苯并呋喃衍生物的制作方法
                            
            
                            
            文檔序號：3594498閱讀：812來源：國知局
            
                            
                        
            
                        
            
                        
            
                            專利名稱：苯并呋喃衍生物的制作方法
            
技術領域：
            本發明涉及苯并呋喃衍生物，它們的制備方法以及含有它們的藥物組合物。根據本發明的首要方面，我們提供了通式(Ⅰ)的化合物 
            
或其生理上可接受的鹽、溶劑化物(如水合物)，或其代謝上不穩定的酯，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或-COR2的基團;
            
Ar代表基團 
            
R2代表選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;
            
R3代表選自-CO2H、-NHSO2CF3的基團或C-連接的四唑基;
            
R4和R5可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子或鹵原子或C1-6烷基;
            
Het代表N-連接的咪唑基，該咪唑基在其2-位上可被C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基任意取代，在其4-和5-位上可被一個或兩個選自鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7，或-(CH2)pNR8COR9的其它取代基任意取代;
            
R6代表羥基或C1-6烷氧基;
            
R7代表氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11;
            
R8代表氫原子或C1-6烷基;
            
R9代表氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11;
            
R10和R11可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或者-NR10R11形成一飽和雜環，該雜環有5或6個環原子，并可在環中任意地含有一個氧原子;
            
m代表1至4的整數，優選的是1或2，特別是1;
            
n代表0至4的整數，優選的是0，1或2，特別是0或1;
            
以及p代表1至4的整數，優選的是1或2。
            
式(Ⅰ)可能存在的光學異構體是指包括所有的對映體、非對映體及其混合物，包括外消旋體。含有一個或兩個雙鍵的化合物可能存在順式或反式構型。
            
本發明也包括在其范圍內的溶劑化物，特別是通式(Ⅰ)化合物的水合物。
            
在上述定義中，術語“烷基”或“烷氧基”作為一個基團或基團的一部分表示該基團是直鏈或支鏈的。術語“鏈烯基”作為一個基團或基團的一部分表示該基團是直鏈或支鏈的，并含有至少一個碳-碳雙鍵。
            
術語“鹵素”指氟、氯、溴或碘原子。
            
術語“氟代C1-6烷基”指C1-6烷基中的一個或多個氫原子被氟原子取代，例如-CH2CF3。特別優選的是“全氟C1-3烷基”，是指全部被氟化的C1-3烷基，例如三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基或七氟異丙基。
            
在上述定義中，當-NR10R11代表飽和的雜環時，它含有5或6個環原子，其中之一可以是氧原子。合適的雜環基是吡咯烷基、哌啶子基或嗎啉代基。
            
一類優選的通式(Ⅰ)化合物是其中的基團Het在其2-位上被氫原子或C1-5烷基，特別是C3-5烷基或C3-5鏈烯基取代的化合物。特別優選的是其中2-位的取代基是乙基、正丙基或正丁基，尤其是正丁基的那些化合物。合適的C3-5烷基可以是丁-1-烯基。
            
另一類優選的通式(Ⅰ)化合物是其中的基團Het可被一或兩個選自鹵原子或選自C1-6烷基、-(CH2)mR6或-(CH2)nCOR7基團的其它取代基所任意取代的化合物。特別是R6代表羥基或C1-6烷氧基，優選的是羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特別是羥基或甲氧基。特別是，R7代表氫原子或羥基、C1-6烷氧基或-NR10R11基團(尤其是其中R10和R11各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基)，以及優選的是氫原子或羥基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特別是氫原子或羥基或甲氧基，和m是1或2，n是0，1或2。
            
在本發明特別優選的實施方案中，取代基由氯原子和選自-CH2OH、-CHO、-CH2OCH3、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2和-CONHCH3的基團中選擇。
            
更優選的一類通式(Ⅰ)化合物是那些其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基基團，特別是代表氫原子或鹵原子或C1-3烷基的化合物。特別優選的是其中的R1是溴原子的化合物。
            
合適的是，在通式(Ⅰ)化合物中，基團Het-CH2-連接在苯并呋喃環的5-或6-位，特別是在5-位上。
            
合適的還有，在通式(Ⅰ)化合物中，R3可以是基團-CO2H或C-連接的四唑基。合適的還有，在通式(Ⅰ)化合物中，R4和R5各自獨立地代表氫原子或鹵原子，特別是R4和R5都代表氫原子。
            
本發明特別優選的化合物包括5-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕四唑;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-醛;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
5-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑;
            
2-〔3-溴-5-〔丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
            
5-〔2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁烯-1(E)-基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4，5-二羧酸;
            
5-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑;
            
2-丁基-4-氯-1-〔〔2-〔(1H-四唑-5-基)苯基〕-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，1-(乙酰氧基)甲基酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，1-(乙酰氧基)乙基酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-1-(乙氧羰氧基)乙基酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-甲氧乙基酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕羰基〕吡咯烷;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-異丙基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸氫氯化物(1∶1);
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(乙氧羰基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-(2-羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕氨基甲酸甲酯;
            
1-〔5-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-甲氧基-1-甲基乙基酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;
            
及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和代謝中不穩定的酯。
            
按照本發明的首要方面，還提供了上面的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝中不穩定的酯，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基;
            
Ar代表下式基團 
            
R3表示選自-CO2H、-NHSO2CF3或C-鍵連的四唑基的基團;
            
R4和R5各自獨立地代表氫原子或鹵原子;
            
Het代表在2-位上可被C1-6烷基或C2-6鏈烯基任意取代的N-連接的咪唑基，該咪唑基在4-和5-位上被一個或兩個選自C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7或-(CH2)pNR8COR9的基團進一步取代;
            
R6代表羥基或C1-6烷氧基;
            
R7代表氫原子或選自羥基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;
            
R8代表氫原子;
            
R9代表氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;
            
R10和R11各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或-NR10R11形成吡咯烷基雜環;
            
m代表1或4的整數;
            
n代表0至4的整數;和p代表1至4的整數。
            
式(Ⅰ)化合物生理上可接受的酸加成鹽可由無機或有機酸衍生得到。這些鹽的例子包括氫氯化物、氫溴化物、硫酸鹽、磷酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽或三氟乙酸鹽。
            
這些化合物也可與合適的堿形成鹽。這些鹽的例子有堿金屬(如鈉或鉀)、堿土金屬(如鈣或鎂)、銨或取代銨(如二甲銨、三乙銨、2-羥基乙基二甲基銨、哌嗪鎓、N，N-二甲基哌嗪鎓、四烷基銨、哌啶鎓、亞乙基二銨和膽堿)的鹽。
            
可以理解的是，對藥學上的應用來說，上面提到的鹽是生理上可接受的，但另一些鹽可在例如式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽的制備中找到用途。
            
還可理解的是，在體內(例如通過酶作用)對通式(Ⅰ)化合物在化合物形式上進行化學修飾，就會提供出通式(Ⅰ)的母體化合物。這些前驅藥物可能是，例如是生理上可接受的、代謝中不穩定的酯衍生物。這些可由酯化，例如可由通式(Ⅰ)母體化合物上的任一羧酸基酯化形成，該母體化合物分子上存在的其它活性基團要先保護起來。這些酯的例子包括低級烷基酯(如甲基或乙基酯)、鏈烯基酯(如乙烯基或烷基酯)、炔基酯(如乙炔基或丙炔基酯)、烷氧基烷基酯(如甲氧基甲基或2-甲氧基乙基酯)、烷硫基烷基酯(如甲硫基甲基酯)、鹵代烷基酯(如2-碘乙基或2，2，2-三氯甲基酯)、烷酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、2-乙酰氧基甲基或新戊酰氧基甲基酯)、烷氧基羰氧基烷基酯(如1-乙氧羰氧基乙基或1-甲氧羰氧基乙基酯)、芳酰氧基烷基酯(如苯甲酰氧甲基或1-苯甲酰氧乙基酯)、取代或未取代的芳烷基酯(如芐基或4-氨基芐基酯)、取代或未取代的氨基乙基酯(如氨基烷基或2-N，N-二甲基氨基乙基酯)或羥基烷基酯(如2-羥基乙基或2，3-二羥基丙基酯)。
            
除了上述的酯衍生物以外，在本發明范圍內還包括在形式上是其它生理上可接受的等同物的通式(Ⅰ)化合物，也就是說，與代謝中不穩定的酯類似，是在體內被轉化成通式(Ⅰ)母體化合物的生理上可接受的化合物。
            
按照本發明的第二個方面，我們提供了用于治療的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝上不穩定的酯。
            
特別是本發明的化合物可用于治療或預防高血壓。它們還有希望用于治療象癡呆(如阿耳海默氏病)這樣的認識失調和其它疾病如腎衰竭、高醛甾酮癥、心臟功能不足、充血性心衰竭、后心肌梗塞、腦血管失調、青光眼和細胞內環境穩定失調。
            
按照本發明更另一方面，我們提供了用于治療上述疾病，特別是高血壓的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定的酯。
            
按照本發明的另一方面，我們提供了制備治療上述疾病，特別是治療高血壓的治療劑的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
按照本發明的另一方面，我們提供了治療上述疾病，特別是高血壓的方法，該方法包括給需要進行這種治療的病人施用有效量的式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
可理解的是，式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯與一種或多種其它治療劑，例如利尿劑和/或不同的抗高血壓劑、如β-阻斷劑、鈣道阻斷劑或ACE抑制劑共同使用是有益的。當然這種結合治療構成了本發明的又一方面。
            
還可理解的是，這里談及的治療可延伸到治療以及預防和減輕已有癥狀。
            
把通式(Ⅰ)化合物以未加工的化學品給藥是可能的，但最好作為藥物制劑的活性組分。
            
可以把通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和代謝不穩定酯制劑，以便能以任何方便的途徑給藥，在此范圍內本發明還包括適用于人或獸用醫藥的、至少含有一種式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯的藥物組合物。用常規的方法與一種或多種生理上可接受的載體或賦形劑混合可生產出這種組合物。在與制劑的其它組分相適應的意義上，一種或多種載體必須是“可接受的”，并且對其接受者必須是無毒的。
            
因此，根據本發明的化合物可被配制成用于口服、口含、非腸道或直腸給藥，或是適于吸入法或吹入法給藥的形式。口服給藥是優選的。
            
用于口服給藥的片劑和膠囊劑可含有常規的賦形劑，如粘合劑，例如淀粉或聚乙烯基吡咯烷酮膠漿;填充劑，例如乳糖、微晶纖維素或玉米淀粉;潤滑劑，例如硬脂酸鎂或硬脂酸;崩解劑，例如馬鈴薯淀粉、croscarmellose  sodium或淀粉乙醇酸鈉;或潤濕劑，如月桂基磺酸鈉。片劑可根據本領域公知的方法進行包復。口服的液體制劑可以是例如水性或油性懸浮液、溶液、乳劑、糖漿或酏劑的形式，或可制成干品，在使用前用水或其它合適的載體配制。這類液體制劑可含有常規的添加劑，如懸浮劑，例如，山梨醇糖漿、甲基纖維素、葡萄糖/蔗糖糖漿或羧甲基纖維素;乳化劑，例如脫水山梨醇單油酸酯;非水載體(可包括食用油)，例如丙二醇或乙醇;和防腐劑，例如對羥基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸。這些化合物或它們的鹽或酯也可配制成栓劑，例如含有象可可油或其它甘油酯這樣的常規栓劑基質。用于口含給藥的組合物可用常規方法配制作成片劑或糖錠的形式。
            
可以理解到的是，片劑和膠囊劑兩者都可以制成連續釋放的制劑形式，它們就可在數小時期間有控制地連續地釋放出按照本發明的化合物。
            
式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和代謝不穩定的酯可配制成通過藥團注射(bolus  injection)或連續輸注的非腸道給藥制劑，它們可制成一次劑量形式于安瓿瓶中或帶有添加的防腐劑于多次劑量容器中。組合物可取如在油性或水性載體中的懸浮劑、溶液或乳劑的形式，并可含有制劑用試劑如懸浮劑、穩定劑和/或分散劑。另外，活性組分還可以是粉未形式，在使用前用適當載體，如無菌的、無熱原的水配制。
            
對吸入給藥，本發明化合物可由壓力包或噴霧器以氣溶膠噴霧的形式很方便地放出。同時使用適當的推進劑，例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它適當的氣體。在加壓氣溶膠情況下，其劑量單位可用一閥門放出測定的量來測定。
            
另外，對吸入或吹入法給藥，本發明的化合物可以取干粉組合物的形式，例如化合物與適當的粉狀基質如乳糖或淀粉的粉劑混合物。粉劑組合物可制成在諸如膠囊或如明膠的筒，或泡包(blister  packs)中的單位劑量形式，在吸入器或吹入器的輔助下從其中將粉劑給藥。
            
根據本發明的藥物制劑還可含有其它活性成分如抗微生物劑，或防腐劑。
            
可理解的是，用于治療的通式(Ⅰ)化合物所需的量不僅隨著選定的具體化合物而變化，而且還隨著給藥途徑、所治疾病的性質、病人的年齡和狀況而變化，并且最終決定于醫生或獸醫的判斷。但是一般說來，當組合物包含多個劑量單位時，每單位最好含有5mg至500mg，當口服給藥時，適宜的情況是含25mg至400mg活性化合物。用于成人治療的日劑量優選范圍是5mg至3g，最優選的是25mg至1g，可給藥1至4個日劑量。
            
本發明化合物可用下述多種方法制備，其中的各基團除另有說明者外，與通式(Ⅰ)的定義相同。
            
因此，按照本發明的另一方面，我們提供了制備通式(Ⅰ)化合物的方法(A)，該方法包括將通式(Ⅱ)的化合物 
            
(其中L是離去基團，例如鹵原子，如氯、溴或碘，或烴基磺酰氧基，如甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基，以及R1和Ar如通式(Ⅰ)定義)用式(Ⅲ)的咪唑處理 
            
(其中R12代表氫原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基的基團;R13和R14可以相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵原子，或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7、-(CH2)pNR8COR9的基團;以及R6、R7、R8、R9、m、n和p如通式(Ⅰ)所定義)，接著按下文所述方法去除存在的任何保護基團。
            
反應最好在堿性條件下進行，如在氫化鈉、碳酸鉀或甲醇鈉存在下進行。反應在溶劑中，在0℃和溶劑的回流溫度之間的溫度下可方便地進行，溶劑如乙腈或醚，如四氫呋喃或二噁烷，酮，如丁酮或甲基異丁基酮，或取代酰胺，如二甲基甲酰胺。
            
通式(Ⅱ)的中間體化合物及其酸加成鹽是新化合物，并且構成了本發明的另一方面。
            
在另一通用方法(B)中，將被保護的通式(Ⅳ)中間體脫保護可得到通式(Ⅰ)化合物， 
            
(其中除了至少有一個活性基團被保護基保護之外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)所定義)。
            
保護基團可以是任何常用保護基，例如Theodora Greene“有機合成中的保護基”(“Protective Groups in Organic Synthesis”)(John Wiley and Sons Inc.，1981)中所敘及的。羧基保護基的實例包括C1-6烷基，如甲基或叔-丁基，或C7-10芳烷基，如芐基。
            
當R3是四唑基時，可用例如三苯甲基-C(Ph)3，或對硝基芐基或1-乙氧基乙基基團保護。
            
用常規技術進行脫保護以產生通式(Ⅰ)化合物。因此，舉例來說，在適當的有機溶劑如醇，例如乙醇中，存在有載于活性炭上的貴金屬催化劑，如鈀或鉑或它們的氧化物，以及在室溫和壓力下可很方便的使芳烷基氫解斷裂。羧基保護基如烷基可以在高至回流溫度的任何適當溫度下，于適當的溶劑(如含水的醇，如甲醇或乙醇)中，用堿，如堿金屬氫氧化物(如氫氧化鈉或氫氧化鉀)使之水解斷裂。四唑基脫保護，當其用三苯甲基保護時，可在室溫下，于適當的溶劑如乙醇中，用三氟乙酸或無機酸如鹽酸進行酸性水解來完成。另外，如果可能，四唑基的脫保護可以用前面所述催化氫化來完成。
            
在另一通用方法(C)中，基團Ar中的取代基R3表示C-連接的四唑基(以及由Het表示的咪唑基不被氰基取代)的通式(Ⅰ)化合物還可以由通式(Ⅰa)化合物 
            
(其中，除Ar基團中的R3表示氰基基團以外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中所定義)與適當的疊氮化合物反應來制備，疊氮化物如疊氮化鈉、疊氮化銨(最好由疊氮化鈉與氯化銨就地制備)、三烷基-(如三乙基)銨疊氮化物(最好由疊氮化鈉與三烷基胺(如三乙胺)就地制備)或三丁基錫疊氮化物。反應在溶劑如二甲苯中，在提高的溫度，如溶劑的回流溫度下，進行1至10天可方便地完成。當疊氮化物是三丁基錫疊氮化物時，反應可在無溶劑情況下，于室溫至180℃的溫度下順利進行。這個反應留下了被三丁基錫基保護的四唑基，用堿或酸的水溶液很容易將保護基去除。當用堿的水溶液進行此脫保護作用時，可用酸的水溶液處理化合物以釋放出游離酸。
            
