專利名稱：一種制備取代的無環核苷及其有關中間體的方法
技術領域：
本發明有關一種制備取代的無環核苷及其有關中間體的方法。無環嘌呤核苷諸如2-氨基-9-〔(1，3-雙異丙氧基-2-丙氧基)-甲基〕嘌呤(參見EP A 0217207)，2-氨基-7-〔(1，3-雙異丙氧基-2-丙氧基)-甲基〕嘌呤和2-氨基-7-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)-甲基〕嘌呤(參見 DE C4008858.8)，9-〔(1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基〕鳥噁呤(參見 EP-A0049072)，9-〔(2，3-二羥基-1-丙氧基)甲基〕鳥嘌呤(參見W·T·Ashton等在Biochem·Biophys·Res·Commun·108，1716(1982)發表的論文)，9-〔(2-羥基乙氧基)甲基〕鳥嘌呤(參見H·J·Schaeffer等在Nature 272 583(1978)發表的論文)等是具有抗病毒活性的活性物質，它們可以通過不同的方法在嘌呤環系中加上活化的側鏈來制備。
迄今所用的為引入
取代基而使用的活化側鏈有適當取代的烷醇的鹵甲基醚，甲基硫代甲基醚，甲基亞硫酰甲基醚和甲基硫酰甲基醚以及酰氧甲基醚。
所有這些偶聯方法都具有內在的制備上的缺點比如鹵甲基醚是不穩定的并且有毒;甲基硫代甲基醚，甲基亞硫酰甲基醚和甲基硫酰甲基醚在制備和反應中都產生副產物硫醇，從而給廢水和廢氣的提純帶來問題，而酰氧甲基醚要末很難制純，要末在制備過程中需要用二甲亞砜，后者總是和廢水和廢氣排放問題連系在一起。
現已令人驚奇地發現，對稱的甲醛縮醛可用于制備取代的無環核苷，而不存在上述的那些問題。
因而，本發明有關于一種制備取代的無環核苷的方法，它包括把具有式Ⅰ的醇
轉化為具有式Ⅱ的甲醛縮醛
其中R1是氫或被下列基團任意取代一次或多次的烷基，這些基團可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基，或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種;
R2是烷基，芐基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種;
R3是氫或被下列基團任意取代一次或多次的烷基，這些基團可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基、芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基和/或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是烷基中的一種;為引入基團
一個適當取代的含氮雜環體系和具有上式Ⅱ的化合物進行反應。
按照本發明的方法適用于制備取代的含氮雜環。可以提到的實例是嘌呤類如嘌呤，腺嘌呤，2-氯-6-氨基嘌呤，次黃嘌呤，6-硫代嘌呤，黃嘌呤，鳥嘌呤，2-氨基-6-巰基嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，2，6-二鹵嘌呤;氮雜嘌呤類如8-氮雜嘌呤;8-氮雜腺嘌呤，8-氮雜鳥嘌呤;脫氮嘌呤類如1-脫氮嘌呤，3-脫氮嘌呤，7-脫氮嘌呤，9-脫氮嘌呤;苯駢咪唑類;吲
類;嘧啶類如胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶，4-氨基-2-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，4-羥基-2-巰基嘧啶，胸腺嘧啶，4-羥基-2-巰基-5-甲基嘧啶，5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，6-取代的嘧啶類如6-苯基硫代胸腺嘧啶;2-羥基吡啶類，4-羥基吡啶類;1，2，3-三唑類，1，2，4-三唑類，四唑類;咪唑類;吡咯類。
這些對于制備取代的無環嘌呤和嘧啶核苷是特別重要的。
本發明所述的方法對于制備嘌呤核苷是特別重要的，其中所用的嘌呤衍生物是具有式Ⅵ所示的化合物
其中Z1是三烷基硅基，R7是鹵素，R8是三烷基硅基化的酰氨基，反應過程中形成具有式Ⅵa所示的化合物
其中取代基R1-R8的意義已如上述，其后取代基R8可被溶劑解成為酰胺基。
本發明所述的方法對于制備下述嘌呤核苷也是特別重要的，即所用的嘌呤衍生物是具有式Ⅶ所示的化合物
其中Z2是酰基，R9是鹵素，R10是酰胺基，反應過程中形成具
其中取代基R1-R10的意義如上所述，其中取代基R9可通過氫解轉化為氫并且/或取代基R10可通過氨解，氨化或水解轉化為NH2。在上述方法中優選的取代基R1-R3就是那些在式Ⅱ所示化合物中指出為優選的取代基。
