口服的活性腎素抑制劑的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3594574閱讀：888來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：口服的活性腎素抑制劑的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及新穎的多肽。此類化合物用作抗高血壓劑。
            
已知蛋白酶在體內對裂解天然存在的血漿糖蛋白血管緊張肽原，在血管緊張肽原的N-端基未端上的亮氨酸(10位)和纈氨酸(11位)的氨基酸殘基間的鍵上的人體血管緊張肽原的情況下具有活性。由上述腎素裂解作用形成的已知為血管緊張肽Ⅰ的循環N-端基十肽以后，被人體分解為已知八肽的血管緊張肽Ⅱ。血管緊張肽Ⅱ已知為有效的增血壓物質，即，這種物質可誘發血壓大幅度的增加，可認為是由收縮血管和從腎上腺中釋放保留鈉激素醛甾酮引起的。因而，腎素血管緊張肽原系統已經認為是某種高血壓和充血性心力衰竭的產生因素。
            
緩解引起腎素血管緊張肽原系統不利作用的一種方法是施用一種能抑制腎素血管緊張肽原裂解作用的物質。許多這類已知物質包括抗腎素抗體，胃酶抑素和天然存在的磷脂化合物。
            
公開號為0266950的歐洲專利申請(Pfizer  Inc。)涉及腎素抑制劑的nor-statine和nor-Cyclostatine多肽。
            
Merck&Co.，Inc.的公開號為0314239的歐洲專利申請涉及含N-端基脲基或磺氨基基團的三肽腎素抑制劑。
            
Abbott實驗室的歐洲專利申請(公開號為0229667)提及“抑制腎素化合物，通式為 
            
其中A為氫，低級烷基，芳基烷基，OR10或SR10。其中R10為氫，低級烷基或氨基烷基，NR11R12其中R11和R12獨立地選自氫，低級烷基，氨基烷基，氰基烷基和羥烷基;或其中A為 
            
其中B是NH，烷基氨基，S，O，CH2或CHOH和R13為低級烷基，環烷基，芳基芳烷基烷氧基，鏈烯基氨基，羥基烷氧基，二羥基烷氧基，芳基烷氧基，芳基烷氧基烷基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，(羥烷基)(烷基)氨基，氨基烷基，N-保護的氨基烷基，烷基氨基烷基，(N-保護的)(烷基)氨基烷基，二烷基氨基烷基，雜環烷基，或一個未取代的雜環或單一取代雜環，其中取代基為羥基，氧代，氨基，烷基氨基，二烷基氨基或低級烷基，如果當雜環非飽和，則取代基不是氧代;
            
W是C＝O或CHOH;
            
U是CH2或NR2，若W為CHOH，U為CH2;
            
R1為低級烷基，環烷基甲基，芐基，4-甲氧基芐基，鹵芐基，(1-萘基)甲基，(2-萘基)甲基，(4-咪唑基)甲基，α，α-二甲基芐基，1-芐氧基乙基，苯乙基，苯氧基，硫代苯氧基或苯胺基，若R1為苯氧基、硫代苯氧基或苯胺基，B為CH2或CHOH或A為氫;R2為氫或低級烷基;R3為低級烷基，低級鏈烯基，(烷氧基)
            
烷氧烷基，(硫代烷氧基)烷基，芐基或被甲基取代的雜環;R4為低級烷基，環烷基甲基或芐基;R5為乙烯基，甲酰基，羥甲基或氫;R7為氫或低級烷基;R8和R9獨立地選自OH和NH2和R6為氫，低級烷基，乙烯基或芳烷基;如果R5和R7都為氫，R8和R9為OH時，則帶R5的碳具有“R”構型，而帶C6的碳為“S”構型或其藥學上可接受的鹽或酯”可看出，此歐洲申請包含了本發明的某些化合物。然而，這份歐洲申請僅以一寬的權利要求包含了本發明的某些化合物，既沒有舉例說明本發明的任何化合物，也沒有對本領域熟練技術人員指出制備這些化合物或如何制備該化合物。
            
本發明涉及如下通式的化合物或其藥學上可接受的鹽 
            
其中Q為  
            
附加條件為R7可以沒有，當沒有R7時，氮原子不帶正電荷，也沒有X-;
            
X-代表藥學上可接受的陰離子或共價陰離子;
            
l為0，1，2或3;
            
k為1，2或3;
            
m和n獨立地為0，1或2;
            
每個i獨立地為2，3或4;
            
每個G獨立為氧或硫;
            
Y為CH或N;
            
R1和R2獨立地選自氫，C1-8烷基，氨基-C1-8烷基，羥基-C1-8烷基，C1-6烷氧基-C2-8烷基，C1-6烷基氨基-C2-8烷基，苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，二(C1-8烷基)氨基-C2-8烷基，或C1-8烷氧基羰基-C1-8烷基;或R1和R2接到氮原子上，一起組成4-8員環，其中含有0，1或2個選自氧、氮和硫原子，環上其余原子為碳原子，所述的環上任意含有1，2或3個雙鍵，環上任意含有1或2個選自羥基和C1-6烷基的取代基，如存在羥基取代基，每個羥基都接到環碳原子上，如存在C1-6烷基取代基，則每個取代基可接到環上的碳或氮原子上;
            
R7為C1-8烷基，苯基-C1-8烷基，苯基-C1-8烷基-C1-8烷基氨基;
            
P為1或2;
            
R10為氫，C1-8烷基或苯基-C1-8烷基;
            
Z為CH2，O或NR13其中R13為氫或C1-5烷基;
            
D和E獨立地選自于氫和C1-3烷基，或D和E接到碳上共同形成環丙基，環丁基或環戊基環。
            
R3為苯基，取代苯基，C5-7環烷基，C5-7環烷基甲基，1-萘基，2-萘基，取代的C5-7環烷基，苯基甲基，取代的苯基甲基，2-噻吩基，取代的2-噻吩基，3-噻吩基或取代的3-噻吩基，上述的取代苯基，取代的C5-C7環烷基，取代的苯基甲基，取代2-噻吩基或取代的3-噻吩基由1個或2個選自C1-5烷氧基，C1-5烷基，鹵素和羥基組成的基團所取代。
            
R4為C1-8烷基，C1-8取代烷基(其中烷基部分由羥基或1到7個氟原子所取代);HCF2S-C1-5烷基，4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基，C2-8鏈烯基甲基，C1-8烷基-O-C1-8烷基，或C1-8烷基-S-C1-8烷基;
            
R5為2-噻吩基，3-噻吩基，C5-7環鏈烯基，1，4-環己二烯基，C1-8烷基，取代的C1-8烷基，C1-8烷氧基，苯基或取代苯基，其中所述的取代苯基和取代的C1-8烷基由1-2個選自C1-5烷氧基，C1-5烷基，鹵素，羥基和氧代基團取代，或者所述的C1-8烷基由1-7個氟原子取代。
            
R6為CO-C1-8烷基，COO-C1-10烷基，COCH2-苯基，COOCH2-C1-8取代烷基(其中烷基部分被全氟化或由1到7個氟原子取代);C1-8烷基-硫甲基，2-咪唑基，2-噻唑基，2-噁唑基，其中所述的2-咪唑基，2-噻唑基和2-噁唑基環的1個或2個碳原子上可任意地被1個或2個獨立地選自氫，C1-8烷基，C2-5鏈烯基，鹵素或C1-5烷氧基羰基取代基取代，其中所述的咪唑基的環氮原子可另被一個選自C1-5烷基的氮原子取代基取代;苯基，C5-7環烷基，CONR16R17其中R16和R17獨立地選自上述R1和R2定義的基團，除去R16和R17與連接氮原子在一起形成環外，或CONHR8其中R8為C1-8烷基或取代的C1-8基團，其取代基為1-3個鹵原子，或4-嗎啉基，噻唑基，吡啶基或咪唑基，或取代基為選自于上述Q中定義的基團。
            
或R6為下式基團 
            
其中j為1或2;R11為氫，C1-6烷基或CH2OH;M為O，S，NR12，其中R12為氫或C1-6烷基;T為O或S;E為O，S，C＝CH2，NR14，其中R14為氫或C1-6烷基，或CHR15，其中R15為C1-6烷基;
            
或R6為下式基團 
            
其中每個G獨立地為氧或硫，j的定義如上或R6為下式基團 
            
其中R9為C1-13烷基，C2-8鏈烯基，苯基-C1-8烷基，或取代的C1-8烷基其中的烷基被全氟化或者被羥基或1-7個氟原子所取代;
            
R18如果不形成環，則其選自于上述R1和R2定義的基團。
            
需提及的是，為清楚起見，Q定義結構式中省略了氫原子，用點表示碳原子。這也用于下述的其它基團。前述的基團Q所包含的基團用下式代表很清楚 
            
X-一般為單價(如CL-)。然而，X-也可以為一個共價雙鍵陰離子(如，SO--4)。合適的藥學可接受的陰離子(X-)包括通式-OCOR10的化合物，其中R10為C1-12烷基(如，乙酸鹽)，檸檬酸鹽，磷酸鹽，氟化物，氯化物，溴化物，碘化物，-OSO2-C1-12烷基，-OSO2-苯基-C1-12烷基。典型的藥學上可接受的陰離子包括乙酸鹽;苯磺酸鹽;苯甲酸鹽;碳酸氫鹽;酒石酸氫鹽;氫溴酸鹽;乙二胺四乙酸鈣;樟腦磺酸鹽，碳酸鹽;氯化物;檸檬酸鹽;雙鹽酸化物，乙二胺四乙酸鹽;乙二磺酸鹽;丙酸酯十二烷基硫酸鹽;乙磺酸鹽;富馬酸鹽;葡庚糖酸鹽;葡糖酸鹽;谷氨酸鹽;乙醇酰對氨苯砷酸鹽;己基間苯二酚鹽羥基萘甲酸鹽;碘化物;異硫代硫酸鹽;乳酸鹽;乳糖酸鹽;蘋果酸鹽;馬來酸鹽;扁桃酸鹽;甲磺酸鹽(mesylate)，甲基溴化物;甲基硝酸鹽;甲基硫酸鹽;半乳糖二酸鹽;萘磺酸鹽;硝酸基;雙萘水楊酸鹽;泛酸鹽;磷酸鹽;聚半乳糖醛酸鹽;水楊酸鹽;硬脂酸鹽;堿式乙酸鹽;琥珀酸鹽;硫酸鹽;單寧酸鹽;酒石酸鹽;8-氯茶堿。
            
除非特指，這里所指的烷基，烷氧基，和鏈烯基部分包括直鏈，支鏈和環或其結合，術語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。然而可以理解1或2個原子的基團不能是環。烷基基團的例子有甲基，乙基，丙基，環丙基，異丙基，丁基，叔丁基，環丁基，戊基，異戊基，環戊基，己基，環己基，等等。
            
本發明實施之一涉及式Ⅰ化合物，其中R7有或無，條件是R6為 
            
Y為N，R1和R2不為直鍵或支鏈C1-8烷基。在另一實施中，R1和R2既不是直鏈，不是支鏈也不是環C1-8烷基。
            
本發明優選的實施涉及式Ⅰ化合物和其藥學可接受的鹽，其中用下述八個限制之一。 
            
其中R1，R2，l，m，n和y的定義同上。
            
2.Y為N。
            
3.R3為C5-7環烷基(較優選的為環己基)，苯基，2-噻吩基，芐基，3-噻吩基，1-萘基，或甲氧基苯基(較優選的是對甲氧苯基)。
            
4.R4為C1-8烷基(較優選的是C1-5烷基)，C1-8鏈烯基-甲基，C1-8烷氧基-C1-3烷基(較優選的為C1-5烷氧基-C1-3烷基)，C1-8烷硫基-C1-3烷基(較優選的為C1-5烷硫基-C1-3烷基)。4-咪唑基甲基或4-噻唑基甲基(C1-3烷基較優選甲基)。
            
5.R5為C1-8烷基，苯基或C5-7環烷基(較優選的是環己烷，異丙基或苯基)。
            
6.Z為CH2，NH或O。
            
7.R6為-COO-C1-8烷基或 
            
其中R9為C1-6烷基或C2-5鏈烯基。
            
8.R1和R2獨立地選自氫，C1-8烷基和二(C1-3烷基)氨基-C2-4烷基，或R1和R2接到氮原子與其共同形成嗎啉環，4-甲基哌嗪環，吡咯烷環或哌啶環。(較優選的，R1和R2獨立地為甲基，乙基或氫或R1和R2接到氮原子上與其共同形成吡咯烷環，哌啶環或甲基哌嗪環)。
            
本發明特別優選的實施例涉及那些具備1到2或3個或8個限制條件的化合物。
            
本發明的其它最佳實施方案涉及前述的優選的，較優選的和特別優選的那些其中R1和R2既不是直鏈，也不是支鏈，環狀C1-8烷基的最佳實施方案。
            
本發明另一最佳實施方案涉及A-V-W式化合物其中A為 
            
其中R1，R2，R7和X的定義如上，其中的R1，R2和R7優選的獨立選自C1-8烷基，附加條件是可以沒有R7，當不存在R7時，氮原子上不帶正電荷，亦沒有X-存在，A優選的為-NR1R2，N-[3-(二甲氨基)丙基]-N-甲基氨基，吡咯烷基，哌啶基，N-甲基-1，4-哌嗪基，甲基氨基或二甲氨基;
            
V為 
            
其中Z為CH2，O或NR13其中R13為氫或C1-3烷基，R4定義如上(優選的為-CH2SCH3);
            
和W為 
            
其中R6為2-噁唑基，或 
            
其中R23選自C1-8烷基，苯基C1-8烷基和C2-8鏈烯基，R24選自C1-5烷基，吡啶基-C1-5烷基和嗎啉基-C1-5烷基;
            
或W為 
            
本發明優選的實施例涉及的通式化合物為 
            
其中R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，X-和Z的定義同上述式Ⅰ，條件是可以沒有R7集團，當沒有R7時，氮原子上則不帶正電荷，亦沒有X-。較優選的，R1和R2獨立地選自氫，C1-8烷基，哌啶基，吡咯烷基，N-(C1-4烷基)-1，4-哌嗪基，和其中R11和R12獨立地選自C1-4烷基;R7為C1-8烷基或苯基-C1-8烷基;R3為苯基，甲氧基苯基(如，對甲氧基苯基)，環己基或環己基甲基;R4為C1-8烷基，C1-3烷基硫甲基，C1-3烷氧基甲基，4-咪唑基甲基，CH3-CH＝CH-CH2-或CH2＝CH-CH2-;R5為環己基，苯基或異丙基;R6為CO-CH2-CH(CH3)2，-COO-C1-8烷基， 
            
(C1-8烷基)或CONR1R2其中R1和R2各自獨立地為氫或C1-6烷基。
            
本發明特別優選的化合物包括式Ⅰ中那些化合物，其中Q為 
            
以及a)D為氫，E為氫，R7為甲基，R1為甲基R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，X為碘離子，R6為COO-CH(CH3)2;或b)D為氫，E為氫，R7為甲基，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，X為碘離子，R6為COO-CH(CH3)2;或c)D為氫，E為氫，無R7，R1為乙基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-CH(CH3)2;或d)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-(t-2，t-4-二甲基環戊-r-1-基);或e)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-((t-2，t-5-二甲基環戊-r-1-基);或f)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為CH，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或g)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為環己基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或h)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或i)D為氫，E為氫，R7無，R1和R2一起共同形成一個4-甲基哌嗪環，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或j)D為氫，E為氫，R7無，R1和R2一起形成吡咯烷環，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或k)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或l)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-(3-戊基);或m)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-(3-戊基);或n)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-(2，2-二甲基環戊基);或o)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-(t-2，t-4-二甲基環戊-r-1-基);或p)D為氫，E為氫，R7無，R1為乙基，R2為乙基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或q)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為噻吩基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或r)D為氫，E為氫，R7無，R1為氫，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-異丙基;或s)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R6為COO-(2，2-二甲基環戊基)本發明優選的其它化合物包括式Ⅰ中的那些化合物，其中Q為 
            
以及a)D為氫，E為氫，R7無，R1和R2一起形成一哌啶環，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或b)D為氫，E為氫，R7無，R1和R2一起形成一哌啶環，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或c)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為2-噻吩基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或d)D為氫，E為氫，R7無，R1為氫，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為3-噻吩基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或e)D為氫，E為氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為1，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或
            
f)D為氫，E為氫，R7無，R1為氫，R2為甲基，m和n為1，l為1，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或g)D是氫，E是氫，R7無，R1是甲基，R2是甲基，m和n是1，l是0。Z是CH2，Y是N，R3是苯基，R4是甲硫基甲基，R5是環己基R9是4-戊烯基;或h)D是氫，E是氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為3-丁烯基;或i)D是氫，E是氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為環戊基甲基;或j)D是氫，E是氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或k)D是氫，E是氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為0，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或l)D是氫，E是氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為CH2，Y為N，R3為苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或m)D是氫，E是氫，R7無，R1為甲基，R2為甲基，m和n為1，l為0，Z為NH，Y為N，R3為對甲氧苯基，R4為甲硫基甲基，R5為環己基，R9為異丁基;或特定的式Ⅰ化合物也包括下列化合物4-二甲氨基哌啶-1-羰基-(1-萘基氨基丙酸)-SMeCys  norCSta異丙酯;
            
4-二甲氨基哌啶-1-羰基-(2-噻吩基-氨基丙酸)-SMeCys  norCSta異丙酯;
            
4-二甲氨基哌啶-1-羰基-(3-噻吩基-氨基丙酸)-SMeCys  norCSta異丙酯;和4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys  norCSta環戊酯。
            
本發明亦包括治療哺乳動物的高血壓，充血性心力衰竭或綠內障的方法，即用抗高血壓，抗充血性心力衰竭，抗綠內障有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽治療所述的哺乳動物，本發明也包括由抗高血壓，抗充血性心力衰竭，抗綠內障有效量的式Ⅰ化合物或其藥學上可接受的鹽以及藥學上可接受的載體組成的藥物組合物。優選的組合物包括前面優選的化合物。
            
本發明藥學上可接受的鹽是指那些在劑量給藥中的無毒的鹽。因發明中的化合物可含有堿基，所以可能有酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽包括如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，硫酸鹽，硫酸氫鹽，磷酸鹽，酸式磷酸鹽，乙酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，甲磺酰酯，富馬酸鹽，檸檬酸鹽，酸式檸檬酸鹽，酒石酸鹽，酒石酸氫鹽，琥珀酸鹽，葡糖酸鹽，糖二酸鹽。
            
為簡潔起見，每個氨基酸使用其通常可接受的縮寫名稱。如，苯丙氨酸縮寫為Phe，組氨酸縮寫為His，賴氨酸縮寫為Lys，norcyclostatine為norCSta，S-甲基半胱氨酸為SMeCys，鄰甲基酪氨酸為OMeTyr，正纈氨酸為Nva，正亮氨酸縮寫為Nle，等等。氨基保護基叔丁氧基羰基縮寫為Boc，芐氧基羰基為CBZ，組氨酸咪唑上的N-叔丁氧基羰基縮寫為imBoc。
            
NorCyclostatine的結構式 
            
本發明化合物結構中包含的所有天然氨基酸，除了特別注明外，都具有L構型，以及天然產生構型。
            
本發明也涉及下式的化合物。
            
其中R14選自被1到6個氟原子任意取代的C1-5烷基;l為0，1，2或3;Y，Z，D，E，m，n，R3，R4，R5和R6定義如式Ⅰ;還有Ⅹ，Ⅺ，Ⅳ，Ⅷ，ⅪⅤ，和ⅩⅤ化合物的N-和O-被保護的衍生物及其鹽，和式ⅩⅤ化合物的O-活化衍生物。優選的氮保護基包括叔丁氧基羰基(BOC)，羰芐氧基(CBZ)，7-芴基亞甲氧基(FMOC)和其它的合適胺基保護基團。優選的O-保護衍生物是為對應的叔丁基，芐基，甲基，乙基，和烯丙基酯。優選的O-活化衍生物是對應N-羥基琥珀酰亞胺，N-羥基苯并三唑以及五氯苯基酯。優選的鹽包括二環己基銨鹽。這些化合物用作制備式Ⅰ化合物的中間體。
            
本發明亦涉及下式化合物 
            
其中R1和R2獨立地選自氫，C1-8烷基，二(C1-3烷基)氨基-C2-4烷基，或R1和R2接到氮原子上共同形成嗎啉環，4-甲基哌嗪環，吡咯烷環，或哌啶環;l為0，1，2或3;Y為N或CH;Z為NH，O或CH2;R3為苯基，對甲氧基苯基，芐基，1-萘基，環己基，2-噻吩基或3-噻吩基;R10為氫，C1-3烷基或芐基。這些化合物作為制備式Ⅰ化合物的中間體。
            
下面是用來制備式Ⅰ化合物特定的中間體(結構指示于括弧里)叔丁氧基羰基-OMeSer二環己銨鹽(ⅪⅤ);
            
OMeSer-norCSta異丙基酯鹽酸鹽(Ⅹ);
            
nval-norcsta異丙基酯鹽酸鹽(Ⅹ);
            
4-哌啶酮-1-羰基-六氫Phe(ⅩⅢ);
            
4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr芐酯(ⅩⅢ);
            
4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr(ⅩⅢ);
            
OEtSer-norCSta異丙酯鹽酸鹽(Ⅹ);
            
4-哌啶酮-1-羰基-PheN-羥基琥珀酰亞胺酯(ⅩⅢ);
            
4-哌啶酮-1-羰基-Phe-S-MeCys和其二環己基胺鹽(ⅩⅤ);
            
Nle-norCSta異丙酯鹽酸鹽(Ⅹ);
            
His-norCSta異丙酯二鹽酸鹽(Ⅹ);
            
Boc  L-烯丙基甘氨酸-norCSta異丙酯(Ⅹ);
            
L-烯丙基-甘氨酸-norCSta異丙酯鹽酸鹽(Ⅹ)4-(4-哌啶酮)-2(R)-芐基琥珀酸-1-芐酯(ⅩⅢ);
            
4-哌啶酮-1-羰基-3-L-苯基乳酸(ⅩⅢ);
            