由式(Ⅷ)化合物和相應的苯并呋喃中間體開始通過與這里所述相似的方法可以制備通式(Ⅰa)化合物。
            
通式(Ⅰa)中間體化合物及其酸加成鹽是新化合物并構成本發明的又一方面。
            
在另一通用方法(D)中，基團Ar中的取代基R3表示-NHSO2CF3的通式(Ⅰ)化合物還可以由通式(Ⅰb)化合物 
            
(其中除了基團Ar中的R3表示氨基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)的定義)與三氟甲烷磺酸酐在適當的溶劑如二氯甲烷中進行反應來制備。
            
由式(Ⅸ)化合物和相應的苯并呋喃中間體開始用與這里所述相似的方法可制備通式(Ⅰb)化合物。
            
另外，在溶劑如醇(例如叔丁醇)中，在堿如三乙胺存在下，用如二苯磷酰基疊氮化物使基團Ar中的R3是-CO2H(條件是它是分子中唯一的羧基)的通式(Ⅰ)化合物進行庫爾提斯(Curtius)重排形成氨基甲酸酯，接著用常規方法，如在溶劑如乙醇中用鹽酸進行酸性水解使氨基脫保護可以制得通式(Ⅰb)化合物。
            
通式(Ⅰb)中間體化合物及其酸加成鹽是新化合物并且構成本發明的又一方面。
            
在上述方法(A)、(B)、(C)和(D)中，通式(Ⅰ)化合物是以鹽的形式，方便地是以生理上可接受的鹽的形式得到的，需要時，可用常規方法將這些鹽轉化成相應的游離酸或游離堿。
            
使通式(Ⅰ)化合物與適當的酸或堿在適當溶劑如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇類，如甲醇、乙醇或異丙醇之中進行反應可制得通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的鹽。
            
生理上可接受的鹽也可以由通式(Ⅰ)化合物的其它鹽類，包括其它生理上可接受的鹽用常規方法制備。
            
通式(Ⅱ)中間體化合物可由式(Ⅴ)化合物 
            
用本領域公知的適當試劑把六元環上的甲基轉化為基團-CH2L(其中L如上文定義)。這樣，當L是鹵原子時，用N-氯代酰胺、次氯酸叔丁酯或N-溴代丁二酰亞胺可將式(Ⅴ)化合物轉化成通式(Ⅱ)化合物。側鏈的鹵化可用光催化，這樣反應可用適當的人造光源照射，并最好在自由基引發劑如偶氮二異丁腈(AIBN)或過氧化苯甲酰存在下進行。
            
其中R1是鹵原子，例如溴原子的式(Ⅴ)化合物可由R1表示氫原子的式(Ⅴ)化合物在適當的溶劑，如鹵代烴，例如四氯化碳之中，例如用溴進行鹵化作用來制備。
            
式(Ⅴ)化合物可由式(Ⅵ)化合物 
            
(其中R1a表示氫原子或選自C1-6烷基或C2-6鏈烯基的基團)與式(Ⅶ)化合物 
            
(其中Z表示溴或碘原子或-OSO2CF3基團，R4和R5如通式(Ⅰ)所定義以及R3a如通式(Ⅰ)中R3的定義或是其被保護的衍生物)反應來制備。
            
式(Ⅵ)化合物首先在低溫下，如在-100℃至0℃之間，在溶劑，如醚(例如四氫呋喃)中，用烷基鋰化合物，如正丁基鋰處理，然后將混合物用三烷基硼酸酯化合物如三異丙基硼酸酯處理，溫度隨之升至室溫，接著，加水并用無機酸如硫酸處理混合物，這樣就生成了式(Ⅵa)化合物， 
            
然后將式(Ⅵa)中間體化合物在鈀(O)化合物，如四(三苯膦)鈀(O)以及在堿，如碳酸鈉或氫氧化鉈存在下，在溶劑如醚(例如二甲氧基乙烷)中與式(Ⅶ)化合物進行反應，反應適宜在提高的溫度，如在溶劑的回流溫度下進行。
            
基團Ar中的R3表示C-連接的四唑基的式(Ⅴ)化合物可用方法(C)中所述的試劑和條件由其取代基R3表示氰基的式(Ⅴ)化合物前體制備。
            
與此類似，其中R3a表示C-連接四唑基的式(Ⅶ)中間體可用本技術領域公知的，如方法(C)中所述的方法由式(Ⅷ)化合物 
            
制備(需要時，接著保護任何活性基團)。
            
在基團Ar中取代基R3是-NHSO2CF3的式(Ⅴ)化合物可用方法(D)中所述的試劑和條件，由其中R3是氨基的式(Ⅴ)化合物前體制備。
            
與此類似，其中R3a表示-NHSO2CF3的式(Ⅶ)中間體可用本技術領域公知的，如方法(D)中所述的方法由式(Ⅸ)化合物 
            
制備(需要時，接著保護任何活性基團)。
            
式(Ⅴ)化合物還可以在堿如氫化鈉或碳酸鉀存在下由式(Ⅹ)化合物 
            
(其中R1如前文定義)與式(Ⅺ)的適當取代苯 
            
(其中L如前文定義，R3b如式(Ⅶ)中R3a定義或是適合于接著轉化為四唑基的氰基，或是適合于轉化成-NHSO2CF3的氨基)進行分子內環化來制備。環化反應是兩步反應，每一步需要一當量堿。但可以理解的是，反應可在兩當量堿存在下進行以避免需要分離中間體。反應可在室溫至溶劑回流溫度之間的溫度下，在溶劑，如醚，例如四氫呋喃，醇，例如乙醇或取代酰胺，如二甲基甲酰胺中方便地進行。
            
可以理解的是，R1表示氫或鹵原子的式(Ⅴ)化合物還可以用本技術領域中公知的技術，如下列文獻“Heterocyclic Chemistry”，J.A.Joule和G.F.Smith，Van Nostrand Reinhold Company，London(1972);“Heterocyclic Chemistry”，A.Albert，第2版，The Athlone Press，London，(1968)，“Heterocyclic Compounds”，Vol 29.A.Mustafa，John Wiley and Sons Inc.，New York(1974);“Heterocyclic Compounds”，Vol.2，R.C.Elderfield，John Wiley and Sons Inc.，New York(1951)和“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Vol.29，A.R.Katritsky和A.J.Boulton，Academic Press，New York(1981)。所述的技術轉化成R1表示甲基(通過曼尼期堿氫解)、-CHO或-COR2(其中R2如通式(Ⅰ)中定義)的式(Ⅴ)化合物。
            
式(Ⅲ)的咪唑可按歐洲說明書253310A和美國專利說明書USP4355040所述或是按與其中所述相似的方法制備。這些文獻的內容這里一并參考。
            
式(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)和(Ⅺ)中間體或者是已知化合物，或者可用類似于制備已知化合物的方法制備。
            
下面的實施例舉例說明本發明。溫度為℃;“干燥”是指用硫酸鎂干燥;薄層色譜(T.l.c)在硅膠上進行，柱色譜用硅膠進行(Merck  9385，除非另有說明)，使用下列溶劑體系中的一種A-乙醚∶環己烷，B-乙醚∶二氯甲烷，C-二氯甲烷∶乙醇∶濃氨水，D-二氯甲烷∶乙酸乙酯，或E-二氯甲烷∶乙醚∶乙酸。使用下列縮寫THF-四氫呋喃;DMF-二甲氧基乙烷;AIBN-偶氮二異丁腈;DMF-二甲基甲酰胺;TMEDA-四甲基亞乙基二胺;NBS-N-溴代丁二酰亞胺;DMAP-4-二甲氨基吡啶;DEAD-偶氮二羧酸二乙酯。
            
中間體15-甲基苯并呋喃-2-硼酸將正丁基鋰(35.16ml)滴加入攪拌過的TMEDA(9.58ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，整個過程保持溫度-60℃以下。45分鐘內將溶液熱至約-10℃并在該溫度下攪拌30分鐘。加熱中形成沉淀。冷卻懸浮液并加入三異丙基硼酸酯(43ml)，保持溫度在-60℃以下。溶液逐漸熱至室溫再用2N  HCl(70ml)驟冷。混合物用乙醚萃取(3×50ml)并用2N  HCl(4×30ml)，水(2×30ml)洗滌，干燥并蒸發得到桔黃色固態標題化合物(12.75g)。
            
t.l.c.體系A(1∶1)，Rf0.3。
            
中間體22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯在氮氣氛并劇烈攪拌下將2-溴苯甲酸甲酯(11.70g)，中間體1(12.75g)和四(三-苯基膦)合鈀(0)(0.5g))的DME(300ml)溶液和2N Na2CO3(60ml)熱至回流，1.5小時后再加入500mg催化劑并繼續在氮氣氛下回流攪拌。約5小時后反應物冷至室溫并用乙醚(300ml)稀釋，分離有機層，水洗(3×100ml)并干燥。過濾并蒸發得到黃色油狀懸浮液(19.27g)。將其層析純化，用體系A(1∶9)洗脫得到黃色油狀物(11.06g)。將其進一步用Kugelrohr蒸餾純化得到標題化合物(4.31g)。
            
t.l.c體系A  (1∶9)，Rf0.5。
            
中間體32-(5-溴甲基-2-苯并呋喃基)-苯甲酸甲酯將中間體2(0.20g)和NBS(0.098g)的四氯化碳溶液(8ml)熱至回流并用一個200W的鎢燈照射，1小時后加入AIBN(10mg)。再過30分鐘后蒸去溶劑得到一黃色晶狀固體，將其用層析純化，用體系A(1∶9)洗脫得到標題化合物(0.118g)。
            
t.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.42。
            
中間體42-〔5-〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯用中間體3(0.118g)的DMF溶液(3ml)處理2-丁基咪唑(0.06g)和甲醇鈉(0.02g)的DMF溶液(3ml)，室溫下持續攪拌72小時。溶液減壓濃縮，殘余物溶于乙醚中，水洗(3×20ml)并將合并的水相用乙酸乙酯(20ml)反萃取。將合并的有機相干燥，過濾并蒸發得到一桔黃色油狀物，將其層析純化，用體系C(300∶8∶1)洗脫得到淺黃色油狀的標題化合物(0.244g)。
            
t.l.c體系B(1∶1)，Rf0.2。
            
中間體52-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯中間體2(0.25g)的四氯化碳(5ml)溶液冷至-20℃，并用滴加1M溴的四氯化碳溶液(0.7ml)處理，-20℃下再攪拌1小時后再熱至室溫，室溫下攪拌過夜。滴加環己烯(0.1ml)并將溶劑減壓蒸發得到桔黃色油狀的標題化合物(0.26g)。
            
t.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.45。
            
中間體62-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯按中間體3的方法用NBS(0.134g)和AIBN(10mg)處理中間體5(0.26g)的四氯化碳溶液(8ml)，得到淺黃色油狀標題化合物(0.19g)。
            
t.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.4。
            
中間體72-〔3-溴-5-〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯按中間體4的方法用中間體6(0.197g)的DMF溶液(3ml)處理2-丁基咪唑(0.078g)和甲醇鈉(0.025g)的DMF溶液(3ml)，得到黃色油狀標題化合物(0.143g)。
            
t.l.c.體系B(1∶1)，Rf0.2。
            
中間體82-(5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈氮氣氛并回流下將中間體1(20g)加入2-溴芐腈(10.34g)和四三苯基膦合鈀(O)(1.5g)的DME(200ml)溶液及8%NaHCO3(50ml)中，再加1.5g催化劑并使反應持續過夜。使反應物冷至室溫并用乙醚(200ml)稀釋。分離有機層，水洗(3×100ml)并干燥，過濾并蒸發得到一白色固體，將其層析純化，用體系A(1∶9)洗脫得到白色固體標題化合物(10.58g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.45。
            
中間體8也可由兩步反應制備a)2-羥基-5-甲基苯甲醛在氮氣氛下以能保持反應物緩慢回流的速度下將對甲酚(100g)的無水THF溶液(100ml)滴加入經機械攪拌的，新制得的溴化乙基鎂〔鎂(25.0g)和溴乙烷(75ml)〕的THF溶液(500ml)中(約需30分鐘)，再經過30分鐘后加入甲苯(1.21)，之后再加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(125ml)，和多聚甲醛(70g)。然后混合物在回流下加熱16小時。把混合物蒸餾濃縮，然后加入鹽酸水溶液(2M，600ml)，加入水(600ml)并將混合物通過“hyflo”過濾。分離有機相，干燥，過濾并真空濃縮得到一褐色油狀物。油狀物蒸汽蒸餾，產品由乙醚(1升)從餾出物中萃取得到。有機萃取物干燥，過濾并減壓濃縮得到淺黃色淤漿，將其冷至-10℃，用乙醚(事前冷至-78℃，100ml)研制，快速過濾并用乙醚洗滌(予先冷至-78℃)得到無色針狀標題化合物(131.4g)。
            
T.l.c.體系A(1∶5)Rf0.5。
            
b)2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈步驟(a)產品(130g)的無水DMF溶液(400ml)在氮氣氛并機械攪拌下滴加入甲醇鈉(56.2g)的乙醇溶液(400ml)中。20分鐘后，滴加2-溴甲基芐腈(182.2g)的無水DMF溶液(400ml)，然后把混合物熱至75℃30分鐘。溶液冷卻1小時。加入甲醇鈉(56.2g)的無水DMF淤漿(100ml)并將混合物加熱回流1.5小時。混合物減壓濃縮然后傾入冰水中。收集固體然后用甲醇研制得到米色固體的標題化合物(149.4g)(中間體8)。
            
T.l.c。體系A(1∶9)Rf0.4。
            
中間體92-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈中間體8(5.0g)的二氯甲烷溶液(80ml)冷至-20℃并用滴加的1M溴的四氯化碳溶液(32ml)處理。混合物在-20℃下攪拌1小時后熱至室溫，在室溫下保持1小時后過濾并蒸發反應混合物。殘余物用乙醚研制，收集固體產物給出標題化合物，為桔黃色固體(3.54g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.40。
            
中間體102-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕芐腈氮氣氛下中間體9(1.70g)和NBS(0.76g)的四氯化碳溶液(30ml)與過氧化苯甲酰(0.08g)加熱至回流。18小時后反應物冷至室溫，過濾并減壓濃縮。殘余物用乙醚研制得到無色固態標題化合物(0.58g)。
            
T.l.c.體系A(1∶6)，Rf0.25。
            
中間體112-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕芐腈按中間體4的方法用中間體10(1.7g)處理2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇(1.23g)和甲醇鈉(0.24g)的DMF溶液(10ml)。層析純化，用體系D(4∶1)洗脫得到標題化合物(0.57g)。
            
T.l.c.體系D(4∶1)，Rf0.45。
            
中間體125-〔2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑氮氣氛下將中間體8(94g)在三-正丁基疊氮化錫(268g)中的懸浮液在100-125℃下加熱1.25小時。所得溶液在氮氣氛下再在155-160℃間加熱2小時，然后傾入氫氧化鈉的水溶液(0.8N，3070ml)。用乙醚萃取該溶液。水相用5N鹽酸酸化至PH1并將所得沉淀過濾，水洗且真空干燥。將固體溶于乙酸乙酯中，用鹽水洗滌并干燥。蒸發溶劑得到米色固態標題化合物(100.3g)。
            
T.l.c.體系A(1∶1)，Rf0.2。
            
中間體135-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑室溫下氮氣氛中用35分鐘把溴(58g)的四氯化碳(140ml)溶液滴加入機械攪拌的中間體12(50g)的二噁烷溶液(2090ml)中。所得溶液在室溫下攪拌3小時，然后加入環己烯(63ml)。按上述方法以同樣規模同時進行產品的另一制備，此時將其合并。蒸除溶劑且將剩余的褐色油狀物(260g)在乙醚和氫氧化鈉水溶液之間分配。將堿溶液用鹽酸酸化至PH1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，并干燥蒸發得到一米色固體(125g)，將其用熱甲苯研制，冷卻并過濾得到乳白色固態標題化合物(101.8g)。
            
T.l.c.乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)，Rf0.27。
            
中間體145-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑氮氣氛、室溫下將三乙基胺(57.4g)加入一機械攪拌的中間體13(101g)的無水二氯甲烷懸浮液(2.9升)中。氮氣氛、室溫下加入三苯基甲基氯(79.3g)，之后再加入DMAP(1.0g)，且將混合物攪拌3小時。反應混合物用水、鹽水洗滌并干燥。將溶劑過濾并濃縮至體積約1.2升然后通過硅膠過濾(Merck  9385，直徑14cm柱)。用二氯甲烷洗脫得到無色固體(158.4g)，將其用乙醚研制并過濾得到無色固態標題化合物(147.9g)。
            