其中R1-R3的意義已如上述。式Ⅱ化合物中特別優選的有A)類，其中R1是氫或被下列基團任意取代最多兩次的烷基，這些基團可以是鹵素，疊氮基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，C2-C6炔硫基，C1-C12二烷基氨基，C2-C12二烯基氨基，C2-C12-二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基，并且/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種;
R2是C1-C6-烷基，C2-C6-烯基，C2-C6炔基，芐基或-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種，R3是氫或被下列基團任意取代最多兩次的烷基，這些基團可以是鹵素，疊氮基，C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，C2-C6烯硫基，C2-C6炔硫基，C1-C12二烷基氨基，C2-C12二烯基氨基，C2-C12二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基，并且/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-P-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種。
式Ⅱ化合物中更特別優選的有B)類，其中R1是氫或被下列基團任意取代的C1-C6烷基，這些基團可以是C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基和/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種，R2是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，芐基或-CH2-P(O)(OR4)(OR5)基，其中R4和R5可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種，R3是氫或被下列基團任意取代的C1-C6烷基，這些基團可以是C1-C6烷氧基，C2-C6烯氧基，C2-C6炔氧基，C1-C6烷硫基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞胺基和/或是-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種。
式Ⅱ化合物中最特別優選的有C)類，其中R1是氫，C1-C6-烷氧甲基，C2-C6-烯氧甲基，C2-C6炔氧甲基，芐氧甲基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種，R2是C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基或芐基，R3是氫，C1-C6-烷氧甲基，C2-C6-烯氧甲基，C2-C6炔氧甲基，芐氧甲基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-CH2-P(O)(OR4)(OR5)，-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-CH2-P(R6)(O)(OR5)，-CH2-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種。
上述作為取代基的烷基，烯基和炔基可以是直鏈，叉鏈或環狀的，合適的烷基實例有甲基，乙基，丙基，異丙基，環戊基，環己基;合適的烯基實例有丙烯基，3-異丁烯基，3-環己烯基;合適的炔基實例有3-丙炔基或4-丁炔基。
所說的酰基可以是直鏈的，叉鏈的，脂環的或芳香的。合適的酰基實例有乙酰基，丙酰基，丁酰基，異丁酰基，戊酰基，環戊酰基，環己酰基，苯甲酰基或4-甲基苯甲酰基。
式Ⅱ化合物可以具有一個或多個手性中心。化合物通常是以外消旋混合物的形式存在，制備或拆分為純的對映體是可能的。因此本發明既有關于純的對映異構體，也有關于它們的混合物，例如有關的外消旋體。
此外本發明還有關于一種制備式Ⅱ所示化合物的方法，它包括把式Ⅰ所示化合物在一種催化劑存在的條件下，與多聚甲醛，甲醛二甲縮醛或甲醛二乙縮醛反應。為實施這一方法，可將式Ⅰ所示的醇與多聚甲醛，甲醛二甲縮醛或甲醛二乙縮醛，最好是甲醛以及一種溶劑例如甲苯一起混合，但最好不用溶劑，加入一種無機質子酸催化劑如濃硫酸或一種有機質子酸催化劑例如對甲苯磺酸，或一種陽離子交換樹脂或Lewis酸催化劑如無水氯化鈣或三氧化鐵，以上催化劑中最好是對甲苯磺酸，在壓力釜中加壓加熱，但最好就在大氣壓力下，于50℃-200℃，最好是100℃加熱攪拌1至24小時，最好是3-7小時。反應中形成的水可通過蒸餾或恒沸蒸餾除去;另外，也可加入脫水劑如4