Boc-Ser-norCSta異丙基(Ⅹ);
            
4-二甲基氨基甲基哌啶-1-羰基-L-苯基乳酸(Ⅲ);
            
4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-環己基丙氨酸(Ⅲ);
            
4-(4-BOC-N-甲基氨基)哌啶)-2(R)-芐基琥珀酸(Ⅲ);
            
4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-OMeTyr(Ⅲ);
            
4-(4-二甲基氨基哌啶)-2(R)-芐基琥珀酸(Ⅲ);
            
4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-Phe(Ⅲ);
            
4-(4-二甲基氨基甲基哌啶)-2(R)-芐基琥珀酸酯(Ⅲ);
            
Boc-SMeCys-2(s)-氨基-1-環己基-(3(R)，4(S))-二羥基-6-甲基庚烷(Ⅹ);和SMeCys-2(S)-氨基-1-環己基-(3(R)，4(S))-二羥基-6-甲基庚烷鹽酸鹽(Ⅹ)。
            
本發明也涉及下式化合物及其藥學上可接受鹽。 
            
其中m和n獨立地為0或1，Y為CH或N;Z為0，CH2，NH或NCH3;D和E獨立地選自氫和C1-3烷基，或D和E接到碳上共同形成環丙基，環丁基或環戊基環;R3為苯基，環己基，1-萘基，2-噻吩基，3-噻吩基，芐基，或對甲氧基芐基;R4為C1-3烷硫基甲基，4-咪唑基甲基，C1-5鏈烯基-甲基，C1-3烷氧基-甲基或C2-4烷基;R5為環己基;R6為COO-C1-5烷基或CONR1R2其中R1和R2獨立地選自氫和C1-5烷基，條件是當Y為N，Z為NH或NHCH3時，R4為C1-5鏈烯基-甲基;這些化合物用作制備式Ⅰ化合物的中間體，也可用作有效的腎素抑制劑。這些化合物的活性僅是式Ⅰ化合物的1/3。它們可用在藥物組合物中，并治療如上述高血壓(包括用除式Ⅱ化合物外的抗高血壓劑一起治療)的方法。但考慮到其較小的活性，要調整其劑量范圍，它們的藥物組合物和治療高血壓的方法也在本發明的實施之中。式Ⅱ化合物特定的例子如下4-哌啶酮-1-羰基-Phe-L-烯丙基甘氨酸-norCSta異丙酯;
            
4-(4-哌啶酮)-2(R)-芐基琥珀酰基-SMeCys-norCSta異丙酯;和1-環己酮-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯。
            
下面的反式圖式說明式Ⅰ化合物的制備。除了特別指出，下面反應圖式和討論中的R1，R2，R4，R5，R6，E，D，Y，Z，m，n和Q定義如上述式Ⅰ。
            
圖式Ⅰ 
            
圖式2 
            
圖式3 
            
圖式4  
            
在圖式1中，其中l，m，n，y，z，D，E，R3，R4，R5和R6定義如式Ⅰ的一種式Ⅱ化合物和通式為R1R2NH的胺或其鹽酸鹽(其中R1和R2定義如上)，在合適的還原劑存在下反應制得式Ⅰ化合物，其中Q為 
            
(以下稱之為式J″基團)。
            
合適的還原劑包括堿金屬氫硼化物和氰基氫硼化物。優選的還原劑是NaCNBH3。可以使用硼氫化鈉和三乙酸基硼氫化鈉。還原劑也可以是氫結合鉑或鈀等合適的貴金屬催化劑。優選的催化劑是以鈀為基底的催化劑如鈀-碳和氫氧化鈀-碳。氫壓可用1-1000p.s.i。優選的為10-70p.s.i。當使用胺鹽酸鹽而不用胺時，加入1-2當量的堿(如三乙胺或乙酸鈉)更好。
            
前述的反應在惰性溶劑中進行，優選的在極性質子溶劑。合適的溶劑包括，乙腈，二甲基甲酰胺，二噁烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷和水。優選的溶劑為低分子量的醇如甲醇，乙醇和異丙醇。反應混合物較好用乙酸鈉和乙酸緩沖，PH值大約為2.5到約7.5，優選的在約4.0到約6.5。NaOH或HCl可用來調節起始的PH。前述反應的溫度一般約在-78°到約100℃，優選的在室溫(即約20-25℃)。
            
式Ⅱ化合物還原胺化作用可用氫化來完成。(如見Emerson，Org.Reactions，4，134(1948))。一般的還原胺化作用綜述見R.F.Borch，Aldrichimica  Acta，8，3-10(1975)。
            
如圖式2示，Q為式J基團的式Ⅰ化合物可以通過式ⅩⅢA的化合物為起始原料經3步反應制得。用式R1R2NH胺或其鹽酸鹽在合適的還原劑存在下還原胺化式ⅩⅢA化合物，得到式Ⅲ化合物。合適的和優選的還原劑，溶劑和反應條件如圖式Ⅰ描述。式ⅩⅢA和Ⅲ化合物中含有被P保護基團保護的羧基。合適的保護基為在多肽合成中通常用的保護羧基的基團。這樣的保護基團的例有芐酯或叔丁基。式Ⅲ化合物用常規的方法去保護得到式Ⅳ化合物。例如(a)如果式Ⅲ化合物的羧基被芐酯保護，芐酯可以在氫氣存在下，用如鈀一碳貴金屬催化劑氫化除去。氫化作用一般在約0到約100℃下進行，優選的為約20℃到約50℃。
            
(b)如果保護基為叔丁基，可通過酸解將其除去。酸解用HCl在二噁烷中進行，或者用純的三氟乙酸，酸解溫度約-30℃到70℃，優選的約于-5°到35℃。
            
(c)如果保護基是烷基酯，保護基可通式堿性水解除去。堿性水解以合適的堿(如，氫氧化鈉)在約-30℃到約120℃下進行，優選的是在約0到80℃。除去保護基所用的溶劑是惰性溶劑。適宜和優選的溶劑如圖式Ⅰ描述。式Ⅳ化合物，然后由式Ⅹ的化合物以常規的肽偶合反應(如下述的方法C)方式偶合得到式Ⅰ化合物。上述偶合反應一般在約-30℃到約80℃溫度下進行，優選的為0到約25℃。適宜的偶合試劑如二環己基碳二亞胺/羥基苯并三唑(HBT)，N-3-二甲氨基丙基-N′-乙基碳二亞胺/HBT，2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉(EEDQ)，羰基二咪唑(CDI)/HBT，二乙基磷酰基氰。溶劑為惰性溶劑，適宜的和優選的溶劑如圖式Ⅰ所描述。
            
用于偶合肽的其它條件的討論參見Houben-Weyl，Vol.ⅩⅤ，第Ⅱ部分，E.Wunsch，Ed.，George.Theime  Verlag，1974，Stuttgart。
            
圖式4表示式Ⅱ化合物的制備方法。P為上述定義保護基團的圖式4的化合物用上述式Ⅲ去保護的方式去掉保護基，得到對應的式ⅩⅢ化合物。此化合物通過偶合式氨基酸衍生物上，轉化為式ⅩⅧ化合物。 
            
其中P定義同上。此反應可用常規的上述略述的肽偶合條件進行。(見上述討論的有關反應Ⅳ+Ⅹ→Ⅰ)。
            
如此形成的式ⅩⅧ化合物以上述方式去保護基得到相應的式ⅩⅨ化合物，然后將用式ⅩⅥ式化合物偶合產生所要的式Ⅱ化合物。此偶合反應如上述偶合式Ⅳ化合物和式Ⅹ化合物的方式進行。
            
此外，式Ⅱ化合物可以通過上述常規的偶合條件偶合式ⅩⅢ化合物到式Ⅹ化合物上獲得。
            
其中Q為式J基團的式Ⅰ化合物也可用圖式5表示的方法制得。圖式5中，通過常規上面所述的偶合方法，式Ⅳ化合物偶合到被保護的式ⅩⅦ氨基酸(其中P的定義同上)上。如果R4為CH2SCH3，優選的P為叔丁基。此反應的產物為式ⅩⅩ化合物(其中P定義同上)，然后以上述方式去保護得到具有式ⅩⅪ的化合物。如果R4為CH2SCH3和P為芐基，去保護作用優選地是在約10℃到50℃下，用鈀黑在甲酸溶劑中進行。
            
如此形成的式ⅩⅪ化合物，用上述常規的偶合方法，用式ⅩⅥ化合物偶合產生想要的式Ⅰ化合物。當R1和R2都為甲基，l為0，Y為N，m和n都為1，Z為CH2，D和E為氫，R3為苯基，R4為CH2SCH3時，二乙基磷酰基氰是優選的偶合試劑。
            
如圖式3所示，在羰基二咪唑或其它用于脲形成的光氣當量存在下，式Ⅲ化合物可通過式Ⅶ化合物與式Ⅸ化合物(其中AA為適宜的α-氨基酸，P的定義同上)反應制得。反應一般在溫度為約-30℃到約100℃下進行，優選地在約0到約30℃溶劑為惰性溶劑。適宜的和優選的溶劑如對圖式1的描述。
            
此外，式Ⅲ化合物也可以式Ⅶ化合物與保護的式Ⅷ(其中P為保護基)異氰酸酯反應制得。此反應一般在約-50到約100℃，優選地在約-10到約50℃下進行。溶劑為惰性溶劑。合適的和優選的溶劑如對圖式Ⅰ的描述。如上述，式Ⅲ化合物去保護得到式Ⅳ化合物。
            
如圖式3所示，Z為CH2的式Ⅲ化合物也可以用常規的肽偶合方法(如，下述的方法C)，以式Ⅶ化合物與式ⅩⅫ化合物反應制得。當式Ⅶ化合物中的R1R2N-不是叔胺時，R1或R2可被適宜的胺基保護基替代。優選的保護基有叔丁氧基羰基(BOC)和9-芴基甲氧基羰基(FMOC)。此反應一般在-30℃到100℃，優選地為-5°到30℃，惰性溶劑是進行。適宜的和優選的溶劑同描述圖式1。
            
如圖式3描述，在羰基二咪唑或用于形成氨基甲酸酯的光氣當量存在下，式Ⅲ化合物亦可由式Ⅶ化合物與式ⅩⅫ化合物反應制得。當R1R2N不為叔胺時，R1或R2可被一適宜的胺基保護基取代。優選的保護基為BOC和FMOC。此反應一般在惰性溶劑中，約-30℃到100℃，優選的約-10℃到30℃下進行。適宜的和優選的溶劑同描述圖式Ⅰ。
            
不是季銨鹽的式Ⅰ化合物可以用式Ⅰ化合物和式R7X(其中R7定義如上，X為Br，Cl，I，OSO2CH3，OSO2CF3，OSO2-苯基，或OSO2-對甲苯基)反應轉變為對應的季銨鹽。前述的反應一般在惰性溶劑中進行。適宜的溶劑包括乙醚，二氯甲烷和乙腈。優選的溶劑是乙腈。反應溫度一般約-30到約100℃，優選的約20到約25℃。X-不為藥學上可接受的陰離子的式Ⅰ化合物可方便地制得。此陰離子接著通過離子交換樹脂，由藥學上可接受的陰離子取代。此外，藥學上可接受的陰離子同樣被優選具有固態穩定性或劑量形成可混性等性質的另外陰離子所取代。
            
式Ⅰ化合物可以本領域技術人員熟悉的類似方法制得。優選的化學合成的堿性亞基是用具有活性(為酰化目的)羧基官能團的氨基酸和適宜保護基的鍵聯于自身α-氮的酰化一種氨基酸殘基的未保護α-氨基基團在兩個氨基酸殘基之間形成-肽鍵，接著除掉所述的保護基。此合成亞基的偶合-解封從在此描述的C-端基末端開始，在多肽的形成中不斷重復進行。用于合成本發明化合物的氨基酸的α-氨基保護和α-氨基未保護兩種形式都是商業上可獲得的(如游離酸，鹽或酯，等等)。
            
式Ⅰ化合物的酸加成鹽可通過溶解式Ⅰ化合物于一惰性溶劑，加入稍過量的適當的酸，使鹽沉淀，通過過濾分離鹽得到。用于制備酸加成鹽的溶液的溫度不是嚴格的。一般情況下，溫度在約-20℃到約50℃，優選的約20℃到約25℃。如果鹽是可溶的，可蒸發溶劑以用一種鹽不溶的另一溶劑取代。優選的溶劑是乙醚，異丙醚，己烷和甲苯。
            
式Ⅹ化合物通過用具有R4支鏈的N-保護的α-氨基酸偶合下式化合物制備 
            
可用的N-保護基團常用的例子有(并不制限)CBZ，Boc，或FMOC。當所述的N-保護的α-氨基酸為組氨酸時，支鏈用另一保護基(如Boc)保護。上述圖式2中反應(Ⅳ+Ⅹ→Ⅰ)的常規偶合條件是適宜的。式Ⅹ的一保護偶合產物然后以常規的方法轉變為游離胺或其酸加成鹽。例如，如果N-保護基是t-Boc，可用方法D除去或在0℃時與三氟乙酸反應，蒸發，與過量Hcl-二噁烷共蒸發形成鹽酸鹽。如果保護基團是CBZ，可在貴金屬優選的為鈀或鉑存在下，在惰性的，優選的是極性溶劑如水，低分子量醇，或乙酸或甲酸于約0到約80℃(優選的為約20到約50℃)，氫壓為約1到約5個大氣壓條件下，通過氫化反應除去。可用許多其它的保護基團和其除去方法，這些對本領域熟練技術人員都是眾所周知的。
            
式Ⅺ的N-被保護的化合物可由偶合具有所需支鏈CH2R3的N-保護的α-氨基酸到式Ⅹ的游離堿制備。游離胺Ⅺ然后用適宜的N-去保護反應產生。偶合和去保護反應所用的N-保護基團如上面式Ⅹ化合物形成中所述。
            
其中Y為N，Z為NH的式ⅩⅢ化合物由一種下式化合物 
            
用上述圖式3中類似反應(Ⅶ+Ⅸ→Ⅲ)描述的方法與適宜的式Ⅸ化合物反應制備或用上述圖式3中類似反應(Ⅶ+Ⅷ→Ⅲ)描述的方法與一被保護的式Ⅷ異氰酸酯反應制備。所得的O-被保護的偶合產物ⅩⅢα用上述制備式Ⅳ化合物的方法去保護得式ⅩⅢ的游離酸。
            
其中Y＝N，Z＝CH2的式ⅩⅢα化合物由一種下式化合物 
            
用上述圖式3中類似反應(Ⅶ+ⅩⅫ→Ⅱ)描述的方法與適宜的式ⅩⅫ化合物反應制備。
            
式ⅩⅢα化合物(其中Y＝N，Z＝O)可由一種下式化合物 
            
以類似上述圖式3中反應(Ⅶ+ⅩⅩⅢ→Ⅲ)描述的方法與適宜的式ⅩⅩⅢ化合物反應制備。
            
式ⅩⅢα化合物(其中Y為CH，Z為N或O)可由一種下式化合物 
            
用常規的肽偶合方式(如，下面的描述的方法C)與適宜的式ⅩⅩⅢ(Z＝O)或式Ⅸ(Z＝NH)化合物反應制備。
            
式ⅩⅣ的化合物可由氨基酸中羧基保護的絲氨酸衍生物制備。如用強堿和烷基化試劑次序處理N-叔-Boc-絲氨酸芐酯或N-CBZ-絲氨酸叔丁酯。適宜的烷基化試劑包括式R15X化合物，其中R15為C1-5烷基或烯丙基，X選自Cl，Br，I，OSO2CH3，OSO2CF3，OSO2-苯基，OSO2-對甲苯基。適宜的強堿包括氫化鈉或氫化鉀。可用惰性的，優選的為偶極的，非質子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺或二甲亞砜。反應溫度一般在約-20°到80℃，優選的約0到30℃。羧基保護基然后以上述制備式Ⅳ化合物的方式除去。所得的N-保護的酸ⅩⅣ可純化，如合適，可用二環己基胺鹽重結晶。
            
式ⅩⅤ化合物可用上述討論圖式2的偶合方法和條件，以式ⅩⅢ的酸與具有式ⅩⅦ的被保護的α-氨基酯偶合制備。偶合產物然后以上面描述的方式(方法A或其類似方法)還原胺化，以上述制備式Ⅳ化合物的方法去掉羧基保護，得到式ⅩⅤ化合物。另外，式ⅩⅤ化合物也可用式Ⅲ化合物與上述具有支鏈R4的一種羧基保護的α-氨基偶合，然后以上述的常規方式，將這種反應的偶合產物去保護制備。
            
式ⅩⅥ化合物(其中R6為COO-C1-8烷基)可以由下式對應的甲酯 
            
通過合適的酯和C1-8醇反應合成。一般此反應在約50到約100℃下進行約10到約48小時。可加入無水氯化氫催化反應。
            
如果起始原料不是式Ⅳ化合物，但是其類似物中的式J基團可被適宜的Q基取代外，則那些其中Q不是式J基團的式Ⅰ化合物可用上述在圖式2的(說明)制備其中Q是式J基團的式Ⅰ化合物的方法制備。這些化合物在下面作為式Ⅳ′化合物。式Ⅳ′化合物可用上述的任何方法制得，也如對圖式3說明那樣，轉變式Ⅶ化合物為式Ⅲ化合物，然后再轉變其為式Ⅳ化合物。當用上述任一方法制得式Ⅳ′化合物時，圖式3中表示的起始原料由式QH化合物替代。這樣，式QH的化合物可以和式Ⅷ或Ⅸ或ⅩⅫ或ⅩⅩⅢ反應得到類似式Ⅲ的化合物，但其中的式J基團由適宜的Q替代。此化合物可相繼轉化為式Ⅳ′和式Ⅰ化合物。此方法在例34A中說明。 
            
除了另外指明，前述反應的壓力不是嚴格的。一般地，反應壓力在約0.5到2個大氣壓，優選的為常壓(即，一般在1個大氣壓)。
            
式Ⅰ化合物和其藥學上可接受鹽(下面稱之為本發明的活性化合物)在哺乳動物包括人體內顯示抗高血壓活性。至少大部分活性是導致它們抑制腎素血管緊張肽原的裂解能力。盡管我們不希望受理論限制，但本發明活性化合物的腎素抑制活性機理是因其對腎素的選擇性結合相類似(和血管緊張肽原比較)。本發明的活性化合物顯示對腎素選擇性酶一抑制活性。化合物在水溶液介質中是可溶性的，這就適宜口服給藥。本發明的活性化合物也用作抗充血性心力衰竭以及治療綠內障。
            
作為腎素的血管緊張肽原一裂解活性抑制劑的本發明活性化合物的活性，可由其在體外抑制腎素血管緊張肽原裂解活性的能力決定。
            
本發明活性化合物治療綠內障時可以直接局部對角膜表面以溶液形式給藥。
            
本發明的活性化合物用其作抗高血壓劑或治療充血性心力衰竭劑時，可以口服亦可通過親體途徑給藥，前提條件是病人舒適和方便。一般地，這些化合物的口服給藥劑量范圍每天每千克體重約0.1mg到約20mg，優選地每天每千克體重約0.1mg到約15mg，和每天每千克體重約0.1mg到約5mg，優選地為每天每千克體重約0.05mg到約1mg。當非腸道給藥時，要隨著治療對象的條件和具體的給藥化合物而變化。典型地，醫生一般開始治療時，每天以低劑量給藥，如需要則增加劑量。需提及的是，這些化合物可和藥學可接受的載體結合給藥，方式是上述提到的兩種，其給藥可以是單劑量亦可是倍量。
            
本發明的活性化合物口服形式給藥可以各種不同的劑量形式，即，它們可以和不同的藥學上可接受的惰性載體制成片刻，膠囊，糖錠，錠劑，硬糖，粉劑，噴霧，水溶液懸浮劑，酏劑，糖漿和類似物。上述載體包括固體稀釋劑或填充劑，無菌水溶液介質和各種無毒的有機溶劑，等等。此外，這些口服藥學制劑可借助于各種常用的典型試劑適當地甜化和/或加香。一般地，本發明的活性化合物在口服劑量形式存在時，其濃度范圍為組合物總重量的約0.5%到約90%，其量足夠供所需單元劑量。
            
為口服給藥目的，片劑中含有各種賦形劑如檸檬酸鈉，碳酸鈣和磷酸鈣。和其一起使用的有各種不同的分裂劑(disintegrants)如淀粉(優選的為土豆和木薯淀粉)，藻朊酸和某些混合硅酸鹽，還有結合劑如聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖，明膠和阿拉伯樹膠。此外，潤滑劑如硬脂酸鎂，月桂基硫酸鈉和滑石以及類似組合物也可應用。乳糖或奶糖以及高分子量的聚乙二醇可用作軟化和硬化明膠膠囊的填充劑。如所需的口服給藥制劑為水溶液懸浮劑和/或酏劑時，其中的基本活性組分可以和不同的甜味劑或香味劑，著色劑或染料結合，如果需要，還可和乳化劑和/或溶劑如水，乙醇，丙二醇，甘油或其組合物結合。
            
一種或多種其它的活性化合物可加到上述制劑中，為綜合療法提供制劑。這些化合物包括抗高血壓劑如利尿劑，β-腎上腺素功能阻塞劑，中樞神經系統活性劑，腎上腺素神經元阻塞劑，血管擴張，和血管緊張肽Ⅰ轉化酶抑制劑。與本發明化合物一起給藥的優選抗高血壓劑是利尿劑。
            
