專利名稱：用于制備喹諾酮類抗生素的β-酮酯類化合物的制備方法
技術領域：
本發明涉及可用于制備喹諾酮類抗生素的β-酮酯類化合物的制備方法。
歐洲專利申請公開0215650公開了一些喹諾酮類抗生素，其中包括1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(1S∶4S)-5-甲基-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚-2-基-4-氧-3-喹啉羧酸(英文俗名為danofloxacin，這是一種為用于家畜保健而開發的喹諾酮)和1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(1S∶4S)-8-甲基-3，8-二氮雜雙環〔3.2.1〕辛-3-基-4-氧-3-喹啉羧酸。
1989年8月16日提交的國際申請PCT/US89/03489公開了具有抗細菌活性的7-氮雜雙環取代的喹諾酮羧酸。
歐洲專利申請89304697.9公開了具有下式的化合物作為制備喹諾酮類抗生素的中間體
其中R為C1-C4烷基，X為氟、氯或溴。這些化合物的制備方法是使2-鹵代-4，5-二氟苯乙酮(其中鹵素為氟、氯或溴)與強堿反應，然后使生成的陰離子與氰基甲酸的C1-C4烷基酯反應。另一種可供選擇的方法是，使2-鹵代-4，5-二氟苯甲酰氯(其中鹵素為氟、氯或溴)與丙二酸單(C1-C4)烷基酯的二鋰鹽反應。
P.Pollet和S.Gelen(Synthesis，142-143，1978)提到使丙二酸單乙酯與異丙基溴化鎂反應，然后加入下式的酰氯
得到β-酮酯。Pollet和Gelen所使用的酰氯中，R1為氫或甲基;R2為氫、甲基或-COOC2H5;R3為氫或甲基。
D.W.Brooks等人(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1872-74，1979)提到了如下的反應
其中R1選自苯基、苯乙基、以及各種飽和和不飽和的直鏈烴基，R2為氫或甲基。
T.N.Salzmann等人(J.Am.Chem.Soc.，1026161-6163，1980)提到了在室溫下使具有下式的化合物與丙二酸單對硝基芐基酯的鎂鹽在四氫呋喃中反應，生成β-酮酯。
其中R為咪唑基。
M.W.Rathke和P.J.Cowan(J.Org.Chem.，502622-2624，1985)提到了在氯化鎂和吡啶或三乙胺存在下丙二酸二乙酯與酰氯的C-酰化反應。
J.Wemple(1989 International Chemical Congress of Pacific Basic Societies)提到了用于制備6-氟喹啉類抗菌劑的下列反應
其中Ar為苯基;3，4-二氯苯基;2，4，5-三氟-3-氯苯基;五氟苯基;2，3，4，5-四氟-6-硝基苯基;或對甲氧基苯基。
本發明涉及一種制備下式化合物的方法
其中Q為C-H或N;R1為C1-C4烷基、芐基或對硝基芐基;X和Y彼此獨立地選自氟和氯;該方法包括使式Ⅲ化合物與式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物反應，
其中Q為C-H或N;X和Y獨立地選自氟和氯;Z為氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一個或兩個彼此獨立地選自C1-C4烷基(優選甲基)的取代基取代;M為堿土金屬、Cu或Mn;n為2;Vp-(其中p為1或2)為式Ⅴ(a)的陰離子或式Ⅴ(b)的雙陰離子;
R1為C1-C6烷基或對硝基芐基;其前提是，當Z為1-咪唑基或取代的1-咪唑基時，M為鎂、銅或錳;當Z為氟或氯時，Vp-為式Ⅴ(b)的雙陰離子。