分子篩。甲醛(或其等價物)對醇的最佳摩爾比為0.2∶1.0至1.5∶1.0，優選的摩爾比0.33∶1.0。
類似的方法已在例如Houben-Weyl編的“Methoden der Organischen Chemie”(有機化學的方法)第Ⅵ/3卷第203頁及以后各頁中述及，該書由Georg Thieme Verlag，Stuttgart 1965出版。
反應混合物可用通常的方法進行后處理，例如后處理時可把反應混合物進行真空分餾，但最好是把反應混合物溶于二烷基醚中，用水提取幾次，用無水硫酸鈉干燥后再進行真空分餾，分餾不僅得到具有式Ⅱ的對稱甲醛縮醛，也能回收具有式Ⅰ的未反應的醇。
本發明也有關于一種制備帶有
取代基的無環核苷的方法，其中R1-R3的意義已如上述，它包括把式Ⅱ化合物和適當的含氮雜環進行反應。
本發明特別有關于一種制備上述式Ⅵa化合物的方法，其中所用的嘌呤衍生物是上述式Ⅵ所示的化合物，其中的Z1是三烷基硅基，最好是三甲基硅基，R7是鹵素，最好是氯，R8是三烷基硅化的酰胺基，最好是三甲基硅化的苯甲酰胺基或三甲基硅化的C1-C8脂肪酰胺基，特別是三甲基硅化的乙酰胺基。
按照本發明，把上述嘌呤衍生物和式Ⅱ所示的對稱甲醛縮醛反應，其中的R1，R2和R3已在上文中述及A)，B)和C)三類式Ⅱ化合物時說明，反應最好在一種非質子溶劑如苯，甲苯，二甲苯，乙腈，二氯甲烷或1，2-二氯乙烷或它們的混合物組成的溶劑中，在一種酸性催化劑，最好是Lewis酸催化劑如三氯化鋁，硫酸鋁，三氯化鐵，三氯化鎵，四氯化錫，四氯化鈦，三氟化硼，氟化銫，硫酸銫或三烷基硅基三氟甲烷磺酸酯，特別是三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯存在的條件下進行，催化劑的用量在每種情況下都是所用對稱甲醛縮醛用量的0.1-10當量，最好是0.8-7當量，反應溫度-70℃-+80℃，最好是-40℃-+30℃，反應時間2至24小時，最好是2至6小時。
本方法具有很高的區域選擇性、作為一條規律，區域選擇性＞＞9∶1，主要產物是式Ⅵa所示的具體嘌呤衍生物的N7異構體，其中的R7在用水，水或醇的氨溶液或碳酸氫鈉水溶液進行溫和的溶劑解或通過醇解以除去活潑的三烷基硅基保護基之后是酰胺基。
式Ⅵa所示的產物可以進一步和別的嘌呤衍生物發生反應，如德國專利申請書P 4008858.8所述。
本發明還有關于一種制備上述Ⅶa化合物的方法，所用的嘌呤衍生物是上述式Ⅶ代表的化合物，其中Z2是苯甲酰基或C1-C8脂肪或脂環酰基，特別是乙酰基，R9是鹵素，特別是氯，R10是苯甲酰基或C1-C8脂肪或脂環酰胺基，特別是乙酰胺基。按照本發明，把上述嘌呤衍生物與具有式Ⅱ所示的對稱甲醛縮醛反應，其中的R1，R2和R3已在上文中述及A)，B)和C)三類式Ⅱ化合物時說明。反應最好用一種極性非質子溶劑例如環丁砜，二甲亞砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮或它們的混合物，最好是N-甲基-2-吡咯烷酮，在一種質子酸催化劑如對甲苯磺酸或雙(4-硝基苯基)磷酸酯，最好是一種Lewis酸催化劑存在的條件下進行反應，例如三氯化鋁，硫酸鋁，三氯化鐵，三氯化鎵，四氯化錫，四氯化鈦，氟化銫，硫酸銫，三氟化硼或三氟化硼-二烷基醚復合物，特別優選的是硫酸鋁或三氟化硼-二烷基醚復合物;催化劑的用量在每種情況下都是所用對稱甲醛縮醛用量的0.1-10當量，最好是0.2-5當量，反應溫度0℃-200℃，最好在70℃至120℃之間，反應時間2-24小時，最好是2-8小時。本方法有很高的區域選擇性，通常＞＞9∶1，主要產物是式Ⅶa所示的具體嘌呤衍生物的N9異構體。
本發明申請書另外還有關于具有下式的化合物
其中R9是鹵素或氫，R11是異丙基或芐基。
這些化合物具有抗病毒活性并且對于制備別的嘌呤核苷也是重要的。
本發明可用下面的具體實例作更詳盡的說明。
實例1式Ⅱ化合物，其中R1是異丙氧基甲基，R2是異丙氧基，R3是氫。
105.6g(0.6mol)1，3-雙異丙氧基-2-丙醇和6g(0.2mol)多聚甲醛，0.25g對甲苯磺酸在攪拌下慢慢加熱到100℃。反應混合物在這溫度下攪拌4小時。冷卻后的反應混合物溶于二乙醚中，用水搖蕩提取幾次，有機相然后用無水硫酸鈉干燥。分餾得到58.5g未反應的醇，沸點在0.7mmHg壓力下為60℃，46.5g(基于多聚甲醛收率為61.5%)甲醛雙-(1，3-雙-異丙氧基-2-丙基)縮醛，沸點在0.7mmHg柱壓力下為130-134℃。