吡唑并嘧啶酮類抗心絞痛劑的制作方法

專利名稱：吡唑并嘧啶酮類抗心絞痛劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一系列吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮類化合物，它們是環鳥苷3′，5′-單磷酸磷酸二酯酶(cGMP PDE)的強效選擇性抑制劑，可應用于許多治療領域，包括治療各種心血管疾病，例如心絞痛、高血壓、心力衰竭和動脈粥樣硬化。
本發明的化合物能選擇性地抑制cGMP PDE而不抑制環腺苷3′，5′-單磷酸磷酸二酯酶(cAMP PDE)，這些選擇性抑制PDE的結果使cGMP水平升高，而這又能產生有利的血小板抗凝集活性、抗血管痙攣活性和血管擴張活性，以及得自內皮的松弛因子(EDRF)和硝化血管擴張劑的增效作用。因此，這些化合物可應用于治療多種疾病，包括穩定的、不穩定的和變異(Prinzmetal)心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、血管開放功能減弱癥狀(例如經皮透照冠狀血管成形術后血管開放功能減弱癥狀)、外周血管疾病、中風、支氣管炎、慢性哮喘、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及以腸道運動紊亂為特征的疾病(例如應激性腸道綜合癥(IBS))。
歐洲專利申請EP-A-0201188公開了某些吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮類化合物是腺苷受體拮抗劑和PDE抑制劑，可用于治療某些心血管疾病如心力衰竭或心機能不全。但這些化合物既不是特別高效的PDE抑制劑，也未被指明是cGMP PDE的選擇性抑制劑。
本發明的化合物為式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中R1為H、C1-C3烷基、C3-C5環烷基或C1-C3全氟烷基;
R2為H、可被OH、C1-C3烷氧基或C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、或C1-C3全氟烷基;
R3為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C7環烷基、C1-C6全氟烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基;
R4與它所連的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、或4-N-(R6)-哌嗪基;
R5為H、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR7R8或CONR7R8;
R6為H、C1-C6烷基、(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基、羥基C2-C6烷基、(R7R8N)C2-C6烷基、(R7R8NCO)C1-C6烷基、CONR7R8、CSNR7R8或C(NH)NR7R8;
R7和R8彼此獨立地各為H、C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C2-C4烷基或羥基C2-C4烷基。
在上述定義中，除非另外指出，含有三個或更多個碳原子的烷基或全氟烷基可以是直鏈或支鏈。此外，含有4個或更多個碳原子的鏈烯基或炔基，或含有3個碳原子的烷氧基，可以是直鏈或支鏈。
式(Ⅰ)化合物可以含有一個或更多個不對稱中心，因此可以以對映體或非對映異構體存在。本發明既包括它們的混合物也包括獨立的單個異構體。
式(Ⅰ)化合物還可以以互變異構形式存在，本發明既包括它們的混合物也包括獨立的單個互變異構體。
本發明還包括式(Ⅰ)化合物的放射標記衍生物，這些衍生物適于進行生物學研究。
含有堿性中心的式(Ⅰ)化合物的可藥用鹽，為與可藥用酸形成的酸成鹽。其實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡糖酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽和酒石酸鹽。式(Ⅰ)化合物還可以與堿形成可藥用的金屬鹽，特別是堿金屬鹽。其實例包括鈉鹽和鉀鹽。
一組優選的式(Ⅰ)化合物為這樣一些式(Ⅰ)化合物其中R1為H、甲基或乙基;R2為可被OH或甲氧基取代的C1-C3烷基;R3為C2-C3烷基或烯丙基;R4與其所連的氮原子一起構成哌啶子基或4-N-(R6)-哌嗪基;R5為H、NR7R8或CONR7R8;R6為H、C1-C3烷基、羥基C2-C3烷基、CONR7R8、CSNR7R8或C(NH)NR7R8;R7和R8彼此獨立地各為H或甲基。
一組特別優選的式(Ⅰ)化合物為這樣一些式(Ⅰ)化合物其中R1為甲基;R2為正丙基;R3為乙基、正丙基或烯丙基;R4與它所連的氮原子一起構成4-N-(R6)哌嗪基;R5為H;R6為H、C1-C3烷基或2-羥基乙基。
本發明極為優選的單個化合物包括5-〔2-烯丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;
5-〔2-乙氧基-5-(哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;
5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;
5-｛2-乙氧基-5-〔4-(2-丙基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;
5-｛2-乙氧基-5-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;
1-甲基-5-〔5-(哌嗪基磺酰基)-2-正丙氧基苯基〕-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;
5-｛5-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪基磺酰基〕-2-正丙氧基苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮。
通式(Ⅰ)的化合物可以通過通式(Ⅱ)化合物與通式(Ⅲ)化合物的反應來制備
其中R1、R2和R3如前面所限定，Y代表鹵原子，優選氯原子。
其中R4和R5如前面所限定。
該反應一般在室溫下進行，優選在一種溶劑如含1-3個碳原子的鏈烷醇存在下進行，并采用過量的(Ⅲ)以清除酸副產物(HY)。
通式(Ⅱ)的化合物可以應用將SO2Y基團(其中Y如前面所限定)引入芳香環的已知方法，由通式(Ⅳ)的化合物來制備，例如，當Y代表氯原子時，在0℃或接近0℃下借助氯磺酸的作用進行制備。
其中R1、R2和R3如前面所限定。