T.l.c.(二氯甲烷/己烷1∶1)，Rf0.28。
            
中間體155-〔2-〔3-溴-5-溴甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑加熱懸浮液至回流使中間體14(74g)溶于四氯化碳(2050ml)。所得無色溶液冷至50℃，然后加入NBS(22.1g)，再加入過氧化苯甲酰(1.1g)。在氮氣氛下將反應混合物加熱回流3.25小時，然后冷至室溫。反應混合物先用水鹽水洗滌，同時如上所述按同一規模進行產品的另一制備，此時將其合并并干燥，蒸除溶劑得到一無色固體(168g)，將其用乙醚/甲醇(1∶1)研制并過濾得到無色固態標題化合物(160.8g)。
            
T.l.c.(二氯甲烷/己烷1∶1)，Rf0.15。
            
中間體162-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-醛用二氧化鎂(63.15g)處理2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇(22.0g)二氯甲烷∶1，4-二噁烷(2∶1)(690ml)中的懸浮液，并將反應混合物在氮氣氛下加熱回流3.5小時，將反應混合物冷卻，過濾并將濾液蒸發得到灰白色固體。殘余物用石油醚研制，過濾并干燥得到白色固態標題化合物(17.9g)，m.p.98-99℃。
            
中間體171-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-三苯甲基-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-醛把中間體16(500mg)，中間體15(2.73g)和碳酸鉀(407mg)于無水DMF(20ml)中的混合物在80℃下加熱24小時，進一步加入中間體15(500mg)并繼續加熱18小時。反應混合物冷卻，傾入水中(200ml)并用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，干燥并減壓濃縮得到一黃色泡沫(3.6g)。將其層析純化，用石油醚/乙醚3∶1，1∶1，然后用乙醚洗脫得到淺黃色泡沫狀標題化合物(1.78g)。
            
T.l.c.體系A(1∶3)Rf0.28。
            
中間體181-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(3.39g)和磷酸二氫鈉(3.39g)的水(40ml)溶液加入中間體17(2.93g)的叔丁醇(50ml)溶液和2-甲基-2-丁烯(2M，THF溶液，22.5ml)及THF(50ml)的混合物中。混合物在室溫下攪拌過夜，在這以后大部分溶劑減壓除去并將殘余物在水(含2N氫氧化鈉溶液，PH約12)和乙醚之間分配。水層用飽和氯化銨溶液中和并用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取液，用水及鹽水回洗，干燥并減壓濃縮得到白色固體的標題化合物(2.95g)。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(10∶1)，Rf0.58。
            
中間體195-〔2-〔3-溴-5-〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑把甲醇鈉(400mg)加入2-丁基-1H-咪唑(400mg)的無水DMF(40ml)溶液中并將混合物攪拌30分鐘。然后加入中間體15(2.2g)并按中間體4的方法使反應繼續進行。層析純化(乙酸乙酯)，得到白色固態標題化合物(1.4g)。
            
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.4。
            
中間體202-〔5-溴甲基-2-苯并呋喃基〕芐腈按中間體3的方法用NBS(0.771g)和AIBN(0.14g)處理中間體8(1.0g)的四氯化碳(40ml)溶液，得到灰白色晶體標題化合物(1.20g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.35。
            
中間體212-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕芐腈按照中間體4的方法用2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇(1.15g)的DMF(5ml)溶液處理中間體20(0.70g)的無水DMF(5ml)溶液和甲醇鈉(0.17g)。層析純化，用體系D(2∶1)洗脫給出灰白色固態標題化合物(0.272g)。
            
T.l.c.體系D(2∶1)，Rf0.5。
            
中間體222-〔3-溴-5-〔2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯按中間體4的方法用中間體6(1.0g)處理置于攪拌過的2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇(358mg)無水DMF(10ml)溶液中的甲醇鈉(113mg)。層析純化，先用乙醚，再用乙醚/乙醇(10∶1)洗脫得到淺黃色固態標題化合物(306mg)。
            
T.l.c.乙醚，Rf0.55。
            
中間體232-(3，5-二甲基-2-苯并呋喃基)芐腈將1-(2-羥基-5-甲基苯基)乙酮的(1g)的DMF(7ml)溶液加入甲醇鈉(0.39g)的乙醇(7ml)溶液中。10分鐘后加入2-溴甲基芐腈(1.3g)的DMF(7ml)溶液并將溶液加熱至110℃，2小時后進一步加入甲醇鈉(0.39g)并繼續加熱保持110℃，再過30分鐘后，反應物冷至室溫并蒸去乙醇。將溶液傾入冰/水(200ml)中并萃取入乙酸乙酯(4×30ml)中，合并的有機萃取液經水洗(4×20ml)并干燥。過濾并蒸發得到黃色油狀物，將其再溶于二氯甲烷(2ml)和甲醇(30ml)中。濃縮得到一固體，將其收集并用甲醇洗滌得到白色固態標題化合物(0.53g)。
            
C17H13NO分析值C，82.3;H，5.1;N，5.4計算值C，82.6;H，5.3;N，5.6%
            
中間體245-〔(3，5-二甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑氮氣氛、160℃下，邊攪拌邊將中間體23(0.27g)加入三正丁基疊氮化錫(3g)中并按中間體12的方法處理得到白色泡沫狀標題化合物(0.315g)。
            
C17H14N4O分析值C，70.5;H，4.9;N，19.55計算值C，70.3;H，4.9;N，19.3%中間體255-〔(3，5-二甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑用三乙胺(0.33ml)，三苯甲基氯(0.2g)和DMAP(～10mg)處理中間體24(0.3g)的無水二氯甲烷(10ml)溶液，室溫下繼續攪拌過夜。反應混合物用二氯甲烷(20ml)稀釋并水洗(3×20ml)。合并的有機萃取液干燥，過濾并蒸發得到米色固體(0.78g)，將其層析純化，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫得到白色固態標題化合物(0.43g)。
            
T.l.c.二氯甲烷∶己烷(1∶1)，Rf0.25。
            
中間體265-〔2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-三苯甲基-2H-四唑用NBS(2.14g)和AIBN(0.35g)處理中間體25(6.10g)的四氯化碳(175ml)溶液，然后加熱回流并用250W鎢燈照射。0.5小時后，將混合物過濾、水洗(3×100ml)、干燥、過濾并蒸發給出白色泡沫。用甲醇鈉(0.93g)處理2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇(3.24g)的無水DMF(30ml)溶液并在氮氣氛下攪拌約15分鐘。然后加入溴化物的無水DMF溶液(80ml)并在室溫下繼續攪拌16小時。蒸除溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯(250ml)中，水洗(3×100ml)、干燥、過濾并蒸發得到一桔黃色油狀物，將其層析純化，用體系C(300∶8∶1)洗脫得到一黃色泡沫。將其進一步用乙醚層析純化然后用體系A(2∶1)層析洗脫得到一黃色泡沫狀標題化合物(0.63g)。
            
T.l.c.乙醚，Rf0.45。
            
中間體272-(3-甲氧基-5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈將2-溴甲基芐腈(17.6g)加入2-羥基-5-甲基苯甲酸甲酯(15g)和氫化鈉(2.7g，80%油分散液)于無水THF(150ml)的混合物中，并將所得混合物加熱回流5小時，再加入氫化鈉(2.7g，80%油分散液)，并繼續加熱過夜。將混合物冷卻(0℃)，加入氫化鈉(2.7g，80%油分散液)和硫酸二甲酯(17ml)，所得溶液在室溫下攪拌4小時。減壓除去溶劑，殘余物溶于二氯甲烷(200ml)中并小心加入濃氨溶液(200ml)。除去有機溶液并用二氯甲烷萃取水溶液(2×200ml)。把合并、干燥的有機相減壓蒸發，殘余物層析純化，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫得到白色固態標題化合物(17g)。
            
T.l.c.二氯甲烷∶己烷(1∶1)，Rf0.3。
            
中間體282-(5-溴甲基-3-甲氧基-2-苯并呋喃基)芐腈使中間體27(0.39g)，NBS(0.33g)和AIBN(100mg)的四氯化碳(15ml)混合物加熱回流4小時，混合物過濾并減壓除去溶劑得到黃色油狀標題化合物(0.52g)。
            
T.l.c.二氯甲烷∶己烷(1∶1)，Rf0.35。
            
中間體292-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-羥甲基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲氧基-2-苯并呋喃基〕芐腈把中間體28(0.52g)加入2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇(0.29g)和甲醇鈉(81mg)于DMF(10ml)混合物中，所得混合物按中間體4的方法處理。層析純化，用乙醚洗脫得到灰白色固態標題化合物(0.25g)，m.p.164-168℃。
            
中間體301-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-三苯甲基-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸甲酯往中間體18(500mg)的THF(5ml)溶液中加入重氮甲烷的乙醚(0.7ml)溶液，過量的重氮甲烷用乙酸破壞并將殘留溶液濃縮至干。層析純化，用二氯甲烷/甲醇(500∶1)洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(357mg)。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(50∶1)，Rf0.72。
            
中間體311-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯中間體18(0.5g)和1，1′-羰基二咪唑(112mg)于無水THF(10ml)中的混合物在室溫下攪拌3小時，向反應混合物中加入乙醇(0.36ml)，接著將其在70℃下連續加熱24小時，加入乙醇(3.6ml)并繼續加熱6小時。使反應混合物冷至室溫，減壓濃縮并層析純化，用二氯甲烷/甲醇(500∶1)洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(508mg)。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(50∶1)，Rf0.86。
            
中間體321-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸丁酯將DEAD(120mg)的無水THF(5ml)溶液滴加入中間體18(0.5g)，三苯基膦(181mg)和正-丁醇(0.09ml)的無水THF(5ml)溶液中。反應混合物在室溫下攪拌3小時，之后加入正-丁醇(0.09ml)并繼續攪拌1小時。往反應混合物中加入三苯基膦(82mg)，接著再滴加DEAD(0.05ml)的無水THF(3ml)溶液。繼續攪拌過夜然后將反應混合物減壓濃縮。殘余物層析純化，用二氯甲烷/甲醇(500∶1)洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(484mg)。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(500∶1)，Rf0.49。
            
中間體331-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-(1-溴丁基)-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體31(500mg)和NBS(107mg)于四氯化碳(200ml)中的混合物在室溫下照射(UV燈，125W，硼硅酸玻璃濾光片)1小時，然后減壓除去溶劑。層析純化產品，用石油醚∶乙醚(3∶1)洗脫得到灰白色粉狀標題化合物(270mg)。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)，Rf0.67。
            
中間體341-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基-2-丁烯-1(E)-基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯往中間體33(220mg)的THF(5ml)溶液中加入1，8-二氮雜二環〔5，4，0〕十--7-烯(73μl)并將所得溶液室溫下攪拌72小時。將反應混合物減壓濃縮并層析純化，用石油醚∶乙醚(3∶1)洗脫得到白色固態標題化合物(115mg)。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(3∶1)，Rf0.33。
            
中間體351-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-醛按中間體17的方法處理中間體15(3.1g)、4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-醛(660mg)和碳酸鉀(700mg)于DMF(60ml)中的混合物。用乙醚研制得到乳白色固體，將其用乙酸乙酯重結晶得到白色粉狀標題化合物(1.36g)。
            
T.l.c.(乙醚)，Rf＝0.74。
            
中間體361-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(565mg)和磷酸二氫鈉(593mg)的水(10ml)溶液加入中間體35(500mg)在叔-丁醇(8ml)，和2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液，4ml)和THF(10ml)中的混合物之中，混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘余物在乙醚和0.25M氫氧化鈉溶液之間分配。分出并棄去乙醚層。用飽和氯化銨溶液中和氫氧化鈉水溶液相，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用水，鹽水洗滌，干燥并濃縮得到白色固態標題化合物(472mg)。
            
T.l.c(乙醚)，Rf＝0.67。
            
中間體372-丁基咪唑-4，5-二羧酸往酒石酸(15g)的濃硝酸(32.4ml)懸浮液中加入發煙硝酸(32.4ml)并將所得的懸浮液室溫下攪拌30分鐘，以保持溫度約40℃的速度加入濃硫酸。將沉淀冷至10℃并靜置30分鐘。收集固體，干燥并分多份轉入細碎的冰(300g)中。所得混合物再傾入-12℃燒瓶中并滴加入濃氫氧化銨(約40ml)至中性，同時保證溫度不超過-5℃。再加入濃氫氧化銨(30ml)，接著加入戊醛(8.61g)。溶液在0℃攪拌5.5小時，然后在室溫下靜置30分鐘。反應混合物冷至0℃并加濃HCl至PH5，過濾移出固體，干燥得到淺黃色固態標題化合物(12.2g)。n.m.r.δ(250  MHz，DMSO)0.88(3H，t)，1.27(2H，sex)，1.61(2H，quin)，2.6(2H，t)，7.4(3H，br)。
            
中間體382-丁基咪唑-4，5-二羧酸二乙酯10分鐘內將乙酰氯(20.1ml)滴加入中間體37(10.0g)的乙醇(200ml)混合物中，并將所得混合物加熱回流23小時。反應混合物減壓濃縮，殘余物溶于水(100ml)中并將PH調至PH7.5(8%Na2CO3)。乙酸乙酯萃取水相(3×100ml)，合并的有機相干燥并減壓濃縮得到黃色固態標題化合物(7.81g)。
            
n.m.r.δ(250 MHz，CDCl3)0.90(3H，t)，1.31(2H，sex)，1.38(6H，t)，2.79(2H，t)，4.4(4H，q)，10.7(1H，br)。
            
中間體392，2，2-三氟-1-(2-羥基-5-甲基苯基)乙酮(ethanone)將2-溴-4-甲基苯酚(35g)的無水乙醚(300ml)溶液用冰浴冷卻并在氮氣氛下，保持溫度低于5℃滴加正-丁基鋰(227ml)進行處理，滴加完成后反應物熱至室溫，在該溫度下繼續攪拌～2小時。溶液冷至約-60℃，并用滴加新蒸餾的三氟乙酸酐(26.2ml)處理，所得溶液在低溫下繼續攪拌1小時然后熱至室溫，在該溫度下繼續攪拌過夜。所得反應混合物用飽和氯化銨水溶液洗滌(3×150ml)并干燥有機相。剩余的乙醚在常壓下用旋轉蒸發器除去。所得溶液柱層析純化，用己烷洗脫得到黃色/桔黃色晶狀固體標題化合物(13.12g)。
            
T.l.c.己烷，Rf0.5。
            
中間體40〔2-(2，2，2-三氟-1-氧乙基)-4-甲基〕苯氧-2-甲基〕芐腈氮氣氛下攪拌中間體39(2.23g)的無水DMF(20ml)溶液并用氫化鈉(0.361g)處理，溶液在室溫下攪拌約15分鐘再加入2-(溴甲基)芐腈(2.14g)。室溫下繼續攪拌1小時。物料傾入水(100ml)中并用乙醚萃取(3×50ml)。合并的有機相用水洗(3×30ml)，干燥，過濾并蒸發得到黃色油狀物(3.22g)。柱層析純化，用體系A(1∶9)洗脫得到白色固態標題化合物(1.84g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.3。
            
中間體412-〔5-甲基-3-三氟甲基-2-苯并呋喃基〕芐腈氮氣氛下攪拌中間體40(0.157g)的無水DMF(6ml)溶液并用氫化鈉(80%，在油中;0.015g)處理，在約90℃下繼續攪拌過夜。反應混合物冷至室溫并傾入水(70ml)中。所得懸浮液用乙酸乙酯(4×20ml)及二氯甲烷(20ml)萃取，合并的有機相用水洗(3×20ml)。將有機相干燥，過濾并蒸發得到桔黃色油狀物(0.23g)。柱層析純化，用體系A(1∶9)洗脫得到灰白色粉狀固體標題化合物(0.015g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf0.45中間體425-〔2-〔5-甲基-3-三氟甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑將中間體41(0.548g)的三正丁基疊氮化錫(1.5g)懸浮液加熱至～150℃，1小時后溶液冷至室溫并將殘余物溶于2N  NaOH中。所得溶液洗入乙醚(4×20ml)，再酸化至約PH2。用乙酸乙酯萃取形成的懸浮液(4×25ml)并將合并的有機相干燥，過濾并蒸發得到灰白色泡沫標題化合物(0.635g)。
            
n.m.r.δ(CDCl3+DMSO+堿)8.01(1H，br，d)，7.6-7.55(3H，m)，7.45(1H，d)，7.3(1H，d)，7.2(1H，d)，2.45(3H，S)。
            
中間體435-〔2-〔5-甲基-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑用氯代三苯甲烷(1.05g)，三乙胺(10.86ml)和DMAP(～250mg)處理中間體42(1.17g)的無水二氯甲烷(50ml)溶液，所得溶液在氮氣氛、室溫下攪拌過夜。溶液用二氯甲烷(50ml)稀釋并用水洗(3×25ml)。將有機相干燥，過濾并蒸發得到淺黃色固體。柱層析純化，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫得到淺黃色固態標題化合物(1.63g)。
            
T.l.c.二氯甲烷∶己烷(1∶1)，Rf0.45中間體445-〔2-〔5-(溴甲基)-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑按中間體3的方法用NBS(0.325g)和AIBN(～100mg)處理中間體43(0.963g)的四氯化碳(30ml)溶液，得到桔黃色/黃色固態標題化合物(1.13g)。
            