下面實施例說明本發明，但是不是對其限制。所有的溶點未經校正。在實例中，“boc”代表叔丁氧基羰基，“diboc”代表二-叔丁氧基羰基。
            
實施例一般方法熔點由Buchi儀測定，未經校正。使用3∶1的二硫蘇糖醇/二硫赤蘚糖醇為液體基質在VG70-2505光譜儀上測得FAB-MS譜。1HNMR在大約25℃記錄于VarianXL-300(商標)或Bruker AM-300(商標)上。化學位移在三甲基硅烷低場以百萬分之一表示。薄層色譜(TLC)在E.Merck kieselgel 60 F254(商標)硅膠板上進行，用15%的乙醇的磷鉬酸著色，在一個熱盤上加熱顯示(用標明的溶劑洗脫后)。高壓液相色譜(HPLC)在1.5ml/分用214nm檢測，在250×4.6mmDupont ZorbaxC-8(商標)柱上，用指示的乙腈和PH2.1(H3PO4)的0.1MKH2PO4水溶液的混合物，通過兩泵/混合系統分別平行洗脫。要分析的樣品溶于由等量乙腈和0.1MPH7.0磷酸鹽緩沖液組成的HPLC注射緩沖溶液中。HPLC的保留時間列出，其后在括號內注出乙腈/緩沖水溶液比率。術語“真空濃縮”和“共蒸發”指的是在旋轉蒸發器上，在小于40℃浴溫，在水吸氣泵的壓力下除去溶劑。
            
方法A(三肽酮的還原胺化)三肽酮(1mol當量)溶于絕對甲醇(25-30ml/克酮)，所得溶液在氮氣保護下，于冰浴中攪拌。胺鹽酸鹽(5mol當量)，乙酸鈉(10mol當量)(或，可選擇地，游離胺，5當量乙酸和5當量的乙酸鈉)和氰基硼氫化鈉(1.2mol當量)按此次序依次加入，混合物攪拌16-48小時(冰浴可以升溫，反應混合物通常于0-20℃下4-6小時，余下時間的溫度為20-25℃)。反應在3A°分子篩存在下進行。混合物然后減壓蒸發，殘余物溶于二氯甲烷或乙酸乙酯(通常每克酮130ml)中。此溶液用1NNaOH(20ml/克酮)和鹽水洗滌兩次，硫酸鈉干燥，減壓濃縮。殘余物經在乙醇-二氯甲烷中填充的硅膠色譜，用乙醇-二氯甲烷梯度洗脫(在典型的例子中，1.2克粗殘物經用在5%(v/v)乙醇-二氯甲烷中填充15克硅膠的色譜，以500ml5%，10%，20%，30%(v/v)的乙醇-二氯甲烷洗脫)。含有純產品的餾分由TLC檢測或由蒸發HPLC其注射緩沖液中重新構成的等分試樣測定，然后合并，蒸發，真空干燥得目標化合物游離堿。
            
方法B(三肽胺的生成)鹽酸鹽游離堿在25℃溶于無水的4MHCl-二噁烷(通常每克游離堿5-10ml)中，蒸發得到固體殘余物。上述固體殘余物在乙醚，己烷，或氯仿-己烷中磨成粉(溶劑的選擇以得到自由流動的可過濾粉未為準)，所得的固體過濾，以少量溶劑洗滌，56℃真空干燥。
            
方法C(用DEC肽偶合)0.2-0.5M伯氨(1.0當量)的二氯甲烷溶液(或伯氨鹽酸鹽和1.0-1.3當量的三乙胺，除非羧酸部分是二環己銨鹽，這時三乙胺可以省去，或除非羧酸部分也含有叔胺鹽酸鹽基團，此時需另外的等當量的甲胺)在0℃依次用1.0-1.1當量的羧酸偶合對，1.5-1.8當量的羥基苯并三唑水合物，1.0-1.1當量(精確對應于羧酸的量)的1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DEC)處理，混合物在冰浴中攪拌過夜(冰浴可以升溫，反應混合物一般在0-20℃保持4-6小時，余下時間為20-25℃)。混合物以乙酸乙酯稀釋，1NHCl洗兩次，1NNaOH洗兩次，鹽水洗滌一次，MgSO4干燥，濃縮得粗產品，在硅膠色譜上純化或所述的適宜的溶劑研制。
            
方法D(t-Boc保護胺的HCl裂解)用注射器將4NHCl-二噁烷的冷(0-10℃)溶液加到固體t-Boc胺(通常每克胺約10ml)中，所得溶液在25℃攪拌0.5-2小時(時間由TLC根據起始原料完全轉化為極性更大化合物的測定而定)。所得溶液或懸浮液濃縮，殘余物與加入的乙醚共蒸幾次，真空干燥。如說明，固體鹽酸鹽可進一步洗滌或用溶劑研制。
            
腎素抑制測定人類血漿(或其它物種的血漿)含有A0和腎素，當于37℃在水浴中培養時，則產生A1。如果所有使A1代謝的蛋白(水解)酶阻塞(用ACE等抑制劑)時，由RIA測定的A1的量則是發生率或酶活性的特征。有腎素抑制劑存在比沒有腎素抑制劑存在培養的血漿顯示較少的A1發生。產生一半“無抑制劑”發生率的腎素抑制劑濃度是此種腎素抑制劑的IC50使用的測定系統為Clinical Assays′(Travenol-Genentech Diagnostics Co.)GAMMACOAT-125(商標)競爭鍵合血漿腎素活性的放射免疫測定系統(目錄數CA-533，553)。化合物溶液配成100%甲醇的6.2×10-3M的儲備液，用100%的甲醇連續稀釋至1∶9。每種甲醇稀釋液再用水稀釋至1∶9。取每種化合物稀釋液的40μl等試樣與血漿混合。
            
在進行測定時，配制足夠量緩沖的血漿，以208μl與每種40μl化合物等分試樣加上四份40μl10%甲醇/水(無化合物培養)等分試樣混合。緩沖血漿中每份培養液含有160μl乙二胺四乙酸血漿，40μl磷酸鹽產生的緩沖劑，蛋白分解酶抑制劑(4μl8-羥基喹啉，和4μl苯甲基磺酰氟)。含有血漿的所有步驟都在冰浴中進行。培養液混合物由40μl的化合物溶液和208μl緩沖的，血漿組成。接著加入緩沖血漿，除了兩個“無化合物”的培養基外，所有的試管都置于37℃的水浴上1-4小時后再放入冰浴中。培養時間根據所用的血漿種類而變化。未在37℃培養的培養基在整個培養期在冰浴中保持。
            
使用Clinical Assaya′血漿腎素活性儀，2×100μl每個培養基等分試樣，在4℃培養18-20小時，測定每種培養基中的A1濃度。從所有37℃培養基的A1濃度中扣除浴培養基的A1濃度再除以37℃的培養時間，得到“無化合物”和有化合物存在的培養基的A1發生率。
            
含化合物培養基的A1發生率和無化合物培養基的A1發生率相比得到抑制百分率。與化合物的濃度比較繪出抑制百分率，產生50%抑制的濃度為其IC50例14-二甲基氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯用方法A的方法，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(見US-4，814，342)(1.5g)用二甲胺鹽酸鹽還原胺化20小時，得到1.13克無色泡膠標題化合物(產率72%)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.27(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.08(s，3H)，2.25(s，6H)，2.35(m，1H)，2.73(m，2H)，2.92(dd，1H，J＝9.3，14.0Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.3，13.8Hz)，3.28(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.79(m，2H)，4.10(d，1H)，4.39(m，1H)，4.47(m，1H)，4.78(d，1H)，5.06(七重峰1H，J＝6.3Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.10(d，1H，J＝9.6Hz)，7.2-7.35(m，5H).FAB-MS m/e(相對強度)662(100，MH+)，302(55)，274(50)，155(50)，129(95).
            
HPLC(60/40)2.83分(99%).
            
根據方法B，1.03克的游離堿轉化為其鹽酸化物(1.07克，100%，以乙醚洗滌)例24-二乙氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.5g)用二乙胺鹽酸鹽還原胺化48小時，得0.465克無色泡膠標題物質(收率28%)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.38(t，6H，J＝7.2Hz)，2.10(s，3H)，2.76(m，約4H)，3.01(m，約5H)，3.24(dd，1H，J＝5.3，14.0Hz)，4.01(m，1H)，4.08(br，1H)，4.40(m，3H)，5.04(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.28(br，1H)，6.94(d，1H，J＝9.5Hz)，7.09(d，1H)，7.09(d，1H)，7.2-7.35(m，約6H).FAB-MS m/e(相對強度)690(100，MH+)，302(33)，155(50)，119(100).
            
根據方法B，0.46克游離堿轉化為其鹽酸化物(0.46克，95%，用己烷洗滌)。HPLC(60/40)3.55分(98%)。
            
例34-甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCsta異丙酯(1.5克)用甲胺鹽酸鹽還原胺化，得1.30克無色泡膠標題物質(85%收率)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.40(s，3H)，2.54(m，1H)，2.74(dd，1H，J＝5.8，13.8Hz)，2.83(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝9.2，14.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝8.6，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.1Hz)，3.70(m，1-2H)，4.10(d，1H，2.4Hz)，4.3-4.5(m，2-3H)，4.82(d，3.9Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.90(d，1H，J＝7.9Hz)，7.12(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，ca.6H).FAB-MS  m/e(相對強度)648(90，MH+)，288(50)，115(100)。
            
根據方法B，1.03克游離堿轉化為其鹽酸化物(1.37克，100%，用己烷洗滌)，HPLC(60/40)2.77分(96%)。
            
例44-(1-嗎啉基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0克)用嗎啉鹽酸鹽還原胺化得0.38克無色泡沫膠狀標題物質(35%收率)1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.26(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.08(s，3H)，2.30(m，1H)，2.47(m，4H)，2.73(m，4H)，2.93(dd，1H，J＝9.2，14.2Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.1，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.67(m，4H)，3.77(m，2H)，3.95(m，1H)，4.1(br，1H)，4.5(m，1H)，4.77(d，1H，J＝3.9Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.07(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，約6H).
            
根據方法B，0.37克游離堿轉化為其鹽酸化物(0.32克，80%，從含有幾個體積己烷的氯仿中沉淀)。FAB-MS  m/e相對強度704(100，MH+)，344(62)，316(45)，197(35)，171(55)，126(52).HPLC(60/40)2.47(92%).分例54-氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，4-氧代哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.5g)用氯化銨還原胺化，得0.58克的無色泡膠標題化合物(38%收率)1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.09(s，3H)，2.74(dd，1H，J＝5.9，13.9Hz)，2.80(m，2-3H)，2.93(dd，1H，J＝9.2，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.2，13.9Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.74(m，1H)，4.09(d，1H，J＝2.3Hz)，4.3-4.55(m，3H)，4.85(br，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.90(d，1H，J＝8.2Hz)，7.12(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.4(m，約6H).FAB-MS m/e(re相對強度ensity)634(60，MH+)，274(97)，246(38)，127(100).HPLC(60/40)2.25分(98%).
            
根據方法B，0.58克的游離堿轉化為其鹽酸化物(0.57克，93%，從含有5份己烷的氯仿中沉淀)例64-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-OMeSer-norCSta異丙酯A。叔丁氧基羰基-OMeSer二環己基銨鹽0-5℃時，Boc-L-絲氨酸(15克，0.0731mol)攪拌于200ml的干燥二甲基甲酰胺中，同時在20分鐘內向其中分批加入60%氫化鈉的油分散液(8.75克，0.219mol)。所得的混合物在0-5℃攪拌1.5小時。5分鐘內加入碘化甲烷(5.0ml，0.0803mol)，混合物在25℃攪拌1.5小時。將此混合物傾入攪拌下的乙酸乙酯(600ml)和1NNaOH(200ml)的混合物中，分離各層，水溶液層用乙酸乙酯(400ml)洗滌。水溶液層酸化，用乙酸乙酯重復提取。合并提取液，水洗，干燥。以9×17cm在10%甲醇-二氯甲烷中填充的硅膠柱進行色譜法純化，在60℃真空干燥后得13.6g琥珀色油。該溶于125ml的乙醚中，用12.4ml(1.0當量)的二環己胺處理。冷凍或加入少許己烷后無固體分出。此溶液濃縮至一棕黃色油，將其溶于己烷，在冰浴中冷凍。過濾的固體用冷的己烷洗滌，在冰浴中冷凍。過濾固體，用冷的己烷洗滌，干燥(17.2克，69%)。用100ml己烷重結晶，得13.9克(56%)淡白色標題化合物結晶固體。
            
B、Boc-OMeSer-norCsta異丙酯Boc-OMeSer二環己胺鹽(4.00克)根據方法C偶合到2R-羥基-3S-氨基-4-環己基丁酸異丙酯(norcsta異丙酯，2.43克，US-4，814，342)上，粗產物經硅膠填充的色譜柱純化，以30/70(v/v)的乙酸乙酯-己烷洗脫，得3.71克(84%)無色泡膠標題物質，TLC Rf0.38(硅膠，1∶1己烷-乙酸乙酯)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，1.44(s，9H)，3.17(d，1H，J＝4.8Hz)，3.35(m，1H)，3.37(s，3H)，3.70(dd，1H，J＝3.7，9Hz)，4.04(dd，1H，J＝1.7，4.9Hz)，4.10(m，1H)，4.48(m，1H)，5.02(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.36(br，1H)，6.46(d，1H，J＝10Hz).
            
C、OMeSer-norCSta異丙酯鹽酸化物根據方法D，Boc-OMeSer-norCSta異丙酯(3.7克)去掉保護，得3.50克無色固體標題物質。TLC Rf0.13(硅膠，18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)1H NMR(300 mHz，DMSO-d6，部分，ppm)δ1.17 and 1.19(d，3H ea，J＝6.5，7Hz)，1.38(t，2H)，3.47(dd，1H，J＝7，10.5Hz)，3.57(s，3H)，3.62(dd，1H，J＝3.5，10.5Hz)，4.01(m，2H)，4.21(m，1H)，4.84(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，8.20(br，1H)，8.27(d，1H，J＝9.3Hz).
            
D、4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OMeSer-norCSta異丙酯根據方法C，將3.17克OMeSer-norCSta異丙酯鹽酸化物和2.42克4-哌啶酮-1-羰基-Phe(US-4，814，342)偶合。粗產品在95克硅膠填充的色譜上純化，用乙酸乙酯洗脫，得淺黃色泡膠，以氯仿-己烷研制，得3.45克(67%)無色固體標題物質，TLC Rf0.17(硅膠，乙酸乙酯)，HPLC(60/40)3.54分(100%)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ0.9(m，2H)，1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，2.36(m，4H)，2.98(dd，1H，J＝8.7，14.1Hz)，3.26(dd，1H，J＝5.5，14.1Hz)，3.32(s，3H)，3.37(dd，1H，J＝5.8，9Hz)，3.56(m，約4H)，3.79(dd，1H，J＝3.3，8.9Hz)，4.07(dd，1H)，4.37(m，1H)，4.50(m，2H)，4.99(d，1H，J＝4.8Hz)，5.05(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.73(m，2H)，7.2-7.35(m，circa 6H).FAB-MS m/e(相對強度)617(30，MH+)，345(62)，287(30)，273(51)，245(100)，244(33)，202(32).
            
E、4-二甲基氨基哌啶-1-羰基-Phe-OMeSer-norCSta異丙酯4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OMeCys-norCSta異丙酯(0.5克)根據方法A，用二甲胺鹽酸鹽還原胺化，得0.365克無色固體標題物質(70%收率)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ1.25and1.27(d，3H，ea，J＝6.3Hz)，2.46(s，6H)，2.95(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.1Hz)，3.32(s，3H)，3.37(dd，1H，J＝5.2，9.2Hz)，3.82(dd，1H，J＝3.4，9.2Hz)，3.87(m，1H)，4.08(m，1H)，4.4(m，3H)，5.02(d，1H)，5.04(七重峰 1H，J＝6.3Hz)，6.79(d，7.7Hz)，6.90(d，1H，J＝9.8Hz)，7.2-7.35(m，約6Hz).
            
根據方法B，轉化0.36克游離堿為其鹽酸化物(0.292克，76%，己烷洗)。
            
FAB-MS  m/e  相對強度646(100，MH+)，302(48)，274(35)，155(38)，129(92).HPLC(60/40)1.97(大于95%).
            
例74-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-nVal-norCSta異丙酯A、Boc-nVal-norCSta異丙酯
            
4.45克的Boc-nor纈氨酸和5.00克2R-羥基-3S-氨基-4-環己基丁酸異丙酯(norCSta異丙酯，US-4，814，342)，根據方法C偶合，產物于200克填充硅膠上純化，以1∶3(v/v)乙酸乙酯-己烷洗脫，得標題物質(6.11克，67%)，為無色固體。TLC Rf0.50(硅膠，1∶1乙酸乙酯-己烷)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，ppm)δ0.89(t，3H)，1.28(重疊d，6H)，1.42(s，9H)，3.18(d，1H)，3.94(dt，1H)，4.07(dd，1H)，4.47(dt，1H)，4.91(br)，5.03(七重峰，1H)，6.07(d，1H).
            
B、nVal-norCSta異丙酯鹽酸化物根據方法D，6.09克的Boc-nVal-norCSta異丙酯去保護，得5.32克的無色固體標題物質，TLC Rf0.20(硅膠，18/2/1三氯甲烷/乙醇/乙酸)1H NMR(DMSO-d6，部分，ppm)δ0.87(t，3H，J＝7.2Hz)，1.17and1.18(d，3H ea，J＝6.2Hz)，3.75(br，1H)，4.01(m，1H)，4.23(m，1H)，4.83(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.60(d，1H，J＝5.1Hz)，8.2(m，約4H).
            
C、4-哌啶酮-1-羰基-Phe-nVal-norCSta異丙酯根據方法C，1.00克norVal-norCSta異丙酯鹽酸化物和4-哌啶酮-1-羰基-Phe(US-4，814，342)偶合(純化于在1%乙醇-二氯甲烷中填充的175克硅膠色譜上，以600ml1%和1l各自為2%，4%和6%的乙醇-二氯甲烷洗脫)得1.3克無色泡膠，將其與0.18克制備的其它類似原料合并，以9ml 1∶2(v/v)氯仿-己烷重結晶，得1.31克無色固體標題物質。TLC Rf0.25(硅膠，乙酸乙酯)。
            
1H NMR(CDCl3，部分，ppm)δ0.87(t，3H)，1.27(d，6H)，1.47(t，2H)，2.37(m，4H)，3.03(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.45-3.7(m，5H)，4.11(dd，1H)，4.26(m，1H)，4.46(m，1H)，4.53(m，1H)，5.03(七重峰，1H)，5.13(d，1H)，6.49(d，1H)，6.6(d，1H)，7.18-7.38(m，約6H).FAB-MS m/e(相對強度)615(100，MH+)，343(51)，273(62)，245(69)，244(68)，217(21)，202(27).
            
D、4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-nVal-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，4-哌啶酮-1-羰基-Phe-nVal-norCSta異丙酯(0.5克)用二甲胺鹽酸鹽還原胺化20小時，得0.33克無色泡膠標題物質(63%收率)。
            
根據方法B，0.33克游離堿被轉化為其鹽酸化物(0.33克，94%，用乙醚洗滌)。
            
1H NMR(300 mHz，DMSO-d6，部分，ppm)δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.16and1.18(d，3H ea，J＝6.2Hz)，4.83(七重峰，1H，J＝6.3Hz).FAB-MS(m/e，相對強度)644(MH+，100)，302(32)，274(28)，129(69).
            
HPLC(60/40)2.46分(99%).
            
例8
            
4-二甲氨基哌啶-1-羰基-六氫Phe-SMeCys-norCSta異丙酯A、4-羥基哌啶-1-羰基-六氫Phe4-哌啶酮-1-羰基-Phe(US-4，814，342)，10%銠-碳，40ml乙酸的混合物在25℃，50p.s.i氫壓下振蕩23小時，通過助濾劑(Supercel(商標))過濾濾餅用甲苯洗滌，真空濃縮濾液，得3.13克蘭綠色泡膠，在2%乙醇-二氯甲烷中填充的200g硅膠色譜上純化，先用1.5升同樣的溶劑洗脫，再用1升4%，10%，15%的乙醇-二氯甲烷洗脫。合并含有產物的餾分，干燥，得2.18克泡膠，用異丙醚中研制，干燥，得標題物質(1.93克，63%)，TLC Rf0.13(硅膠18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)。1HNMR(300mHz，MeOH-d4，部分，ppm)δ 0.9(m，2H)，1.57(t，2H)，3.0(m，2H)，4.06(t，1H)，FAB-MSm/e(相對強度)299(100，MH+)，128(46)。
            
B、4-哌啶酮-1-羰基-六氫Phe1.57克4-羥基哌啶-1-羰基-六氫Phe于25毫升乙醚的懸浮液于0℃攪拌，以4ml冷的鉻酸溶液(根據Org.Synth，Coll.Vol V，P.310(1973)制得)處理。2.3小時后，加入另外1ml鉻酸溶液，混合物攪拌5分鐘，在乙酸乙酯和水中分配。分離各層，水溶液層以乙酸乙酯提取，HCl酸化，用乙酸乙酯提取兩次。乙酸乙酯提取液合并，用鹽水洗滌，干燥，濃縮，得977mg黑色油，在1%乙醇-二氯甲烷中填充的40g硅膠色譜上純化，以500ml 1%，2%，4%，10%的乙醇-二氯甲烷洗脫，得533mg(34%)灰白色泡膠標題物質，TLC Rf0.68(硅膠，18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)。1HNMR(300mHz，CDCl3，部分，ppm)δ2.52(m，4H)，4.46(m，1H)，5.07(d，1H，J＝7H2)。以乙醇部分半縮酮或縮酮化有1.23(t)，3.71(m，很寬4H集合)。FAB-MSm/e(相對強度)325(35，MH++28)，297(100，MH+)，251(35)，126(58).
            
C、4-哌啶酮-1-羰基-六氫Phe-SMeCys-norCSta異丙酯S-甲基半胱氨酰-norCSta異丙酯鹽酸化物(0.67克，US-4，814，342)和4-哌啶酮-1-羰基-六氫Phe(0.50克)，根據方法C偶合，產物于30克在1∶1乙酸乙酯-己烷中填充的色譜上純化，以500ml 1∶1，3∶2，4∶1，9∶1乙酸乙酯-己烷洗脫，得0.59克無色固體標題物質，TLC Rf0.3(硅膠，乙酸乙酯)。
            
1H NMR(CDCl3，部分，ppm)δ1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，1.65(m，環己烷)，2.14(s，3H)，2.52(m，4H)，2.72(dd，1H，J＝6.9，13.8Hz)，2.97(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.72(m，4H)，4.08(m，1H)，4.35(m，2H)，4.46(m，1H)，4.97(d，1H，J＝6.3Hz)，5.02(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.73(d，1H，J＝9.6Hz)，6.93(d，1H，J＝7.4Hz).不純物用單峰代表于2.03，2.08，and2.18ppm(約10/5/5%，respectively).
            