如果R3是易于在氯磺酰化反應條件下脫除的基團，如烯丙基，則該基團可在該合成的最后步驟引入。例如，可以如實施例25所述，由通式(Ⅳ)化合物的O-烯丙基類似物經Pd催化的脫保護反應得到R3為H的通式(Ⅳ)的酚(其中R1和R2如前面所限定)，使該酚經氯磺酰化得到通式(Ⅱ)化合物，其中Y為Cl，R3為H，R1和R2如前面所限定。然后使后一化合物與適當的胺(Ⅲ)反應，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R3為H，R1、R2、R4和R5如前面所限定，最后將其O-烷基化得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R1、R2、R3、R4和R5如對式(Ⅰ)所限定。該烷基化反應可在標準條件下進行，即，使用適當的鹵代烷如烯丙基溴，在堿如碳酸鉀存在下，于合適的溶劑如2-丁酮中，在反應混合物的回流溫度下進行反應。此外，該烷基化反應也可以在常規的Mitsunobu反應條件下進行。
在不宜采用氯磺酰化反應條件的另一些式(Ⅳ)化合物的場合，例如R2為羥基C1-C6烷基的化合物，可以用酰基如乙酰基或苯甲酰基來保護羥基。隨后在該合成的最后步驟，在標準的堿水解條件下脫除所述保護基，得到通式(Ⅰ)的化合物，其中R2為羥基C1-C6烷基，R1、R3、R4和R5如對式(Ⅰ)所限定。后一些化合物也可以作為相應烷氧基類似物的氯磺酰化反應的副產物而附帶地得到，即，使R2為(C1-C3烷氧基)C1-C6烷基的通式(Ⅳ)化合物氯磺酰化，接著使粗產物與所需的胺(Ⅲ)反應，如實施例48所述。
通式(Ⅳ)的化合物可以應用形成嘧啶酮環的已知環化方法，由通式(Ⅴ)的化合物來制備
其中R1、R2和R3如前面所限定。例如，環化反應可在如下條件下進行在有或沒有過氧化氫存在時，在乙醇-水介質中，于回流溫度下用堿如氫氧化鈉或碳酸鉀處理(Ⅴ)2-40小時。在這些條件下，也可以采用通式(Ⅵ)的相應腈(其中R1、R2和R3如前面所限定)作(Ⅳ)的前體。
也可以用另一種環化方法得到通式(Ⅳ)的化合物，即用多磷酸在140℃或接近140℃下處理(Ⅴ)6-18小時。
通式(Ⅴ)和(Ⅵ)的化合物可以分別由通式(Ⅶ)和(Ⅷ)的化合物與通式(Ⅸ)的化合物反應來制備
其中R1和R2如前面所限定。
其中R3和Y如前面所限定。
該反應一般采用過量的(Ⅸ)，在惰性溶劑如二氯甲烷中于0℃-25℃下進行2-6小時，反應中有過量的脂肪族叔胺如三乙胺存在以起到清除酸副產物(HY)的作用，反應中也可有催化劑如4-二甲氨基吡啶存在。
式(Ⅲ)的胺類、式(Ⅶ)和(Ⅷ)的氨基吡唑類、以及式(Ⅸ)的酰鹵，如果在市場上買不到，可以根據文獻的先例按常規合成法由易得的原料來制取，并使用標準試劑和反應條件。
某些通式(Ⅰ)化合物，即其中的R4與它所連的氮原子一起構成4-N-(R6)-哌嗪基，R6如前面所限定但不為氫，可以由4-N位未取代的相應哌嗪類似物用適當的標準合成法直接制備，該類似物即為R6為氫的通式(Ⅰ)化合物。
所有上述反應都完全是常規反應，只要參考普通教科書和后面給出的實施例，便可以很容易地確定進行這些反應的適當試劑和條件。各種方案和變動對本領域技術人員來說也是顯而易見的，從而能夠制備出式(Ⅰ)所限定的所有化合物。
本發明化合物的生物活性用下列測試方法測定。
磷酸二酯酶活性化合物對cGMP PDE和cAMP PDE的親和性，通過測定其IC50值(抑制50%的酶活性所需的抑制劑濃度)來進行評定。基本上按照W.J.Thompson等的方法(Biochem.，10311，1971)，從家兔血小板和大鼠腎中分離PDE酶。由家兔血小板制取依賴鈣/鈣調蛋白(Ca/CAM)的cGMP PDE酶和受cGMP抑制的cAMP PDE酶，同時在大鼠腎的四種主要的PDE酶中分離依賴Ca/CAM的cGMP PDE(部分Ⅰ)。用經過修改的W.J.Thompson和M.M.Appleman的“分批”法進行測定(Biochem.，185228，1979)。這些測試的結果表明，本發明化合物對兩種cGMP PDE都是強效選擇性抑制劑。
血小板抗凝集活性評價此活性的方法是，測定某一化合物抑制由血小板激活因子(PAF)誘導的體外血小板凝集作用的能力，以及增強鳥苷酸環化酶激活劑(如硝普鹽和EDRF)的體外血小板抗凝集作用的能力。基本按J.F.Mustard等人的方法(Methods in Enzymol.，1693，1989)制備洗滌過的血小板，利用如G.V.R.Born所述的標準比濁技術(J.Physiol.(Lond)，16267P，1962)測定凝集作用。
抗高血壓活性此活性的評定在將某一化合物靜脈或口服給予自發高血壓大鼠后進行。通過埋植在清醒或麻醉態大鼠頸動脈內的插管記錄血壓。
為治療或預防心絞痛、高血壓或充血性心力衰竭而對人給藥時，化合物的口服劑量對成年患者(平均體重70千克)來說一般是每日4-800毫克的范圍。例如，對典型的成年患者來說，各個片劑或膠囊劑含有配在合適藥用載體中的2-400毫克活性化合物，以單劑量或多劑量給藥，每日一次或若干次。靜脈給藥、向頰給藥或舌下給藥的劑量，根據需要一般在每個單次劑量1-400毫克的范圍內。實際上，醫生會確定最適合于個別患者的具體給藥方案，這種方案將隨特定患者的年齡、體重和反應而變。上述劑量只舉了一般情況的例子，但可能會有需要更高或更低劑量范圍的個別情況，這些情況在本發明的范圍之內。
用于人體時，式(Ⅰ)化合物可以單獨給藥，但一般是與藥用載體混合給藥，該載體根據預期的給藥途徑和標準藥學實踐進行選擇。例如，這些化合物可以口服、向頰給藥或舌下給藥，其形式可以是含有賦形劑(如淀粉或乳糖)的片劑、或者是單獨的或與賦形劑混合的膠囊劑或陰道栓劑、或者是含有調味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑。這些化合物也可以腸胃外注射，例如靜脈注射、肌內注射、皮下注射或心內注射。腸胃外給藥時，最好以無菌水溶液的形式使用，水溶液中可以含有其它物質，例如足夠的鹽或葡萄糖，以使溶液與血液等滲。
因此，本發明的另一方面提供一種藥物組合物，該組合物包含一種式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽，該組合物用于醫藥，特別是用于治人類的心絞痛、高血壓或充血性心力衰竭。
本發明還包括式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽在藥物制備中的應用，這種藥物用于治療穩定性、不穩定性和變異性(Prinzmetal)心絞痛、高血壓、充血性心力衰竭、動脈粥樣硬化、中風、外周血管疾病、血管開放功能減弱癥狀(例如經皮透照冠狀血管成形術后血管開放功能減弱癥狀、慢性哮喘、支氣管炎、過敏性哮喘、過敏性鼻炎、青光眼、以及以腸道運動紊亂為特征的疾病(例如應激性腸道綜合癥)。
下面將參照實驗實施例更為具體地說明本發明化合物的制備方法。用Merck Kieselgel 60 F254層析板進行薄層層析(TLC)，對化合物的純度進行常規檢測。用Nicolet QE-300分光計記錄1H-核磁共振光譜，這些光譜在所有情況下都與假設的結構一致。