本發明還涉及下述式Ⅲ化合物，其中Q為C-H;Z為1-咪唑基或取代的1-咪唑基，取代的1-咪唑基中1-咪唑基被一個或兩個彼此獨立地選自C1-C4烷基的取代基取代;X為氟或氯;Y為氟或氯。
下列反應式說明了本發明的方法，本發明化合物的制備，以及所制得的化合物在制備喹諾酮類抗生素中的應用。
(反應式見7、8頁)羧酸Ⅱ轉化成酰基咪唑Ⅲ(Z＝咪唑基)的一般方法是使羧酸Ⅱ直接與羰基二咪唑這樣的試制在惰性溶劑中反應，反應溫度在約0°至40℃之間，一般約為25℃;反應時間約為0.25至2小時，優選1小時;溶劑的例子有，二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、苯或甲苯。也可以用以下方法制備酰基咪唑Ⅲ(Z＝咪唑基)用咪唑和適當的堿(如三乙胺)，或者更為方便地用過量的咪唑，與酰氯Ⅲ(Z＝氯)在惰性溶劑(如上述溶劑)中反應，反應溫度在約-10℃至25℃之間，優選約5℃至10℃;反應時間為1至3小時，優選1.5小時。
羧酸Ⅱ轉化成酰氯Ⅲ的反應，一般是用能夠將羧酸轉化成酰氯(如硫酰氯)的試劑在甲苯或另一種惰性溶劑(如苯、己烷類、或二氯甲烷)中進行，反應溫度在約50至100℃之間，優選約80℃;反應時間約為0.5至8小時，優選約2小時。也可以采用可用于生成酰氯的其它試劑，如草酰氯、磷酰氯或五氯化磷，也可加入數量約為0.5%(摩爾)的催化劑，如吡啶或二甲基甲酰胺。
可用如下方法把酰基咪唑Ⅱ轉化成式Ⅰ的β-酮酯在一種溶劑如四氫呋喃、二甲氧基乙烷等中，使酰基咪唑Ⅲ與適當丙二酸單酯的鎂、銅或鎂羧酸鹽反應，反應溫度在約25至100℃之間，優選約67℃;
反應時間約為3至24小時，優選約8小時。
鎂鹽可以如下制備并加以分離在一種惰性溶劑如乙醚或四氫呋喃中，用已知方法(參見例如Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1872-74，1979和J.Am.Chem.Soc.，1026161-6163，1980)使適當的丙二酸單酯(參見例如歐洲專利申請89304697.9)與醇鎂(如乙醇鎂、甲醇鎂等)這類試劑反應。有一種這樣的試劑即丙二酸對硝基芐基酯鎂鹽二水合物及其乙酯，可從Chemical Dynamics公司買到。
也可以用如下方法就地制備鎂羧酸鹽，即把適當的鎂鹽，如氯化鎂、溴化鎂或碘化鎂等，與一種更易得的丙二酸單酯羧酸鹽一起加入，所述羧酸鹽可以是鉀鹽(可按Organic Synthesis，4417-419，1963所述來制備)、或鈉鹽和鋰鹽以及其它鹽。鈉鹽和鋰鹽可按與鉀鹽類似的方法制備，也可以使HO2CCH2CO2CH3分別與氫化鈉或丁基鋰在四氫呋喃中反應。丙二酸單酯的鉀羧酸鹽也可用以下方法制備，即在含有水和醇(例如，在R1為甲基時用甲醇，或者在R1為乙基時用乙醇)的溶劑中，由相應的二酯與氫氧化鉀反應。
銅和錳的羧酸鹽可以由鉀鹽就地制備，其方式與上述鎂羧酸鹽的就地制備類似，即分別加入氯化銅和氯化錳這類的鹽。
把β-酮酯Ⅰ如下所示轉變成它的式Ⅰ烯醇式互變異構體，能使β-酮酯便于分離。
這種轉變可以簡單地如下進行用酸水溶液，例如稀鹽酸或稀硫酸，處理β-酮酯Ⅰ在一種溶劑中的溶液，溶劑可以是乙酸乙酯，也可以是二氯甲烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯等。可以用NMR光譜法來分析烯醇式互變異構體的百分比。烯醇式互變異構體易結晶，使產物的分離更加便利。烯醇式互變異構體還可用于由式Ⅰ化合物制備式Ⅵ化合物，以及由式Ⅶ化合物制備式Ⅷ化合物。
另一種可供選擇的方法是，使酰氯Ⅲ與前面限定的式〔Mn+〕p〔Vp-〕n化合物反應。如前面所指出的，Vp-可以是式Ⅴ(b)的雙陰離子。式Ⅴ(b)的雙陰離子可以由式Ⅴ(a)的單陰離子與式R2MgW的格氏試劑反應來制備，其中R2為C1-C4烷基或苯基，W為氯、溴或碘。如果需要，該雙陰離子的制備可就地進行。