T.l.c.二氯甲烷∶己烷(1∶1)，Rf0.45中間體452-丁基-4-氯-1-〔〔3-(三氟甲基)-2-〔〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-醛按中間體17的方法處理中間體16(0.186g)、中間體44(0.665g)和碳酸鉀(0.145g)于DMF中的混合物。柱層析純化，用體系A(1∶1)洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(0.48g)。
            
T.l.c.體系A(1∶1)，Rf0.3中間體462-丁基-4-氯-1-〔〔3-三氟甲基-2-〔〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(0.552g)和磷酸二氫鈉(0.552g)的水(5ml)溶液加入中間體45(0.47g)于叔-丁醇(10ml)、2-甲基-2-丁烯(2M，THF溶液;3.66ml)和THF(10ml)的混合物中，并按中間體36的方法處理反應混合物，得到白色泡沫狀標題化合物(0.504g)。
            
T.l.c.乙醚，條紋  Rf0.5中間體473-溴-2-(溴甲基)芐腈氮氣氛下將NBS(3.45g)，過氧化二苯甲酰(100mg)和3-溴-2-甲基芐腈(3.47g)在四氯化碳(40ml)中的混合物加熱回流48小時，然后混合物冷至室溫，過濾并減壓濃縮得到淺黃色固體。層析，用二氯甲烷洗脫得到白色固態標題化合物(4.23g)，m.p.90-93℃。
            
中間體483-溴-2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈將2-羥基-5-甲基苯甲醛(2.00g)和甲醇鈉(0.854g)的無水DMF(2ml)溶液加入中間體47(4.17g)的無水DMF(10ml)溶液，并將混合物在室溫下攪拌1小時，加入甲醇鈉(0.854g)并將溶液在100℃加熱2小時。減壓濃縮溶液，加入乙酸乙酯(50ml)并水洗(2×100ml)。將有機相干燥、過濾并減壓濃縮得到油狀物。層析，用體系A(1∶10)洗脫得到淺黃色油狀標題化合物(1.18g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)，Rf0.35中間體493-溴-2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-氧甲基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕芐腈氮氣氛下將中間體48(1.16g)，NBS(0.727g)和AIBN(200mg)的混合物在四氯化碳中(20ml)加熱回流，同時用150W燈照射2小時。混合物冷至室溫，過濾并減壓濃縮得到黃色油狀物。加入二氯甲烷(100ml)，溶液用水(10ml)洗滌、干燥、過濾并減壓濃縮得到黃色油狀物。氮氣氛下將該油狀物、中間體16(0.700g)和碳酸鉀(0.70g)于DMF(20ml)中的混合物在80℃下加熱16小時。混合物減壓濃縮，加入乙酸乙酯(40ml)，然后水洗(2×50ml)，再用飽和氯化銨(10ml)洗、干燥、過濾并減壓濃縮得到一褐色油狀物。層析，用體系A(2∶3)洗脫得到淺黃色油狀標題化合物(1.07g)。
            
T.l.c.體系A(1∶1)，Rf0.4中間體501-〔〔2-(2-溴-6-氰基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(1.51g)和磷酸二氫鈉(1.55g)于水(15ml)中的混合物加入劇烈攪拌的中間體49(1.06g)和2-甲基-丁-2-烯(2M，THF溶液;9.5ml)在THF(20ml)和叔-丁醇(20ml)中的混合物中，并按中間體36的方法處理反應混合物，得到淺黃色泡沫狀標題化合物(1.08g)。
            
T.l.c.乙醚，Rf0.3中間體511-〔〔3-溴-2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-1-乙酸基甲酯將中間體18(2.14g)和碳酸鉀(370mg)于DMF(30ml)中的混合物攪拌20分鐘，加入乙酸溴甲酯(410mg)并將反應混合物攪拌24小時。把反應混合物傾入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液，用水、鹽水洗滌，干燥并濃縮得到白色泡沫狀標題化合物(2.3g)。
            
T.l.c.(乙醚)，Rf＝0.5相似制備-中間體521-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，乙酸基乙酯白色泡沫(2.1g)，T.l.c.(乙醚)Rf＝0.8從中間體18(2.07g)和碳酸鉀(358mg)的DMF(30ml)溶液開始。加入乙酸1-溴乙酯(433mg);反應3小時。
            
中間體531-〔〔3-溴-2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸苯甲酸甲酯白色泡沫(2.07g)，C50H42BrClN6O5分析值 C，65.3;H，4.3;
            
N，8.6;
            
計算值  C，65.1;H，4.6;N，9.1%。
            
從中間體18(2g)的DMF(25ml)溶液和碳酸鉀(0.35g)開始，加入氯甲基苯甲酸酯(0.43g);反應20小時，柱層析純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物。
            
中間體541-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-1-乙氧羰氧基乙酯白色泡沫(1.87g)，C48H42BrClN6O6分析值 C，62.9;H，4.7;
            
N，8.9;Br，8.7;Cl，3.9;
            
計算值  C，63.1;H，4.6;N，9.2;
            
Br，8.7;Cl，3.8%從中間體18(2g)的DMF(25ml)溶液和碳酸鉀(0.35g)開始，加入1-氯乙基乙基碳酸酯(0.38g)，再加入碳酸鉀(0.19g)后反應3天。柱層析純化，用乙醚洗脫得到標題化合物。
            
中間體551-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-〔4-(氨基羰基)苯基〕甲酯白色固體(300mg)，mp105-107°。從中間體18(2g)的DMF(20ml)溶液和碳酸鉀(0.35g)開始，加入4-溴甲基苯甲酰胺(0.38g);反應60小時。層析純化，體系C(200∶8∶1)洗脫得到標題化合物。
            
中間體561-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-(N，N-二甲氨基)乙酯在氮氣氛中，室溫下將DEAD(0.75ml)的無水THF(5ml)溶液加入攪拌的中間體18(2.02g)、三苯基膦(1.30g)和2-二甲氨基乙醇(0.40ml)的無水THF(20ml)溶液中。3小時后，溶液減壓濃縮，所剩的膠狀物層析純化，用乙酸乙酯洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(0.97g)。
            
T.l.c.(乙酸乙酯)，Rf0.15相似制備-中間體571-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-(1，3-二(三苯甲基)氧基)丙基酯淺黃色泡沫(2.00g)，T.l.c.(二氯甲烷)，Rf0.7自DEAD(0.75ml)的無水THF(5ml)溶液，中間體18(2.00g)、三苯基膦(1.30g)和1，3-二(三苯甲基氧基)丙-2-醇(2.30g)的無水THF(20ml)溶液始;反應16小時。層析純化，用二氯甲烷∶己烷(1∶1)洗脫得到標題化合物。
            
中間體581-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-甲氧基乙酯無色泡沫(261mg)，T.l.c.二氯甲烷/甲醇(500∶1)，Rf＝0.2。自DEAD(0.65g)、中間體18(2g)、三苯基膦(0.98g)和2-甲氧基乙醇(0.57g)的無水THF(50ml)溶液始;反應12小時。層析純化，用二氯甲烷/乙醇(500∶1)洗脫得到標題化合物。
            
中間體591-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-1-甲基乙酯黃色膠體(781mg)，T.l.c.石油醚/乙醚(1∶1)，Rf0.5。
            
自DEAD(0.33g)的無水THF(10ml)溶液、中間體18(1g)、三苯基膦(493mg)和丙-2-醇(0.14ml)的無水THF(10ml)溶液始;反應時間3天。層析純化，用石油醚/乙醚(3∶1)洗脫得到標題化合物。
            
中間體601-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺向中間體18(1g)的無水THF(10ml)溶液中加1，1′-羰基二咪唑(244mg)，室溫下攪拌1小時后，再加入1，1′-羰基二咪唑(163mg)并繼續攪拌過夜。向反應混合物中加入氨(2ml)，將混合物攪拌3小時并減壓濃縮。殘余物層析純化，用石油醚/乙醚(1∶2)洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(254mg)。
            
T.l.c.乙醚，Rf0.52。
            
中間體611-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕羰基〕吡咯烷往中間體18(1.45g)的無水THF(10ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(442mg)，混合物攪拌過夜。再加入1，1′-羰基二咪唑(442mg)，攪拌2小時后向反應混合物中加入吡咯烷(0.3ml)，過2小時后再加吡咯烷(0.3ml)。攪拌2小時后將反應混合物減壓濃縮，殘余物層析純化，用乙醚洗脫得到白色泡沫狀標題化合物(1.23g)。
            
T.l.c.乙醚，Rf0.53。
            
相似制備-中間體621-〔〔3-溴-2〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺白色泡沫(1.37g)T.l.c.乙醚，Rf0.62。
            
自中間體18(1.45g)的無水THF(10ml)溶液、1，1′-羰基二咪唑(442mg)和再加入的1，1′-羰基二咪唑(442mg)開始。在反應混合物中加入甲胺(0.31ml)，并在2小時、18小時和26小時之后重復加入。層析純化，用乙醚洗脫給出標題化合物。
            
中間體631-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺白色泡沫(1.19g)。
            
T.l.c.乙醚，Rf0.61。
            
自中間體18(1.45g)的無水THF(10ml)溶液、1，1′-羰基二咪唑(442mg)和再加入的1，1′-羰基二咪唑(442mg)始。向反應混合物中加入二甲胺(0.45ml，40%水溶液)，再經2小時后重復加入。層析純化，用乙醚洗脫得到標題化合物。
            
中間體641-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-乙酰胺將1，1′-羰基二咪唑(148mg)加入攪拌的中間體98(250mg)的THF(5ml)溶液中，所得溶液在室溫下攪拌4小時。加入鹽酸甲胺(249.5mg)，然后加入三乙胺(546μl)，將反應混合物在室溫攪拌16小時，再加入鹽酸甲胺(249.5mg)和三乙胺(546μl)，6小時后過濾除去固體，濾液減壓濃縮，層析，用乙醚洗脫得到白色固態標題化合物(111mg)。
            
T.l.c.Rf乙醚＝0.21中間體651-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺將1，1′-羰基二咪唑(1.21g)加入攪拌著的中間體18(2g)的THF(15ml)溶液中，并將所得溶液于室溫下攪拌5小時。加入乙胺(70%水溶液，968mg)并將所得的溶液再攪拌16小時。反應混合物減壓濃縮且殘余物柱層析純化，用乙醚∶石油醚(5∶1)洗脫得到白色固態標題化合物(1.80g)。Rf乙醚＝0.78。
            
中間體662-乙基-1H-咪唑-5-甲醇將二羥基丙酮(65g)緩慢地加入到液氨(250～300ml)中，然后加入丙亞氨酸乙酯鹽酸鹽。將該懸浮液轉入一個壓熱器中，并在90℃下加熱16小時。將氨蒸發，然后在真空下濃縮反應混合物。將剩余物溶于甲醇中，用活性炭洗滌，然后經色譜純化，用體系A(300∶8∶1到50∶8∶1)的梯度洗脫。用丙酮研制，得到標題化合物(29.83g)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系A(50∶8∶1)Rf0.21。
            
中間體674-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-甲醇在暗處、室溫下，將中間體66(19.66g)的2-甲氧基乙醇(175ml)和1，4-二噁烷(175ml)溶液與N-氯琥珀酰亞胺(21.23g)一起攪拌18小時。真空下除去溶劑，并使剩余物在水、鹽水和乙酸乙酯之間分配。合并有機萃取物，用水及鹽水回洗，干燥并在真空下濃縮，得到一黃色固體。該物用二氯甲烷研制兩次，得到標題化合物(11.49g)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系A(50∶8∶1)Rf0.55。
            
中間體684-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-醛按中間體16的方法，用二氧化錳(30.59g)處理中間體67(11.35g)，得到標題化合物(6.41g)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系A(50∶8∶1)Rf0.73。
            
中間體691-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-醛按中間體17的方法處理含有中間體68(2g)，中間體15(12.8g)和碳酸鉀(2.61g)的無水DMF(150ml)混合物。用乙醚和乙酸乙酯研制，得到一淺褐色固體(1.08g)。將其與進一步由母液中結晶出的物料(3.46g)合并，并用乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(2.68g)。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf0.24。
            
中間體701-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(3.18g)和磷酸二氫鈉(3.18g)的水(40ml)溶液加入到含有中間體69(2.65g)的叔-丁醇(40ml)，2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液，21.6ml)和THF(40ml)的混合物中，并按中間體18的方法處理。經色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到標題化合物(2.17g)。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(10∶1)Rf0.48。
            
中間體711-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺將中間體70(503mg)溶于THF(5ml)中，加入1，1′-羰基二咪唑(338mg)，并在室溫下將溶液攪拌3.5小時。加入甲胺(323mg)，并在室溫下將溶液攪拌48小時。將混合物在真空下濃縮，并經柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(445mg)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.30。
            
中間體722-丁基-1H-咪唑-5-醛向含有2-丁基-1H-咪唑-5-甲醇(2.02g)的無水二氯甲烷(40ml)和無水二噁烷(60ml)的懸浮液中加入二氧化錳(7.05g)。將反應混合物加熱回流3.5小時后過濾，濾液在真空下濃縮，得到標題化合物(1.69g)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系C(100∶16∶1)Rf0.38。
            
中間體73和741-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-醛，和1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4-醛按中間體17的方法處理含有中間體72(1g)，中間體15(6.14g)和碳酸鉀(0.98g)的無水DMF(160ml)混合物。經色譜純化，先后用乙酸乙酯/己烷(1∶1)，二氯甲烷∶甲醇(70∶1)洗脫，得到中間體73和74(分別為556mg和640mg)。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(70∶1)中間體73  Rf＝0.31中間體74  Rf＝0.24中間體751-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(665mg)和磷酸二氫鈉(665mg)的水(10ml)溶液加入到含有中間體73(550mg)的叔-丁醇(10ml)和2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液，4.4ml)及THF(10ml)的混合物中，并按中間體18的方法處理，得到標題化合物(44mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(10∶1)Rf0.47。
            
中間體761-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4-羧酸將亞氯酸鈉(762mg)和磷酸二氫鈉(762mg)的水(10ml)溶液加入到含有中間體74(630mg)的叔-丁醇(10ml)，2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液，5ml)和THF(10ml)的混合物中，并按中間體18的方法處理，得到標題化合物(433mg)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(10∶1)，Rf0.51。
            
中間體771-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺將1，1′-羰基二咪唑(1.0g)加入到中間體36(1.9g)的無水THF(30ml)溶液中，并在氮氣下將混合物攪拌過夜。加入甲胺(2ml，40%的水溶液)，然后將反應混合物攪拌6小時。真空下除去溶劑，剩余物經色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(1.56g)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.5。
            
中間體781-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺將中間體18(1.5g)溶于無水THF(10ml)中，加入1，1′-羰基二咪唑(0.93g)，在室溫下將所得溶液攪拌16小時。加入異丙胺(1.29ml)，并將溶液攪拌2小時。混合物在真空下濃縮，并經柱色譜純化，用體系A(5∶1)洗脫，得到標題化合物(1.17g)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.70。
            
中間體792-丁基-4-碘-5-羥甲基-1H-咪唑將N-碘代琥珀酰亞胺(15.9g)加入到攪拌著的2-丁基-1H-咪唑-5-甲醇(10.4g)的二噁烷(200ml)溶液中，并將其在暗處、室溫下攪拌16小時。蒸除溶劑，剩余物用乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)研制。將該米色沉淀過濾，并用水充分洗滌，真空下干燥，得到一米色粉末(14.1g)。用乙酸乙酯(×3)萃取含水母液。合并的有機萃取液用水(×2)，鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標題化合物(2.8g)，是一米色粉末。
            
T.l.c.體系C(100∶8∶1)，Rf＝0.7。
            
中間體802-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-醛按中間體16的方法，用二氧化錳(30g)處理中間體79(16.9g)，得到標題化合物(15.15g)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.8。
            
中間體811-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-醛按中間體17的方法處理含有中間體15(16.6g)，中間體80(5g)和碳酸鉀(3.4g)的DMF(200ml)混合物，用乙醚∶乙酸乙酯(5∶1，150ml)研制，得到一淺黃色沉淀，將其過濾并在真空下干燥，得到標題化合物(9.25g)，是一淺黃色粉末。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf＝0.4。
            
中間體821-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(7.45g)和磷酸二氫鈉(9.7g)的水(50ml)溶液加入到含有中間體81(9.0g)的叔-丁醇(100ml)，2-甲基-2-丁烯(13ml)和THF(160ml)的混合物中，并按中間體18的方法處理，得到標題化合物(9.3g)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf＝0.1。
            
中間體831-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將(DEAD)(1.79g)的THF(50ml)溶液加入到含有中間體82(8.3g)，三苯基膦(2.69g)和乙醇(1.4g)的THF(100ml)溶液中，并在室溫下將反應混合物攪拌過夜。真空下除去溶劑，剩余物經色譜純化，用二氯甲烷∶乙醚(98∶2)洗脫，得到標題化合物(6.5g)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.二氯甲烷∶乙醚(98∶2)Rf＝0.3。
            