實施例11-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯將3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(24.1g，0.132mol)(按Chem.Pharm.Bull.，321568，1984的方法制得)和硫酸二甲酯(16.8g，0.133mol)的混合物于90℃下加熱2.5小時。將該混合物溶于二氯甲烷中，并用碳酸鈉溶液洗滌該溶液。分出有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸發得到固體物。在硅膠(300g)上進行層析，用二氯甲烷洗脫，得到無色油狀產物(20.4g，79%)。Rf0.8(硅膠;二氯甲烷/甲醇/乙酸80∶20∶1)。
實施例21-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸將1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯(20.2g，0.10mol)懸浮于6N氫氧化鈉水溶液(50ml，0.30mol)中。將該混合物于80℃下加熱2小時，然后用水(50ml)稀釋，用濃鹽酸(25ml)酸化。過濾后得到淺棕色羧酸晶體(12.3g，71%)，m.p.150-154℃。實驗值C，56.99，H，7.25;N，16.90。C8H12N2O2理論值為C，57.13;H，7.19;N，16.66%。
實施例31-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸將1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酸(12.1g，0.072mol)分批加到發煙硫酸(13ml)和發煙硝酸(11ml)的混合物中，同時保持溫度低于60℃。加完后，于60℃將混合物加熱。過夜，再冷至室溫，然后倒在冰上。濾出沉淀物得到白色固體狀的硝基吡唑(11.5g，75%)，m.p.124-127℃。實驗值C，45.43;H，5.22;N，19.42。C8H11N3O4理論值C，45.57;H，5.20;N，19.71%。
實施例41-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺將1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸(11.3g，0.053mol)加到硫酰氯(50ml)中，所得混合物加熱回流3小時。然后將反應混合物冷卻，減壓蒸除過量硫酰氯。將油狀殘余物溶于丙酮(50ml)中，并將該溶液小心地加到冰(50g)和濃氫氧化銨水溶液(50ml)的混合物中。濾集沉淀物，得到淺黃色固體狀的吡唑甲酰胺(8.77g，78%)，m.p.141-143℃。實驗值C，45.22;H，5.71;N，26.12。C8H12N4O3理論值C，45.28;H，5.70;N，26.40%。
實施例54-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺將1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(3.45g，16.2mmol)和氯化錫二水合物(18.4g，81mmol)懸浮于乙醇中，將該混合物加熱回流2小時。將所得溶液冷卻至室溫，加入2N氫氧化鈉水溶液堿化至pH9，并用二氯甲烷萃取(3×150ml)。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發。殘余物加乙醚研磨，得到灰白色固體狀的氨基吡唑(2.77g，94%)，m.p.98-101℃。實驗值C，52.84;H，7.81;N，30.38。C8H14N4O理論值C，52.73;H，7.74;N，30.75%。
實施例64-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺于0℃下，在攪拌著的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(3.0g，16.4mmol)、4-二甲氨基吡啶(0.02g，0.164mmol)和三乙胺(3.34g，33.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中，加入2-乙氧基苯甲酰氯(6.1g，33.0mmol)的二氯甲烷溶液(50ml)。使所得混合物溫熱至室溫，再攪拌2小時。減壓蒸發溶劑，將殘余物溶于二氯甲烷和甲醇的191混合物(250ml)中，然后將該溶液用1N鹽酸(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。粗品在硅膠(200g)上進行層析，用二氯甲烷和甲醇的973混合物洗脫，得到粉色固體，用乙酸乙酯-己烷結晶后得到淺粉色固體狀的吡唑-5-甲酰胺(2.2g，40%)，m.p.153-155℃。實驗值C，61.66;H，6.77;N，16.95。C17H22N4O3理論值C，61.80;H，6.71;N，16.96%。
實施例75-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮將氫氧化鈉(54g，1.35mol)和30%過氧化氫溶液(224ml)溶于水(2000ml)中，向該溶液中分批加入4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(223g，0.676mol)。加入乙醇(700ml)，所得混合物加熱回流2.5小時，冷卻，然后減壓蒸發。所得固體在外部冷卻的同時用2N鹽酸(380ml)處理，該混合物用二氯甲烷萃取(1×700ml，3×200ml)。有機萃取液合并后依次用飽和碳酸鈉水溶液(3×400ml)和鹽水(300ml)洗滌，然后干燥(Na2SO4)，減壓蒸發。
殘余物在硅膠(1000g)上進行層析，用甲醇的二氯甲烷溶液洗脫梯度(0-1%)進行洗脫，然后將粗品加乙醚(300ml)研磨，得到無色固體狀的標題化合物(152.2g，72%)，m.p.143-146℃。實驗值C，65.56;H，6.44;N，18.14;C17H20N4O2理論值C，65.36;H，6.45;N，17.94%。
實施例85-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮于0℃和氮氣氛下，將5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(10.0g，32.1mmol)分批加到氯磺酸(20ml)中。攪拌過夜后，將反應液小心地加到冰水中(150ml)，將該含水混合物用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物(4×100ml)萃取。萃取液合并后干燥(Na2SO4)，減壓蒸發得到所要的白色固體狀磺酰氯(12.8g，97%)，m.p.179-181℃。實驗值C，50.07;H，4.71;N，13.29。C17H19ClN4O4S理論值C，49.70;H，4.66;N，13.64%。