1H NMR(60 MHz，CDCl3)，δ〔ppm〕4.93(S，2H)，4.13-3.33(m，14H)，1.15(d，24H)用類似的方法可制備下列各化合物甲醛雙-(1，3-雙甲氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙乙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙丁氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙環戊氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1，3-雙環己氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-〔1，3-雙(2-丁氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1，3-雙(2-甲基-3-丙氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-甲氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-乙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-丁氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-環戊氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-環己氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-〔1，3-雙(3-丙烯氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-3-(3-丙烯氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-(1，3-雙芐氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-甲氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-乙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-乙硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-乙硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-甲硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-甲硫基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-3-N-鄰苯二甲酰亞胺基-2-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-3-N-鄰苯二甲酰亞胺基-2-丙基)縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-3-((0.0-二異丙基)膦酰基甲氧基)-2-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-4-((0.0-二異丙基)膦酰基)-2-丁基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-4-(異丙氧基(甲基)磷酰基)-2-丁基〕縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-芐氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-甲氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-乙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-異丙氧基-2-丙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1，2-雙-異丙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1，2-雙-芐氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-2-甲氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(1-芐氧基-2-異丙氧基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-芐氧基-1-乙硫基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-甲氧基-1-乙硫基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙硫基-3-丙基)縮醛甲醛雙-(2-芐氧基-1-N-鄰苯二甲酰亞胺基-3-丙基)縮醛甲醛雙-〔2-芐氧基-1-((0，0-二異丙基)膦酰甲氧基)-3-丙基〕縮醛甲醛雙-〔1-異丙氧基-2-((0，0-二異丙基)膦酰甲氧基)-3-丙基〕縮醛甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-甲氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-乙氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-丙氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-丁氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-芐氧基-1-乙基)縮醛甲醛雙-(2-乙硫基-1-乙基)縮醛甲醛雙-〔2-((0，0-二異丙基)膦酰甲氧基)-1-乙基〕縮醛甲醛雙-〔2-(異丙氧基(甲基)磷酰基)-1-乙基〕縮醛實例2.1.式Ⅵa化合物，其中R7是氯，R8是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫6.9克(0.033mol)2-乙酰胺基-6-氯嘌呤在28毫升干燥二甲苯中與28毫升六甲基二硅氮烷(HMDS)及0.2克硫酸銨于回流溫度反應三小時，得到式Ⅵ化合物，其中R7是氯，R8是三甲基硅化的乙酰胺基，Z1是三甲基硅基。由反應混合物中除去溶劑和過量HMDS，然后溶于85毫升干燥的1，2-二氯乙烷中，在-30℃把它加到11.96克(0.033mol)甲醛雙-(1，3-雙異丙氧基-2-丙基)縮醛(來自實例1)在85毫升干燥的1，2-二氯乙烷中所形成的溶液中，并在-30℃慢慢加入5毫升(0.026mol)三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯，反應混合物在-30℃攪拌二小時，然后把混合物在攪拌下傾入500毫升冰水中并過濾，濾出物用50毫升1，2-二氯乙烷洗滌，從濾液分出有機相，水相用3×100毫升1，2-二氯乙烷提取三次，匯合的有機相用100毫升水提取一次，2×100毫升稀碳酸氫鈉溶液提取兩次，最后再用水提取一次，用無水硫酸鈉干燥，過濾，濃縮，殘余物的高壓液相層析(HPLC)分析指出它是由N7取代和N9取代兩種異構體以10∶1的比例組成的混合物，它可通過硅膠層析提純，所用洗脫液為15/1的乙酸乙酯/甲醇，產物2-乙酰胺基-6-氯-7-〔(1，3-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤的產量為7.64克(理論收率的38%)，熔點73-75℃。
1H NMR(270MH2，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.68(S，1H)，8.84(S，1H)，5.81(S，2H)，3.71(m，1H)，3.46-3.24(m，6H)，2.18(S，3H)，0.90(m，12H)實例2.2.式Ⅵa化合物，其中R7是氯，R8是乙酰胺基，R1是氫，R2是異丙基，R3是氫27.9克(0.132mol)2-乙酰胺基-6-氯嘌呤按實例2.1.所述方法轉化為具有式Ⅵ的雙-三甲基硅基化合物，其中R7＝氯，R8＝三甲基硅化的乙酰胺基，Z1＝三甲基硅基。把它溶于340毫升1，2-二氯乙烷中，并在-30℃加到21.7克(0.096mol)甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是異丙基，R3是氫)在340毫升1，2-二氯乙烷中所形成的溶液中，在-30℃攪拌下往反應混合物中慢慢滴加20毫升(0.104mol)三甲基硅基三氟甲烷磺酸酯，在-30℃反應二小時后，按實例2.1.所述方法進行后處理，得到15.8克2-乙酰胺基-6-氯-7-(2-異丙氧乙氧甲基)嘌呤。(基于式Ⅱ所示的甲醛縮醛計算，收率為50%)熔點116-117℃。1HNMR(270MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.51(S，1H)，8.86(S，1H)，5.78(S，2H)，3.60(m，2H)，3.50-3.40(m，3H)，2.19(S，3H)，0.97(d，6H)。
實例2.3.式Ⅵa化合物，其中R7是氯，R8是乙酰胺基，R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧甲基與甲醛雙-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧甲基)進行類似的反應，以51%的收率得到2-2酰胺基-6-氯-7-〔(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧基)甲基〕嘌呤，為黃色糖漿狀物。1HNMR(60MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.73(S，1H)，8.90(S，1H)，7.28(S，5H)，5.80(S，2H)，4.52(S，2H)，3.65-3.20(m，6H)，2.20(S，3H)，0.92(d，6H)。