中間體841-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯氮氣下，在40分鐘內將二溴二氟甲烷(10.5g)加入到攪拌著的含有金屬鎘(11.2g)的無水DMF(25ml)懸浮液中。(注意反應會產生許多熱量，需外部冷卻。)室溫下將反應混合物攪拌2小時，然后在氮氣下用一“濾棒”將該黑褐色溶液過濾到一干凈的干燥燒瓶中，該溶液是大約1M的CF3Cd溶液。將溴化銅(I)(1.15g)加入到8ml(約8mmol)的上述三氟甲基鎘試劑中，然后加入六甲基磷酰胺(8ml)，并在室溫下將反應混合物攪拌10分鐘。加入中間體83(2.1g)的DMF(5ml)溶液，并將反應混合物在70℃下加熱2小時。將該黑色反應混合物傾入水中，并用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用水及鹽水洗滌，然后干燥、蒸發，得到一黑褐色油狀物。該油狀物經色譜純化，得到標題化合物(220mg)，是一淺黃色泡沫體。
            
T.l.c.二氯甲烷∶乙醚(98∶2)Rf＝0.7。
            
中間體852-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在氮氣下，將碳酸鉀(6.36g)和2-氨基-3-氧代丁酸乙酯(3.99g)加入到攪拌著的ethyl  pentamidate(5.15g)的乙醇(30ml)溶液中，繼續攪拌過夜。將所得懸浮液過濾并蒸發，得到一橙色油狀物。該物經柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(137mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.4。
            
中間體861-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯用中間體85(0.15g)和氫化鈉(0.22g)處理中間體15(0.65g)的DMF(10ml)溶液，并攪拌過夜。減小溶劑體積，并使剩余物在水和乙酸乙酯之間分配。用乙酸乙酯進一步萃取水相，將合并的有機萃取物干燥，過濾并蒸發。所得橙色油狀物經柱色譜純化，用體系A(9∶1)洗脫，得到標題化合物(0.25g)，是一黃色固體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.6。
            
中間體872-丁基-4，5-二氯-1H-咪唑用N-氯代琥珀酰亞胺(28.6g)處理含有2-丁基-1H-咪唑-5-甲醇(30g)的2-甲氧基乙醇(250ml)和1，4-二噁烷(250ml)的溶液，并在暗處攪拌18小時。真空下除去溶劑，得到一淺黃色固體，令其在水∶鹽水(1∶1)(3×100ml)和乙酸乙酯(300ml)之間分配。水相用氯化鈉飽和并用乙酸乙酯萃取(3×50ml)。過濾混合物，并將合并的有機萃取液及洗滌液在真空下蒸發，得到一褐色固體。該物用二氯甲烷(75ml)研制，在真空下濃縮研制液，經色譜純化，用體系C(100∶8∶1)洗脫，得到標題化合物(4.8g)，是一淺橙色固體。
            
T.l.c.體系C(100∶8∶1)Rf＝0.71。
            
中間體883-溴-5-〔〔2-丁基-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕苯并呋喃將中間體15(1.0g)加入到中間體87(0.281g)和甲醇鈉(0.078g)的無水DMF(25ml)溶液中，并按中間體4的方法處理。經色譜純化，用體系A(1∶2)洗脫，得到標題化合物(0.53g)，是一淺黃色固體。
            
n.m.r.(CDCl3)8.2δ(m，1H)，7.65δ(m，3H)，6.75-7.32δ(m，18H)，5.18δ(m，2H)，2.58δ(t，2H)，1.67δ(m，2H)，1.32δ(m，2H)，0.88δ(t，3H)。
            
中間體892-羥基-4-甲基-苯甲醛氮氣下將乙基溴化物(13.8ml)的THF(100ml)溶液滴加到攪拌著的含有鎂屑(4.44g)的無水THF(50ml)混合物中。Grignard試劑形成后滴加間-甲苯酚(20g)的THF(100ml)溶液。將所得懸浮液攪拌15分鐘后，滴加1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫嘧啶-2-酮(23.7g)的無水甲苯(300ml)溶液，然后加入多聚甲醛(13.85g)。將所得懸浮液加熱回流過夜。冷卻后用10%HCl(200ml)處理該懸浮液并過濾，然后分出有機相。有機萃取液用水洗滌(4×100ml)，干燥并蒸發，得到一黃色晶體(11g)。用乙醚低溫結晶，得到標題化合物(5.31g)，是一白色晶體，還得到第二批產物(0.695g)。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf＝0.50。
            
中間體902-(2-苯并呋喃基-6-甲基)芐腈將甲醇鈉(2.55g)加入到攪拌著的中間體89(5.79g)的DMF(3.0ml)溶液中，形成酚鹽，是一沉淀。室溫下繼續攪拌大約15分鐘，然后加入α-溴-鄰-甲苯基氰(8.43g)。2小時后進一步加入等量的甲醇鈉(2.55g)，并將反應物加熱至80℃。30分鐘后，將反應物傾入水(200ml)中，過濾收集固體，得到一淺橙色固體(7.54g)。該物用甲醇結晶，得到標題化合物(5.04g)，是一灰白色結晶體。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf＝0.45。
            
中間體912-(2-苯并呋喃基-3-溴-6-甲基)芐腈在氮氣、-10℃下，滴加1M溴的四氯化碳(23ml)溶液處理中間體90(4.142g)的四氯化碳(100ml)溶液。令反應混合物在室溫下攪拌過夜。進一步加入溴溶液(12.6ml)。3小時后用二氯甲烷(100ml)稀釋反應物，并用硫代硫酸鈉(3×50ml)，和水(50ml)洗滌，干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(6.65g)，是一黃色固體，是與2-〔3-溴-6-(溴代甲基)-2-苯并呋喃基〕芐腈1∶1的混合物。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf＝0.3，0.35(兩個點)。
            
中間體922-〔2-苯并呋喃基-3-溴-6-(溴代甲基)〕芐腈如中間體92中所述，用1M溴的四氯化碳溶液(23ml)處理中間體91(4.1g)的四氯化碳溶液(100ml)。經色譜純化，用體系A(1∶1)洗脫，得到標題化合物(0.41g)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.8。
            
中間體932-〔2-苯并呋喃基-3-溴-6-〔〔2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕芐腈在氮氣、80℃下，將含有碳酸鉀(0.17g)的中間體16(0.20g)和中間體92(0.41g)的DMF混合物加熱16小時。冷卻后，將該黃色溶液傾入水(60ml)中，并用乙酸乙酯(3×70ml)萃取。合并的有機萃取液用水洗滌(4×75ml)，干燥并在真空下濃縮，得到一黃色油狀物，該物經色譜純化，用體系A(1∶1)洗脫，得到標題化合物(0.32g)，是一淺黃色泡沫體。
            
T.l.c.體系A(2∶1)Rf＝0.4。
            
中間體941-〔6-〔3-溴-2-(2-氰基苯基)苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(80%tech，1.51g)和正磷酸二氫鈉(1.55g)的水(15ml)溶液加入到攪拌著的含有中間體93(0.8g)和2-甲基丁-2-烯(9.5ml，2M的THF溶液)的THF(20ml)和叔-丁醇(20ml)的混合物中。將該混合物在室溫下劇烈攪拌16小時，然后令其在飽和氯化銨(60ml)和乙酸乙酯(100ml)之間分配。分出的有機相用水(100ml)洗滌，干燥并在真空下蒸發，得到標題化合物(0.82g)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.45。
            
中間體951-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲醇將三乙胺(182μl)加入到攪拌著的實施例3所得產物(700mg)的二氯甲烷(2.5ml)懸浮液中，然后加入氯代三苯基甲烷(352mg)，并將所得溶液在室溫下攪拌2小時。然后令反應混合物在水(20ml)和二氯甲烷之間分配。分出的有機相用水(20ml)洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(571mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.77。
            
中間體961-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-5-(氯代甲基)-1H-咪唑在0℃下，將二甲硫(114μl)加入到攪拌著的N-氯代琥珀酰亞胺(190mg)的二氯甲烷溶液中，并將所得白色懸浮液冷至-20℃，然后在30分鐘內滴加中間體95(1g)的二氯甲烷(70ml)溶液。將該懸浮液熱至0℃，并在0℃下攪拌4小時，然后在室溫下攪拌48小時。反應混合物在真空下濃縮，經柱色譜純化，用乙醚∶石油醚(2∶1)洗脫，得到標題化合物(301mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚(2∶1)Rf＝0.72。
            
中間體971-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-5-(氰基甲基)-1H-咪唑將中間體96(300mg)的DMSO(3ml)溶液加入到攪拌著的氰化鈉(109mg)的DMSO(7.5ml)溶液中，并將所得溶液在室溫下攪拌24小時。加入水(30ml)并用乙酸乙酯(3×30ml)萃取所得混合物。合并的有機萃取液用水(2×30ml)洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到粗產物，該物經柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(2∶1)洗脫，得到標題化合物(57mg)，是一白色固體。
            
I.r.(Nujol)2210，1709，1253，1465，1450，1252，761，748，698。
            
中間體981-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸將三乙胺(82μl)加入到攪拌著的實施例49所得產物(100mg)的二氯甲烷(10ml)混合物中，然后向所得溶液中加入氯代三苯基甲烷(94.5mg)，再加入DMAP(2mg)，并將該溶液在室溫下攪拌5小時，加入水(10ml)并將混合物在室溫下劇烈攪拌5分鐘。分出的水相用二氯甲烷(10ml)萃取，將合并的有機萃取液干燥，并在真空下濃縮，得到一粗產物。經柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙酸∶甲醇(96∶2∶2)洗脫，得到標題化合物(60mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.二氯甲烷∶乙酸∶甲醇(96∶2∶2)Rf＝0.45。
            
中間體992-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸乙酯將碳酸鈉(1N，60ml)加入到中間體1(4.7g)，2-溴苯甲酸乙酯(5.89g)和四三苯基膦化鈀(O)(0.88g)的DME(100ml)混合物中。將該混合物加熱回流18小時，冷至室溫，然后在真空下濃縮。剩余物用乙醚(3×100ml)萃取，用鹽水(1×100ml)洗滌合并的萃取液，并干燥。蒸除溶劑，得到一褐色油狀物(5g)，該物經柱色譜純化，用體系A(1∶20)洗脫，得到標題化合物(2.89g)，是一淺黃色油狀物。
            
T.l.c.體系A(1∶20)，Rf＝0.2。
            
中間體1002-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸乙酯在氮氣、25℃下，將溴(1.05ml)的四氯化碳(5ml)液滴加到中間體99(2.88g)的無水二噁烷(50ml)溶液中。將混合物攪拌1小時，然后加入環己烯(2ml)。蒸出溶劑，剩余物經柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(20∶1)洗脫，得到標題化合物(3.57g)，是一無色油狀物。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(20∶1)Rf＝0.25。
            
中間體1012-(3-溴-5-溴代甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸乙酯將NBS(1.94g)加入到中間體100(3.56g)的四氯化碳(80ml)溶液中。加入過氧化二苯甲酰(0.25g)，并將混合物加熱回流3小時。將冷卻了的混合物過濾，并蒸發濾液。剩余物經柱色譜純化，用體系A(1∶30)洗脫，得到標題化合物(3.66g)，是一無色膠體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(20∶1)Rf＝0.2。
            
中間體1022-〔〔3-溴-5-〔(2-丁基-4-氯-5-甲酰基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸乙酯按中間體17的方法處理含有中間體16(1.43g)，中間體101(3.66g)和碳酸鉀(1.17g)的無水DMF(60ml)混合物，得到標題化合物(3.67g)，是一無色膠體。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚(1∶1)Rf＝0.4。
            
中間體1035-〔2-〔5-〔〔5-(疊氮甲基)-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-溴-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑在氮氣、室溫下，將甲磺酰氯(0.10ml)滴加到中間體95(1.02g)和三乙胺(0.13g)的無水二氯甲烷(15ml)混合物中并攪拌。1小時后，向該溶液中加入疊氮化鋰(200mg)和12-冠-4-醚(50mg)。混合物在真空下濃縮。加入DMF(15ml)并在60℃下將混合物加熱2小時。混合物在真空下濃縮，得到一無色膠體。經色譜純化，用乙醚∶二氯甲烷∶己烷(0∶1∶1→1∶10∶5)洗脫，得到標題化合物(213mg)，是一無色膠體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.85。
            
中間體1041-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲胺氮氣下，將中間體102(516mg)和三苯基膦(200mg)的無水二氯甲烷(10ml)溶液在室溫下放置15小時。該溶液在真空下濃縮，將剩余物溶于濃氨水(2ml)，甲醇(10ml)和二氯甲烷(2ml)中，并在室溫下放置16小時。在真空下濃縮該溶液，產物經色譜分離，用乙酸乙酯洗脫，得到一淺黃色油狀物(438mg)，該油狀物經色譜純化，用體系C(300∶8∶1)洗脫，得到標題化合物(352mg)，是一淺黃色油狀物。
            
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.2。
            
中間體105N-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕乙酰胺將中間體104(409mg)，三乙胺(150μl)和乙酸酐(100μl)的無水二氯甲烷(10ml)溶液在室溫下放置3小時。產物經色譜分離，用體系B(1∶1)洗脫，得到標題化合物(405mg)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.體系B(1∶1)Rf＝0.3。
            
類似地制備-中間體106〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕氨基甲酸甲酯，是一白色泡沫體(434mg)。
            
T.l.c.體系B(4∶1)Rf＝0.45。
            
由含有中間體104(500mg)，三乙胺(200μl)和氯代甲酸甲酯(100μl)的無水二氯甲烷(10ml)溶液制備。
            
中間體107N-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕甲酰胺氮氣下，將中間體104(398mg)的甲酸乙酯(10ml)溶液加熱回流3小時，該溶液在真空下濃縮，產物經色譜分離，用體系B(1∶4)洗脫，得到標題化合物，是一無色膠體。
            
T.l.c.體系B(1∶4)Rf＝0.2。
            
中間體108〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕脲在氮氣、室溫下，將四異氰酸硅(35mg)加入到中間體104(505mg)的無水甲苯溶液中并攪拌。10分鐘后，將該溶液加熱到100℃。30分鐘后，將混合物冷卻并在真空下除去溶劑。加入異丙醇(9ml)和水(1ml)并將溶液加熱回流30分鐘。將溶液冷至室溫并在真空下濃縮。色譜分離，用乙酸乙酯洗脫，得到一白色泡沫體，將其用乙醚研制，得到標題化合物(171mg)，是一白色粉末。
            
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.2。
            
中間體1091-(2-溴-4-甲基)苯基)-2，2-二甲基丙酸酯將2-溴-4-甲基酚(9.14g)的無水二氯甲烷溶液在氮氣下冰浴中冷卻并用2，2-二甲基丙酰氯(12.08ml)和DMAP(17.8g)處理。室溫下繼續攪拌過夜。反應物用2N HCl、8%的NaHCO3水溶液、水洗滌，并干燥。過濾并蒸發得到一淺黃色油狀物(17.19g)。經柱色譜純化，用體系A(1∶20)洗脫，得到標題化合物(8.07g)，是一無色油狀物。
            
T.l.c.體系A(1∶2)Rf＝0.8。
            
中間體110
            
1-(2-羥基-4-甲基)苯基-2，2-二甲基丙-1-酮將中間體109(18.3g)的無水THF(540ml)和無水乙醚(96ml)的溶液冷至-100℃并滴加叔-丁基鋰(90ml)進行處理。大約30分鐘后，將溫度溫熱至-78℃并在該溫度下繼續攪拌過夜。用飽和NH4Cl水溶液使反應停止并溫熱至室溫。分出有機相，水相用乙醚萃取。合并的有機萃取液用水洗滌，干燥，過濾并蒸發，得到一黃色/橙色油狀物(14.4g)。經柱色譜純化，用體系A(1∶20)洗脫，得到標題化合物(10.32g)，是一黃色油狀物。
            
T.l.c.己烷Rf＝0.35。
            
中間體1112-(3-叔丁基-5-甲基-2-苯并呋喃基)芐腈氮氣下，用氫化鈉(1.59g)處理中間體110(9.23g)的無水DMF(200g)溶液，攪拌30分鐘。加入另一份DMF(75ml)，然后加入α-溴-鄰-甲苯基氰(9.41g)。室溫下繼續攪拌1.5小時。加入另一份等量的氫化鈉(1.59g)并將溶液加熱到80℃。在該溫度下繼續攪拌過夜。減小溶劑體積并將剩余物傾入水中，用乙酸乙酯萃取，合并的有機萃取液用水和鹽水洗滌，干燥，過濾并蒸發，得到一褐色油狀物(19.76g)。經柱色譜純化，用體系A(1∶9)洗脫，得到標題化合物(3.09g)，是一淺橙色固體。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf＝0.45。
            
中間體1122-〔5-溴代甲基-3-〔1，1-(二甲乙基)〕-2-苯并呋喃基〕芐腈按中間體3的方法以過氧化苯甲酰作為自由基引發劑用NBS(1.35g)處理中間體111(1.98g)的四氯化碳(40ml)溶液，得到標題化合物(0.96g)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf＝0.35。
            