實施例95-〔2-乙氧基-5-(4-氨甲酰基哌啶基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮于室溫下，于5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(750mg，1.80mmol)在乙醇(50ml)中的攪拌懸浮液中，加入4-氨甲酰基哌啶(703mg，5.50mmol)。將所得混合物攪拌4天，然后減壓蒸除溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物(100ml)中，該溶液用飽和碳酸鈉水溶液(100ml)洗滌。水相進一步用二氯甲烷-甲醇混合物(3×100ml)萃取，合并所有有機部分，干燥(MgSO4)，減壓蒸發得到固體物。用甲醇-二甲基甲酰胺的混合物結晶，得到灰白色固體狀的標題磺酰胺(446mg，49%)，m.p.274-276℃。實驗值C，55.36;H，6.01;N，16.65。C23H29N6O5S理論值C，55.08;H，5.83;N，16.75%。
實施例10-14按實施例9的方法用適當的胺制備下列化合物。
實施例165-｛2-乙氧基-5-〔4-(甲硫基亞氨酰基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮氫碘酸鹽將5-〔2-乙氧基-5-(4-硫代氨甲酰基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(0.78g，1.5mmol)、甲基碘(426mg，3.0mmol)和甲醇(20ml)的混合物攪拌回流2小時，然后使其冷卻。濾出生成的白色固體，用乙酸乙酯-甲醇結晶，得到無色晶狀標題化合物(0.70g，71%)，m.p.227-228℃。實驗值C，41.43;H，4.79;N，14.42。
C23H31N7O4S2·HI理論值C，41.75;H，4.88;N，14.82%。
實施例175-｛2-乙氧基-5-〔4-(甲脒基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮氫碘酸鹽將5-｛2-乙氧基-5-〔4-(甲硫基亞氨酰基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮氫碘酸鹽(0.5g，0.75mmol)加到33%甲胺的乙醇溶液(20ml)中，將混合物于室溫下攪拌18小時。將溶液減壓蒸發，殘余物加乙醚研磨。所得固體在硅膠(10g)上進行層析，用甲醇的二氯甲烷溶液進行梯度洗脫，洗脫梯度是9-4%，然后把粗產物加乙醚研磨，得到淺棕色粉末。用乙酸乙酯-甲醇結晶得到無色晶狀的標題化合物(112mg，23%)，m.p.253-255℃。實驗值C，42.90;H，5.09;N，17.41。C23H32N8O4S·HI理論值C，42.86;H，5.16，N，17.39%。
實施例181-甲基-4-(2-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺此酰胺按實施例6所述的方法由2-正丙氧基苯甲酰氯制備，得到粉紅色固體(63%)，m.p.148-149℃。實驗值C，62.97;H，7.00;N，16.29。C18H24N4O3理論值C，62.77;H，7.02;N，16.27%。
實施例191-甲基-5-(2-正丙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮在30%過氧化氫溶液(1.0ml)、碳酸鉀(0.54g，3.92mmol)、水(10ml)和乙醇(5ml)的攪拌混合物中，加入1-甲基-4-(2-正丙氧基苯甲酰氨基)-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(0.34g，0.99mmol)。將該混合物加熱回流38小時，然后減壓蒸發。將殘余物懸浮于水(20ml)中，然后將該混合物用2N鹽酸酸化，并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。將萃取液合并，干燥(Na2SO4)，減壓蒸發。所得殘余物在硅膠(6g)上進行層析，用甲醇的二氯甲烷溶液以洗脫梯度(0.0-1.0%)洗脫，得到一油狀物，加乙醚連續研磨，得到所要的白色固體產物(0.19g，59%)，m.p.111-114℃。實驗值C，66.26;H，6.92;N，17.15。C18H22N4O2理論值C，66.23;H，6.80;N，17.17%。
實施例205-(5-氯磺酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮此磺酰氯按實施例8的方法由5-(2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，得到白色固體(92%)。實驗值C，51.26;H，5.02;N，12.90;C18H21ClN4O4S理論值C，50.88;H，4.98;N，13.19%。
實施例211-甲基-5-〔5-(哌嗪基磺酰基)-2-正丙氧基苯基〕-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮此磺酰胺按實施例9的方法由哌嗪和5-(5-氯磺酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，得到白色固體(70%)，m.p.185-186℃。實驗值C，56.17;H，6.38;N，17.65。C22H30N6O4S理論值C，55.67;H，6.37;N，17.71%。
實施例225-｛5-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪基磺酰基〕-2-正丙氧基苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮此磺酰胺按實施例9的方法由N-(2-羥乙基)哌嗪和5-(5-氯磺酰基-2-正丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，得到無色針狀物(66%)，m.p.158-159℃。實驗值C，55.83;H，6.58;N，16.13。C24H34N6O5S理論值C，55.58;H，6.61;N，16.20%。