實例3.1式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧甲基，R2是異丙基，R3是氫
把4.5克(0.011mol)甲醛雙-(1，3-雙異丙氧基-2-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是異丙氧甲基，R2是異丙氧基，R3是氫)加到2.54克(0.01mol)N2，N9-二乙酰基-6-氯嘌呤(式Ⅶ化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，Z2是乙酰基)在25毫升干燥的N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)所形成的溶液中。在攪拌下滴加2.84克(2.5毫升，0.01mol)50%的三氟化硼乙醚濃溶液，反應混合物在100℃攪拌4小時。冷卻后的反應混合物在攪拌下傾入冰，水及二氯甲烷的混合物中，分出有機相，水相用二氯甲烷提取三次，匯合的有機相用水提取，用無水硫酸鈉干燥，并除去溶劑。粗產品的高壓液相層析分析指出它是由N9和N7異構體以85∶1.7的比例組成的。將粗產物與二異丙醚一起攪拌，得到2.5克(理論收率的62.6%)2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點106℃。1H NMR(60，MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.83(S，1H)，8.65(S，1H)，5.70(S，2H)，4.03-3.67(m，1H)，3.63-3.17(m，6H)，2.22(S，3H)，0.90(d，12H)。
實例3.2。實例3.1.的化合物也可用下法制得把0.01mol N2，N9-二乙酰基-6-氯嘌呤在干燥的NMP中，于100℃與0.011mol甲醛雙-(1，3-雙-異丙氧基-2-丙基)縮醛以及0.1mol無水硫酸鋁反應6小時，HPLC分析指出粗產物是由N9，N7兩種異構體以73.6∶8.2的比例組成的混合物，從中可以61%的收率析離出2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤。
例3.3.實例3.1.的化合物還可以用下法制得把0.01molN2，N9-二乙酰基-6-氯嘌呤，0.011mol甲醛雙-(1，3-雙異丙氧基-2-丙基)縮醛以及0.05mol四氯化錫在無水二甲基甲酰胺中于100℃加熱攪拌8小時。粗產物的HPLC分析指出它是由N9和N7兩種異構體以93.2∶2.4的比例組成的混合物，從中可以64%的產率析離出2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤。
實例3.4.按實例3.3.所述進行反應，但用NMP代替二甲基甲酰胺作溶劑，結果按HPLC分析得到，由95.5N9異構體和2.4%N7異構體組成的混合物，從中可以75%的產率析離出2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1，3-雙-異-丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤。
實例3.5.式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是氫，R2是異丙基，R3是氫把12.7克(0.05mol)N2，N9-二乙酰基-6-氯嘌呤和22.5克(0.55mol)甲醛雙-(2-異丙氧基-1-乙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是異丙基，R3是氫)以及65克(0.25mol)四氯化錫在125毫升NMP中于100℃反應4小時，按前述方法進行后處理并以9/1的乙酸乙酯/甲醇做法脫液將粗產物通過硅膠柱層析純化后，得到9.5克(理論產量的58%)2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(2-異丙氧基乙氧基)甲基〕。嘌呤，熔點135-137℃。1H NMR(270MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.84(S，1H)，8.64(S，1H)，5.60(S，2H)，3.69-3.65(m，2H)，3.54-3.41(m，3H)，2.21(S，3H)，0.99(d，6H)。