中間體1132-〔5-〔2-丁基-4-氯-5-氧代甲基-1H-咪唑-1-基〕甲基-3-〔1，1-(二甲基乙基)〕-2-苯并呋喃基〕芐腈按中間體17的方法用碳酸鉀(0.373g)處理中間體112(0.95g)和中間體16(0.479g)的無水DMF(10ml)溶液。經柱色譜純化，用體系A(1∶1)洗脫，得到一灰白色泡沫體(0.806g)。進一步用色譜純化，用體系B(1∶10)洗脫，得到標題化合物(0.731g)，是一灰白色泡沫體。
            
T.l.c.體系A(1∶9)Rf＝0.3。
            
中間體1141-〔〔3-(1，1-二甲基乙基)-2-(氰基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸用亞氯酸鈉(1.52g)和磷酸二氫鈉(1.52g)的水(10ml)溶液處理含有中間體113(0.8g)的THF(10ml)，叔-丁醇(10ml)和2-甲基丁-2-烯(10.14ml)的溶液。室溫下繼續攪拌過夜。減小溶劑體積，令剩余物在1N  HCl和乙酸乙酯之間分配。進一步用乙酸乙酯萃取水相，將合并的有機萃取液干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(0.68g)，是一黃色固體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.5。
            
中間體1152-〔5-〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基-3-〔1，1-(二甲基乙基)〕-2-苯并呋喃基〕芐腈在氮氣下，攪拌著用氫硼化鈉(0.025g)處理中間體114(0.29g)的甲醇(8ml)溶液。1小時后蒸除溶劑，剩余物經柱色譜純化，用體系B(1∶2)洗脫，得到標題化合物(0.256g)，是一白色結晶體。
            
T.l.c.體系B(1∶10)Rf＝0.25。
            
中間體1163-氯-5-甲基-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕苯并呋喃在氮氣、-73℃下，將正-丁基鋰(1.67M的己烷溶液，1.5ml)滴加到攪拌著的中間體14(0.98g)的THF(35ml)溶液中。5分鐘后滴加六氯乙烷(1.15g)的THF(10ml)溶液。10分鐘后，加入鹽水(1ml)，然后撤去冷浴。溫熱至室溫后，使混合物在乙酸乙酯(40ml)和水(40ml)之間分配。將有機相干燥并在真空下濃縮，得到一白色固體(1.28g)。經色譜純化，用體系A(1∶4)洗脫，得到標題化合物(0.9g)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系A(1∶9)(1∶3)，Rf＝0.7。
            
中間體1171-〔5-〔3-氯-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-醛將NBS(0.35g)加入到中間體116(0.9g)的四氯化碳(30ml)的溫熱(65°)溶液中，然后加入過氧化二苯甲酰(0.05g)。然后將懸浮液在回流下攪拌4小時，同時用250瓦的燈照射。過濾該黃色懸浮液并將溶液在真空下濃縮，得到一橙色固體(0.99g)，按中間體36的方法用中間體116(0.27g)和碳酸鉀(0.32g)的DMF(30ml)溶液對該物進行處理。經色譜純化，用體系A〔(1∶7)提高到(1∶1)〕洗脫，得到一黃色半固體(0.325g)。再一次用色譜純化，用體系C(300∶8∶1)洗脫，得到標題化合物(0.107g)，是一近無色油狀物。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.3。
            
中間體118
            
1-〔5-〔3-氯-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(80%，0.49g)和正磷酸二氫鈉(0.51g)的水(10ml)溶液加入到攪拌著的含2-甲基丁-2-烯(2M的THF溶液，3ml)的中間體117(0.46g)的叔-丁醇(10ml)和THF(10ml)溶液中。將混合物劇烈攪拌16小時，然后在真空下除去大部分溶劑，令剩余物在乙酸乙酯(50ml)和水(50ml)之間分配，將分出的有機相干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(0.38g)，是一黃色粘性油狀物。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.15。
            
中間體1191-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲酰基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將四氧化鋨(10mg)加入到中間體34(780mg)和高碘酸鈉(819mg)的10%二噁烷水溶液中并將所得混合物在室溫下攪拌2小時。加入焦亞硫酸鈉直至觀察到一個無色混合物。所得混合物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，將有機萃取液干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(697mg)，是一米色固體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚Rf＝0.55。
            
中間體120
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁-1(Z)-烯基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯0℃下，將叔-丁醇鉀(64mg)加入到攪拌著的正-丙基三苯基溴化鏻(2325mg)的THF(3ml)懸浮液中并將所得橙色混合物在0℃下攪拌20分鐘，然后在30秒內加入中間體119(235mg)的THF(5ml)溶液。將所得白色懸浮液在0℃下攪拌30分鐘，將溫度升至室溫，并將反應混合物在室溫下攪拌1小時。進一步加入正-丙基三苯基溴化鏻(100mg)和叔-丁醇鉀(30mg)并將所得混合物攪拌4.5小時。加入飽和的氯化銨水溶液(5ml)，分出的水相用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。將合并的有機萃取液干燥并在真空下濃縮。剩余物經柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(4∶1)洗脫，得到標題化合物(100mg)。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf＝0.57。
            
中間體1211-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-戊-1(Z)-烯基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯按中間體120的方法用叔-丁醇鉀(196mg)和丁基三苯基溴化鏻(682mg)的THF(10ml)溶液處理中間體119(455mg)的THF(10ml)溶液，得到標題化合物(102mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf＝0.57。
            
中間體1222-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-甲酰基-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲氧基-2-苯并呋喃基〕芐腈將活性二氧化錳(1.2g)加入到攪拌著的中間體29(1g)的二氯甲烷(10ml)和1，4-二噁烷(5ml)的懸浮液中，將所得混合物加熱回流16小時。過濾反應物，濾液在真空下蒸發，剩余的油狀物經色譜純化，用乙醚洗脫。由黃色溶液中沉淀出一白色固體，進一步將其研制并過濾，得到標題化合物(0.46g)，m.p.118-120℃。
            
中間體1232-丁基-4-氯-1-〔〔2-(2-氰基苯基)-3-甲氧基-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(0.8g，80%)和磷酸二氫鈉(0.8g)的水(5ml)溶液加入到含有中間體122(0.4g)的叔-丁醇(10ml)、2-甲基-2-丁烯(5.4ml，2M的THF溶液)和THF(10ml)的混合物中，并按中間體18的方法處理混合物，得到標題化合物(0.4g)，是一白色固體，m.p.158-160℃。
            
中間體1241-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯在室溫、氮氣下，攪拌著將DEAD(0.75ml)滴加到中間體18(2.00g)，三苯基膦(1.30g)和(±)-1-甲氧基-2-丙醇(360mg)的溶液中。16小時后，在真空下將溶液濃縮。色譜分離，用三氯甲烷洗脫，得到標題化合物(2.02g)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.三氯甲烷Rf＝0.2。
            
中間體1251-〔〔3-溴-2-(2-氰基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-羧酸乙酯70℃下將2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(494mg)，中間體10(838mg)和碳酸鉀(326mg)于無水DMF(20ml)中的混合物加熱3小時。使冷卻的混合物在乙酸乙酯(50ml)和鹽水/水(1∶1)(3×25ml)之間分配。將有機萃取液干燥并蒸除溶劑。剩余物經柱色譜純化，用乙醚∶石油醚(1∶1)洗脫，得到標題化合物(151mg)。
            
T.l.c.乙醚/石油醚(1∶1)  Rf＝0.15。
            
中間體1261-〔〔3-溴-2-(2-氰基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-5-氯-1H-咪唑-4-羧酸室溫下將中間體125，乙醇(1.10ml)，氫氧化鉀(31.2mg)和水(0.247ml)的混合物攪拌2小時，之后再加入乙醇(1.10ml)，氫氧化鉀(31.2mg)和水(0.247ml)。4小時后進一步加入2倍量的所有試劑并將反應混合物在室溫下攪拌6小時。反應混合物在真空下濃縮，剩余物用水(5ml)稀釋，然后酸化至PH3(2N  HCl)。水相用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將合并的有機萃取液干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(91mg)，是一白色固體。
            
n.m.r  δ(250MHz)0.88(3H，t)，1.30(2H，sex)，1.80(2H，pent)，2.80(2H，t)，5.35(2H，s)，7.1(1H，d)，7.26(1H，s)，7.5(2H，m)，7.65(1H，t)，7.8(1H，d)，8.0(1H，d)。
            
中間體1272-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸用氫氧化鈉(～3ml)處理中間體5(2.20g)的甲醇(20ml)溶液。將溶液加熱至回流并繼續加熱3小時。真空下除去溶劑，剩余物用水稀釋。用乙醚(3×30ml)洗滌堿性水相，然后用2N  HCl酸化至PH～2，形成一白色懸浮液。該物用乙醚(4×20ml)萃取并將合并的有機萃取液干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(1.93g)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.乙醚，Rf＝0.7。
            
中間體128〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯氮氣下，用二苯基磷酰疊氮化物(0.65ml)、三乙胺(0.42ml)和叔-丁醇(0.5ml)處理中間體127(1g)的無水二噁烷(25ml)溶液并加熱至回流。6小時后將反應物冷卻，蒸去溶劑后得到一橙色油狀物。經柱色譜純化，用體系A(1∶10)洗脫，得到標題化合物(0.67g)，是一米色固體。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.8。
            
中間體1291-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯用NBS(1.02g)和過氧化二苯甲酰(230mg)處理中間體128(2.20g)的四氯化碳(50ml)溶液并加熱回流，同時用一個250W的鎢燈照射。2小時后反應物冷至室溫并過濾。有機相用水洗滌，干燥并蒸發，得到一橙色油狀物。將其溶于DMF中并在0℃下滴加到2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯溶液〔咪唑(1.26g)+氫化鈉(60%，0.218g)的DMF溶液〕中并在氮氣、室溫下攪拌過夜。減壓下除去溶劑，使剩余物在乙酸乙酯和水之間分配。有機相用水洗滌，干燥，過濾并蒸發，得到一褐色油狀物(3.90g)。該物經柱色譜純化，用體系A(1∶2)洗脫，得到標題化合物(0.832g)，是一黃色泡沫體。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.50
            
中間體1301-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯滴加2N  HCl(2ml)處理中間體129(0.124g)的乙醇(6ml)溶液，室溫下繼續攪拌1.5小時。將反應物加熱至回流并繼續攪拌1小時。將溶液冷至室溫并用2N  NaOH中和至PH＝7。蒸發溶劑并使剩余物在水(30ml)和乙酸乙酯(30ml)之間分配。水相進一步用乙酸乙酯(2×15ml)萃取，將合并的有機萃取液干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(0.089g)，是一褐色油狀物。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.30。
            
中間體1312-肟基-3-氧代己酸乙酯25-30℃下，在1.5小時內將亞硝酸鈉(2.94)的水(7ml)溶液加入到攪拌著的3-氧代己酸乙酯(5.0g)的冰醋酸(6ml)溶液中。將橙色混合物在25℃下攪拌0.5小時，然后用水(21ml)稀釋并在20℃下攪拌15.5小時。用乙醚(2×20ml)萃取混合物，合并的萃取液用水(20ml)、8%碳酸氫鈉(2×20ml)和飽和氯化鈉溶液(20ml)洗滌。然后將該黃色溶液干燥并在真空下蒸發，得到一流性黃色油狀物(4.95g)。
            
n.m.r δ(CDCl3)94(1H，br s)，4.30-4.44(2H，2xq)，2.68-2.82(2H，2xt)，1.6-1.78(2H，2xm)，1.3-1.4(3H，2xt)，0.9-1.1(3H，2xt)。
            
中間體1322-氨基-3-氧代己酸乙酯鹽酸鹽將含有濃鹽酸(30ml)的中間體131(55.0g)的乙醇(600ml)溶液加入到預先還原的5%氧化鉑碳催化劑(4.0g)中。將混合物在氫氣下攪拌20小時。催化劑通過酸(HCl)洗過的硅藻土被過濾除去并蒸發，得到一油狀物，該物通過與乙醇共沸蒸餾而被干燥。所得固體用10%乙醇的乙醚溶液洗滌，再收集并在真空下干燥，得到標題化合物(43.75g)，是一白色固體。
            
n.m.r δ(CDCl3，DMSOd6，250MHz)9.18(3H，br s)，5.08(1H，s)，4.33(2H，q)，2.82(2H，t)，1.6-1.75(2H，m)，1.36(3H，t)，0.95(3H，t)。
            
中間體1332-丁基-4-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將無水碳酸鉀(13.8g)加入到攪拌著的中間體132(10.5g)和戊亞氨酸甲酯(8.2g)的乙醇(250ml)溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時，然后蒸發至干。剩余物經柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(3.0g)，是一清亮的粘性黃色油狀物。
            
n.m.r δ(CDCl3，250MHz)10.1和10.8(1H，2xv  br  s)，4.32(2H，q)，2.87(2H，br  t)，2.7(2H，t)，1.6-1.8(4H，m)，1.3-1.45(5H，m+t)，0.82-1.0(6H，2xt)。
            
中間體1341-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯室溫下將無水碳酸鉀(0.4g)加入到中間體133(0.71g)和中間體15(2.86g)的無水DMF混合物中。該混合物在室溫下攪拌16小時，然后在80℃時加熱24小時。冷卻了的反應物在真空下濃縮，得到一油質固體，將其傾入水中。混合物用二氯甲烷和乙醚萃取(每種溶劑2×100ml)，將合并的萃取液干燥，過濾并蒸發，得到一粘性油狀物(2.9g)，該物經柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(0.93g)，是一粘性清亮不可流動的油狀物。
            
n.m.r δ(CDCl3250MHz)8.18-8.22(1H，m)，7.66-7.71(1H，m)，7.3-7.62(2H，m)，7.22-7.32，7.1-7.18，6.82-6.98(15H，3xm)，7.06(1H，br s)，6.93(1H，d)，6.77(1H，dd)，5.63(2H，s)，4.18(2H，q)，2.9(2H，br t)，2.61(2H，br t)，1.62-1.78(4H，m)，1.3-1.4(2H，m)，1.27(3H，t)，1.0(3H，t)，0.87(3H，t)。
            
中間體1352-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(氧代甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕芐腈按中間體17的方法處理含有中間體10(9.8g)，中間體16(4.8g)和碳酸鉀(5g)的DMF(250ml)溶液，通過色譜純化，用石油醚∶乙醚(1∶1)洗脫，得到標題化合物(6.2g)，是一白色固體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf＝0.35。
            
中間體1361-〔〔3-溴-2-(2-氰基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(8.7g)和磷酸二氫鈉(8.8g)的水(50ml)溶液加到含有中間體135(4.8g)的叔丁醇(100ml)，2-甲基-2-丁烯(2M的THF溶液，60ml)和THF(100ml)的混合液中。按中間體36的方法處理該混合物得到一白色泡沫狀物，將其用乙醚研制并過濾，得到標題化合物(3.75g)，是一白色粉末。
            
T.l.c.乙醚  Rf＝0.30。
            
實施例1
            
2-〔5-〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸用2N  NaOH(1ml)處理中間體4(0.236g)的甲醇(3ml)溶液，此間溶液變混濁。再加入甲醇(～1ml)直至溶液變清亮，將該溶液加熱回流2小時。然后將反應物冷卻至室溫并于真空下除去甲醇。剩余物用水(～5ml)稀釋并滴加2N  HCl將其中和至PH＝7，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取該混合物，將合并的有機萃取相干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(0.085g)，是一淺黃色粉末，m.p.153-157℃。
            
hplc.(條件如實施例7)保留時間＝16.87分鐘。
            
實施例22-〔3-溴-5-〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸用2N  NaOH(1ml)處理中間體7(0.135g)的甲醇(3ml)溶液，此間溶液變混濁，再加入甲醇(～1ml)直至溶液變清亮。將該溶液加熱回流約3小時，然后將反應物冷卻并蒸除甲醇。剩余物用水(～5ml)稀釋并滴加2N  HCl將其中和至PH＝7，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取得到的懸浮液，將合并的有機萃取相干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(0.076g)，是一灰白色粉末，m.p.138-145°。
            
C23H21BrN2O3實測值C，61.05;H，4.9;N，6.2%計算值C，60.9;H，4.6;N，6.2%。
            
實施例35-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕四唑于160℃、氮氣和攪拌下，將中間體11(0.5g)加到三正丁基錫疊氮化物(3g)中，混合物于160℃下攪拌1小時，將所得溶液冷至室溫，然后用5N  NaOH堿化。所得固體溶于甲醇并用濃HCl酸化至PH＝2，用乙酸乙酯(3×20ml)萃取水層。將合并的有機相干燥并蒸發，得到一橙色固體(0.35g)，將其通過反相h.p.l.c(乙腈/水/TFA)純化，得到標題化合物(0.125g)，是一白色粉末，m.p.193-197℃。
            