實施例234-(2-烯丙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺在攪拌著的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(3.64g，0.02mol)的吡啶部分溶液(50ml)中，滴加2-烯丙氧基苯甲酰氯(3.93g，0.02mol)的二氯甲烷溶液(20ml)，所得混合物在干燥氣氛中于室溫下攪拌過夜。減壓蒸發溶劑，殘余物在二氯甲烷(50ml)和飽和碳酸鈉水溶液(50ml)之間分配。分出有機層，水層再用二氯甲烷進行極限萃取。有機溶液合并后用2M HCl(3×30ml)洗滌，然后用鹽水(1×30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)。過濾并將濾液減壓蒸發，然后把粗產物用乙酸乙酯結晶，得到標題化合物(4.525g，66%)，m.p.132-134℃。實驗值C，63.49;H，6.42;N，16.33。C18H22N4O3理論值C，63.14;H，6.48;N，16.36%。
實施例245-(2-烯丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮將4-(2-烯丙氧基苯甲酰胺基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(1.2g，0.0035mol)、氫氧化鈉(0.70g，0.018mol)、水(34ml)和乙醇(8ml)的混合物回流5小時。冷卻后，溶液用乙酸乙酯進行極限萃取。萃取液合并后用鹽水(30ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾，減壓蒸發溶劑，得到粗產物，用乙酸乙酯/己烷結晶，得到標題化合物(0.476g，37%)，m.p.116-119℃。實驗值C，67.00;H，6.21;N，17.23。C18H20N4O2理論值C，66.65;H，6.21;N，17.27%。
實施例255-(2-羥基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮將5-(2-烯丙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(0.25g，0.0008mol)、苯酚(0.145g，0.0015mol)、哌啶(0.131g，0.0015mol)和四(三苯膦)鈀(O)(0.046g，0.00004mol)在無水乙醇(5ml)中的混合物在氮氣中回流過夜。使該混合物冷卻，減壓蒸發溶劑，將殘渣溶于乙酸乙酯(40ml)中。此溶液用水(3×10ml)、1M HCl(3×10ml)和鹽水(1×10ml)洗滌。干燥(Na2SO4)和過濾后，將濾液減壓蒸發得到粗產物。用乙醚研磨并用乙酸乙酯/戊烷結晶后，得到標題酚(0.021g，10%)，m.p.233-238℃。實驗值C，63.17;H，5.65;N，19.52。C15H16N4O2理論值C，63.36;H，5.67;N，19.71%。
實施例265-(5-氯磺酰基-2-羥基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮在氮氣氛下，將5-(2-羥基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(0.239g，0.00084mol)在攪拌下分批加到冷至0℃的氯磺酸(3ml)中，所得到的深紅色溶液在室溫下攪拌18小時。然后將反應混合物小心地滴加到攪拌著的冰水中，得到棕色固體。將后一混合物用二氯甲烷(3×30ml)萃取，萃取液合并后進行干燥(Na2SO4)和過濾，將濾液減壓蒸發后得到棕色固體(0.24g，75%)，不經進一步純化即用于下一步驟;Rf0.3(硅膠;二氯甲烷/甲醇95∶5)。
實施例275-〔2-羥基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮將5-(5-氯磺酰基-2-羥基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(0.235g，0.0006mol)和N-甲基哌嗪(0.5ml，0.0045mol)的乙醇溶液(40ml)在室溫下攪拌18小時。將該溶液減壓蒸發，殘余物在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之間分配。濾出細沉淀顆粒，用水洗滌，再用乙酸乙酯洗滌，用乙酸乙酯/DMF結晶，得到灰白色粉末狀標題化合物(0.260g，49%)，m.p.283-284℃。實驗值C，53.53;H，5.89;N，18.40。C20H26N6O4S理論值C，53.80;H，5.87;N，18.82%。
實施例285-〔2-烯丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮在5-〔2-羥基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(0.103g，0.00023mol)和碳酸鉀(0.032g，0.00023mol)在2-丁酮(10ml)中的攪拌懸浮液中，加入烯丙基溴(0.02ml，0.00023mol)，將該混合物加熱回流8小時。冷卻后，將該反應混合物減壓蒸發，殘余物懸浮于水(20ml)中。該水懸液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，萃取液合并后進行干燥(Na2SO4)，過濾后減壓蒸發得到油狀物。在硅膠(2g)上進行柱層析，用甲醇的二氯甲烷溶液洗脫梯度(0-3%)洗脫，然后取適當的級分進行減壓蒸發，得到半固體狀物，將其溶于丙酮，將該溶液減壓蒸發得到標題化合物(0.011g，10%)，m.p.151-153℃，Rf0.5(硅膠;二氯甲烷/甲醇95∶5)，m/e487(M++1)。
實施例294-(2-乙氧基苯甲酰氨)-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺此酰胺按實施例6的方法由4-氨基-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺(按J.Med.Chem.3091，1987的方法制備)來制備，得到白色固體(81%)，m.p.178-181℃。實驗值C，59.89;H，6.05;N，18.44。C15H18N4O3理論值C，59.59;H，6.00;N，18.53%。
實施例305-(2-乙氧基苯基)-1，3-二甲基-1，6-二氫-7H-吡唑〔4，3-d〕嘧啶-7-酮將4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1，3-二甲基吡唑-5-甲酰胺(1.6g，5.29mmol)加到多磷酸(50g)中，將該混合物于140℃加熱6小時。將該溶液冷卻，倒入冰水(100ml)中，然后將該混合物用10%氫氧化鈉水溶液堿化，用二氯甲烷(3×100ml)萃取。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)，減壓蒸發。殘余物在硅膠上進行層析，用二氯甲烷和甲醇的97∶3混合物洗脫。粗產物用含水乙醇結晶，得到無色固體狀的標題化合物，m.p.201-204℃。實驗值C，63.43;H，5.57;N，19.35。C15H16N4O2理論值C，63.36;H，5.67;N，19.71%。