FAB-MS  m/3(相對強度)639(45，MH+)，361(52)，279(80)，251(100)，202(37)，126(85).HPLC(60/40)6.66分  with  6.31  肩峰.
            
D、4-二甲氨基哌啶-1-羰基-六氫Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，4-哌啶酮-1-羰基-六氫Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(254mg)用二甲胺還原胺化得到標題物質(0.145克，55%)，為無色固體。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，δ，ppm)1.25and1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.11(s，3H)，2.32(s，6H)，2.45(m，1H)，2.76(dd，1H，J＝6.2，13.8Hz)，2.85(m，1H)，3.04(dd，1H，J＝5.4，13.8Hz)，4.00(m，1H)，4.08(d，1H，J＝2.2Hz)，4.21(m，1H)，4.41(m，1H)，4.85(d，1H)，5.04(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.97(m，2H).
            
根據方法B，0.145克的游離堿轉化為鹽酸化物(0.125克)。FAB-MS  m/e(相對強度)668(70，MH+)，308(45)，280(45)，129(100)。
            
實施例94-(1-吡咯烷基)-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-nor-CSta-異丙酯根據方法A，用吡咯烷鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMecys-norCSta異丙酯(1.00g)還原胺化，得到0.90g標題物質，為無色固體。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，δ，ppm)0.8-1.0(m，2H)，1.25和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(dt，2H，J＝5.2Hz)，1.55-1.9重疊m，約11H)，2.08(s，3H)，2.2(m，約2H)，2.54(br，4H)，2.72(dd，1H，J＝5.8，13.9Hz)，2.82(m，1H)，2.91(dd，1H，J＝9.0，14.0Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.3，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.1Hz)，3.69(t，1H)，4.10(d，1H，J小于1Hz)，4.37-4.49(m，3H)，4.79(d，1H，3.5Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.13(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，約6-7Hz)根據方法B，將0.89g游離堿轉化為鹽酸化物(0.93g，99%，用乙醚洗)。FAB-MS(m/e)，相對強度)688(MH+，100)，300(30)，181(30)，155(67)。HPLC(60/40)2.72分鐘(94%)。
            
實施例10
            
4-乙氨基-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-nor-CSta異丙酯根據方法A，用乙胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.00g)還原胺化，得到0.87g標題物質，為無色固體。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，部分，δ，ppm)1.09(t，3H，J＝7.1Hz)，1.25和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(dt，2H，J＝5.1Hz)，1.55-1.9(重疊m，約10H)，2.08(s，3H)，2.64(q，2H，J＝7.1Hz)，2.74(dd，J＝13.8，5.7Hz)，2.8(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝14.9Hz)，3.07(dd，1H，J＝13.7，5.2Hz)，3.28(dd，1H，J＝14.5Hz)，3.70(m，1H)，4.11(d，1H)，4.38(m，1H)，4.46(m，1H)，4.80(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.87(d，1H，J＝7Hz)，7.13(d，1H，J＝9.8Hz)，7.2-7.4(m，約6H).
            
根據方法B，將0.86g游離堿轉化為鹽酸化物(0.86g，95%，用酯洗)。FAB-MS(m/e，相對強度)662(MH+，100)，302(57)，155(63)，129(97)。HPLC(60/40)2.42分鐘(96.4%)。
            
實施例114-二甲氨基哌啶-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta異丙酯A.N-叔-丁氧基羰基-O-甲基-L-酪氨酸在O-甲基-L-酪氨酸(10.0g，0.0512mol)和氫氧化鈉(2.05g，1.0當量)的水(100ml)和四氫呋喃(100ml)溶液中加入6NNaOH使其pH為12.7，并用碳酸氫二正丁酯(18ml，1.5當量)處理。攪拌溶液使pH逐漸降至10.8。減壓除去大部分四氫呋喃，并用乙醚萃取水溶液殘余物兩次，然后與等體積乙酸乙酯混合。攪拌所得混合物，同時加入6NHCl水溶液使pH為1.5。分離各層，水層用乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層用鹽水洗，用MgSO4干燥，濃縮得到13.1g(87%)的標題物質，為無色泡沫狀物，TLC Rf0.22(二氧化硅，10%乙醇-二氯甲烷)，HPLC(60/40)2.88分鐘(96%)。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.41(s，9H)，3.09(m，2H)，3.78(s，3H)，4.55(m，1H)，4.90(d，1H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，7.09(d，2H，J＝8.6Hz).
            
B.N-叔-丁氧基羰基-0-甲基-L-酪氨酸芐酯將N-叔-丁氧基羰基-0-甲基-L-酪氨酸(13.1g，0.0444mol)，碳酸鉀(6.14g，0.0444mol，1.0當量)和芐基溴(5.3ml，0.0446mol，1.0當量)的無水二甲基甲酰胺的混合物在冰浴中攪拌，并使其達到室溫過夜。通過助濾劑(Supercel(商標))過濾反應混合物，用乙酸乙酯充分地洗濾餅。合并濾液，用1M氯化鋰水溶液(3×50ml)，1NNaOH水溶液(2×50ml)，水，和鹽水洗，用MgSO4干燥真空濃縮得到淡棕色油液，將其在600g硅膠上進行色譜純化，注入10%乙酸乙酯-己烷溶液用相同溶劑(1.5L)洗脫，然后再用3L15%乙酸乙酯-己烷洗脫。收集純的洗脫部分并蒸發得到15.3g(89%)的標題物質，為無色結晶固體，mp67-69℃，TLC Rf0.45(二氧化硅，1∶3乙酸乙酯∶己烷)，HPLC(60/40)10.98分鐘(98%)。
            
1H NMR(300 mHz，CDCl3，250 mHz，ppm)δ1.40(s，9H)，3.01(m，2H)，3.76(s，3H)，4.58(m，1H)，4.95(d，1H，J＝7.9Hz)，5.09(d，1H，J＝11.2Hz)，5.15(d，1H，J＝11.2Hz)，6.74(d，2H，J＝8.5Hz)，6.93(d，2H，J＝8.4Hz)，7.25-7.35(m，5H).FAB-MS m/e(相對強度)386(11，MH+)，330(50)，286(100)，268(50)，194(23)，150(45)，121(99).
            
分析計算值C22H27NO5C，68.55;H，7.06;N，3.63。實測值C，68.46;H，7.10;N，3.60。
            
C.O-甲基-L-酪氨酸芐酯鹽酸化物根據方法D，將14.8g(0.0384mol)N-叔-丁氧基羰基-0-甲基-L-酪氨酸芐酯脫保護，并用己烷洗產物，得到12.0g(98%)標題產物，為無色固體，TLC  Rf0.30(二氧化硅，18/2/1氯仿/乙醇/乙酸)，HPLC(60/40)1.96分鐘(97%)。
            
1H NMR(DMSO，300 mHz，部分，ppm)δ3.05(dd，1H，J＝7.5，14.1Hz)，3.13(dd，1H，J＝5.7，14.1Hz)，3.73(s，3H)，4.28(dd，1H)，5.15(s，2H)，6.84(d，2H，J＝8.6Hz)，7.10(d，2H，J＝8.6Hz)，7.29(m，2H)，7.36(m，3H)，8.63(br，2H).
            
D.4-派啶酮-1-羰基-OMeTyr芐酯將0-甲基-L-酪氨酸芐酯鹽酸化物(12.0g，0.0373mol)和三乙胺(5.2ml，0.0373mol，1.0當量)的全部90ml二氯甲烷懸浮液加到攪拌的，0℃的咪唑(5.13g，0.0746mol，2.0當量)和羰基二咪唑(6.65g，0.0410mol，1.1當量)的60mL二氯甲烷混合物中，歷時10分鐘。將混合物在25℃攪拌30分鐘。依次加入4-派啶酮鹽酸化物水合物(7.45g，0.0485mol，1.3當量)和三乙胺(6.8ml，0.0488mol，1.3當量)，并將混合物在25℃攪拌16小時。加入二氯甲烷(300ml)，所得溶液用1NHCl(3×100ml)洗。水洗液用二氯甲烷萃取一次，合并有機層，用鹽水洗，MgSO4干燥，真空濃縮得到淡黃色油液，將其與乙醚共蒸發幾次，干燥得到標題物質，為自由流動固體(14.3g，93%)，TLC Rf0.20(二氧化硅，2∶1乙酸乙酯-己烷)，HPLC(70/30)2.36分鐘(97%)。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，ppm)δ2.41(m，4H)，3.07(m，2H)，3.61(m，4H)，3.75(s，3H)，4.80(m，1H)，4.97(d，1H，J＝7.6Hz)，5.10(d，1H，J＝12.1Hz)，5.20(d，1H，J＝12.1Hz)，6.73(m，2H)，6.89(m，2H)，7.35(m，5H).
            
E.4-派啶酮-1-羰基-OMeTyr將4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr芐酯(5.00g，0.0122mol)和0.5g 10% Pd/c在40mL甲醇和4mL乙酸中，在25℃和50P.s.i氫氣中一起搖動1小時。過濾混合物，將殘余物溶于乙酸乙酯中，用水(2X)和鹽水洗該溶液，用MgSO4干燥，濃縮得到標題物質，為米色固體，TLC Rf0.35(二氧化硅，18/2/1 HCCl3/EtOH/HOAC)，HPLC(40/60)2.42分鐘(96%)。
            
1H NMR(DMSO-d6，300 mHz，ppm)δ2.19(m，4H)，2.86(dd，1H，J＝10.5，13.6Hz)，3.00(dd，1H，J＝4.5，13.6Hz)，3.56(m，4H)，3.70(s，3H)，4.22(m，1H)，6.83(d，2H，J＝8.6Hz)，6.92(d，1H，J＝8.3Hz)，7.17(d，2H，J＝8.6Hz).
            
F.4-派啶酮-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法C，將1.67g(4.21mmol)S-甲基半胱氨酰-norCSta異丙酯鹽酸化物和1.35g(4.21mmol，1.0當量)4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr進行偶合，并將產物在100g二氧化硅上進行色譜純化，注入3∶1乙酸乙酯-己烷，用3.5L相同溶劑洗脫，然后再用100%乙酸乙酯洗脫，得到標題物質，為米色泡沫狀物(2.08g，75%)，TLC  Rf0.33(二氧化硅，乙酸乙酯)，HPLC(60/40)4.15分鐘(94%)。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.10(s，3H)，2.41(m，4H)，2.71(dd，1H，J＝6.4，13.7Hz)，2.92(dd，1H，J＝8.5，14.1Hz)，3.01(dd，1H，J＝5.1，13.8Hz)，3.20(dd，1H，J＝5.4，14.2Hz)，3.58(m，4H)，3.77(s，3H)，4.09(m，1H)，4.43(m，3H)，4.97(d，1H，J＝5.0Hz)，5.05(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.85(d，2H，J＝8.6Hz)，7.12(d，2H，J＝8.6Hz).
            
G.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-OMeTyr-SMeCys-norCSta異丙酯(0.50g)還原胺化，得到標題物質(0.268g，51%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.09(s，3H)，2.29(s，6H)，2.41(m，1H)，2.75(dd，1H，J＝5.8，13.7Hz)，2.74(m，1H)，2.87(dd，1H，J＝9.9，14.2Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.20(dd，1H，J＝4.9，14.2Hz)，3.78(s，3H)，3.80(m，1H)，4.09(d，1H，J＝2.4Hz)，4.33(m，1H)，4.45(m，1H)，4.47(m，1H)，4.81(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.85(m，3H)，7.14(m，3H).
            
FAB-MSm/e(相對強度)692(100，MH+)，332(40)，304(40)，155(50)，129(99)。HPLC(60/40)2.24分鐘(97%)。
            
根據方法B，將0.26g游離堿轉化為鹽酸化物。
            
實施例12BOC-2S-氨基-1-[1′4′-環己二烯基]-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷在裝有一個攪拌棒，一個干燥冰冷凝器和一個附加漏斗的三頸園底燒瓶中，冷凝50ml無水氨。加入BOC-2S-氨基-1-苯基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷(EP 229667)，1.0g，接著加入鋰絲，直到保持持續性藍色。逐滴加入15mL無水叔丁醇，并且使僅應加熱至-30℃。加入另外的鋰絲，直到保持藍色15分鐘。加入3.5g三乙胺鹽酸化物，用一長管代替干燥冰冷凝器，使其排出罩的尾部。在室溫攪拌過液后，將反應混合物真空蒸發至干，并將其溶在水-乙酸乙酯中。用鹽水洗乙酸乙酯層，MgSO4干燥，過濾，蒸發至干得到0.95g標題化合物，為白色非晶形固體。1HNMR(CDCl3)(部分)0.85(6H，2d′s);1.40(S，9H);5.45(br，S，1H);5.65(br，S，2H)。
            
實施例13BOC-2S-氨基-1-[1′-環己烯基]-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷將BOS-2S-氨基-1-[1′，4′-環己烯基]-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷，250mg，和50mg10% Pd/C催化劑加到20mL乙酸乙酯中，在50psi，室溫下氫化2小時之后，通過Super-Cel(商標)過濾反應混合物，并蒸發至干得到246mg泡沫狀物，硅膠色譜純化(用氯仿作洗脫劑)后，得到207mg標題化合物，為泡沫狀物。1HNMR(CDCl3)(部分)0.90(2d′s，6H);1.42(S，9H)，5.46(br，S，1H)。
            
實施例144-(N-甲氧基羰基甲基-N-甲氨基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用N-甲基甘氨酸甲酯鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質，(0.44g，39%)，為無色固體。
            
1H1HNMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.34(s，3H)，2.74，(dd，1H，J＝6.0，13.7Hz)，2.91(dd，1H，J＝9.1，14.2Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.0，13.7H)，3.27(s，2H)，3.28(dd，1H)，3.70(s，1H)，3.8(m，1-2H)，3.93(d，1H，J＝9.0Hz)，4.09(d，1H，J＝8.7Hz)，4.38(m，1H)，4.46(m，1H)，4.76(d，1H，J＝4Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.85(d，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝9.2Hz)，7.20-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.44g游離堿轉化為鹽酸化物(0.34g，73%，用乙醚洗)。FAS-MSm/e(相對強度)720(75，MH+)，360(100)，332(60)，185(80)，142(90)。HPLC(60/40)2.76分鐘(97%)。
            
實施例154-N-丁氨基派啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用正丁胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質(1.0g，92%)為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ0.89(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.07(s，3H)，2.57(t，2H，J＝7.2Hz)，2.72，(dd，1H，J＝5.8，13.8Hz)，2.92(dd，1H，J＝9.0，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.8，13.8H)，3.27(dd，1H，J＝5.2，14.1Hz)，3.69(m，2H)，4.10(d，1H)，4.4-4.5(m，3H)，4.79(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.12(d，1H，J＝9.4Hz)，7.20-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將1.0g游離堿轉化為鹽酸化物(0.82g，78%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相對強度)690(75，MH+)，330(45)，183(62)，157(100)。HPLC(60/40)3.54分鐘(99%)。
            
實施例164-(1-哌啶子基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯鹽酸化物轉化為標題物質(0.36g，32%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.43(m，ca.4H)，2.72(m，約2H)，2.93(m，1H)，3.11(dd，1H)，3.30(dd，1H)，3.8(m，2H)，4.4(m，1H)，4.5(m，2H)，4.76(d，1H)，5.07(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.86(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.36g游離堿轉化為鹽酸化物(0.31g，82%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相對強度)702(100，MH+)，342(40)，314(70)，195(52)，169(100)。HPLC(60/40)2.92分鐘(97%)。
            
實施例174-異丙氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用派啶鹽酸化物將4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質(0.68g，64%)，為無色固體。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.02(d，6H，J＝6.3Hz)，1.25和1.26(d，3H  ea，J＝6.2Hz)，1.45(m，1H)，2.08(s，3H)，2.43(m，ca.4H)，2.74(m，3-4H)，2.92(m，2H)，3.07(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.1，14.0Hz)，3.71(m，2H)，4.10(d，1H)，4.35-4.5(m，3H)，4.80(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.2Hz)，7.12(d，1H，J＝9.2Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.68g游離堿轉化為鹽酸化物(0.585g，82%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相對強度)676(100，MH+)，316(52)，288(25)，169(50)，143(85)。HPLC(60/40)2.79分鐘(98%)。
            
實施例184-(2-羥基乙氨基)-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用2-羥基乙胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質(0.68g，64%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.45(m，1H)，2.09(s，3H)，2.77(m，2H，重疊a dd，1H)，2.94(dd，1H，J＝9.0，14.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.2，13.9Hz)，3.27(dd，1H，J＝4.0，13.8Hz)，3.62(m，2H)，3.70(m，3H)，4.10(d，1H，J＝2.3Hz)，4.39-4.5(m，3H)，4.82(d，1H，J＝4.0Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.88(d，1H，J＝8.0Hz)，7.08(d，1H，J＝9.3Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.75g游離堿轉化為鹽酸化物(0.70g，89%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相對強度)678(70，MH+)，318(52)，171(53)，145(100)。HPLC(60/40)1.96分鐘(98%)。
            
實施例194-(N-3-二甲氨基丙基-N-甲氨基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，除了用15當量乙酸鈉外，用N，N，N′-三甲基-1，3-丙二胺二鹽酸化物將4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質(0.49g，42%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.17(s，3H)，2.20(s，6H)，2.24(t，2H，J＝7.2Hz)，2.39(m，1H)，2.74(dd，1H，J＝5.7，13.8Hz)，2.92(dd，1H，J＝9.3，14.0Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.1，13.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝4.9，14.1Hz)，3.78(m，1H)，4.10(br，1H)，4.35-4.50(m，3H)，4.75(d，1H，J＝3.7Hz)，5.07(七重峰，1H，J＝6.0Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.49g游離堿轉化為二鹽酸化物(0.438g，85%，用乙醚洗)。FAB-MSm/e(相對強度)733(100，MH+)。HPLC(50/50)1.65分鐘(89%)。
            
實施例204-(2-甲氧基乙氨基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，用2-甲氧基乙胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質(0.89g，82%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.92(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.1，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.33(s，3H)，3.46(m，2H)，3.69(m，2-3H)，4.10(br，1H)，4.36-4.50(m，3H)，4.77(d，1H，J＝3.7Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.0Hz)，6.87(d，1H，J＝8.1Hz)，7.13(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.89g游離堿轉化成鹽酸化物(0.85g，91%，用乙醚洗)。FAB-MS m/e(相對強度)692(75，MH+)，332(43)，185(45)，159(100)。HPLC(64/40)2.59分鐘(94%)。
            
實施例214-(4-羥基-1-哌啶子基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用4-羥基哌淀鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(1.0g)還原胺化，得到標題物質(0.51g，45%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.73(dd，J＝5.9，13.9Hz重疊m，3-4H全部)，2.92(dd，1H，J＝9.2，14.1Hz)，3.06(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.2Hz)，3.79(m，2H)，4.09(d，1H，J＝2.3Hz)，4.37-4.50(m，3H)，4.78(d，1H，J＝4.0Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.86(d，1H，J＝8.0Hz)，7.07(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.51g游離堿轉化為鹽酸化物(0.474g，88%，用乙醚洗)。FAB-MS m/s(相對強度)718(100，MH+)，330(40)，185(50)，148(40)。HPLC(60/40)2.11分鐘(95%)。
            
實施例224-(4-甲基-1-哌嗪基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A(除了用15當量乙酸鈉之外)，用N-甲基哌嗪二鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(0.80g)還原胺化，得到標題物質(0.64g，71%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.08(s，3H)，2.30(2，3H)，2.92(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.07(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，13.9Hz)，3.80(m，2H)，4.09(d，1H)，4.36-4.50(m，3H)，4.80(d，1H，J＝3.7Hz)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.87(d，1H，J＝8.0Hz)，7.09(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.641g游離堿轉化為二鹽酸化物(0.59g，88%，用乙醚洗)。FAB-MS m/e(相對強度)718(92)，717(70，MH+)，357(40)，329(80)，184(75)，139(100)。HPLC(50/50)1.76分鐘(92%)。
            
實施例23
            
3-二甲氨基吡咯烷-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯A.R，S-3-吡咯烷醇-1-羰基-Phe-芐酯將22.9g苯丙氨酸芐酯對一甲苯磺酸鹽和7.5ml三乙胺的40ml二氯甲烷溶液逐滴加到0℃的咪唑(7.3g)和羰基二咪唑(9.6g)的60ml二氯甲烷溶液中，歷時30分鐘。將混合物在25℃攪拌30分鐘，并加入3-吡咯烷醇(4.9g)。2.5小時后，用200mlCHCl3稀釋混合物，所得溶液用3×100ml2NHCl洗，再用鹽水洗，然后干燥。濃縮溶液得到20.1g標題物質，為無色固體。
            
B.3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe芐酯在-70℃，用2.0ml草酰氯處理2.7ml二甲亞砜的12ml二氯甲烷溶液。在-65℃下，加入7gR，S-3-吡咯烷醇-1-羰基-Phe芐酯的12ml無水二氯甲烷溶液，歷時10分鐘，并將混合物在-65℃下攪拌10分鐘，在-40℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。加入13.3ml三乙胺，使反應混合物加熱至25℃，甲75mlCHCl3稀釋，并用3×50ml1NHCl萃取，然后用鹽水洗，并干燥。濃縮溶液得到固體，然后將其從1∶1二氯甲烷∶乙醚中重結晶，得到標題化合物1.68g，為米色固體(24%)。
            
C.3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe在50p.s.i氫氣壓下，將1.57g3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe芐酯的72ml甲醇和8ml乙酸溶液與1.5g10%Pd/c一起搖動1.5小時。過濾混合物，濃縮濾液，將殘余物和加入的二氯甲烷一起蒸發，得到1.28g標題化合物，為米色固體。
            
D.3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法C，將225mg  SMeCys-norCSta異丙酯鹽酸化物(U.S.4，814，342)和0.204g3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe進行偶合。用硅膠色譜法純化粗產物，用乙酸乙酯-己烷(3∶1)注入和洗脫，得到標題化合物，為米色泡沫狀物(0.218g，61%)。
            
E.3-二甲氨基吡咯烷-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將3-吡咯烷酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(0.1g)還原胺化，得到標題物質(0.06g，57%)，為無色固體。1HNMR(CDCl3)300Hz，部分，ppm)δ1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.09(s，3H)，2.24(s，6H)，4.11(d，1H)，4.35-4.55(m，3-4H)，5.05(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.93(m，1H)，7.15-7.35(m，6H)。
            
根據方法B，將0.06g游離堿轉化成鹽酸化物(0.019g，30%，用乙醚洗)。FAB-MS m/s(相對強度)648(25，MH+)，288(30)，260(27)，141(45)，115(100)。HPLC(60/40)2.25分鐘(87%)。
            
實施例244-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-OEtSer-norCSta異丙酯A.叔-丁氧基羰基-OEtSer二環己基銨鹽在0-5℃下，將BOC-L-絲氨酸(9.5g，0.0463mol)在125ml無水二甲基甲酰胺中攪拌，同時分批加入分散在油中的60%氫化鈉(5.55g，0.139mol)，歷時30分鐘。將所得混合物在0-5℃攪拌1.5小時。加入乙基碘(4.1ml，0.0507mol)，并將混合物在25℃攪拌15小時。將混合物倒入攪拌的乙酸乙酯(800ml)和1N  NaOH(200ml)的混合物中，分離各層，再用乙酸乙酯洗水層。酸化水層，重復用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用水洗，干燥，濃縮得到9.25g，86%酸，為油狀物。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.17(t，3H，J＝7.0Hz)，1.44(s，9H)，3.52(q，2H，J＝7.0Hz)，3.63(dd，1H，J＝4.1，9.4Hz)，3.88(dd，1H，J＝6.2Hz)，4.42(br，1H)，5.38(d，1H，J＝7.5Hz).The oil was將該油狀物溶在乙醚中，并加入7.9ml二環己胺。將混合物濃縮，并溶在己烷中，冷卻得到固體，過濾和用己烷洗所得固體(11.6g，71%)。
            
B.BOC-OEtSer-norCSta異丙酯根據方法C，將BOC-OEtSer二環己銨鹽(5.0g)與2R-羥基-3S-氨基-4-環己基丁酸異丙酯(norCSta異丙酯，2.94g，美國專利號4，814，342)進行偶合，粗產物用硅膠色譜法純化，用1/5(v/v)乙酸乙酯-己烷注入和洗脫，得到3.72g(67%)標題物質，為無色泡沫狀物，TLC  Rf0.42(二氧化硅，1∶1己烷∶乙酸乙酯)。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.20(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，1.44(s，9H)，3.16(d，1H，J＝4.7Hz)，3.36(dd，1H，J＝7.6，8.7Hz)，3.52(q，2H，J＝7.0Hz)，3.74(dd，1H，J＝3.7，9Hz)，4.04(dd，1H，J＝1.7，5.0Hz)，4.09(br，1H)，4.49(m，1H)，5.02(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.39(br，1H)，6.55(d，1H，J＝9.8Hz).FAB-MS m/e(相對強度)459(50，MH+)，483(100)，359(95).
            