C24H22BrClN6O2.0.1 C2HF3O2實測值C，52.2;H，3.9;N，15.0%計算值C，52.5;H，4.0;N，15.2%實施例41-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-醛將中間體17(180mg)，水(5ml)，THF(10ml)和濃鹽酸(0.1ml)的混合物攪拌過夜，此后再加入濃鹽酸(0.2ml)，繼續攪拌3天。加入濃鹽酸(0.2ml)并再攪拌2天，加入氫氧化鈉溶液(2N)使溶液至大約PH＝12。于真空下除去大部分溶劑，剩余物用水稀釋并用乙醚萃取，然后水相用稀鹽酸(2N)酸化至大約PH＝3，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用水和鹽水回洗，干燥并于真空下濃縮，得到一白色泡沫體(121mg)，取100mg用制備HPLC純化，得到標題化合物(60mg)，是一白色固體，m.p.122-124℃。
            
T.l.c.乙醚/乙酸(100∶1)Rf＝0.7。
            
實施例51-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將中間體18(2.9g)，甲醇(50ml)和濃鹽酸(0.5ml)的混合物于室溫下攪拌1.5小時，此后加入氫氧化鈉溶液(2N)使溶液至大約PH＝12。真空下除去大部分溶劑，剩余物用水稀釋并用乙醚萃取，水相用稀鹽酸(2N)酸化至大約PH＝3，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用水和鹽水回洗，干燥并于真空下濃縮，得到一白色泡沫體，將其用乙醚研制，得到標題化合物的乙醇溶劑化物，是一白色固體(1.22g)，m.p.183-185℃。
            
I.r(Nujol糊，Cm-1)1709，1529，1464，1420，1377，1364，1265，1142，1069，1059，1043，780。
            
柱色譜分離標題化合物，用體系E(75∶25∶1)洗脫，得到非溶劑化的標題化合物，是一白色固體。
            
I.r.(Nujol糊，Cm-1)1709，1520，1466，1452，1370，1359，1281，1261，1248，1222，1145，1090，1072，999，985，775，767，748。
            
實施例65-〔2-〔3-溴-5-〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑用濃鹽酸(0.8ml)處理中間體19(1.4g)的甲醇(80ml)懸浮液，并將混合物攪拌18小時。用2N氫氧化鈉溶液將反應混合物的PH調至大約10，然后于真空下除去甲醇，剩余物用水稀釋并用乙醚洗滌，水相用飽和氯化銨溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到標題化合物(322mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系C(3∶2)Rf＝0.1C23H24BrN6O.0.7H2O實測值C，56.4;H，4.3;N，16.85%計算值C，56.4;H，4.6;N，17.15%實施例75-〔2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑將含有中間體(21)(0.27g)的三正丁基錫疊氮化物(2.5g)懸浮液加熱至大約150℃。1.5小時后，將所得深色溶液冷卻至室溫并用氫氧化鈉水溶液(1M，50ml)稀釋，將其再用水稀釋得到一橙色溶液。該溶液用乙醚(5×50ml)洗滌，然后用2N  HCl酸化至大約PH＝2，所得懸浮液用二氯甲烷(4×50ml)萃取，將合并的有機萃取相干燥，過濾并蒸發，得到一橙色膠體(0.38g)。經反相hplc純化后得到標題化合物(0.117g)，是一淺橙色固體，m.p.220-225℃。hplc，Dynamax C1860 8μ，25cm×41.4 i.d.柱。流動相∶乙腈/水(含0.1%TFA)，9至81%乙腈，25分鐘內。檢測λ230nm。保留時間＝17.8分鐘。
            
實施例82-〔3-溴-5-〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸室溫下，將含有中間體22(270mg)的氫氧化鈉溶液(2N，2ml)和甲醇(10ml)的溶液攪拌42小時。反應混合物用水稀釋，用稀鹽酸酸化至大約PH＝7，收集沉淀物并于真空爐中在50℃下干燥過夜，得到標題化合物(210mg)，是一米色固體，m.p.145℃。
            
T.l.c.乙醚/乙酸100∶1，Rf＝0.59。
            
實施例95-〔2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑用2N  HCl(5ml)處理中間體(26)(0.63g)的甲醇(10ml)溶液，并于室溫下攪拌大約60小時。反應混合物用2N  NaOH中和至PH＝7，并用乙酸乙酯(4×15ml)萃取，將合并的有機萃取相干燥，過濾并蒸發，得到一橙色膠體，用hplc將其進一步純化，得到標題化合物(0.02g)，是一白色粉末。
            
hplc(條件如實施例7)保留時間＝18.1分鐘。
            
n.m.r(DMSO)7.8δ(1H，br  d)，7.7-7.8δ(2H，m)，7.7δ(1H，ddd)，7.3-7.4δ(2H  2xd)，7.0δ(1H，br  d)，5.3δ(2H，s)，4.35δ(2H，s)，2.5δ(2H，t)，1.9δ(3H，s)，1.45δ(2H，m)，1.2δ(2H，m)，0.8δ(3H，t)。
            
實施例105-〔2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲氧基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑將三正丁基錫疊氮化物(0.37g)和中間體(29)(0.23g)的混合物于100℃下加熱1小時，剩余物溶解于甲醇(4ml)中，然后加入氫氧化鈉溶液(2N，20ml)，水相用乙醚(2×20ml)洗滌，然后用濃鹽酸酸化至PH＝1。混合物用二氯甲烷(3×20ml)萃取，將合并的萃取相干燥并蒸發，得到一棕色固體，該物經hplc純化，得到一灰白色固體(30mg)，m.p.179-181℃(分解)。
            
n。m。r(CDCl3+1滴DMSO)7.9δ(1H，br d)，7.7-7.8δ(2H，m)，7.65δ(1H，br t)，7.6δ(1H，br s)，7.4δ(1H，d)，7.1δ(1H，br d)，5.4δ(2H，s)，4.4δ(2H，s)，3.7δ(3H，s)，2.55δ(2H，t)，1.48δ(2H，m)，1.3δ(2H，m)，0.8δ(3H，t)。
            
實施例111-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸甲酯將中間體30(350mg)加到甲醇(10ml)和濃HCl(0.1ml)中并將混合物于室溫下攪拌3小時，再加入濃HCl(0.1ml)并繼續攪拌1小時。加入氫氧化鈉溶液(2N)至大約PH＝12，真空下蒸除大部分溶劑。剩余物在水和乙醚之間分配，水相進一步用乙醚萃取，用HCl(2N)酸化至大約PH＝3，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用水和鹽水回洗，干燥，并于真空下濃縮得到一白色泡沫體，該物經色譜純化，用體系E(100∶5∶1)洗脫，得到標題化合物(204mg)，是一白色泡沫體，m.p.110-112℃。
            
T.l.c.體系E(100∶5∶1)Rf＝0.31。
            
實施例121-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體31(0.5g)，乙醇(15ml)和濃HCl(0.15ml)的混合物于室溫下攪拌2小時，此后加入氫氧化鈉溶液(2N)調節混合物至大約PH＝9。真空下除去大部分溶劑，用水將剩余物稀釋并用乙醚萃取，水相用稀HCl(2N)酸化至大約PH＝3，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用水和鹽水回洗，干燥并于真空下濃縮，得到一白色泡沫體(272mg)，該物經色譜純化，用體系E(100∶5∶1)洗脫，得到標題化合物(181mg)，是一白色泡沫體，m.p.99-101℃。
            
T.l.c.體系E(100∶5∶1)Rf＝0.32。
            
實施例131-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸丁酯將中間體32(470mg)加到正丁醇(10ml)和濃HCl(0.2ml)中，并將混合物于室溫下攪拌3天。加入碳酸鈉溶液(1N)至大約PH＝10，真空下除去大部分溶劑。剩余物在水和乙醚之間分配，向水層加入HCl(2N)至大約PH＝2，分出有機層，加入到含有1N碳酸鈉溶液的水中使其達到大約PH＝12，水層用HCl(2N)酸化至大約PH＝3，并用乙酸乙酯萃取。合并有機萃取相，干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(263mg)，是一白色泡沫體，m.p.88-90℃。
            
T.l.c.體系E(100∶5∶1)Rf＝0.48。
            
實施例142-丁基-4-氯-1-〔〔2-〔(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸將中間體18(0.517g)的無水THF(20ml)溶液冷卻至-70℃并逐滴用正丁基鋰(0.86ml，1.51M)處理。于-70℃下攪拌20分鐘后加入甲醇(＞5ml)，將溶液溫熱至室溫并將溶劑蒸發。使剩余物在飽和氯化銨水溶液(50ml)和乙酸乙酯(25ml)之間分配，水相溶液用乙酸乙酯(3×20ml)萃取，將合并的有機相干燥，過濾并蒸發，得到一泡沫體(0.46g)。將其溶于甲醇(10ml)中，并用濃HCl(0.25ml)處理，將所得溶液于室溫下攪拌3小時后堿化至大約PH＝12，并蒸除溶劑。所得水相用乙醚(3×20ml)洗滌后用2N  HCl酸化至PH約等于2。將所得懸浮液萃取到乙酸乙酯(3×20ml)中，將合并的有機相干燥，過濾并蒸發，得到一白色粉末，將其用乙醇結晶，得到標題化合物(0.14g)，是一白色粉末，m.p.209-210℃。
            
C24H21ClN6O3實測值C，60.4;H，4.4;N，17.6%計算值C，60.45;H，4.45;N，17.4%實施例151-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁-1(E)-烯基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯向中間體34的乙醇(10ml)和THF(5.0ml)溶液中加入濃HCl(0.1ml)，并將所得溶液于室溫下攪拌1小時。加入碳酸氫鈉(1%水溶液)使其達到PH＝8.5，然后用乙醚(35ml)萃取混合物，并將有機層干燥，在真空下濃縮。剩余物經色譜純化，用體系E(100∶10∶1)洗脫，得到標題化合物(45.5mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系E(100∶10∶1)Rf＝0.72。
            
n.m.r δ(250MHz，CDCl3)0.92(3H，t)，2.0(2H，quin)，4.2(2H，q)，5.57(2H，s)，5.91(1H，d)，6.68(1H，dt)，7.0(1H，dd)，7.08(1H，s)，7.2(1H，d)，7.62(2H，m)，7.88(1H，dd)，8.0(1H，dd)。
            
實施例161-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁-1(E)-烯基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將氫氧化鉀(8.7mg)的乙醇(310μl)溶液加到實施例15所得產物(45.0mg)的水(69μl)溶液中，并將獲得的溶液于室溫下攪拌18小時。加入HCl(2N水溶液)至PH＝2.5，然后加入水(2ml)并用乙酸乙酯(2×3ml)萃取所得混合物，將有機相干燥并于真空下濃縮，得到標題化合物(16.6mg)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.體系E(100∶10∶1)Rf＝0.5n.m.r  δ(250MHz，MeOD)0.95(3H，t)，2.18(2H，dquin)，5.70(2H，s)，6.35(1H，dt)，6.79(1H，dt)，7.05(1H，dd)，7.11(1H，s)，7.25(1H，d)，7.62(1H，m)，7.8(2H，m)。
            
實施例171-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸用濃HCl(0.3ml)處理中間體36(380mg)的甲醇(40ml)懸浮液，并將混合物攪拌4小時。用2N氫氧化鈉溶液將反應混合物調至大約PH＝10，然后于真空下除去甲醇。剩余物用水稀釋并用乙醚萃取該水溶液，棄去乙醚萃取液。水相用稀HCl溶液酸化至PH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。合并的乙酸乙酯萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到一白色泡沫體，用乙醇重結晶，得到標題化合物(163mg)，是一白色粉末，m.p.167-171℃。
            
T.l.c.(乙醚∶乙酸;100∶1)Rf＝0.5。
            
實施例181-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4，5-二羧酸二乙酯將氫化鈉(60%分散體，140mg)加到中間體38(951mg)的DMF(40ml)溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌15分鐘后，分三批在20分鐘內加入中間體15(3g)，然后將所得混合物于室溫下攪拌72小時。真空下除去溶劑，將剩余物溶于乙酸乙酯(30ml)和水(30ml)中，分離出的水相用乙酸乙酯(2×20ml)萃取，然后將合并的有機相干燥并在真空下濃縮。經色譜純化，先用石油醚∶乙醚(9∶1)，接著用10%甲醇的乙醚溶液洗脫，得到粗加成物，將其用15%的乙醇水溶液重結晶，并經色譜分離，用體系E洗脫，得到標題化合物(137mg)。
            
T.l.c.體系E  Rf＝0.51。
            
n.m.r δ(250MHz，CDCl3)0.82(3H，t)，1.20(6H，t)，1.27(2H，sex)，1.52(2H，quin)，2.3(2H，t)，4.09(2H，q)，4.19(2H，q)，5.4(2H，s)，6.93(1H，dd)，7.13(1H，s)，7.30(1H，d)，7.65(2H，m)，7.82(1H，dd)，8.1(2H，dd)。
            
實施例191-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4，5-二羧酸將實施例18的產物(117mg)，氫氧化鉀(31.6mg)，乙醇(1.14ml)和水(253μl)的混合物于室溫下攪拌18小時，然后酸化至PH＝4(2N，HCl)。所得混合物用乙酸乙酯(3×10ml)萃取，將合并的有機相干燥并于真空下濃縮，得到標題化合物(73mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.體系E(100∶10∶1)Rf＝0.05n.m.r  δ(250MHz，MeOD)0.80(3H，t)，1.35(4H，m)，3.0(2H，m)，6.1(2H，s)，7.25(1H，q)，7.4(2H，m)，7.71(2H，m)，7.85(1H，m)，7.92(1H，dd)。
            
實施例205-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑將實施例3的產物(780mg)，濃硫酸(1.5ml)和甲醇(20ml)的混合物回流下加熱過夜。將反應混合物冷卻并在真空下除去溶劑。剩余物用水稀釋，加入氫氧化鈉溶液(2N)至PH＝3，并用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用鹽水回洗，干燥并于真空下濃縮，得到暗黃色固體，該物用乙醚研制，并用乙醇重結晶，得到標題化合物(217mg)，是一灰白色固體，m.p.213-215℃。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(10∶1)Rf＝0.47。
            
實施例211-〔〔2-〔(1H-四唑-5-基)苯基〕-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸用濃HCl(0.25ml)處理中間體46(0.5g)的甲醇(15ml)溶液，并將溶液于室溫下攪拌48小時。加入2N  NaOH至PH大約為12，并蒸除溶劑。剩余物在水(50ml)和乙醚(50ml)之間分配，水相溶液再用乙醚(4×25ml)洗滌，然后用2N  HCl酸化至PH大約為2。該乳白色懸浮物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，將合并的有機相干燥，過濾并蒸發，得到一灰白色泡沫體，于體系A(1∶1)中再度蒸發，得到標題化合物(0.32g)，是一白色粉末，m.p.149-151℃分解。
            
h.p.l.c(條件如實施例53)保留時間＝23.83分鐘。
            
實施例221-〔〔2-〔2-溴-6-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸氮氣下，將中間體50(426mg)和三正丁基錫疊氮化物(500mg)的混合物于160℃下攪拌2小時。將該棕色溶液冷卻至60℃，然后加入氫氧化鈉水溶液(0.5M，30ml)。攪拌混合物直至棕色膠狀固體溶解，然后用乙酸乙酯(2×50ml)洗滌，將混濁的溶液過濾，然后用HCl水溶液酸化(至PH＝1，2M，10ml)。過濾收集產物并于真空下干燥，得到標題化合物(213mg)，是一白色粉末，m.p.150-160℃(分解)。
            
n.m.r δ(D6-DMSO)8.07(1H，dd)，7.91(1H，dd)，7.69(1H，t)，7.50(1H，d)，7.23(1H，d)，7.05(1H，dd)，6.92(1H，s)，5.69(2H，s)，2.66(2H，t)，1.55(2H，m)，1.29(2H，m)，0.80(3H，t)。
            
實施例231-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，(乙酰氧基)甲基酯向中間體51(400mg)的乙醇(30ml)懸浮液中加入濃HCl(0.1ml)，并將混合物于室溫下攪拌3小時，反應混合物用稀的碳酸氫鈉溶液堿化，然后用乙醚萃取，棄去乙醚萃取液。水相用飽和氯化銨溶液中和，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有機萃取液用鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到一無色油狀物，該物用乙醚研制并過濾，得到標題化合物(72mg)，是一白色粉末，m.p.136-140℃。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.4。
            
類似地制備-實施例241-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，1-(乙酰氧基)乙基酯，是一無色泡沫體(233mg)。
            
T.l.c乙醚Rf＝0.5。
            
由含有濃HCl(0.1ml)的中間體52(0.484g)的乙醇(30ml)溶液制備。
            
實施例251-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸苯甲酰基氧基甲基酯將中間體53(1.0g)溶于1M  HCl的甲醇溶液中，并將所得溶液于室溫下靜置22分鐘。然后將其倒入碳酸氫鈉溶液(8%，20ml)中，用乙醚(1×50ml，2×25ml)洗滌，水相用2N  HCl酸化至PH＝3。該混合物用乙酸乙酯(1×50ml，2×25ml)萃取，將合并的萃取液干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(488mg)，是一白色泡沫體。
            