實施例315-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1，3-二甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮此磺酰氯按實施例8的方法由5-(2-乙氧基苯基)-1，3-二甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，以定量產率得到白色固體。Rf0.3(硅膠;乙醚)。不經進一步純化即使用。
實施例32-34按實施例9的方法由5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1，3-二甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮和適當的胺來制備下列化合物。
實施例354-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸按實施例3的方法使3-正丙基吡唑-5-甲酸(按Chem.Pharm.Bull.321568，1984的方法制備)硝化，得到無色固體狀的標題化合物(75%)，m.p.169-173℃。實驗值C，42.35;H，4.56;N，21.07。C7H9N3O4理論值C，42.21;H，4.55;N，21.10%。
實施例364-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺將4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸(7.8g，39.2mmol)和硫酰氯(35ml)的混合物加熱回流3小時。減壓蒸除溶劑，將固體殘余物在0℃下分批加到氫氧化銨水溶液(40ml)中。然后將該混合物用水(60ml)稀釋，用二氯甲烷和甲醇的9∶1混合物(3×100ml)萃取。合并有機部分，干燥(MgSO4)并減壓蒸發，殘余物用乙醇結晶，得到無色固體狀的甲酰胺(1.0g，13%)，m.p.202-206℃。實驗值C，42.35;H，5.01;N，28.38。C7H10N4O3理論值C，42.42;H，5.09;N，28.27%。
實施例374-氨基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺將4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺(198mg，1.0mmol)的甲醇溶液(5ml)滴加到硼氫化鈉(113mg，2.97mmol)、10%鈀/碳(5mg)和水(3ml)的混合物中。將該混合物于室溫下攪拌3小時，過濾，減壓蒸除溶劑。殘余物用乙酸乙酯-甲醇重結晶，得到灰白色固體狀的標題化合物(61mg，36%)，m.p.196-201℃。Rf0.4(硅膠;二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨90∶10∶1)。實驗值C，48.96;H，6.98;N，32.08。C7H12N4O理論值C，49.98;H，7.19;N，33.31%。
實施例384-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺該標題酰胺按實施例6的方法由4-氨基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺來制備，得到白色固體(64%)，m.p.209-211℃。實驗值C，60.73;H，6.41;N，17.80。C16H20N4O3理論值C，60.74;H，6.37;N，17.71%。
實施例395-(2-乙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題化合物按實施例30的方法由4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺來制備，得到白色固體(16%)，m.p.199-201℃。實驗值C，64.44;H，6.19;N，18.44%。C16H18N4O2理論值C，64.41;H，6.08;N，18.78%。
實施例405-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題磺酰氯按實施例8的方法由5-(2-乙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，得到白色固體(78%)。Rf0.25(硅膠;乙醚)。
該化合物不經進一步純化即使用。
實施例415-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基)磺酰基苯基〕-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題磺酰胺按實施例9的方法由5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，得到白色固體(70%)，m.p.236-239℃。實驗值C，54.84;H，6.27;N，18.10。C21H28N6O4S理論值C，54.76;H，6.13;N，18.25%。
實施例423-溴甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑將N-溴丁二酰亞胺(10.7g，60.0mmol)加到5-氯-1，3-二甲基-4-硝基吡唑(8.78g，50.0mmol)的四氯化碳溶液(100ml)中，在用可見光(150W鎢燈)照射的同時將溶液加熱回流3天。在整個反應過程中以一定間隔加入一定量的過氧化苯甲酰(6×50mg)。減壓蒸除溶劑，殘余物在硅膠上進行層析，用二氯甲烷和己烷的1∶1混合物洗脫，得到灰白色固體狀的溴化物(8.0g，63%)，m.p.80-82℃。實驗值C，23.95;H，2.05;N，16.31。C5H5BrClN3O2理論值C，23.60;H，1.98;N，16.51%。
實施例435-氯-3-甲氧基甲基-1-甲基-4-硝基吡唑將3-溴甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑(5.0g，19.6mmol)的甲醇溶液(50ml)用硝酸銀(5.75g，33.8mmol)處理，并將該混合物加熱回流2小時。將反應混合物冷卻后過濾，濾液減壓蒸發。使殘余物在乙酸乙酯(100ml)和水(50ml)之間分配，水相再用一定量的乙酸乙酯(50ml)萃取。合并有機萃取液，干燥(MgSO4)并減壓蒸發。在硅膠上進行層析，用二氯甲烷和甲醇的97∶3混合物洗脫，得到白色固體狀的標題吡唑(1.6g，40%)，m.p.59-63℃。實驗值C，34.65;H，3.83;N，20.05。C6H8ClN3O3理論值C，35.05;H，3.92;N，20.44%。