C.OEtSer-norCSta異丙酯鹽酸化物根據方法D，將BOC-OEtSer-norCSta異丙酯(3.72g)脫保護，得到3.46g標題物質。為無色固體，TLC Rf0.20(二氧化硅，18/2/1HCCl3/乙醇/乙酸)。
            
1H NMR(DMSO-d6，300 mHz，部分，ppm)δ1.14(t，3H，J＝7.0Hz)，1.17和1.19(d，3H ea，J＝6.0，6.3Hz)，3.47(m，2H)，3.65(dd，1H，J＝3.5，10.4Hz)，4.01(m，2H)，4.21(m，1H)，4.83(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，8.17(br，1H)，8.25(d，1H，J＝9.1Hz).
            
D.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OEtCys-norCSta異丙酯根據一般方法C，將2.18g  OEtSer-norCSta異丙酯鹽酸化物和1.6g4-哌啶酮-1-羰基-Phe(美國專利號4，814，342)進行偶合。粗產物用100g硅膠的色譜法進行純化，用乙酸乙酯-己烷(9∶1)注入和洗脫，得到米色泡沫狀物，將其從氯仿-己烷中重結晶，得到1.44g(41%)的無色固體，TLC  Rf0.22(二氧化硅，乙酸乙酯)∶HPLC(60/40)∶4.37分鐘(99%)。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.14(t，3H，J＝7.0Hz)，1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，2.34(m，4H)，2.99(dd，1H，J＝8.6，14.1Hz)，3.25(dd，1H，J＝5.6，14.0Hz)，3.39(dd，1H，J＝6.1，9.1Hz)，3.48(q，2H，J＝7.0Hz)，3.59(m，4H)，3.81(dd，1H，J＝3.2，9.1，Hz)，4.07(dd，1H，J＝2.0，7.4Hz)，4.33(m，1H)，4.49(m，2H)，5.05(m，2H)，6.77(m，2H)，7.2-7.35(m，約5H).FAB-MS m/e(相對強度)631(65，MH+)，359(95)，273(72)，245(100)，125(88).
            
E.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-OEtCys-norCSta異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-OEtSer-norCSta異丙酯(0.54g)還原胺化，得到0.348g標題物質，為無色固體(產率63%)。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ1.13(t，3H，J＝7.0Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.3Hz)，2.25(s，6H)，2.73(m，1H)，2.93(dd，1H，J＝9.1，14.1Hz)，3.27(dd，1H，J＝5.0，14.1Hz)，3.41(m，1H)，3.46(dq，2H，J＝1.4，7.0Hz)，3.87(dd，1H，J＝3.0，9.3，Hz)，4.09(d，1H)，4.4(m，2H)，4.5(m，1H)，4.84(d，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.8(d，7.2Hz)，7.01(d，1H，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5H).
            
根據方法B，將0.36g游離堿轉化為鹽酸化物(0.30g，82%)。FAB-MS m/e(相對強度)660(100，MH+)，302(41)，274(40)，129(90)。HPLC(60/40)2.34分鐘(98%)。
            
實施例254-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCStan-丙酯A.4-哌啶酮-1-羰基-Phe  N-羥基琥珀酰亞胺酯。
            
將4-哌啶酮-1-羰基Phe(20g，0.069mol)，N-羥基琥珀酰亞胺(7.93g，0.069mol)，和二環己基碳二亞胺(14.1g，0.069mol)在冰浴中攪拌，且使其加熱至25℃過夜。過濾懸浮液，濃縮濾液，將殘余物溶在乙酸乙酯中。所得溶液用NaHCO3水溶液洗，再用鹽水洗，然后干燥。濃縮溶液得到25.6g標題化合物，為固體(96%)。
            
B.4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys二環己胺鹽將7.92g4-哌啶酮-1-羰基-Phe-N-羥基琥珀酰亞胺酯的22ml四氫呋喃溶液加到25℃的4.14gS-甲基半胱氨酸的45ml飽和NaHCO3水溶液中。30分鐘后，用1N NaOH將pH調至10.5，并用乙醚萃取混合物。水層用HCl酸化至pH為1，并用氯仿萃取。干燥氯仿層，濃縮得到6.9g固體，將其在200g硅膠上進行色譜純化，注入乙酸乙酯，用1L 5%和10%乙醇-乙酸乙酯分批進行洗脫，得到5.5g不純固體。將該固體溶在80ml二氯甲烷中，用2.7ml二環己胺處理，并濃縮得到7.9g固體。將其從乙醚-二氯甲烷中重結晶二次，得到4.75g(39%)標題鹽。
            
C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta甲酯根據方法C，將1.44g  norCSta甲酯(美國專利號4，814，342)與3.37g  4-哌啶酮-1-羰基-Phe-S-MeCys二環己胺鹽進行偶合。將粗產物在240g硅膠上進行色譜純化，用乙酸乙酯-己烷(2∶1)注入和洗脫，得到2.2g(64%)標題酯。分析計算值59.54%;H，7.33%;N，9.26%。實測值C，59.44%;H，7.30%;N，8.94%。
            
D.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta-正丙酯在100℃下，將4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta甲酯(0.35g)與0.06ml四異丙醇鈦的1ml正丙醇一起攪拌1小時，濃縮，將混合物進行色譜純化，注入1∶1乙酸乙酯∶己烷，用2∶1，3∶1，4∶1和5∶0乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到0.272g(74%)標題物質，為無色固體。
            
E.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta-正丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將4-派啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta正-丙酯(0.13g)還原胺化，得到標題物質(0.084g  62%)，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分，ppm)δ0.94(t，3H，J＝7.4Hz)，2.09(s，3H)，2.33(s，6H)，2.95(dd，1H，J＝9.2，14.0Hz)，3.03(dd，1H，J＝5.2，13.8Hz)，3.27(dd，1H，J＝9，14.0Hz)，3.82(d，2H，J＝13.1Hz)，4.10(t，J＝6.9Hz重疊s，3H全部)，4.37-4.45(m，3H)，4.87(d，1H)，6.92(d，1H，J＝8.0Hz)，7.05(d，1Hz，J＝9.4Hz)，7.2-7.35(m，5-6H).
            
根據方法B，將0.084g游離堿轉化為鹽酸化物(0.56g，63%，用乙醚洗)。HPLC(60/40)3.29分鐘(93%)。
            
實施例264-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-Nle-norCSta異丙酯A.Boc-Nle-norCSta異丙酯根據方法C，將Boc-Nle(3.64g)與2R-羥基-3S-氨基-4-環己基丁酸異丙酯(norCSta異丙酯，3.82g，美國專利號4，814，342)進行偶合，粗產物在硅膠上用色譜法進行純化，用1/4(v/v)乙酸乙酯/己烷注入和洗脫，得到4.85g(68%)標題物質，為無色泡沫狀物TLC Rf0.18(二氧化硅，4∶1己烷∶乙酸乙酯)。1H NMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ0.88(t，3H，J＝6.7Hz)，1.26和1.27(d，3H ea，J＝6.3Hz)，1.43(s，9H)，3.18(d，1H，J＝4.4Hz)，3.91(dt，1H)，4.05(dd，1H，J＝1.8，4.4Hz)，4.46(dt，1H)，4.89(br，1H)，5.03(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.06(d，1H，J＝9.7Hz).FAB-MS m/e(相對強度)4.57(54，MH+)，401(100)，357(88)，315(25)，244(36)，202(43)，126(60).
            
B.Nle-norCSta異丙酯鹽酸化物根據方法D，將Boc-Nle-norCSta異丙酯(4.80g)脫保護，得到4.38g標題物質，為無色固體，TLC Rf0.33(二氧化硅，18/2/1 HCCl3/乙醇/乙酸)。1H NMR(DMSO-d6，300mHz，部分，ppm)δ0.87(t，3H)，1.17and1.18(d，3H ea，J＝6.3Hz)，3.74(m，1H)，4.01(dd，1H)，4.25(dt，1H)，4.83(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.60(d，1H，J＝5.2Hz)，3.17(br，1H)，8.22(d，1H).FAB-MS m/e(相對強度)357(100，MH+)，244(33)，202(20).
            
C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-Nle-norCSta異丙酯根據方法C，將2.18g Nle-norCSta異丙酯鹽酸化物和2.33g4-哌啶酮-1-羰基-Phe(美國專利號4，814，342)進行偶合。將粗產物在100g硅膠上用色譜法進行純化，用乙酸乙酯-己烷(7∶3)注入并洗脫，得到1.83g米色泡沫，將其從氯仿-己烷中重結晶，得到1.20g(24%)標題化合物，為無色固體，TLC Rf0.44(二氧化硅，乙酸乙酯)，mp175-176℃。1H NMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)σ0.85(t，3H，J＝7.3Hz)，1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，2.36(m，4H)，3.03(dd，1H，J＝7.9，14.1Hz)，3.17(dd，1H，J＝6.0，14.0Hz)，3.53(m，3H)，3.64(m，2H)，4.10(m，1H)，4.21(m，1H)，4.45(dt，1H)，4.52(m，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，5.10(d，1H，J＝6.1Hz)，6.35(d，1H，J＝9.7Hz)，7.51(d，1H，J＝7.8Hz)，7.2-7.32(m，5H).FAB-MS m/e(相對強度)629(40，MH+)，357(55)，273(66)，245(100)，202(44)，126(71).HPLC(60/40)5.7分鐘.
            
D.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-Nle-norCSta-異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將4-哌啶酮-1-羰基-Phe--Nle-norCSta-異丙酯(0.45g)還原胺化，得到0.362g標題物質，為無色固體(77%產率)。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ0.86(t，3H，J＝7.2Hz)，1.25和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.34(s，6H)，2.51(m，1H)，3.00(dd，1H，J＝8.4，14.1Hz)，3.18(dd，1H，J＝5.7，14.1Hz)，3.78(d，1H，J＝13.2Hz)，3.89(d，1H)，4.08(d，1H，J＝2.5Hz)，4.22(m，1H)，4.40(m，2H)，4.99(d，1H)，5.04(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.54(d，1H，J＝7.9Hz)，6.65(d，1H，J＝9.5Hz)，7.2-7.33(m，5H).
            
根據方法B，將0.36g游離堿轉化為鹽酸化物(0.39g，96%)。FAB-MS m/e(相對強度)658(40，MH+)，302(50)，274(35)，155(36)，129(100)。HPLC(60/40)2.89分鐘(98%)。
            
實施例274-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-His-norCSta-異丙酯A.Boc-His-norCSta-異丙酯根據方法C，將Dibos-His(3.50g)與2R-羥基-3S-氨基-4-環己基丁酸異丙酯(norCSta異丙酯，2.40g，美國專利號4，814，342)進行偶合，將粗產物在硅膠上用色譜法純化，用1/1(v/v)乙酸乙酯-己烷注入并洗脫，得到4.85g(68%)標題物質，為米色泡沫狀物，TLC Rf0.2(二氧化硅，1∶1己烷∶乙酸乙酯)。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.24和1.26(d，3H ea，J＝6.2Hz)，1.44(s，9H)，1.58(s，9H)，2.86(dd，1H，J＝6.0，14.9Hz)，3.03(dd，1H，J＝4.8，14.9Hz)，3.68(br，1H)，4.0(d，1H)，4.29(dt，1H)，4.39(dt，1H)，5.01(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，6.18(d，1H，J＝7.2Hz)，7.17(s，1H)，8.01(s，1H).
            
B.His-norCSta異丙酯二鹽酸化物在0℃下，將Diboc-His-norCSta異丙酯(3.30g)溶在25ml三氟乙酸中，攪拌2小時，并蒸發。將殘余物溶在15ml4M HCl-二噁烷中，并蒸發。將殘余物在過濾器上用乙醚洗滌，干燥，得到2.62g(100%)標題物質，為米色粉末。1HNMR(DMSO-d6，300mHz，部分，ppm)δ1.16和1.17(d，3H ea，J＝6.2Hz)，3.08(d，1H，J＝8.2，15.8Hz)，3.24(dd，1H，J＝4.8，15.8Hz)，4.00(d，1H，J＝2.9Hz)，4.23(d，2H)，4.78(七重峰，1H，J＝6.3Hz)，7.5(s，1H)，9.09(2，1H)，14.5(br，1H).
            
C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-His-norCSta異丙酯根據一般方法C，將1.60gHis-norCSta異丙酯二鹽酸化物和1.03g 4-哌啶酮-1-羰基-Phe(美國專利號4，814，342)。進行偶合。將粗產物在80g硅膠上用色譜法純化，將2%乙醇-二氯甲烷注入，用2%，4%，10%和20%的乙醇-二氯甲烷各1L洗脫，得到1.05g(46%)米色泡沫狀物。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ1.24和1.28(d，3H ea，J＝6.2Hz)，2.34和2.43(m，3H ea)，2.79(dd，1H)，2.95(dd，1H，J＝4.0，14.0Hz)，3.57(m，4H)，4.05(d，1H，J＝2.3Hz)，4.35(m，1H)，4.43(m，1H)，4.57(m，1H)，5.06(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，5.21(d，1H)，6.80(s，1H)，6.90(d，1H)，7.21-7.37(m，6H).HPLC(60/40)2.21分鐘(98%).
            
D.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-His-norCSta-異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將4-派啶酮-1-羰基-Phe-His-norCSta異丙酯(0.395g)還原胺化，得到0.190g標題物質，為無色固體(46%，產率)。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分，ppm)δ
            
1.24和1.26(d，3H  ea，J＝6Hz)，2.27(s，6H)，2.6-2.95(m，3-4H)，3.15-3.35(重疊  dd，2H)，3.7(d，1H)，3.8(d，1H)，4.06(d，1H，J＝2.7Hz)，4.35(m，2H)，4.59(m，1H)，5.07(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.78(s，1H)，7.04(d，1H，J＝9.3Hz)，7.2-7.34(m，5-6H)，7.57(s，1H)，8.1(br，1H).
            
根據方法B，將0.19g游離堿轉化為二鹽酸化物(0.181g)。FAB-MSm/e(相對強度)682(100，MH+)，381(25)。HPLC(40/60)2.32分鐘(97%)。
            
實施例284-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta異丙酯鹽酸化物A.Boc-L-烯丙基甘氨酸-norCSta異丙酯根據方法C，將Boc-L-烯丙基甘氨酸(450mg)和norCStaOiPr(535mg)進行偶合，將產物用硅膠色譜法純化(1∶1v/vEtOAc/己烷)，得到593mg(64%)標題化合物，TLC  Rf0.73(EtoAc)。
            
B.L-烯丙基甘氨酸-norCSta異丙酯鹽酸化物根據方法D，將實施例28A的標題化合物(490mg)脫保護，得到390mg標題化合物，為無色固體。
            
C.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-L-烯丙基甘氨酸-norCSta異丙酯根據方法C，將實施例28B標題化合物(305mg)與258mg4-哌啶酮-1-羰基-Phe進行偶合。將產物通過從熱異丙醚/乙酸乙酯中研磨進行純化，得到230mg(44%)標題化合物。
            
D.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta異丙酯。
            
根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將200mg實施例28C的標題化合物胺化，得到146mg標題化合物。
            
E.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta異丙酯鹽酸化物根據方法B，將146mg實施例28D的標題化合物轉化成鹽酸鹽。從乙醚中過濾之后，得到137mg標題化合物，為淡黃色固體(86%)。HPLC(70/30)2.54分鐘(97%)。FAB-MS(m/e)(相對強度)642.5(MH+)，302.2，274.3。1HNMR(CD3OD，300mHz，部分)δ1.25(d，J＝6.2Hz，3H)，1.29(d，J＝7.4Hz，3H)，1.90(m，1H)，2.45(m，1H)，2.52(m，1H)，2.81(br s，6H)，2.90(dd，J＝10.9，14.1Hz，1H)，4.09(d，J＝2.4Hz，1H)，5.00(m，1H)，5.10(m，2H)，5.80(m，1H)，7.20(m，5H).
            
實施例294-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-L-烯丙基-甘氨酸-norCSta-異丙酯根據方法A，將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-L-烯丙基甘氨酸-norCSta異丙酯(100mg)用吡咯烷和氰基氫硼化鈉處理。然后，根據方法B，將游離胺轉化為其鹽酸鹽，得到46mg(41%)標題化合物，為淡黃色粉末。HPLC(70/30)3.09分鐘(92%)。FAB-MS(m/e)(相對強度)668.5(MH+)，328.2，300.3。1HNMR(CDCl3，300mH2，部分)δ1.24(d，J＝6.3Hz，3H)，1.26(d，J＝6.1Hz，3H)，2.80(m，2H)，2.94(dd，J＝8.6，14.1Hz，1H))，3.20(dd，J＝5.3Hz，14.1Hz，1H)，3.50(m，1H)，3.70(m，2H)，4.10(m，1H)，4.82(d，J＝4.0Hz，1H)，5.10(m，2H)，5.60(m，1H)，6.41(d，J＝7.0Hz，1H)，6.89(d，J＝9.4Hz，1H)，7.30(m，5H).
            
實施例30(4-(4-二甲氨基)-1-哌啶子基)-2R-芐基琥珀-酰-SMeCys-norCSta異丙酯A.4-(4-哌啶酮)-2R-芐基琥珀酸1-芐酯根據方法C，將2R-芐基琥珀酸1-芐酯(其制備如J.Plattner等在J.Med.Chem.，31，2277，(1988)中所述)(1.82g)和4-哌啶酮單水合物鹽酸化物(1.03g)進行偶合，得到2.08g(90%)標題化合物。
            
B.4-(4-哌啶酮)-2R-芐基琥珀-酰-SMeCys-norCSta異丙酯將實施例30A的標題化合物(1.90g)用處于乙醇中的Pd(OH)2進行催化氫化(45PSI H2，16小時)，得到760mg(53%)游離酸。然后，根據方法C，將粗酸與SMeCys-norCSta異丙酯進行偶合，經硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化之后，得到405mg(27%)的標題化合物。
            
C.(4-(4-二甲氨基)-1-哌啶子基)-2R-芐基琥珀-酰-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將實施例30B的標題化合物(105mg)還原胺化，得到標題化合物。FAB-MS m/e(相對強度)661.3(MH+)，301.2。1HNMR(CDCl3，300mHz，二個旋轉異構體)δ1.22(d，3H)，1.23(d，3H)，2.23(s，1.5H)，2.24(s，1.5H)，3.70(m，1H)，4.05(d，1H)，4.52(m，1H)，5.00(七重峰，1H)，6.66(d，0.5H)，6.70(d，0.5H)，6.74(d，0.5H)，6.72(d，0.5H)，7.20(m，6H).HPLC(70/30)3.05分鐘(95%)。根據方法B，將游離胺轉化成鹽酸鹽(62mg，37%)。
            
實施例314-二甲氨基哌啶-1-羰基-3-L-苯基-乳酰-SMeCys-norCSta-異丙酯A.4-哌啶酮-1-羰基-3-L-苯基乳酸在0℃，將L-3-苯基乳酸芐酯(1.30g)的5ml二氯甲烷溶液逐滴加到攪拌的咪唑(691mg)和1，1′-羰基二咪唑(843mg)的20ml無水二氯甲烷溶液中。在0℃下攪拌15分鐘之后，將溶液加熱至23℃，再攪拌1小時。一次加入哌啶酮單水合物鹽酸化物(780mg)和三乙胺(564mg)的5ml二氯甲烷溶液，并將反應混合物攪拌18小時。將混合物用乙酸乙酯(150ml)稀釋，并用IN氫氧化鈉，水，和鹽水萃取，然后干燥(MgSO4)，并濃縮。將粗產物用硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷25∶75)純化，得到1.60g(83%)芐酯。將該酯用氫氣(45PSI)和Pd(OH2)(100mg)的乙醇處理16小時，通過硅藻土(Celite(商標))過濾，濃縮得到1.00g(72%)標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3)δ2.40(m，4H)，3.18(dd，1H)，3.32(dd，1H)，3.70(m，4H)，5.17(dd，1H)，6.80(br.s，1H)，7.25(m，5H).
            