如前面的反應式所說明的，酰氯Ⅲ可與式Ⅴ(b)的丙二酸鹽化合物反應得到式Ⅰ化合物。為獲得高產率，最好使用2當量的式Ⅴ(b)化合物。制備式Ⅰ化合物時，一般是先由相應的丙二酸烷基酯(如甲酯或乙酯)或對硝基芐基酯的鉀鹽和烷基鹵化鎂(如烷基氯化鎂)在四氫呋喃中形成丙二酸鎂配合物。丙二酸鎂配合物可以由相應丙二酸酯的鉀鹽、鈉鹽或鋰鹽形成。優選丙二酸酯鉀鹽。烷基氯化鎂可以為約4.0-0.5M，但優選約2-3M。然后在約-5℃至溶液回流溫度(即約67℃)的溫度下，使丙二酸鎂配合物與酰氯Ⅲ縮合。優選約10-40℃的溫度范圍。然后把反應混合物加到酸水溶液中使反應停止，并進行萃取，以高產率得到所要的式Ⅰ化合物。萃取可以用二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯或任何合適的溶劑來進行。優選甲苯，因為隨著產物的濃縮，殘留的水會由于共沸作用而被除去。
式Ⅰ化合物中如果R1為甲基或乙基，Y為氯，X為氟，則可將該化合物轉化為2-(2-氯-4，5-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸酯(如甲酯或乙酯)(Ⅵ)，然后可用Grohe等人(歐洲專利申請公開0078362)的方法將其轉化為相應的式Ⅶ化合物。也可以由相應的式Ⅵ化合物來制備式Ⅶ化合物，方法是將式Ⅵ化合物溶于C5-C7環烷烴(優選環己烷)中，然后加入分散在C5-C7環烷烴(優選環己烷)中的環丙胺。一般情況下，反應溫度控制在約20-35℃，并持續攪拌約1-2小時。通過將反應混合物過濾來分離式Ⅶ的產物。然后將其溶于一種惰性溶劑(如四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基甲酰胺)中，并在約-10℃至15℃的溫度下用強堿(如叔丁醇鉀或氫化鈉)處理。加完強堿后，可將反應混合物加熱至約50-150℃，得到相應的式Ⅷ化合物，該化合物可能是1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧喹啉-3-羧酸酯(如甲酯或乙酯)。通過在約1N至4N HCl存在下進行酸水解(最好用乙酸)，除去式Ⅷ化合物上的酯保護基。將該懸浮液加熱回流約1.5-3小時，得到R2為氫的酸。
所生成的式Ⅷ化合物，可用來制備歐洲專利申請公開0215650所公開的抗細菌化合物1-環丙基-6-氟-1，4-二羥基-4-氧-7-(5-甲基-(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環〔2.2.1〕庚-2-基)喹啉-3-羧酸，方法是，使R為C1-C4烷基的式Ⅷ化合物與所需的側鏈偶合，然后進行水解，或者先把R為C1-C4烷基的式Ⅹ化合物水解成R為氫的化合物，然后再與所需的側鏈偶合。
可用式Ⅷ化合物制備的上述抗細菌化合物和類似的抗細菌化合物，可用于治療廣譜細菌感染，特別是治療由革蘭氏陽性菌株引起的感染。這些抗細菌化合物可以單獨服用，但一般是與根據準備采取的服用途徑和標準藥學實踐而選擇的藥用載體混合服用。例如，可以口服，或者以含有淀粉或乳糖這類賦形劑的片劑服用，或者以單獨的或混合有賦形劑的膠囊劑服用，或者以含有調味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑服用。給動物服用時，這些化合物最好以5-5000ppm(優選25-500ppm)的濃度包含在動物飼料或飲用水中。這些化合物可以腸胃外注射，例如肌肉注射、靜脈注射或皮下注射。對腸胃外服用來說，最好以無菌水溶液的形式使用，該溶液可以含有其它溶質，例如足量的鹽或葡萄糖，以使溶液等滲。