實施例445-氰基-3-甲氧基甲基-1-甲基-4-硝基吡唑將5-氯-3-甲氧基甲基-1-甲基-4-硝基吡唑(205mg，1.0mmol)、氰化鉀(130mg，2.0mmol)和18-冠醚-6-(10mg)的乙腈溶液(2ml)加熱回流過夜。減壓蒸發溶劑，殘余物在乙酸乙酯(20ml)和水(20ml)之間分配。分出有機相，干燥(MgSO4)，減壓蒸發，然后殘余物在硅膠上進行層析，用乙酸乙酯和戊烷的1∶1混合物洗脫。粗產物加乙醚研磨，得到黃色固體(30mg，19%)，m.p.48-50℃。實驗值C，42.89;H，4.15;N，28.78。C7H8N4O3理論值C，42.86;H，4.11;N，28.56%。
實施例454-氨基-5-氰基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡唑該標題化合物按實施例5的方法由5-氰基-3-甲氧基甲基-1-甲基-4-硝基吡唑來制備，得到灰白色固體(68%)，m.p.82-84℃。實驗值C，50.81;H，6.13;N，33.94。C7H10N4O理論值C，50.59;H，6.07;N，33.72%。
實施例465-氰基-4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基甲基-1-甲基吡唑該標題化合物按實施例6的方法由4-氨基-5-氰基-3-甲氧基甲基-1-甲基吡唑來制備，得到灰白色固體(61%)，m.p.103-105℃。實驗值C，61.21;H，5.98;N，17.80。C16H18N4O3理論值C，61.13;H，5.77;N，17.83%。
實施例475-(2-乙氧基苯基)-3-甲氧基甲基-1-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題化合物按實施例7的方法，由5-氰基-4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-3-甲氧基甲基-1-甲基吡唑通過就地生成5-伯酰胺衍生物的中間過程來制備，得到白色固體(38%)，m.p.160-161℃。實驗值C，61.35;H，5.75;N，17.98。C16H18N4O3理論值C，61.13;H，5.77;N，17.83%。
實施例483-甲氧基甲基-1-甲基-5-〔5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-乙氧基苯基〕-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮于0℃下，將5-(2-乙氧基苯基)-3-甲氧基甲基-1-甲基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(470mg，1.50mmol)溶于氯磺酸(3ml)中。將該溶液于室溫下攪拌2小時，然后小心地加到冰水(50ml)中。所得溶液用飽和碳酸鈉溶液中和，然后用二氯甲烷和甲醇的20∶1混合物萃取(2×50ml)。有機萃取液合并后減壓蒸發，殘余物溶于乙醇(5ml)中，將該溶液用N-甲基哌嗪(450mg，4.5mmol)處理。在室溫下處理1小時后，減壓蒸發溶劑，殘余物在硅膠上進行層析，用二氯甲烷、甲醇和氫氧化銨水溶液的混合物(體積比為90∶10∶1)洗脫。粗產物加乙酸乙酯研磨，得到白色固體狀的標題化合物(49mg，7%)，m.p.198-199℃。實驗值C，52.94;H，6.04;N，17.67。C21H28N6O5S理論值C，52.93;H，5.92;N，17.64%。
層析和結晶后還從乙酸乙酯和甲醇的混合物中分離出了白色固體狀的3-羥基甲基-1-甲基-5-〔5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)-2-乙氧基苯基〕-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮(51mg，7%)，m.p.209-210℃。實驗值C，51.94;H，5.77;N，18.05。C20H26N6O5S理論值C，51.94;H，5.67;N，18.17%。
實施例491-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯此吡唑按實施例1所述的方法由3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯和硫酸二乙酯來制備，得到無色油狀物(72%)。Rf0.5(硅膠;乙酸乙酯/己烷1∶1)。
實施例501-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酸此羧酸按實施例2所述的方法由1-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酸乙酯來制備，得到淺棕色固體(89%)，m.p.73-77℃。實驗值C，58.62;H，7.69;N，15.23。C9H14N2O2理論值C，59.32;H，7.74;N，15.37%。
實施例511-乙基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸此標題化合物按實施例3所述的方法由1-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酸來制備，得到無色固體(96%)，m.p.120-123℃。實驗值C，47.61;H，5.81;N，18.54。C9H13N3O4理論值C，47.57;H，5.77;N，18.49%。
實施例521-乙基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺該標題酰胺按實施例4所述的方法由1-乙基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酸來制備，得到灰白色固體(86%)，m.p.119-120℃。實驗值C，47.38;H，6.18;N，24.34。C9H14N4O3理論值C，47.78;H，6.24;N，24.77%。
實施例534-氨基-1-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺該標題化合物按實施例5所述的方法由1-乙基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺來制備，得到灰白色固體(100%)，m.p.93-97℃。實驗值C，55.17;H，8.34;N，28.93。C9H16N4O理論值C，55.08;H，8.22;N，28.55%。
實施例544-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺該標題化合物按實施例6所述的方法由4-氨基-1-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺和2-乙氧基苯甲酰氯來制備，得到無色固體(73%)，m.p.139-141℃。實驗值C，63.03;H，7.15;N，16.50。C18H24N4O3理論值C，62.77;H，7.02;N，16.27%。