B.4-哌啶酮-1-羰基-3-L-苯基乳酰-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法C，將實施例31A的標題化合物(422mg)和SMeCys-norCSta異丙酯(575mg)進行偶合，經硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷1∶1)純化后，得到390mg(42%)標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ1.22(d，3H)，1.24(d，3H)，2.16(s，3H)，2.45(dd，1H)，2.95(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.33(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.45(m，2H)，5.02(七重峰，1H)，5.32(dd，1H)，6.52(d，1H)，6.86(d，1H)，7.25(m，5H).
            
C.4-二甲氨基哌啶-1-羰基-3-L-苯基乳酰-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將實施例31B的標題化合物(228mg)還原胺化，得到145mg標題化合物。FAB-MS(m/e)(相對強度)663(MH+)，300，275。1HNMR(CDCl3，部分)δ1.22(t，6H)，3.10(dd，1H)，3.18(m，1H)，4.40(m，2H)，5.02(七重峰，1H)，5.17(m，1H)，6.65(m，2H)，7.25(m，6H).
            
根據方法B，將游離堿轉化為其鹽酸鹽，得到無色固體(132mg，55%)實施例324-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-絲氨酸-norCSta異丙酯A.Boc-Ser-norCSta-異丙酯根據方法C，將1.05g  Boc-Ser和1.30g  norCSta異丙酯進行偶合，將產物用硅膠色譜法(乙酸乙酯)純化，得到1.86g標題化合物(93%)。
            
B.4-哌啶酮-1-羰基-Phe-Ser-norCSta異丙酯根據方法D，將1.86g實施例32A的標題化合物脫保護，得到1.47g無色固體。再根據方法D，將該固體與1.38g4-哌啶酮-1-羰基-Phe進行偶合，經硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇，95∶5)純化后，得到1.24(47%)無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，部分)δ1.25(d，6H)，3.0(dd，1H)，3.18(dd，1H)，3.88(dd，1H)，4.10(m，2H)，4.40(m，2H)，4.55(m，1H)，5.02(七重峰，1H)，5.45(d，1H)，7.02(d，1H)，7.22(m，6H).FAB-MS(m/e)(相對強度)603(MH+)，33，273，245.
            
C.4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-Ser-norCSta異丙酯根據方法A，用吡咯烷將182mg實施例32B的標題化合物還原胺化，經硅膠色譜法(10%甲醇/乙酸乙酯)純化后，得到125mg標題化合物。根據方法B，將游離堿轉化為鹽酸鹽(105mg，50%)。FAB-MS(m/e)(相對強度)659(MH2+)，328，300.1H NMR(CD3OD，300 mHz，部分)δ1.21(d，3H)，1.22(d，3H)，2.60(m，4H)，2.70(m，2H)，2.90(dd，1H)，3.20(dd，1H)，3.40(dd，1H)，5.00(七重峰，1H)，5.30(d，1H)，7.24(m，5H).
            
實施例334-(雙-(2-甲氧基乙基)-胺)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用雙-(2-甲氧基乙基)胺將4-哌啶酮-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯(734mg)還原胺化，得到120mg(15%)標題化合物。FAB-MS(m/e)(相對強度)750.3(MH+)，390.1，362.1.1H NMR(CDCl3D，300mHz，部分)δ1.25(d，3H)，1.28(d，3H)，2.10(s，3H)，2.92(dd，1H)，3.13(dd，1H)，3.30(s，6H)，3.38(t，4H)，5.00(m，2H)，6.96(d，1H)，7.20(d，1H)，7.24(m，5H).
            
根據方法B，將游離堿轉化為鹽酸鹽，得到無色固體(110mg，91%)。
            
實施例342-(4-嗎啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯A.2-(4-嗎啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe將Phe-芐酯異氰酸鹽(420mg)和4-(2-氨基乙基)嗎啉溶在15ml二氯甲烷中，并在23℃下攪拌16小時。將混合物用50ml乙酸乙酯稀釋，并用1N NaOH洗滌，再用鹽水洗滌。然后將溶液干燥(K2CO3)，濃縮得到500mg芐酯。將粗酯通過催化氫化(H2，45 PSI，Pd(OH)2，乙醇1%乙酸)脫保護。16小時后，用硅藻土(Celite(商標))過濾混合物，并濃縮得到291mg(32%)的標題化合物。
            
1H NMR(CD3OD)，δ2.90(m，3H)，3.00(m，4H)，3.05(dd，1H)，3.50(m，2H)，3.80(m，4H)，4.35(m，1H)，7.20(m，5H).
            
B，2-(4-嗎啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法C，將L-SMeCys-norCSta異丙酯鹽酸化物(396mg)和2-(4-嗎啉代)乙基-1-氨基-1-羰基-Phe(291mg)進行偶合，將產物進行色譜法純化(硅膠，甲醇/乙酸乙酯，5∶95)，得到190mg游離堿。FAB-MS(m/e)(相對強度)664.2(MH2+)，244.2，157.0.1H NMR(CD3OD，300 mHz，部分)δ1.30(d，6H)，2.10(s，3H)，2.45(m，5H)，2.75(dd，1H)，2.98(dd，1H)，3.22(m，2H)，3.65(m，4H)，4.10(d，1H)，5.00(七重峰，1H)，6.88(d，1H)，6.90(d，1H)，7.25(m，6H).
            
根據方法B，將游離胺轉化為其鹽酸鹽，得到170mg(32%)無色固體。HPLC(70/30)2.97分鐘(92%)實施例352-(4-嗎啉代)丙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯A.2-(4-嗎啉代)丙基-1-氨基-1-羰基-Phe根據實施例34A所描述的方法，從340mg4-(3-氨基丙基)嗎啉和640mg  Phe-芐酯異氰酸鹽制備標題化合物，得到763mg(80%)游離酸。
            
1HNMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ1.78(m，2H)，2.90(m，6H)，3.05(m，3H)，3.20(dd，1H)，3.75(t，1H)，3.80(m，4H)，4.43(m，1H)，6.05(m，1H)，7.20(m，5H).
            
B.2-(4-嗎啉代)丙基-1-氨基-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法C，將實施例35A的標題化合物(763mg)和SMeCys-norCSta異丙酯(766mg)進行偶合，得到標題化合物，為無色泡沫狀物。FAB-MS(m/e)(相對強度)
            
678.4(MH+)，171.11H NMR(CDCl3，部分)δ1.22(d，3H)，1.23(d，3H)，2.07(s，3H)，2.45(m，4H)，2.70(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.22(m，2H)，4.10(m，1H)，4.50(m，2H)，5.10(七重峰，1H)，6.95(d，1H)，7.25(m，6H).
            
根據方法B，將游離胺轉化為標題化合物的鹽酸鹽，得到536mg(40%)無色固體。HPLC(70/30)3.00分鐘(94%)。
            
實施例36(1-二甲氨基)-環己烷-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯A.1-環己酮-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法C，將1-環己酮-4-羧酸(320mg)和Phe-SMeCys-NorCSta異丙酯(1.23g)進行偶合，并用結晶法(熱的異丙醚/乙酸乙酯)純化，得到950mg(67%)的標題化合物。FAB-MS(m/e)(相對強度)632.3(MH+)，361.2，244.3。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ1.25(d，6H)，2.65(dd，1H)，2.90(dd，1H)，3.08(dd，1H)，3.20(dd，1H)，4.10(m，1H)，4.70(q，1H)，5.07(七重峰1H)，6.12(m，1H)，6.50(d，1H)，6.80(m，1H)，7.25(m，5H).
            
B.(1-二甲氨基)-環己烷-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯根據方法A，用二甲胺鹽酸化物將300mg1-環己酮-4-羰基-Phe-SMeCys-norCSta異丙酯還原胺化，得到1∶1的順和反環己烷異構體的混合物。通過硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇，85∶15)的純化不能使兩種異構體分開。FAB-MS(m/e)(相對強度)661.3(MH+)，154.1，119.9。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分1，兩種異構體)δ delta1.30(d，6H)，2.09(s，3H)，2.19(s，3H)，2.24(s，3H)，2.68(m，1H)，3.00(m，2H)，3.20(m，1H)，4.10(d，1H)，4.65(q，1H)，5.05(七重峰，1H)，6.61(d，0.5H)，6.62(d，0.5H)，6.78(d，0.5H)，6.80(d，0.5H)，7.25(m，6H).
            
根據方法B，將游離胺轉化為標題化合物的鹽酸鹽，得到200mg(61%)無色固體。HPLC(60/40)4.24和5.46分鐘(96%，比例1∶1)。
            
實施例374-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷A.Boc-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷根據方法C，將2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷(其制備如J.Luly等。在J.Med.Chem.，31，2264(1988)中所述)(476mg)和Boc-SMeCys(420mg)進行偶合，經從熱的異丙醚/己烷中結晶后，得到343mg(43%)標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ0.89(d，3H)，0.92(d，3H)，1.44(s，9H)，1.95(m，1H)，2.15(s，3H)，2.88(d，2H)，3.22(d，2H)，3.32(m，1H)，4.03(d，1H)，4.22(q，1H)，4.40(m，1H)，5.32(d，1H)，6.30(d，1H).
            
B.4-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷根據方法D，將實施例37A的標題化合物(340mg)脫保護。根據方法C，將所得鹽酸鹽與4-哌啶酮-1-羰基-Phe(236mg)進行偶合，經硅膠色譜法(乙酸乙酯/己烷，80∶20)純化后，得到240mg(51%)標題化合物。FAB-MS(m/e)634(MH+)，361，274，244.1H NMR(CDCl3，300 mHz，部分)δ0.94(dd，6H)，2.12(s，3H)，2.90(dd，1H)，3.20(m，2H)，3.40(m，2H)，4.03(d，1H)，4.32(m，1H)，4.42(m，1H)，4.58(q，1H)，4.90(d，1H)，6.95(d，1H)，7.30(m，6H).
            
C.4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷根據方法A，用吡咯烷將4-哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷(149mg)還原胺化，經硅膠色譜法(乙酸乙酯/甲醇，80∶20)純化后，得到150mg標題化合物FAB-MS(m/e)688.7(MH+)，328.3，300.3.1H NMR(CDCl3，300mHz，部分)δ0.94(d，6H)，2.23(s，3H)，2.55(m，4H)，2.80(m，2H)，3.20(dd，1H)，3.40(dd，1H)，4.18(m，1H)，4.40(m，1H)，4.82(d，1H)，6.95(d，1H)，7.30(m，7H).
            
根據方法B，將游離胺轉化為其鹽酸鹽，得到145mg(83%)鹽，為淡黃色粉末。
            
實施例384-三甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SMeCys-norCSta-異丙酯碘化物在25℃下，將4-二甲氨基哌啶-1-羰基-Phe-SmeCys-norCSta異丙酯(100mg)溶在3.5ml乙腈中，并用19μl(2當量)甲基碘處理。45分鐘之后，蒸發溶液，將固體殘余物在濾紙上用乙醚洗滌，并干燥，得到109mg無色固體。HPLC(60/40)1.41分鐘(27%，碘化物)和2.46分鐘(70%)。1HNMR(300mHz，CH3OH-d4，部分，ppm)δ1.26(d，6H，J＝6.3Hz)，2.13(S，3H)，3.07(S，9H)，4.12(d，1H，J＝2.7Hz)，5.00(七重峰，1H，J＝6.3Hz)。FAB-MS(m/e)(相對強度)676.3(200，M對于陽離子)。
            
用上面36-37頁所描述的腎素抑制測定法，將實施例1-38的化合物在pH為7.4時，進行抑制人血漿腎素活性試驗。所有化合物的IC50均小于50納摩爾。
            
用實施例6B/6C的方法，用適當的statines(EP332008，實施例12和實施例13)代替norCSta異丙酯和SMeCys代替OMeTyr，接著用實施例30的方法，合成下列類似物。
            
表 
            
＊  在實施例39-82中，FAB是對最終產物的鹽酸鹽而做≠  在實施例39-82中，NMR是對最終產物的游離堿而做用實施例11的方法，其中用適當的氨基酸代替OMeTyr，制備下列類似物表  
            
用實施例6的方法，其中用SMeCys代替OMeSer，用適當的norCSta酰胺(實施例50)代替norCSta異丙酯，合成下列類似物表 
            
實施例50A.norCSta-2′-氨基甲基吡啶基酰胺鹽酸化物將54mg(0.5mmol)2-氨基甲基吡啶，67.5mg(0.5mmol)N-羥基苯并三唑和103mg(0.5mmol)二環己基碳二亞胺依次加到Boc  norCSta酸(US4，599，198)，150.5mg(0.5mmol)的15ml二氯甲烷溶液中。在室溫攪拌過夜后，過濾反應混合物，并蒸發至干。將殘余物溶在乙酸乙酯中，過濾，并將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，并用無水MgSO4干燥，得到256mg標題化合物的Boc衍生物，為泡沫狀物，使用方法D，將其轉化為200mg標題物質，為泡沫狀物1HNMR(CD3OD)(部分)8.10(d，1H，J＝8Hz)。
            
B.用前述方法，用適當的胺，制備下列類似物質。
            
表 
            
用實施例6的方法，其中用SMeCys代替OMeSer，用適當的norCSta酯(實施例59)代替norCSta異丙酯，合成下列類似物表  
            
實施例59A.norCSta-反-2′-反-5′-二甲基環戊酯鹽酸化物將NorCSta甲酯鹽酸化物(US4，814，342)，200mg，在1.5g反-2-反-5-二甲基環戊醇(L.Brener;H.C.Brown;J.Org.Chem.1977，42，2702)中漿化。在25℃下將所得漿液用無水HCl氣體飽和，然后加熱至90-100℃過夜。當冷卻至室溫之后，將反應混合物用乙醚稀釋，收集所得固體，得到215mg標題化合物，為白色非晶形固體。
            
1HNMR(DMSO-d6)(部分)0.95(2d′s，6H)，2.95(m，2H)，4.03(t，1H)，4.26(t，1H)。
            
B.使用前述方法，以類似的方式，用適當的醇，制備下列有關的物質表   
            
用實施例6B/6C的方法，其中用適當的norCSta酯(實施例50)代替norCSta異丙酯，接著用實施例30的方法，合成下列類似物表  
            
用實施例30A/30B的方法，其中用3-二甲氨基氮雜環丁烷或3-哌啶子基氮雜環丁烷(日本;74，109，369;A.G.Anderson;R.Lok;J.Org.Chem.1972，37，3953)代替4-哌啶酮，合成下列類似 
            
用實施例11A-E的方法，其中用1-萘基丙氨酸代替Phe，然后用實施例11G的方法，其中用N-甲基乙醇胺或N-甲基-N′-Boc-乙二胺代替二甲胺，合成下列類似物表 
            
＊  在對Boc前體實施方法D之后用實施例11的方法，在步驟G，用適當的氨基酸代替OMeTyr和用哌啶代替二甲胺，制備下列類似物。
            
表  
            
實施例734-(1-二甲氨基)哌啶-1-羰基-3-噻吩基丙氨酸-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基-庚烷用實施例37的方法，在步驟C，用3-噻吩基丙氨酸代替Phe，用二甲胺代替吡咯烷，合成標題化合物1HNMR(CDCl3)2.09(S，3H)，2.24(S，6H)，2.79(d，3H)，5.80(m，1H)，6.10(m，1H)，FAB(M+H)+668.4。
            
用實施例6的方法，用SMeCys代替OMeSer，用適當的Statine脂(實施例59)代替norCSta異丙酯，在步驟E，用哌啶代二甲胺，合成下列類似物 
            
用實施例6的方法，其中用SMeCys代替OMeSer，用OMeTyr或六氫Phe代替Phe，用適當的statine酯(實施例59)代替norCSta異丙酯，制備下列類似物  
            
實施例839-芴基亞甲基氧羰基-S-甲基-L-半胱氨酸根據已報導的方法(J.Org.Chem.1972，37，p3404)，用N-(9-芴基亞甲基氧羰基氧)琥珀酰亞胺和S-甲基-L-半胱氨酸反應，得到標題物質，產率99%。FAB-MS  m/e(相對強度)358(25，M++H)，179(100).1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.15(s，3H)，3.0(m，2H)，4.22(t，1H)，4.42(d，2H)，4.64(q，2H)，4.70(d，1H).
            
實施例84式Ⅹ的化合物，其中R4＝CH2SCH3，R5＝環己基，和R6＝ 
            
根據一般的方法C，(如上)，將N-(9-芴基亞甲基氧羰基)-S-甲基-L-半胱氨酸(2.20g)和2(S)-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷(1.50g)進行偶合，將粗產物用乙酸乙酯研磨，得到2.4g  FMOC-保護的二肽，將其溶在甲醇(35ml)中。在0℃下，引入大大過量的二甲胺，將所得混合物在25℃攪拌，直到完全脫保護(3小時)。蒸發得到無色固體，將其用己烷洗滌并干燥得到標題物質(1.15g)。
            
1H NMR(CDCl3，部分)δ 0.86(d，3H)，0.93(d，3H)，2.11(s，3H)，2.72(dd，1H)，2.96(dd，1H)，3.22(m，2H)，3.59(dd，1H)，4.27(dt，1H)，7.47(d，1H).
            
用直接的類似方法，除了研磨溶劑作適當的變化，或用適當的溶劑體系，采用硅膠柱色譜法代替研磨，通過FMOC-S-甲基半胱氨酸與所需胺進行偶合，制備通式Ⅹ的下列化合物 
            
實施例892S-(N-t-Boc-氨基)-3(R)，4(S)-二羥基-6-甲基-1-苯基-庚烷在回流狀況下，將600ml2.0M叔丁基溴化鎂滴加到3(S)-(Boc-氨基)-2(R)-羥基-4苯基丁腈(US4，599，198，50g)的650ml乙醚溶液中，并將混合物攪拌回流1小時。將混合物倒入冰中，用乙醚萃取，經干燥和濃縮之后，得到相應的異丁基酮，為一油狀物，將其放置結晶。加入THL(1L)和乙醇(0.25L)，將溶液在0℃下用19.2gNaBH4處理。攪拌過夜后，將混合物部分濃縮，倒入1L冰水中，用10%檸檬酸水溶液處理，并將溶液重復用乙酸乙酯萃取。有機層用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥，得到58g無色固體，將其從1∶4乙酸乙酯-己烷中結晶。再從相同溶劑中重結晶，得到20.3g標題物質，mp139-140℃，[α]20D-56.4°(c＝1，CHCl3)。
            
實施例902(S)-氨基-3(R)，4(S)-二羥基-6-甲基-1-苯基庚烷將上例的產物(6.0g)在0℃下溶在三氟乙酸(25ml)中，在該溫度攪拌20分鐘，并濃縮。將殘余物溶在5ml4MHCl-二噁烷中，并蒸發溶液，得到一種無色固體，其中含有標題物質的鹽酸化物和相應的三氟乙酰胺衍生物。利用酸-堿萃取得到2.09g標題物質，為無色固體。FAB-MS 238(100%，M++H)。
            
實施例914-酮哌啶-1-羰基-p-碘Phe根據方法D的條件，從1.45g4-酮哌啶-1-羰基-p-碘Phe芐酯得到1.45g無色固體，將其用硅膠色譜法純化，用乙醇-二氯甲烷梯度洗脫，得到1.03g標題物質，CI-MS417(M++H)。
            
實施例924-酮哌啶-1-羰基-六氫-L-苯基乳酸在0℃下，用7.8ml 6N NaOH處理標題物質的甲酯(9.7g)的100ml THF和50ml水的溶液2小時，濃縮，用250ml水稀釋，并用乙醚萃取。酸化水層，并用乙酸乙酯萃取，得到一種無色油狀物，將其放置結晶(8.73g)。1HNMR(CDCl3，部分)δ 3.68(br，2H)，3.93(br，2H)，5.07(dd，1H)。FAB-MS 298(100% M++H)。
            
實施例934-二甲氨基哌啶-1-羰基-0-MeTyr鹽酸化物用實施例11E的方法，將1.36g4-二甲氨基哌啶-1-羰基-0-MeTyr芐酯氫化，進一步與所加的3.2ml 1NHCl共蒸發轉化為鹽酸化物。將殘余物用乙醚洗滌，并干燥得到標題物質，為無色固體(1.28g)。1HNMR(CD3OD，部分)2.82(s，6H)，3.75(s，3H)，4.17(m，2H)，4.42(dd，1H)，4.97(s，2H)，6.86(d，2H)，7.13(d，2H)。
            
下列實施例化合物的制備是通過使通式 
            
的指定的中間體與1當量4-[4-二甲氨基哌啶-1-羰基]2(R)-芐基-1-琥珀酰基-S-MeCys偶合，該反應是在0℃下，按照方法C所述進行，用1.1當量三乙胺和1.1當量處于二氯甲烷中的二乙磷酰基氰化物處理并純化。
            
 
            
實施例1052，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷a)N-(t-Boc)-3-烯丙基-4-派啶酮在連有Deanstark水分離器并裝入4 分子篩的儀器中，將攪拌的N-(t-Boc)-哌啶酮(6g)和烯丙醇(3g)的40ml苯溶液加熱回流16小時。將反應冷卻至室溫，并真空濃縮。加入二甲苯(50ml)，并將反應再回流4小時。冷即之后，將反應物濃縮，并將殘余物用色譜法(Amiconmatrix silica SI(商標)，30μm)純化，得到5.6g標題化合物。
            