實例3.6.式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧基甲基和實例3.5.所述相似，與甲醛雙-(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是氫，R2是芐基，R3是異丙氧基)反應，以53%的收率得到2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(2-芐氧基-3-異丙氧基-1-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點87-89℃。
1H NMR(60MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.87(S，1H)，8.67(S，1H)，7.28(S，5H)，5.63(S，2H)，4.51(S，2H)，3.73-3.22(m，6H)，2.20(S，3H)，0.95(d，6H)。
實例3.7。式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫和實例3.1.所述相似，與甲醛雙-(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙基)縮醛(式Ⅱ化合物，其中R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫)反應，即產生2-乙酰胺基-6-氯-9-〔(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，為油狀物。1H NMR(270MHz，d6DMSO)，δ〔ppm〕10.82(S，1H)，8.63(S，1H)，7.33-7.14(m，5H)，5.69(S，2H)，4.39(S，2H)，4.04(m，1H)，3.49-3.25(m，5H)，2.20(S，3H)，0.91(2d，6H)。
式Ⅶa化合物，其中R9是鹵素，最好是氯，R10是苯甲酰基或C1-C8脂肪或脂環酰胺基，最好是乙酰胺基，R1，R2和R3如前所定義，可以轉化為式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是苯甲酰基或C1-C8脂肪或脂環酰胺基，最好是乙酰胺基或氨基，R1最好是異丙氧基甲基，R2最好是異丙基，R3最好是氫。經優選的方法包括把式Ⅶa化合物中的R9基團氫解并把R10基團(其余R1，R2和R3已如前所定義)進行氨解，氨化或水解。
實例4.1.把式Ⅶa化合物，其中R9是氯，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙氧基，R3是氫，轉化為Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫把10.5克(0.026mol)實例3.1.的化合物溶于220毫升甲醇，加入2.2克鈀炭(10%)催化劑和7毫升三乙胺，混合物在室溫與氫反應。在吸收理論量的氫之后，過濾除去催化劑，濾出物用甲醇洗，并從溶液中除去溶劑，結晶的殘余物放入乙酸乙酯中攪拌，過濾，濾出物用乙酸乙酯洗，濾液除去溶劑，殘余物用硅膠層析純化，用9/1的乙酸乙酯/甲醇作洗脫液，得到8.9克(理論量的93.8%2-乙酰胺基-9-〔(1，3)-雙-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點85-86℃。1H NMR(60MNz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.60(S，1H)，9.03(S，1H)，8.60(S，1H)，5.70(S，2H)，3.93(m，1H)，3.67-3.22(m，6H)，2.25(S，3H)，0.93(d，12H)。
實例4.2.式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是乙酰胺基，R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫用相似于實例4.1.所述的方法，可由實例3.7.的化合物制得2-乙酰胺基-9-〔(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，為油狀物，1H NMR(270MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕10.58(S，1H)，8.98(S，1H)，8.57(S，1H)，7.34-7.17(m，5H)，5.69(S，2H)，4.39(S，2H)，4.03(m，1H)，3.49-3.25(m，5H)，2.21(S，3H)，0.92(d，6H)。