給動物服用時，可經肌內或皮下給予抗細菌化合物，其劑量約為0.2-50mg/kg/天，最好為0.1-10mg/kg/天，以單次日劑量或多達3個分次劑量給藥。在將這些抗細菌化合物用于治療細菌性疾病而給人施用時，既可以口服，也可以腸胃外給藥，口服劑量可以為約0.1-500mg/kg/天，最好為0.5-50mg/kg/天，以單次日劑量或多達3個分次劑量服用。肌內或靜脈內給藥的劑量約為0.1-200mg/kg/天，最好為0.5-50mg/kg/天。肌內給藥可以是單次劑量或多達3個分次劑量，而靜脈內給藥可以包括連續滴注。根據所治療患者的體重和癥狀及所選擇的特定給藥途徑，必定會有劑量變動，這是本領域技術人員能夠了解的。按E.Steers等人(Antibiotics and Chemother-apy，9307，1959)所述的標準體外細菌測試法，即Steer氏復制技術，通過測試證明化合物的抗細菌活性。
下列實施例說明本發明化合物的制備方法。實施例中提到的所有熔點均未經校正。
實施例13-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸乙酯在400升搪瓷反應器中裝入129升無水四氫呋喃和21.7千克(2.1當量)丙二酸乙酯鉀鹽。稍加冷卻，以保持溫度為20-50℃的速度加入42.4升3M甲基氯化鎂。攪拌30分鐘后，將溶液冷卻至0至-5℃，可保持溫度為0-5℃的速度加入12.8千克2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯。然后把該溶液加到106升2N HCl中停止反應。加入72升甲苯，然后去除水層。產物層用53升飽和碳酸氫鹽和鹽溶液洗滌。去除水層，然后將產物層濃縮成一油狀物，并加入28升異丙醇。將該溶液冷卻到-10至-15℃使其結晶，濾出固體并真空干燥，得到14.17千克(第一批)和588克(第二批)標題化合物，產率為92.8%。該產物的高場NMR是標題化合物的酮式(5%)和烯醇式(95%)混合物的典型NMR300 MHz1H(CDCl3)δ12.5(s，0.95H)，7.5(d of d，J＝11 Hz，J′＝8 Hz，1H)7.3(d of d，J＝11Hz，J′＝8 Hz，1H)，5.6(s，0.95H)，4.3(q，J＝6H，1.9H)，4.2(q，J＝6 Hz，0.1H)，4.0(s，0.1H)，1.4(t，J＝6 Hz，2.85H)，1.2(t，J＝6 Hz，0.15H).
實施例23-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸甲酯在400升搪瓷反應器中裝入257升四氫呋喃和32.05千克(205.2摩爾，2.1當量)丙二酸甲酯鉀鹽。用約1.5小時加入82.5升2.4M(198摩爾，2.02當量)甲基氯化鎂，其間冷卻反應混合物使溫度維持低于40℃。甲基氯化鎂的加入得到丙二酸鎂配合物的粘稠漿狀物。在約32℃下攪拌該漿狀物0.5小時。然后加入2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯(20.7千克，98.1摩爾)，同時加以冷卻使溫度維持在32和23℃之間。加完后，將混濁的溶液攪拌0.5小時，然后加到154升2N HCl中停止反應。產物用114升甲苯萃取。有機層用91升飽和碳酸氫鈉/氯化鈉溶液洗滌。產物/有機層含2.5%水(用費歇爾滴定法測定)，高于常量(即0.5-1.5%)，因此用76升飽和氯化鈉溶液洗滌。有機層用減壓蒸餾法濃縮至約26升，然后加入28升異丙醇。冷卻到-10至-12℃使產物結晶。過濾收集產物，然后真空干燥，得到22.3千克(89.7摩爾，產率為91.4%)標題化合物。該產物的高場NMR是標題化合物的酮式(60%)和稀醇式(40%)混合物的典型NMR。