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.50(s，9H)，2.12(m，1H)，2.50(m，4H)，3.02(m，1H)，3.38(m，1H)，4.08(m，2H)，5.03(m，2H)，5.78(m，1H).
            
b)2-BOC-2，5-二氮雜-5-甲基二環[4.3.0]壬烷將上述化合物(5.6g)溶在CH2Cl2(60ml)中，冷卻至-78℃，并引入臭氧直到產生藍色溶液。將氮氣通過溶液，以除去過量的臭氧，然后加入二甲硫(3ml)。使反應加熱至室溫，攪拌過夜，并濃縮。根據方法A，將粗的油液用甲胺還原胺化，經色譜法(Amicon matrix silica SI(商標)，3μm)純化后，得到720mg標題化合物。
            
H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.49(s，9H)，1.50(m，2H)，1.74(m，1H)，1.92(m，1H)，2.05(m，1H)，2.47(m，1H)，2.50(s，3H)，2.52(m，1H)，2.70(m，1H)，3.20(m，2H)，3.48(m，1H)，3.60(dd，1H).FAB-MS 241(MH+)，185.
            
c)2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷根據方法D，將上述化合物脫保護，得到標題化合物的二鹽酸鹽。
            
實施例1064-(二氨基甲基)哌啶a)BOC-(4-甲酰)哌啶將3.5g叔丁醇鉀加到攪拌的甲氧基甲基三苯基氯化磷(9.6g)的75ml無水THF溶液中。將溶液攪拌2小時，并加入5.6gN-t-BOC-4-哌啶酮。攪拌16小時后，用1N NaOH使棕色反應混合物驟冷，用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉，鹽水萃取，干燥(MgSO4)，并濃縮。將殘余物用乙醚/己烷(1∶1)研磨，過濾除去固體。濃縮母液，純化(Amicon matrix silica SI(商標)，30μm)得到5.1g甲基烯醇醚。將該物質溶在40mlTHF中并加入2ml濃HCl。將反應攪拌1小時，用乙酸乙酯稀釋，用0.5NNaOH，鹽水萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮。純化(Amicon matrix silica SI(商標)，30μm)，得到3.90g標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.43(s，9H)，1.60(m，2H)，1.90(m，2H)，2.39(m，1H)，2.90(m，2H)，3.97(m，2H)，9.64(s，1H).
            
b)BOC-(4-(二甲氨基甲基)哌啶根據方法A，將652mg上述化合物用二甲胺鹽酸化物還原胺化，得到656mg標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.12(m，2H)，1.49(s，9H)，1.66(m，1H)，1.75(m，2H)，2.12(d，2H)，2.22(s，6H)，2.69(m，1H)，4.10(m，2H).
            
c)4-(二甲氨基甲基)哌啶根據方法D，將346mg上述化合物脫保護，得到標題化合物的二鹽酸鹽。
            
實施例1074-(1-哌啶子基甲基)哌啶根據實施例106b所述方法，將638mg  N-t-BOC-(4-甲酰)哌啶還原胺化，并脫保護，得到標題化合物。
            
實施例1084-(BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶)a)1-芐基-4-(BOC-(N-甲基氨基甲基)哌啶。
            
在0℃下，將1-芐基-4-甲酰哌啶(1.13g)和1g4 分子篩加到30ml 2∶1的苯和甲醇的混合物中。用一個噴霧管向體系中引入甲胺氣體15分鐘。將溶液在0℃再攪拌30分鐘，然后濃縮。將殘余物溶在甲醇中，冷卻至0℃，并一次性加入NaCNBH3(700mg)。使混合物加熱至室溫，攪拌3小時。通過硅藻土板過濾后，濃縮混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1N NaoH，鹽水萃取，干燥(k2CO3)并濃縮得到1.20g黃色油液。將粗胺溶在2∶1的二噁烷/水的混合物中，并加入二叔丁基碳酸氫酯(1.12g)。通過加入1N NaoH使溶液的pH保持在10-11。2小時后，真空除去二噁烷，將殘余物用2X乙酸乙酯萃取。合并有機層，用1N NaoH，鹽水洗滌，干燥(k2CO3)并濃縮。純化(Amicon  matrix  silica  SI(商標)，30um)得到0.80g標題化合物。
            
H-NMR(CDCl3，300 MHz)δ 1.32(m，2H)，1.45(s，9H)，1.62(m，2H)，2.00(m，2H)，2.84(s，3H)，2.92(m，2H)，3.09(d，2H)，3.49(s，2H).FAB-MS319(MH+)。
            
b)4-(N-t-BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶將上述化合物(0.80g)溶在10mL甲醇中，并加到含有375mg鈀黑的50mL5%甲酸的甲醇溶液中。將反應在氧氣氛中攪拌36小時，過濾，并濃縮。將殘余物溶在乙酸甲酯中，并用1N NaOH，鹽水萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮得到0.59g標題化合物，為無色油液。
            
1H NMR(CD3OD，300 MHz)δ 1.14(m，2H)，1.43(s，9H)，1.61(m，2H)，1.77(m，1H)，2.53(dt，2H)，2.82(s，3H)，3.03(m，2H)，3.12(m，2H).
            
實施例109a)4-(2-(4-嗎啉代)乙基-1-N-甲氨基)-(2R)-芐基琥珀酸1-單芐酯根據方法C，將2(R)-芐基琥珀酸1-單芐酯(700mg)和4-(2-(N-甲基)-氨基乙基)嗎啉(372mg)進行偶合，得到518mg標題化合物。
            
H-NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.40(m，4H)，2.50(4H)，2.90(s，3H)，3.10(m，1H)，3.30(m，1H)，3.67(m，4H)，5.10(ABq，2H)，7.20(m，10H).
            
b)4-(2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷-(2R)-芐基琥珀酸1-單芐酯根據方法C，將2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷(390mg)和2(R)-芐基琥珀酸1-單芐酯(551mg)進行偶合，得到360mg標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)1.36(m，2H)，1.75(m，5H)，2.30(s，3H)，2.72(m，2H)，2.80(m，2H)，3.71(m，1H)，3.93(m，1H)，3.93(m，1H)，5.02(m，1H)，5.22(m，1H).
            
用上述方法，通過將適當的胺和2(R)-芐基琥珀酸1-單芐酯進行偶合制備下列類似物質。
            
實施例117(2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷)-1-羰基-Phe/芐酯在0℃下，將L-苯基丙氨酸芐酯異氰酸鹽(290mg)和三乙胺(305uL)溶在10ml CH2Cl2中，并加入2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷(230mg)。使溶液加熱至25℃，并攪拌16小時。用乙酸乙酯稀釋混合物用1N NaOH，鹽水萃取，干燥(k2CO3)。純化(Amicon matrix silica SI(商標)，30um)得到210mg標題化合物。
            
1HNMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 1.38(m，1H)，1.65(m，1H)，2.22(s，1.5H)，2.23(s，1.5H)，2.98(m，1H)，3.50(m，1H)，4.77(m，1H)，4.83(m，1H)，5.15(ABq，2H).
            
實施例118a)2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷)-1-羰基-Phe將上述實施例的物質氫化(H2，45psi，Pd(OH)2，甲醇，0.95當量的HCl水溶液。5小時后，通過硅藻土(Celite(商標))過濾混合物并濃縮，得到170mg粗酸，所用粗酸沒有經進一步純化。
            
b)4-(2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷)-2R-芐基琥珀酸用上述方法，將4-(2，5-二氮雜-5-甲基-二環[4.3.0]壬烷)-2R-芐基琥珀酸1-單芐酯氫化，得到標題化合物。1HNMR(CD3OD，300  MHz，部分)δ  2.00(m，2H)，2.80(m，4H)，2.98(s，3H)，3.72(m，2H)，7.27(m，5H).
            
c)4-(2-(4-嗎啉代)乙基-1-N-甲氨基)-2R-芐基琥珀酸用上述方法，將1-芐基4-(2-(4-嗎啉代)乙基-1-N-甲氨基)-2R-芐基琥珀酸酯氫化，得到標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.47(dd，1H)，2.79(m，2H)，3.07(s，3H)，3.60(m，2H)，3.81(m，2H)，4.02(m，2H)，4.19(m，2H)，7.22(m，5H). 
            
實施例1254-(4-(N-t-BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶子基)-2R-芐基琥珀酸將1-芐基4-(4-(BOC-N-)氨基甲基)哌啶子基)-2R-芐基琥珀酸酯(310mg)氫化(H2，45psi，Pd(OH)2，甲醇)，通過硅藻土(Celite(商標))過濾混合物并濃縮，得到標題化合物(190m)，所用該物質沒有經進一步純化。
            
1H NMR(CD3OD，300 MHz，部分)δ 1.12(m，2H)，1.66(m，2H)，2.39(m，1H)，2.60(m，1H)，2.72(s，3H)，3.83(m，1H)，4.40(m，1H).
            
實施例126a)4-(4-BOC-(N-甲基)氨基甲基)哌啶子基-2R-芐基琥珀酸-SMeCys-2(S)-氨基-1-環己基-(3(R)-，(4S)-二羥基-6-甲基庚烷根據方法C，將4-(4-BOC-(N-甲基)氨基甲基哌啶子基)-2R-芐基琥珀酸(180mg)與SMeCys-2(S)-氨基-1-環己基-(3(R)，4(S))-二羥基-6-甲基庚烷(176mg)進行偶合，得到標題化合物(186mg)。
            
1H NMR(CD3OD，300 MHz，部分)δ 0.88(d，3H)，0.91(d，3H)，2.12(s，3H)，2.62(m，1H)，2.82(s，3H)，3.70(m，1H)，4.38(m，1H)，4.53(m，2H)，7.25(m，5H).FAB-MS 761(MH+)，345.  
            
實施例1594-(4-N-甲氧基甲基)哌啶子基)-2R-芐基琥珀酸-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷根據方法D，將4-(4-(BOC-(N-甲基)氨基甲基哌啶子基-2R-芐基琥珀酸-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-6-甲基庚烷(156mg)脫保護，得到標題化合物(167mg)。
            
1H-NMR(CD，OD，300 MHz，部分)0.87(d，3H)，0.91(d，3H)，2.12(s，1.5H)，2.13(s，1.5H)，2.82(d，3H)，3.42(m，1H)，4.35(m，1H)..FAB MS(m/e)661.6(MH+)，301.3.
            
根據一般的方法A，用適當的胺將適當的三肽酮還原胺化，制備下列實施例[160-197]。
            
實施例-2202S-(2(S)-N-t-BOC-氨基-3-環己基-1(R)-羥基)丙-1-基-5(R)-甲基四氫呋喃將實施例216的化合物(870mg)溶在14ml CH2Cl2和14ml飽和碳酸氫鈉中。將溶液冷卻至0℃，并一次加入碘(680mg)。攪拌30分鐘后加入亞硫酸氫鈉，然后加入50mL乙醚。有機層用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。用快速色譜法(Amicon matrix silica SI(商標)，30um)純化，得到1.01g初產物碘化物。將該物質(150mg)溶在1.5mL 1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮中，并加入24mg NaBH4。在25℃攪拌5天后，用乙醚稀釋混合物，用水(3X)，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮。用快速色譜法(Amicon matrix silica SI(商標)，30um)純化，得到101mg標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 0.90(m，2H)，1.23(d，3H)，1.52(s，9H)，2.10(m，1H)，2.81(d，1H)，3.62(m，1H)，3.69(m，1H)，4.04(m，1H)，4.83(d，1H).
            
實施例-2212S-(2(S)-氨基-3-環己基-1-(R)-羥基)丙-1-基-5(R)-甲基四氫呋喃。
            
根據方法D，將上述實施例的產物(160mg)脫保護，得到130mg標題化合物。
            
實施例226SMeCys-2(S)-氨基-1-環己基-3(R)，4(S)-二羥基-5-環戊基戊烷a)BOC-SMeCys-2(S)-氨基-1-環己基-(3(R)，4(S)-二羥基-5-環戊基戊烷根據方法C，將BOC-SMeCys(254mg)和2S-氨基-1-環己基-(3R，4S)-二羥基-5-環戊基-戊烷(300mg)進行偶合，并將產物從異丙醚/己烷中結晶使其純化，得到254mg標題化合物。1HNMR(CDCl3，300mHz，部分)δ1.44(s，9H)，2.03(m，1H)，2.15(s，3H)，2.25(m，1H)，2.82(d，2H)，3.25(m，2H)，4.09(m，1H)，4.23(q，1H)，4.39(dt，1H)，5.37(d，1H)，6.43(d，1H).
            
b)SMeCys-2(S)-氨基-1-環己基-(3(R)，4(S))-二羥基-5-環戊基戊烷將BOC-SMeCys-2S-氨基-1-環己基-(3(R)，4(S)-二羥基-5-環戊基-戊烷(245mg)溶在2mL CH2Cl2中，并冷卻至0℃。加入三氟乙酸(2.5mL)，將反應在0℃下攪拌1小時。濃縮混合物，并將殘余物溶在乙酸乙酯中，用0.5N NaOH，鹽水萃取，干燥(Na2SO4)并濃縮，得到173mg標題化合物。
            
實施例-227
            
SMeCys-2(S)-氨基-1-(2-噻吩基)-(3(R)，4(S))-二羥基-6-甲基庚烷根據方法C，將2S-氨基-1-(2-噻吩基)-3(R)，4(S))-二羥基-6-甲基庚烷(163mg)與BOC-SMeCys進行偶合，并根據實施例226B的方法，將其脫保護，得到標題化合物(117mg)1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 0.86(d，3H)，0.93(d，3H)，1.99(s，3H)，2.42(dd，1H)，2.91(dd，1H)，3.40(d，1H)，3.57(dd，1H)，4.40(m，1H)，6.81(d，1H)，6.92(dd，1H)，7.18(d，1H)，7.70(d，1H).
            
實施例228SMeCys-8(S)-氨基-9-環己基-(6(S)，7(R))-二羥基-1-壬烯根據方法C，將8(S)-氨基-9-環己基-(6(S)，7(R))-二羥基-1-壬烯(142mg)與BOC-SMeCys進行偶合，并根據實施例226B的方法，將產物脫保護，得到標題化合物(94mg)。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 1.00(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.98(dd，1H)，3.18(t，1H)，3.26(d，1H)，3.62(dd，1H)，4.28(dd，1H)，4.60(m，1H)，5.01(m，2H)，5.82(m，1H)，7.50(d，1H).FAB MS 373(MH+).
            
實施例-2294-(4-哌啶酮)-2(R)-(2-噻吩基甲基)琥珀酸酯采用Plattner等，(J.Med.Chem.31，2277，(1988))所述制備3-(2-噻吩基)丙酸的方法，來制備2(R)-(2-噻吩基甲基)琥珀酸1-單芐酯，根據方法C，將其與4-哌啶酮單水合物偶合，并根據實施例125的方法，將單酰胺/單酯產物氫化，得到標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.56(dd，1H)，2.79(dd，1H)，3.12(dd，1H)，3.91(m，1H)，6.82(d，1H)，6.90(dd，1H)，7.13(d，1H).
            
實施例2304-(4-哌啶酮)-2(R)-(4-碘苯基甲基)-琥珀酸酯采用Plattner等，(J.Med.Chem.，31，2277，(1988))所述制備3-(4-碘苯基)丙酸的方法，來制備2(R)-(4-碘苯基甲基)琥珀酸1-單芐酯，根據方法C，將其與4-哌啶酮單水合物偶合，并根據實施例125的方法，將產物氫化，得到標題化合物。
            
1H-NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.70(m，2H)，3.12(22，1H)，3.23(m，1H)，3.60(m，1H)，3.73(m，2H)，3.99(m，1H)，6.91(d，2H)，7.60(d，2H).
            
實施例-2314-(4-哌啶酮)-2R-(-噻吩基甲基)-琥珀酸酯采用Plattner等(J.Med.Chem.，31，2277，(1988)所述制備3-(3-噻吩基)丙酸的方法，來制備2(R)-(3-噻吩基甲基)琥珀酸1-單芐酯，根據方法C，將其與4-哌啶酮單水合物偶合，然后，根據實施例125的方法，進行氫化得到標題化合物。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 2.73(dd，1H)，2.88(dd，1H)，3.16(dd，1H)，3.22(m，1H)，3.95(m，1H)，6.90(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.27(dd，1H).
            
實施例-232
            
4-(4-三甲氨基-1-哌啶子基)-2R-芐基琥珀酸酯-SMeCys-norCSta異丙酯碘化物根據實施例38所述方法，將4-(4-二甲氨基-1-哌啶子基)-2R-芐基琥珀酸酯-SMeCys-norCSta異丙酯(420mg)轉化為標題化合物(320mg)。
            
1H NMR(CDCl3，300 MHz，部分)δ 1.23(d，6H)，2.10(s，1.5H)，2.12(s，1.5H)，3.07(s，4.5H)，3.09(s，4.5H)，3.60(m，1H)，4.67(m，1H)，5.00(m，1H).FAB MS 675(MH+)，256.
            
實施例233S-甲基半胱氨酸-叔-丁酯鹽酸化物將13.5g  S-甲基半胱氨酸，120mL二噁烷，和10mL濃硫酸的混合物冷卻至0℃，并加入異丁烯(大約50mL)。封住容器，將混合物在25℃搖動16小時，并倒入乙酸乙酯，冰和80mL6N  NaOH的混合物中。分離各層。水層用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，干燥，并濃縮得到8.5g黃色油液。在其中加入乙醚(110mL)，接著加入9mL4M  HCl-二噁烷。過濾所得固體，用乙醚洗滌得到標題物質，為無色固體。
            
1H NMR(D2O，部分)δ 1.53(s，9H)，2.18(s，3H)，3.09(dd，1H)，3.16(dd，1H)，4.28(dd，1H).
            
實施例234
            
4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-芐基琥珀-酰-SMeCys叔-丁酯根據一般方法C，將4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-芐基琥珀酸鹽酸化物(5.97g)和S-甲基半胱氨酸叔丁酯鹽酸化物進行偶合得到2.97g標題物質，為一種透明油液。
            
FAB-MS 492(100%，M++H).1H NMR 1.38和1.39(s，9H全部)，2.05(s，3H)，2.19和2.20(s，6H全部)，3.80(m，2H)，4.55(m，2-3H)，7.1-7.3(m，5H).
            
實施例2354-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-芐基琥珀-酰-SMeCys鹽酸化物用一般方法D，將2.67g4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-芐基琥珀酰-SMeCys叔丁酯轉化為標題物質(2.98g)。
            
1H NMR(D2O，部分)δ 2.09和2.10(s，3H全部)，2.84(s，6H全部)，7.24-7.40(m，5H).
            
實施例2364-(1-哌啶子基)哌啶-1-羰基-Phe-芐酯將苯丙氨酸芐酯(10mmol)的15mL二氯甲烷溶液滴加到0℃的1.34g咪唑和1.75g羰基二咪唑的二氯甲烷(15ml)溶液中，并將混合物在25℃攪拌1小時。加入2.27g4-(1-哌啶子基)哌啶，將混合物攪拌24小時。用乙酸乙酯稀釋，將溶液用1N  NaOH和鹽水萃取，干燥并濃縮得到一油液將其通過硅膠色譜法用含有三乙胺的乙醇-二氯甲烷試劑洗脫，得到3.69標題物質，為一油液。
            
FAB-MS 450(100%，M++H).1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.10(d，2H)，3.90(m，2H)，4.83(m，2H)，5.10(d，1H)，5.17(d，1H)，7.2-7.4(m，10H).
            
用上述方法，從適當的氨基酸酯或取代的乳酸酯和適當的仲胺，也可制備下列實施例。一種或二種胺組分也可以是其酸加成鹽形式，其中每當量酸加成鹽要另外使用一當量的三乙胺。
            
實施例240六氫苯丙氨酸芐酯鹽酸化物在小于5℃下，將BOC-六氫苯丙氨酸(10g)和三乙胺的85mL二氯甲烷(5.4mL)溶液依次用氯甲酸芐酯(5.5mL)和二甲氨基吡啶(450mg)處理。在25℃攪拌30分鐘后，將混合物用500mL二氯甲烷稀釋，所得溶液用NaHCO3水溶液，1N HCl，1N NaOH，鹽水萃取，干燥，并濃縮得到12.2g無色油液。將其溶在15mL二氯甲烷中，并在25℃用95mL 4.7M HCl-二噁烷處理1小時，濃縮將所得固體用乙醚洗滌， 
            
得到9.25g標題物質，為無色固體。
            
實施例2414-酮哌啶-1-羰基-六氫苯丙氨酸將標題物質的芐酯(4.45g)的40mL甲醇和4mL乙酸溶液與450mg10%  Pd/C在50p.s.i氫氣中一起搖動20分鐘。過濾催化劑，濃縮濾液，并將殘余物溶在乙酸乙酯中，用水(3X)洗滌所得溶液，干燥，濃縮得到標題物質(3.41g)為無色泡沫狀物。
            
1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.50(t，4H)，3.71(m，4H)，4.45(m，1H)，5.19(d，1H)，和7.6(br，1H).FAB-MS 297(100%，M++H).
            
實施例2424-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-六氫-L-苯丙氨酸將4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-Phe(1.5g)的20mL0.22M  HCl水溶液與1g10%Rh/C在50p.s.i氫壓下一起搖動3小時。過濾催化劑，濃縮濾液，并將殘余物用乙醚洗滌，干燥得到標題物質，為無色固體(1.07g)，RP-HPLC  4.76分鐘(30/70，100%)。用類似的方法，也可制備下列化合物。 
            
實施例2464-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸芐酯根據一般方法A(如上)，將4-酮哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸芐酯(US4，314，342)用吡咯烷還原胺化，并用色譜法純化，用乙醇-二氯甲烷梯度洗脫，得到標題物質，為無色固體(3.8g)FAB-MS 410(M++H，100%)，1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.54(m，4H)，2.81(dq，2H)，3.09(d，2H)，3.82(dm，2H)，4.85(m，1H)，5.1和5.17，(d，1H ea.)，6.98(m，2H)，7.15-7.4(m，約10H).
            