實例4.3.式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是乙酰胺基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫轉化為式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是氨基，R1是異丙氧基甲基，R2是異丙基，R3是氫17克(0.047mol)實例4.1.的化合物在85毫升甲醇中的溶液和85毫升40%濃度的甲胺水溶液回流加熱兩小時。從冷卻的溶液中除去甲醇，然后用活性炭處理，過濾，用稀醋酸中和，氯化鈉飽和后用二氯甲烷提取幾次。有機相用飽和食鹽水洗，用無水硫酸鈉干燥，除去溶劑后用硅膠層析純化，洗脫液為9/1的乙酸乙酯/甲醇。這樣可得到13.2克(理論量的86.9%)2-氨基-9-〔(1，3-二異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕嘌呤，熔點89-90℃。
1H NMR(270MHz，d6-DMSO)，δ〔ppm〕8.59(S，1H)，8.16(S，1H)，6.52(S，2H)，5.52(S，2H)，3.80(m，1H)，3.49-3.21(m，6H)，0.97(m，12H)。
實例4.4.式Ⅶa化合物，其中R9是氫，R10是氨基，R1是芐氧甲基，R2是異丙基，R3是氫用類似于實例4.3.所述方法，可由實例4.2.的化合物制得2-氨基-9-〔(1-芐氧基-3-異丙氧基-2-丙氧基)甲基〕-嘌呤。
權利要求
1.一種制備取代的無環核苷的方法，其中包括把具有式Ⅰ
的醇類轉化為具有式Ⅱ
的甲醛縮醛，其中R1是氫或被下列基團任意取代一次或多次的烷基，這些基團可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基，或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種；R2是烷基，芐基，-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種；R3是氫或被下列基團任意取代一次或多次的烷基，這些基團可以是鹵素，疊氮基，烷氧基，烯氧基，炔氧基，烷硫基，烯硫基，炔硫基，二烷基氨基，二烯基氨基，二炔基氨基，芐氧基，芐硫基，二芐基氨基或鄰苯二甲酰亞氨基，或-P(O)(OR4)(OR5)，-P(R6)(O)(OR5)，-O-CH2-P(O)(OR4)(OR5)或-O-CH2-P(R6)(O)(OR5)基，其中R4，R5和R6可相互獨立地是C1-C6烷基中的一種；為引入基團
一個適當取代的含氮雜環體系和具有上式Ⅱ的化合物進行反應。
2.如權利要求1所說，其中含氮雜環體系是選自下列各類化合物嘌呤類如嘌呤，腺嘌呤，2-氯-6-氨基嘌呤，次黃嘌呤，6-硫代嘌呤，黃嘌呤，鳥嘌呤，2-氨基-6-巰基嘌呤，2，6-二氨基嘌呤，2-氨基嘌呤，2，6-二鹵嘌呤;氮雜嘌呤類如8-氮雜嘌呤，8-氮雜腺嘌呤，8-氮雜鳥嘌呤;脫氮嘌呤類如1-脫氮嘌呤，3-脫氮嘌呤，7-脫氮嘌呤，9-脫氮嘌呤;苯駢咪唑類;吲
類;嘧啶類如胞嘧啶，5-鹵代胞嘧啶，4-氨基-2-巰基嘧啶，尿嘧啶，5-鹵代尿嘧啶，4-羥基-2-巰基嘧啶，胸腺嘧啶，4-羥基-2-巰基-5-甲基嘧啶，5-(2-溴乙烯基)尿嘧啶，6-取代的嘧啶類如6-苯基硫代胸腺嘧啶;2-羥基吡啶類，4-羥基吡啶類;1，2，3-三唑類，1，2，4三唑類，四唑類;咪唑類;吡咯類。
3.如權利要求1或2所說，其中含氮雜環體系是一種嘌呤衍生物。
4.如權利要求1至3中一項或數項所說，其中所用的嘌呤衍物是具有式Ⅵ所示的一種化合物
其中Z1是三烷基硅基，R7是鹵素，R8是三烷基硅基化的酰氨基。
5.如權利要求1至3中一項或多項所說，其中所用的嘌呤衍生物是具有式Ⅶ所示的一種化合物
其中Z2是酰基，R9是鹵素，R10是酰氨基;在反應后以適當步驟，通過氫解把R9轉化為H并/或通過氨解，氨化或水解把R10轉化為NH2。
6.一種制備具有式Ⅱ所示化合物的方法，
其中R1-R3的意義如權利要求1所說，它包括把具有式Ⅰ所示的化合物
其中R1-R3的意義如權利要求1所說，在催化劑存在的條件下與多聚甲醛，甲醛二甲縮醛或甲醛二乙縮醛反應而成。
7.一種制備有
取代的無環核苷的方法，它包括把一種如權利要求6中所說的式Ⅱ所示的化合物，和一種適當的含氮雜環體系反應而成，含氮雜環體系中的R1-R3的意義如權利要求1所說。
8.一種如權利要求7中所說的方法，其中制備了下述化合物
式中R9是鹵素或氫，R11是異丙基或芐基。
全文摘要
一種制備取代的無環核苷及其有關中間體的方法，它可以通過下式(I)所示的對稱的甲醛縮醛(其中取代基R
文檔編號C07C323/12GK1057652SQ91104318
公開日1992年1月8日 申請日期1991年6月26日 優先權日1990年6月27日
發明者吉爾哈德·珍尼 申請人:赫徹斯特股份公司