300 MHz1H NMR(CDCl3)δ12.4(s，0.4H)，7.5(m，1H)，7.3(m，1H)，5.6(s，0.4H)，4.0(s，1.2H)，和甲酯3.7(s，1.3H)，3.6(s，1.7H).
實施例33-(2，6-二氯-5-氟)-氧-3-吡啶丙酸乙酯用亞硫酰氯(10毫升)處理2，6-二氯-5-氟吡啶-3-羧酸(5.22克，25毫摩爾)，并加熱回流18小時。然后真空除去亞硫酰氯，殘渣在乙腈中打漿，減壓除去乙腈。將所得的棕色油狀物溶于四氫呋喃(10毫升)中。
將甲基氯化鎂(3N四氫呋喃溶液，17.5毫升，52.5毫摩爾)滴加到丙二酸單乙酯鉀鹽(9.0克，53毫摩爾)在四氫呋喃(50毫升)中的溶液中，滴加時要使反應混合物的溫度不升至40℃以上。加完后，將混合物于50℃下加熱0.5小時。冷卻至0℃后，在該丙二酸鹽溶液中滴加前面制得的酰氯的四氫呋喃溶液進行處理，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。加入鹽酸(1N，100毫升)和乙醚(100毫升)，分層，有機層用碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到黃棕色油狀物。用柱色譜純化(洗脫劑20%乙酸乙酯的己烷溶液)得到白色固體狀的標題產物，mp71-72℃(4.26克，15.2毫摩爾，產率為61%)。
1H NMR(CDCl3，酮式和烯醇式的混合物)δ12.55(s，1H，烯醇式)，7.81(d，J＝7 Hz，1H)，5.81(s，1H，烯醇式)，4.27和4.17(q，J＝7 Hz，2H)，4.07(s，2H，酮式)，1.32和1.24(t，J＝7 Hz，3H).
實施例42-氯-4，5-二氟苯甲酰基咪唑在一個配有磁力攪拌器、溫度計、加料漏斗和氮氣吹掃裝置的三頸燒瓶中，裝入272克(40毫摩爾)咪唑和70毫升四氫呋喃。攪拌所得溶液并冷卻至-2℃，然后在冷卻下用0.5小時滴加溶于約5毫升四氫呋喃中的5.28克80%試劑級氯代二氟苯甲酰氯(因此其中含有4.22克或20毫摩爾所需原料，其余20%為殘留的甲苯)。在滴加過程中，溫度緩慢降至-10℃。加完后，使反應混合物恢復到室溫。
將所得漿狀物于室溫下攪拌3小時，然后濾除白色沉淀物。沉淀物用少量四氫呋喃洗滌，然后棄去。合并四氫呋喃溶液，然后減壓濃縮，得到5.0克油狀物，經放置產生長針狀物。將4克針狀物在12-15毫升CCl4和5毫升CH2Cl2中的漿狀物冷卻至0℃，然后過濾分離出固體物在真空爐中于40℃下干燥，得到1.91克標題化合物，m.p.80-81℃。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.86(s，1H)，7.40(m，3H)，7.15(d，0.6 Hz，1H).13C NMR(CDCl3)δ161.7，137.5，131.9，120.2(C-F，J＝21 Hz)，118.6(C-F，J＝20 Hz).
實施例53-(2-氯-4，5-二氟苯基)-3-氧丙酸甲酯在配有機械攪拌器和氮氣入口的干燥1升三頸圓底燒瓶中，裝入67.7克(0.995摩爾)咪唑和1.5升四氫呋喃。將該溶液冷卻至0-10℃，并稍快速地滴加100克(0.474摩爾)2-氯-4，5-二氟苯甲酰氯進行處理。使反應混合物在攪拌下于1.5小時內升至室溫。濾除生成的咪唑鹽酸鹽沉淀物，同時注意在整個操作中保持氮氣氛。將濾液直接引入另一個容量為2升的反應瓶中，該反應瓶配有機械攪拌器、冷凝器和氮氣入口，并裝有88.9克(0.569摩爾)丙二酸單甲酯鉀鹽和27克(0.284摩爾)無水氯化鎂。將所得混合物加熱回流8小時，然后令其冷卻至室溫。加入0.6升水，并把該溶液調至pH1.0。用乙酸乙酯(0.5升)萃取該混合物，有機相用等體積的飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。最后把有機相加到已調至pH1.0的稀HCl水溶液上放置1小時，然后用硫酸鈉干燥。蒸發溶劑，固體殘渣用2-丙醇(60毫升)吸收，并在室溫下攪拌15分鐘，然后冷至0℃。收集所得固體并干燥。收集完另一批后，共得到112克(95%)標題化合物。該物質在53℃熔化，代表其烯醇式分子的NMR光譜下1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ7.48(1H，dd，J＝8.9 Hz，J＝8.1 Hz)，7.3(1H，dd，J＝8.9，J＝8.1 Hz)，5.62(1H，s)，3.81(3H，s).