實施例2514-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸將4-(1-吡咯烷基)哌啶-1-羰基-L-苯丙氨酸芐酯(3.7g) 
            
溶在含有1.1當量1N  HCl的15mL水中，將所得溶液與375mg10%  Pd/C一起搖動1小時。過濾并濃縮得到殘余物，將其用乙醚洗滌并干燥得到標題物質，為無色固體(2.79g)。
            
得到較快流出(極性小)異構體(3.2g)，和較慢流出/極性大異構體(0.57g)及一種混合物(1.75g)。極性小的異構體1NMR(CDCl3，部分)δ 3.41(m，1H)，4.64(d，1H，J＝3.4Hz)，7.25(d，1H，J＝3.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.2Hz).極性大的異構體1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.28(m，1H)，4.87(d，1H，J＝3.2Hz)，7.25(d，1H，J＝3.2Hz)，7.71(d，1H，J＝3.2Hz).將這些物質分別轉化為其相應的N-t-Boc衍生物，并比較它們的TLC特征極性小的標題物質得到極性小的Boc衍生物，因此可假定具有2(S)，1(R)立體化學，因為這個極性小的Boc衍生物表明具有這種立體化學(EP337295)。
            
用這個方法，也可制備下列化合物。
            
實施例2652(S)-[4-4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-芐基琥珀-酰-S-甲基半胱氨酰氨基)-3-環己基1(R)-(2-咪唑基)-1-丙醇將實施例148的化合物(119mg)在50p.s.i氫氣壓下，在10ml含有0.34mL 1N HCl的水中，與200mg 20% Pd(OH)2/C催化劑一起搖動24小時。過濾，濃縮，并與乙醚研磨，得到標題物質為二鹽酸化物(65mg)FAB-MS641(M++H，20%)，309(20)，155(65)，119(100)。
            
實施例2662(S)-[4-(4-二甲氨基哌啶子基)-2(R)-芐基琥珀-酰-S-甲基半胱氨酰氨基]-3-環己基-1(S)-(2-咪唑基)-1-丙醇。
            
用上述實施例的方法，將實施例104的化合物轉化為標題物質。
            
FAB-MS 641(M++H，100%).1H NMR(CDCl3，部分)δ 2.04和2.06(s，3H全部)，2.21和2.23(s，6H全部)，3.62(m，2H)，4.35(m，約3H)，4.44(m，1H)，4.7(d，1H).
            
實施例2674(S)-環己基甲基-5(R)-異丙氧基羰基噁唑烷酮將Nor-CSta異丙酯(30g)一次加到攪拌的25℃的30g羰基二咪唑的250mL二氯甲烷溶液中。1小時后，將溶液用300mL2NHCl洗滌兩次，再用300mL2N  NaOH，鹽水洗滌兩次，干燥，濃縮，將殘余物用硅膠(500g)色譜法純化，用1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到23.6g標題物質。
            
1H NMR(CDCl3，部分)δ 1.26和1.27(d，3N ea)，3.90(m，1H)，4.49(d，1H)，5.11(m，1H)，5.61(br，1H).
            
實施例2684(S)-環己基甲基-5(R)-甲酰-2-噁唑烷酮將28.1g 4(S)-環己基甲基-5(R)-異丙氧基羰基-2-噁唑烷酮的500mL無水甲苯溶液在-78℃，用250ml2.4M二異丁氫化鋁的己烷溶液處理，歷時20分鐘。15分鐘后，在-78℃下，滴加50mL甲醇，接著加入500mL50%羅謝爾鹽水溶液和500mL乙醚。在25℃分離乙醚層，水層用500mL乙醚萃取兩次。合并有機層，用鹽水洗滌，干燥，濃縮得到(13.9g，TLC Rf0.23，在乙酸乙酯/二氧化硅中)-黃色泡沫狀物，使用該物質沒有經過進一步純化。在TLC板上形成條紋的化合物，即為標題化合物，通過精確地轉化為如下所述的各種預知產物進行檢定，就單一過程而言，在用NaBH4處理時，性能良好的，極性略小的化合物認為是相應的醇。標題物質給出下列譜13CNMR(CDCl3，部分主要峰)δ 25.91，25.97，26.02，26.06，26.37，32.72，33.50，33.55，33.90，33.96，43.55，43.91，50.18，51.55，55.22，55.49，82.62，83.36，96.19，97.04，159.46，159.67.
            
實施例269
            
4(S)-環己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二氧戊環基))-2-噁唑烷酮在一儀器中，將上述實施例的化合物(0.38g)在苯(10mL)中與23mg對一甲苯磺酸和0.2mL乙二醇回流加熱，在縮合物進入反應容器之前，使其先滴過3 
            
分子篩。18小時后，冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋，將所得溶液用1N NaOH洗，干燥，并將殘余物用硅膠色譜法純化，以1∶1乙酸乙酯-己烷洗脫，得到標題物質，為無色固體(290mg)。1H NMR(CDCl3)，部分)δ 3.81(dt，1H)，3.9-4.15(m，4H).5.00(d，1H)，5.82(br，1H)。用類似的制法，制備下列物質，其中用適當的二硫酚或1，3-二羥基丙烷代替乙二醇。 
            
實施例2732(S)-氨基-3-環己基-1-(R)-(2-(1，3-二氧戊環基))-1-丙醇將4(S)-環己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二氧戊環基))-2-噁唑烷酮(168mg)和氫氧化鋇八水合物(417mg)在5mL二噁烷和3mL水中加熱回流2小時。過濾混合物，用二噁烷洗滌固體。濃縮濾液，將殘余物溶在20mL乙酸乙酯中。將所得溶液用水洗滌，干燥，并濃縮得到一固體，將其與己烷研磨得到170mg標題物質。
            
1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.11(m，1H)，3.37(t，1H)，3.89(m，2H)，4.01(m，2H)，4.87(d，1H).
            
實施例2742(S)-氨基-3-環己基-1(R)-(2-(1，3-二噁烷基)-1-丙醇用上述實施例的方法，從840mg4(S)-環己基甲基-5(R)-2-(1，3-二噁烷基))2-噁唑烷酮得到620mg標題物質。
            
FAB-MS 244(M++H，100%).1H NMR(CDCl3，部分)δ 3.15(m，1H)，3.28(dd，1H)，3.7-3.8(m，2H)，4.10(m，2H)，4.57(d，1H).
            
實施例2752(S)-氨基-3-環己基-1(R)-(2-(1，3-二噻烷基))-1-丙醇將4(S)-環己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二噻烷基))-2-噁唑烷酮480mg)的25ml乙腈溶液在25℃用二叔丁基碳酸氫酯(450mg)和4-二甲氨基吡啶(19mg)處理。21小時后，用150ml乙酸乙酯稀釋混合物，并用50ml 1N NaOH，鹽水洗滌所得溶液，干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜法純化，以乙酸乙酯-己烷洗脫，得到N-t-Boc噁唑烷酮(FAB-MS346(M++H，100%))。將該物質溶在6mLTHF中，并用1.8ml 2N NaOH和3ml水處理。24小時后，用乙酸乙酯稀釋混合物，將所得溶液用鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜法純化，以乙酸乙酯-己烷洗脫，得到2(S)-Boc-氨基-3-環己基-1(R)-(2-(1，3-二噻烷基))-1-丙醇(300mg，FAB-MS376(M++H，25%))。將該物質在0℃溶在3ml三氟乙酸中，并將溶液在25℃攪拌30分鐘，蒸發，并將殘余物溶在二氯甲烷中。將所得溶液用1N NaOH，鹽水洗滌，干燥，并濃縮得到184mg標題物質，為米色固體。FAB-MS276(M++H，100%)。1HNMR(CDCl3，部分)δ 3.28(m，1H)，3.58(dd，1H)，4.11(d，1H)。
            
實施例2762(S)-氨基-3-環己基-1(R)-(2-(1，3-二硫戊烷基))-1-丙醇。
            
用上面實施例相同步驟，經過N-t-Boc噁唑烷酮(FAB-MS388(M++H，10%)和332(M++H-C4H8，100%))和標題化合物的N-t-Boc衍生物(FAB-MS362(M++H，35%))將4(S)-環己基甲基-5(R)-(2-(1，3-二硫戊烷基)-2-噁唑烷酮轉化為標題物質。1HNMR(CDCl3，部分)δ 4.63(d，1H，J＝6.9Hz).FAB-MS262(M++H，100%)。
            
實施例277
            
N-叔-丁氧基羰基-4(S)-環己基甲基-2，2-二甲基-5(R)-異丙氧基羰基噁唑烷將Boc-norCSta異丙酯(15.4g)和400mg對甲苯磺酸的180mL2，2-二甲氧基丙烷溶液在40℃攪拌72小時，并用900ml乙醚稀釋。將所得溶液用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥并濃縮。將殘余物在900g硅膠上進行色譜純化，用5%乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，得到13.5g標題物質。
            
FAB-MS 384(M++H，10%)，284((M++H-C4H8CO2，100%).1H NMR(CDCl3，部分)δ 1.25(d，6H)，1.44(S，9H)，4.26(m，2H)，5.04(m，1H).
            
實施例278N-叔-丁氧基羰基-4(S)-環己基甲基-2，2-二甲基-5(R)-五氟乙基羰基噁唑烷將-15℃的上面實施例物質(2g)的25ml乙醚溶液引入到26g碘全氟代丙烷中。將所得溶液冷卻到-78℃，并用20ml1.3m甲基鋰溴化鋰絡合物處理15分鐘。1小時后，加入6ml飽和NH4Cl水溶液，并將混合物用乙醚萃取。合并有機層，連續用飽和NaHCO3水溶液，1NHCl，飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥，濃縮，并將殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-己烷(開始用1%乙酸乙酯梯度)洗脫，得到785mg標題物質。1H NMR(DMSO-D6，部分)δ 1.41(s，9H)，1.56(s，6H).13C NMR(DMSO-D6，部分)δ 93.57(t，水合酮羰基)119.09(qt，CF2)，113.06(tq，CF3)，150(S，CONH).
            
實施例279N-叔-丁氧基羰基-4(S)-環己基甲基-2，2-二甲基-5(R)-1-(1，1，1，2，2-五氟-羥丙基)噁唑烷將上面實施例的化合物(764mg)的乙醇(9ml)溶液在25℃用65mg硼氫化鈉處理。2小時后，將混合物用50ml乙酸乙酯稀釋，將所得溶液與10mlHCl攪拌。分離各層，有機層用飽和NaHCO3水溶液，鹽水洗滌，干燥并濃縮。將殘余物用硅膠色譜法純化，用乙酸乙酯-己烷梯度(開始用1%乙酸乙酯)洗脫，得到521mg較多的，較快流出的組份，為無色固體。
            
1H NMR(CDCl3，部分)δ 1.46(s，9H)，1.52(s，3H)，1.62(s，3H)，3.07(d，1H)，4.14(t，1H).13C NMR(CDCl3)δ 151.2(s)，ea.120.8(qt，CF3)，ca.113.1(tq，CF2)，95(s)，80.4(s)，76.4(s)，68.61(t)，57.5(d)，34.58(s)，32.14(s)，28.36(s)，26.30(s)，26.21(s)，25.89(s).FAB-MS 446(M++H，15%)，390(M++H-C4H8，100%)346(M++H-C4H8CO2，75%).
            
實施例2805(S)-氨基-6-環己基-4(R)-羥基-1，1，1，2，2-五氟-3-己醇將上面實施例的產物(139mg)溶在9ml  1∶1∶1  1NHCl-THF-乙酸中，并將所得溶液在50℃加熱54小時，在25℃攪拌72小時，加入乙醚和水，并分離各層。用乙酸乙酯通過酸/堿萃取分離堿性組份，得到94mg殘余物，將其用硅膠色譜法純化，用二氯甲烷-乙醇梯度(開始用后者的1%)洗脫。這樣得到70mg標題物質，TLC Rf 0.13，在18/2/1 CHCl3/EtOH/HOAC中。
            
實施例281S-MeCys-nor-CSta-N-甲基酰胺鹽酸化物根據一般方法C，將685mgBoc-S-甲基半胱氨酸和729mg nor-CSta N-甲基酰胺進行偶合，將產物用硅膠色譜法純化，用1∶4乙酸乙酯-己烷洗脫，得到850mg被保護的二肽。根據一般方法D，該物質脫保護，并將殘余物用乙醚洗滌，得到499mg標題物質。FAB-MS 332。(100%，M++H)，1HNMR(DMSO-d6，部分)δ 2.12(S，3H)，2.57(d，3H)，2.62(dd，1H)，2.95(dd，1H)，3.85(d，1H)，3.96(m，1H)，4.09(m，1H)。用相同的一般步驟，用適當的Boc-氨基酸和胺，制備下列化合物。作為個別注釋，三氟乙酸能夠被HCl-二噁烷代替，通過在乙酸乙酯中，三氟乙酸鹽的溶解，接著用堿水溶液萃取，可以分離游離胺。或者，通過在略過量的9H二噁烷-HCl中在0℃下的溶解及蒸發使三氟乙酸鹽轉化為鹽酸化物。
            
權利要求
            
1.一種制備下式化合物或其藥學上可接受鹽的方法
            
其中Q為
            
條件是R7可以不存在，而且當7不存在時，氮原子不帶正電荷，X-也不存在；X-代表藥學上可接受的陰離子或共價陰離子；L為0，1，2，或3；K為1，2或3；m和n獨立地為0，1或2；每個i獨立地為2，3或4；每個G獨立地為氧或硫；Y為CH或N；R1和R2獨立地選自氫，C1-8烷基，氨基C1-8烷基，羥基-C1-8烷基，C1-6烷氧基-C2-8烷基，C1-6烷基氨基-C2-8烷基，苯基，萘基，吡啶基，咪唑基，噻唑基，二(C1-8烷基)氨基-C2-8烷基，或C1-8烷氧基羰基-C1-8烷基；或R1和R2接到氮原子上，共同形成4-8員環，其中含有0，1或2個原子選自氧、氮和硫組成的基團，而環上其余原子為碳原子，所述的環任意含有1，2，或3個雙鍵，而且上述環可任意含有1或2個選自羥基和C1-6烷基的取代基，如果存在羥基取代基，則每個羥基取代基接到環碳原子上，如果存在C1-6烷基取代基，則每個取代基接到環上的一個碳原子或氮原子上。R7為C1-8烷基，苯基-C1-8烷基，苯基-C1-8烷基-C1-8烷基氨基；P為1或2；R10為氫，C1-8烷基或苯基-C1-8烷基；Z為CH2，O或NR13其中R13為氫或C1-5烷基；D和E獨立地選自氫和C1-3烷基，或D和E接到碳上共同形成環丙基，環丁基或環戊基環；R3為苯基，取代的苯基，C5-7環烷基，C5-7環烷基甲基，1-萘基，2-萘基，取代的C5-7環烷基，苯基甲基，取代的苯基甲基，2-噻吩基，取代的2-噻吩基，3-噻吩基或取代的3-噻吩基所述的取代苯基，取代C5-7環烷基，取代苯基甲基，取代的2-噻吩基或取代的3-噻吩基由1或2個選自于C1-5烷氧基，C1-5烷基，鹵素和羥基組成的取代基團。R4為C1-8烷基，C1-8取代烷基(其中烷基部分被羥基或1-7個氟原子取代)；HCF2S-C1-5烷基，4-咪唑基甲基，4-噻唑基甲基，C2-8鏈烯基甲基，C1-8烷基-O-C1-8烷基，或C1-8烷基-S-C1-8烷基；R5為2-噻吩基，3-噻吩基，C5-7環烯基，或1，4-環已二烯基，C1-8烷基，取代C1-8烷氧基，苯基或取代苯基，其中所述的取代C1-8烷基和取代苯基由1或2個選自含有C1-5烷氧基，C1-5烷基，鹵素，羥基或氧代的取代基取代，或所述的取代的C1-8烷基被1到7個氟原子取代。R6為CO-C1-8烷基，COO-C1-10烷基，COCH2-苯基，CO0CH2-C1-8取代烷基(其中烷基部分被全氟化或被1到7個氟原子取代)；C1-8烷基硫甲基，2-咪唑基，2-噻唑基，2-噁唑基，其中所述的2-咪唑基，2-噻唑基和2-噁唑基可以在一個或兩個環碳原子上任意地被一個或兩個獨立地選自于氫，C1-8烷基，C2-5鏈烯基，鹵素和C1-5烷氧基羰基的取代基取代，其中所述的咪唑基的一個環氮原子可以另外被選自下列基團的一個取代基取代，這些基團為C1-5烷基；苯基，C5-7環烷基，CONR16R17(其中R16和R17獨立地選自上述R1和R2定義的基團，除去R16和R17接到氮原子上不形成一個環)，或CONHR8(其中R8為C1-8烷基或被1-3個鹵原子。或被4-嗎啉基，噻唑基或咪唑基團取代的C1-8烷基，或由選自上述Q定義中的基團取代)。或R6為下式基團
            
其中j為1或2；R11為氫，C1-6烷基或CH2OH；M為O，S，NR12(其中R12為氫或C1-6烷基)；T為O或S；E為O，S，C=CH2，NR14(其中R14為氫或C1-6烷基)，或CHR15(其中R15為C1-6烷基)；或R6為下式基團
            
其中每個X獨立為氧或硫和每個i獨立地為2，3或4；或R6為下式基團
            
其中R9為C1-13烷基，C2-8鏈烯基，苯基-C1-8烷基，或取代的C1-8烷基(其中烷基被全氟化或被羥基或1到7個氟原子取代)；和R18選自上述R1和R2定義的基團，R18形成環除外。包括將下式化合物
            
(其中Y，Z，D，E，R3，R4，R5，R6，m和n定義如上)，(a)適宜還原劑存在下，與式R1R2NH的胺反應(其中R1和R2的定義如上)或(b)式R1R2NH胺的鹽酸鹽(其中R1和R2的定義如上)反應；和任意地將上述反應產物轉化為其藥學上可接受的鹽。
            
2.一種制備式化合物及其藥學上可接受鹽的方法，包括將下式化合物
            
(其中Q定義同說明書3-7頁，Z，D，E和R3定義同上)與下式化合物偶合
            
其中R4，R5和R6定義同上。
            
3.根據權利要求2的方法，其中所述的式Ⅳ化合是將下式化合物去掉保護基(p)后得到
            
其中Q，Z，D，E和R3的定義同權利要求2，P為保護基。
            
4.根據權利要求1的方法，其中所述的式Ⅱ化合物通過偶合下式化合物(ⅩⅢ)
            
(其中Y，Z，E，D，R3，m和n定義如權利要求1)與下式化合物(Ⅹ)獲得。
            
(其中R4，R5和R6定義如權利要求1)。
            
5.根據權利要求1的方法，其中所述的Ⅱ式化合物是將下式化合物
            
(其中R5和R6定義如權利要求1)，與下式化合物偶合獲得
            
(其中Y，Z，E，D，R3，R4，m和n定義如權利要求1)
            
6.一種制備如權利要求1描述和定義的式Ⅰ化合物的方法，包括將如描述和定義于權利要求5中的式ⅩⅥ化合物與下式化合物偶合。
            
其中R1，R2，R3，R4，Y，Z，D，E，m和n定義如權利要求1。
            
7.根據權利要求6的方法，其中所述的式ⅩⅪ化合物是將下式化合物去掉保護基(P)后得到
            
其中R1，R2，Y，Z，D，E，R3，R4，m和n定義如權利要求1，P為保護基。
            
8.根據權利要求2的方法，其中所述的式Ⅰ和式Ⅳ化合物是其中Q是式J基團的化合物，所述基團具有下式結構
            
其中R1，R2，R7，l，m和n定義如權利要求2。
            
9.根據權利要求3的方法，其中所述的式Ⅰ，Ⅳ和Ⅲ化合物中是其中Q是式J基團的化合物，其定義如權利要求8。
            
10.一種制備式Ⅲ化合物的方法
            
(其中R1，R2，R3，Z，D，E和l定義如權利要求1，Y為N，每個m和n為1，P為保護基團)，包括將下式化合物
            
(其中R1，R2和l定義如權利要求1)與下列化合物反應a)一種下式化合物
            
其中R3定義如權利要求1，P是保護基團;或b)式AA-OP化合物，其中AA為一種適宜的α-氨基酸，P為保護基，反應在羰基二咪唑或另外用于生成脲當量的光氣存在下進行;或c)一種具有下式的化合物
            
其中D，E，R3定義如權利要求1，P為保護基團，在適當的偶合劑存在下進行;或d)一種具有下式的化合物
            
其中D，E，R3定義如權利要求1，P為保護基團，在羰基二咪唑或用于氨基甲酸酯形成的光氣當量存在下進行。
            
11.一種制備具有下式化合物的方法
            
其中Y為N，Z為CH2，P為保護基，m，n，D，E和R3定義如權利要求1，包括以下式化合物
            
(其中m和n定義如權利要求1)與式ⅩⅫ化合物(描述和定義如權利要求10)反應。
            
12.一種制備式ⅩⅢa化合物的方法(描述于權利要求11，其中Y為N，Z為O，P為保護基，m，n，D，E和R3定義如權利要求1)，包括用下式化合物
            
(其中m和n定義如權利要求1)，與描述和定義于權利要求10的式ⅩⅩⅢ化合物反應。
            
13.一種制備式ⅩⅢa化合物的方法(描述于權利要求11中，其中Y為CH，Z為N或O，P為保護基，每個m和n都為1，D，E和R3定義如權利要求1)，包括將下式化合物
            
與a)定義和描述于權利要求10的式ⅩⅩⅢ化合物(其中當所需的化合物為式ⅩⅢa時則其中的Z為0)偶合;或b)式AA-OP化合物(其中AA為適宜的α-氨基酸，P為保護基，當所需的化合物為式ⅩⅢa化合物時，則其中的Z為NH)偶合。
            
全文摘要
            
本發明涉及下列化合物
            
文檔編號C07K5/023GK1054071SQ9110114
            
公開日1991年8月28日 申請日期1991年1月17日 優先權日1990年1月18日
            
發明者丹尼斯·J·胡佛, 布魯斯·A·萊夫卡, 羅伯特·L·羅薩蒂 申請人:美國輝瑞有限公司
            


                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
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