實施例555-(2-乙氧基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題化合物按實施例7的方法由4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-乙基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺來制備，得到無色固體(46%)，m.p.112-114℃。實驗值C，66.59;H，6.85;N，17.26。C18H22N4O2理論值C，66.23;H，6.79;N，17.17%。
實施例565-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題化合物按實施例8的方法由5-(2-乙氧基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮來制備，得到其二氯甲烷溶劑化物(86%)，m.p.170-172℃。實驗值C，49.82;H，4.84;N，12.77。C18H21ClN4O4S·1/6CH2Cl2理論值C，49.70;H，4.90;N，12.77%。
實施例575-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題化合物按實施例9的方法由5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮和N-甲基哌嗪來制備，得到無色固體(43%)，m.p.160-162℃。實驗值C，57.24;H，6.17;N，16.83。C23H32N6O4S理論值C，56.54;H，6.60;N，17.20%。Rf0.35(硅膠;二氯甲烷/甲醇9∶1)。
實施例585-｛2-乙氧基-5-〔4-(2-羥乙基)哌嗪磺酰基〕苯基｝-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮該標題磺酰胺按實施例9的方法由5-(5-氯磺酰基-2-乙氧基苯基)-1-乙基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮和N-(2-羥基乙基)哌嗪來制備，得到無色固體(88%)，m.p.191-193℃。實驗值C，55.74;H，6.55;N，15.78。C24H34N6O5S理論值C，55.58;H，6.61;N，16.20%。
權利要求
1.一種制備下式化合物及其可藥用鹽的方法，
其中R1為H、C1-C3烷基、C3-C5環烷基或C1-C3全氟烷基；R2為H、可被OH、C1-C3烷氧基或C3-C6環烷基取代的C1-C6烷基、或C1-C3全氟烷基；R3為C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6炔基、C3-C7環烷基、C1-C6全氟烷基或(C3-C6環烷基)C1-C6烷基；R4與它所連的氮原子一起構成吡咯烷基、哌啶子基、嗎啉代、或4-N-(R6)-哌嗪基；R5為H、C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、NR7R8、或CONR7R8；R6為H、C1-C6烷基、(C1-C3烷氧基)C2-C6烷基、羥基C2-C6烷基、(R7R8N)C2-C6烷基、(R7R8NCO)C1-C6烷基、CONR7R8、CSNR7R8或C(NH)NR7R8；R7和R8彼此獨立地各為H、C1-C4烷基、(C1-C3烷氧基)C2-C4烷基或羥基C2-C4烷基，該方法包括使下式化合物
其中R1、R2和R3如前面所限定，Y為氯、溴或氟與下式化合物反應
其中R4和R5如前面所限定；并在需要時把所要的產物轉化為一種可藥用鹽。
2.如權利要求1所述的方法，其中R1、R2、R4和R5如權利要求所述，R3為H，在該方法之后接著進行苯酚的O-烷基化，并在需要時把所要的產物轉化為一種可藥用鹽。
3.如權利要求1或2所述的方法，其中R1、R4和R5如權利要求1所述，R3如權利要求1或2所述，R2含有一個受乙酰基或苯甲酰基保護的羥基取代基，所述保護基在后續反應中用堿水解法脫除，然后再根據需要把所要的產物轉化為一種可藥用鹽。
4.如權利要求1-3中任一項所述的方法，其中R1為H、甲基或乙基;R2為可被OH或甲氧基取代的C1-C3烷基;R3為C2-C3烷基或烯丙基;R4與它所連的氮原子一起構成哌啶子基或4-N-(R6)-哌嗪基;R5為H、NR7R8或CONR7R8;R6為H、C1-C3烷基、羥基C2-C3烷基、CONR7R8、CSNR7R8或C(NH)NR7R8;R7和R8彼此獨立地各為H或甲基。
5.如權利要求4所述的方法，其中R1為甲基;R2為正丙基;R3為乙基、正丙基或烯丙基;R4與其所連的氮原子一起構成4-N-(R6)-哌嗪基;R5為H;R6為H、C1-C3烷基或2-羥基乙基。
6.如權利要求5所述的方法，其中所制得的所述式(Ⅰ)化合物選自以下化合物及其可藥用鹽5-〔2-烯丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;5-〔2-乙氧基-5-(哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;5-〔2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺酰基)苯基〕-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;5-｛2-乙氧基-5-〔4-(2-丙基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;5-｛2-乙氧基-5-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪基磺酰基〕苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;1-甲基-5-〔5-(哌嗪基磺酰基)-2-正丙氧基苯基〕-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮;5-｛5-〔4-(2-羥基乙基)哌嗪基磺酰基〕-2-正丙氧基苯基｝-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并〔4，3-d〕嘧啶-7-酮。
全文摘要
具有下式的化合物及其可藥用鹽，是CGMPPDE的選擇性抑制劑，可用于治療心血管疾病,如心絞痛、高血壓、心力衰竭和動脈粥樣硬化。式中R
文檔編號C07D239/00GK1057464SQ9110416
公開日1992年1月1日 申請日期1991年6月19日 優先權日1990年6月20日
發明者安德魯·S·貝爾, 戴維·布朗, 尼古拉斯·K·特列特 申請人:美國輝瑞有限公司