紅外光譜顯示各峰的位置為3300，3200-2400，1640，1600，1560，1500，1340Cm-1。質譜m/e 248P+。
權利要求
1.一種制備下式化合物的方法
其中Q為
C-H或N；R1為C1-C4烷基、芐基或對硝基芐基；X和Y彼此獨立地選自氟和氯；該方法包括使式Ⅲ化合物與式[Mn+]p[Vp-]n化合物反應，
其中Q為C-H或N；X和Y彼此獨立地選自氟和氯，Z為氟、氯、溴、1-咪唑基或取代的1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一個或兩個彼此獨立地選自C1-C4烷基的取代基取代；M為堿土金屬、Cu或Mn；n為2；VP-(其中p為1或2)或式V(a)的陰離子式V(b)的雙陰離子；
R1為C1-C6烷基或對硝基芐基；其前提是，當Z為1-咪唑基或取代的1-咪唑基時，M為鎂、銅或錳；當Z為氟、氯或溴時，VP-為式V(b)的雙陰離子。
2.根據權利要求1的方法，其中Mn+為Mg++，Vp-為式Ⅴ(b)的雙陰離子
其中R1如權利要求1所限定。
3.根據權利要求1的方法，其中Vp-為如權利要求1中所示的式Ⅴ(b)雙陰離子，其中R1如權利要求1所限定，所述雙陰離子是由如權利要求中所示的式Ⅴ(a)陰離子(其中R1如權利要求1中所限定)與式R2MgW的格氏試劑反應而制得的，其中R2為C1-C4烷基或苯基，W為氯、溴或碘。
4.根據權利要求1或3的方法，其中雙陰離子的制備就地進行。
5.根據權利要求1的方法，其中Z為氟、氯或溴，Vp-為如權利要求1中所示的式Ⅴ(b)雙陰離子(其中R1如權利要求1中所限定)，所示雙陰離子是由如權利要求1中所示的式Ⅴ(a)陰離子(其中R1如權利要求1中所限制)與式R2MgW的格氏試劑反應而制得的，其中R2為C1-C4烷基或苯基，W為氯、溴或碘。
6.根據權利要求7的方法，其中W為溴或氯。
7.根據權利要求1的方法，其中Z為1-咪唑基或取代的1-咪唑基，Mn+為Mg++，所述式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物是由式中Mn+不是Mg++的式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物與一種鎂鹽反應而就地制得的。
8.根據權利要求1的方法，其中所述式〔Mn+p〕〔Vp-n〕化合物為具有下式的化合物
其中R1如權利要求1中所限定。
9.一種具有下式的化合物
其中Q為
;Z為1-咪唑基或取代的1-咪唑基，其中1-咪唑基被一個或兩個彼此獨立地選自C1-C4烷基的取代基取代;X為氟或氯;Y為氟或氯。
10.一種具有下式的化合物
其中Z為1-咪唑基。
全文摘要
一種制備式I化合物的方法，該方法包括使如說明書中所限定的式III化合物與式
文檔編號C07C67/313GK1055177SQ9110186
公開日1991年10月9日 申請日期1991年3月26日 優先權日1990年3月27日
發明者布賴恩·T·奧尼爾, 弗蘭克·R·布希, 理查德·S·萊納 申請人:美國輝瑞有限公司