I.r.3200-2300cm-1(NH，寬)，1737cm-1(酯CO)n.m.r. δ(CDCl3)8.07(1H，m)，7.94(2H，dd)，7.84(1H，m)，7.67(2H，m)，7.55(1H，t)，7.39(2H，t)，7.23(1H，d)，6.99(2H，m)，6.03(2H，s)，5.54(2H，s)，2.26(2H，t)，1.48(2H，m)，1.20(2H，m)，0.80(3H，t)。
            
類似地制備-實施例261-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸1-(乙氧基羰基氧基)乙基酯，是一白色固體(450mg)。
            
I.r.3200-2400cm-1(NH)，1758cm-1(碳酸酯CO)，1717cm-1(酯CO)。
            
n.m.r.δ(CDCl3)8.06(1H，dd)，7.87(1H，dd)，7.66(2H，m)，7.30(1H，d)，7.06(1H，d)，6.96(1H，dd)，6.80(1H，q)，5.63和5.50(2H，AB體系)，4.14(2H，q)，2.34(2H，t)，1.54(3H，d)，1.52(2H，m)，1.25(3H，t)，1.24(2H，m)，0.82(3H，t)。
            
由中間體54(1.0g)和1M  HCl的甲醇溶液(10ml)制備。
            
實施例271-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸〔4-(氨基羰基)苯基〕甲基酯，是一灰白色固體(70mg)，m.p.152-156℃。
            
C32H27BrClN7O4實測值C，54.22;H，3.90;N，13.44%計算值C，55.7;H，3.95;N，14.2%由中間體55和1M  HCl的甲醇溶液(5ml)制備。
            
實施例28
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸2-(N，N-二甲基氨基)乙基酯將中間體56(904mg)的甲醇化HCl溶液(1M，10ml)于室溫下靜置30分鐘，加入水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)并將水相萃取，用乙酸乙酯(50ml)洗滌，并加入飽和氯化銨(70ml)。用氫氧化鈉水溶液(2M，約5ml)將溶液調至PH＝6，然后用乙酸乙酯(50ml)萃取。將有機萃取相干燥，過濾并真空濃縮，得到一泡沫體，該物用乙醚(10ml)研制，得到標題化合物(115mg)，是一白色粉末，m.p.65-70℃(分解)。
            
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.05條紋。
            
類似地制備-實施例291-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸2，3-二羥基丙基酯，是一淺黃色泡沫體(457mg)。
            
T.l.c.乙醚∶三氟乙酸(100∶1)Rf＝0.1。
            
I.r.3600-2600cm-1(NH，OH)，1707cm-1(酯CO)由中間體57(1.98g)和1M  HCl的甲醇溶液(20ml)制備。
            
實施例301-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸2-甲氧基乙基酯將濃HCl(0.1ml)加入到中間體58(251mg)的2-甲氧基乙醇(4ml)溶液中并將混合物于室溫下攪拌過夜。該溶液經硅膠(Sorbsil60)色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(30∶1)洗脫，得到標題化合物(0.12g)，是一無色泡沫體。
            
C27H25BrClN6O4實測值C，52.4;H，4.3;N，13.1%計算值C，52.9;H，4.1;N，13.7%。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇(30∶1)Rf＝0.2。
            
實施例311-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸1-甲基乙基酯向中間體59(770mg)中加入2-丙醇(15ml)和濃HCl(0.3ml)，攪拌3小時后，再加入異丙醇(5ml)和濃HCl(0.1ml)并繼續攪拌過夜。加入碳酸鈉溶液(1N)至大約PH＝11，并在真空下除去大部分溶劑。剩余物在水和乙醚之間分配，水層再用乙醚萃取，并用稀HCl(2N)酸化至大約PH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用鹽水回洗，干燥并在真空下濃縮，得到一淺黃色膠體。該物經色譜純化，用體系E(100∶5∶1)洗脫，得到標題化合物(273mg)，是一白色泡沫體，m.p.105-106℃。
            
T.l.c.體系E(100∶5∶1)Rf＝0.24。
            
實施例321-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺向中間體60(240mg)中加入甲醇(10ml)和濃HCl(0.2ml)，室溫下攪拌3小時后，加入氫氧化鈉(2N)至大約PH＝12，然后真空下除去大部分溶劑。剩余物在水和乙醚之間分配，水層再用乙醚萃取，并用稀HCl(2N)酸化至大約PH＝2，然后用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用鹽水回洗，干燥并于真空下濃縮，得到一白色泡沫體。該物經色譜純化，用體系E(75∶25∶1)洗脫，得到標題化合物(131mg)，是一白色泡沫體，m.p.131-133℃。
            
T.l.c.體系E(75∶25∶1)Rf＝0.26。
            
實施例331-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕羰基〕吡咯烷向中間體61(1.2g)中加入甲醇(40ml)和濃HCl(0.1ml)，室溫下攪拌4小時后，加入氫氧化鈉(2N)至大約PH＝12，然后真空下除去大部分溶劑。剩余物在水和乙醚之間分配，水層再用乙醚萃取，并用稀HCl(2N)酸化至大約PH＝1，然后用乙酸乙酯萃取。將有機萃取相合并，用鹽水回洗，干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(834mg)，是一白色泡沫體，m.p.120-122℃。
            
T.l.c.體系E(75∶25∶1)Rf＝0.25。
            
類似地制備-實施例341-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，是一白色泡沫體(915mg)m.p.218-220℃。
            
T.l.c.體系E(75∶25∶1)Rf＝0.34由中間體62(1.32g)的HCl(1ml)甲醇(40ml)溶液制備。
            
實施例351-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，是一白色泡沫體(754mg)，m.p.216-218℃。
            
T.l.c.體系E(75∶25∶1)Rf＝0.28由中間體63(1.15g)的HCl甲醇(40ml)溶液制備。
            
實施例361-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲基甲酰胺，是一白色固體(70.7mg)。
            
T.l.c.乙醚∶甲醇(98∶2)Rf＝0.10n.m.r δ(250MHz，CDCl3)0.85(3H，t)，1.20(2H，t)，1.50(2H，t)，2.40(2H，t)，2.55(3H，d)，3.28(2H，s)，5.20(2H，s)，5.75(1H，q)，6.90(1H，dd)，7.02(1H，s)，7.25(1H，m)，7.65(1H，m)，7.85(1H，m)，8.10(1H，m)。
            
由中間體64(111mg)的HCl(0.1ml)甲醇(5ml)溶液制備。
            
實施例371-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺，是一白色固體(655mg)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.17C26H25N7O2ClBr實測值C，53.4;H，4.5;N，16.95%計算值C，53.6;H，4.3;N，16.8%。
            
由中間體65(1.0g)的HCl(0.5ml)甲醇(30ml)溶液制備。
            
實施例381-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸，是一白色固體(507mg)，m.p.158-160℃T.l.c.體系E(75∶25∶1)Rf＝0.25由中間體70(1.0g)的HCl(0.6ml)甲醇(30ml)溶液制備。
            
實施例391-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺(255mg)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.13I.r.(Nujol)3200-2730，1652，1546和1462cm-1。
            
由中間體71(440mg)的HCl(0.4ml)甲醇(20ml)溶液制備。
            
實施例401-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸(106mg)m.p.182-184℃。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇/乙酸(10∶1∶1)Rf＝0.33
            
由中間體75(430mg)的HCl(0.4ml)甲醇(15ml)溶液制備。
            
實施例411-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4-羧酸，是一暗黃色固體(186mg)，m.p.170-172℃。
            
T.l.c.二氯甲烷/甲醇/乙酸(10∶1∶1)Rf＝0.31由中間體76(420mg)的HCl(0.4ml)甲醇(15ml)溶液制備。
            
實施例421-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺，是一白色固體(880mg)m.p.109-116℃。
            
T.l.c.乙醚∶乙酸(100∶1)Rf＝0.36由中間體77(1.4g)的HCl(1ml)甲醇(60ml)溶液制備。
            
實施例431-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺(0.74g)T.l.c.乙醚Rf＝0.17C27H27N7O2ClBr實測值C，54.3;H，4.6;N，16.4%計算值C，54.3;H，4.5;N，16.1%由中間體78(1.15g)的HCl(0.5ml)甲醇(35ml)溶液制備。
            
實施例441-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-羧酸，是一白色粉末(350mg)，m.p.184-189℃。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.1由中間體82(1.0g)的HCl(0.1ml)甲醇(30ml)溶液制備。
            
實施例451-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸，是一白色固體(12mg)，m.p.144-149℃。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)Rf＝0.1由中間體84(210mg)的HCl(0.1ml)乙醇(20ml)溶液制備。
            
實施例461-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸，鹽酸鹽(1∶1)，是一淺黃色粉末(0.119g)，m.p.179-181℃。
            
H.p.l.c.(條件如實施例53)R.T.＝16.87分鐘。
            
由中間體86(0.25g)的HCl甲醇(10ml)溶液制備。
            
實施例473-溴-5-〔〔2-丁基-4，5-二氯-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃三氟乙酸鹽將中間體88(0.85g)懸浮于甲醇(25ml)中并用2N鹽酸(5ml)處理。加入THF(10ml)并于室溫下將懸浮液攪拌62小時，真空下除去溶劑，得到一白色固體，令其在水(25ml)和二氯甲烷(4×15ml)之間分配。將合并的有機萃取相干燥并在真空下濃縮，得到一白色固體。將其溶于乙腈(10ml)中并加入三氟乙酸(2滴)。將獲得的沉淀物過濾，得到標題化合物(0.256g)，是一白色固體，m.p.197-199°。
            
n.m.r δ(DMSOd6)7.75-8.0(m，4H)，7.58(d，1H)，7.27(d，1H)，7.13(dd，1H)，5.42(br s，2H)，2.69(t，2H)，1.55(m，2H)，1.3(m，2H)，0.85(t，3H)。
            
實施例481-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸將中間體97(130mg)和冰醋酸∶濃HCl(1∶1)(5ml)的混合物回流下加熱2.5小時。將溶液堿化至PH10(5N，NaOH)，然后用乙醚(3×15ml)萃取，將水相酸化至PH5(2N，HCl)，然后用乙酸乙酯萃取，將合并的有機萃取相干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(83mg)，是一淺乳白色固體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚∶乙酸∶甲醇(50∶50∶1∶1)Rf＝0.07n.m.r. δ(250MHz，DMSO-d6)0.85(3H，t)，1.25(2H，quin)，1.51(2H，sex)，2.55(2H，t)，3.55(2H，s)，5.35(2H，s)，7.07(2H，dd)，7.2(1H，d)，7.5(1H，d)，7.78(2H，m)，7.9(1H，dd)，7.98(1H，m)。
            
實施例491-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸乙酯將實施例48所得產物(100mg)的乙醇(10ml)和濃HCl(1滴)溶液回流下加熱2小時，然后加入無水硫酸鎂(200mg)并將反應混合物回流下加熱7小時。過濾分離出固體并在真空下將濾液濃縮，剩余物經柱色譜純化，用二氯甲烷∶乙醇∶乙酸(96∶2∶2)洗脫，得到標題化合物產物(14mg)，是一無色玻璃體。
            
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇(98∶2)Rf＝0.55n.m.r. δ(CDCl3250MHz)0.78(3H，t)，1.12(3H，t)，1.3(4H，c)，2.0(2H，t)，3.33(2H，s)，4.0(2H，q)，5.15(2H，s)，6.95(2H，m)，7.30(1H，m)，7.65(2H，t)，7.88(1H，dd)，8.0(1H，dd)。
            
實施例501-〔6-〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將中間體94(0.5g)和三正丁基錫疊氮化物(0.7g)的混合物于160℃下攪拌1.5小時，冷卻后將該粘性膠體在1N氫氧化鈉(20ml)和乙醚(15ml)之間分配。分離出的水相再用乙醚(20ml)洗滌，然后用2N鹽酸酸化至PH＝1。將所得固體過濾出來并干燥，得到標題化合物(383mg)，是一固體，m.p.132-140℃。
            
n.m.r  δ(DMSO)7.95(m，1H)，7.88(m，1H)，7.75(m，2H)，7.52(d，1H)，7.23(brs，1H)，7.03(dd，1H)，5.72(brs，2H)，2.64(t，2H)，1.55(m，2H)，1.3(m，2H)，0.82(t，3H)。
            
實施例511-〔〔3-溴-2-〔2-(乙氧基羰基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸室溫、氮氣下，將亞氯酸鈉(5.6g)和磷酸二氫鈉(5.6g)的水(30ml)溶液加到含有中間體102(3.364g)，2-甲基-2-丁烯(2N，37ml)和叔丁醇(40ml)的THF(40ml)混合物中。將該混合物攪拌2.5小時，然后蒸除有機溶劑。剩余物用乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并的萃取液用鹽水(1×100ml)洗滌并干燥。蒸除溶劑，剩余物經柱色譜純化，用體系E(200∶25∶1)洗脫，得到一泡沫體，將其溶于乙醇(10ml)中，結晶出標題化合物(2.7g)，是一無色微晶體，m.p.148-150℃。
            
T.l.c.體系E(200∶25∶1)Rf＝0.50實施例521-〔〔3-溴-2-(2-羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將氫氧化鈉(89mg)的水(0.2ml)溶液加入到實施例51所得產物(0.5g)的乙醇(5ml)懸浮液中，該溶液在回流下加熱16小時，冷卻，然后在真空下蒸發。將剩余物溶于水(5ml)中，并滴加HCl(2N;1ml)，得到標題化合物的沉淀物，將其濾出，用水(2×5ml)洗滌，并干燥，得到標題化合物(391mg)，是一無色固體，m.p.148-152℃。
            
T.l.c.體系E(25∶5∶0.2)Rf＝0.45。
            
實施例53N-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕乙酰胺將中間體105(375mg)的甲醇化鹽酸(1M，10ml)溶液于室溫下靜置3小時，加入氫氧化鈉水溶液(2M，6ml)和水(20ml)。該混合物用乙醚(2×50ml)洗滌，然后用鹽酸水溶液(2M，10ml)酸化。該混濁溶液用乙酸乙酯(20ml)萃取，將萃取液干燥，過濾并在真空下蒸發，用乙醚研制，得到一白色粉末(218mg)，m.p.148-150℃(分解)。
            
H.p.l.c Dynamax-60A 溶劑AH2O(0.05%TFA)，溶劑B乙腈∶H2O(9∶1+0.05%TFA)梯度10-90%B25分鐘保留時間＝18.65分鐘。
            
類似地制備-實施例54〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕氨基甲酸甲酯，是一白色粉末(275mg)m.p.183-185℃h.p.l.c.(條件如實施例53)保留時間＝21.72分鐘由中間體106(403mg)的甲醇化鹽酸(1M，10ml)溶液制備。
            
實施例55N-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕甲酰胺，是一灰白色固體(91mg)，m.p.148-152℃。
            
h.p.l.c.(條件如實施例53)保留時間＝19.02分鐘。
            
由中間體107(397mg)的甲醇化鹽酸(1M，10ml)溶液制備。
            
實施例56〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕脲，是一灰白色粉末(91mg)m.p.206-210℃。
            
h.p.l.c.(條件如實施例53)保留時間＝17.0分鐘由中間體108(154mg)的甲醇化鹽酸(1M，6ml)溶液制備。
            
實施例57
            
1-〔〔3-(1，1-二甲基乙基)-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸按實施例3的方法處理中間體114(0.68g)的正丁基錫疊氮化物(4g)懸浮液，得到標題化合物(0.24g)，是一淺黃色粉末，m.p.129-132℃。
            
h.p.l.c.(條件如實施例53)保留時間＝25.39分鐘實施例585-〔2-〔5-〔2-丁基-5-氯-4-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-3-〔1，1-(二甲基乙基)〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕四唑按實施例3的方法處理中間體115(0.25g)的正丁基錫疊氮化物(3g)懸浮液，用己烷研制，得到標題化合物(0.087g)，是一淺黃色粉末，m.p.124-127℃。
            
h.p.l.c.(條件如實施例53)保留時間＝21.10分鐘。
            
實施例591-〔5-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸向攪拌著的中間體118(0.76g)的甲醇(40ml)混合物中滴加濃鹽酸(1.5ml)，攪拌4.5小時后，用2N氫氧化鈉將該溶液堿化至PH＝12，然后用乙醚(2×80ml)洗滌。分離出的水層小心地用濃鹽酸酸化，然后用乙酸乙酯(2×80ml)萃取，將合并的有機萃取相干燥并在真空下濃縮，得到一黃色油狀物，使其與甲苯(3×50ml)共沸并于55°下真空干燥6小時，得到標題化合物(0.265g)，是一淺黃色固體，m.p.117-121°。
            
n.m.r  δ(DMSO)7.78-7.98(m，3H)，7.55(d，1H)，7.08-7.3(m，3H)，5.74(br  s，2H)，2.68(t，2H)，1.55(m，2H)，1.3(m，2H)，0.83(t，3H)。
            
實施例601-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁-1(Z)-烯基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體120(100mg)和濃HCl(0.05ml)的乙醇(5ml)和THF(2ml)溶液在室溫下攪拌3小時，加入1%的碳酸氫鈉水溶液至PH＝9，真空下除去溶劑，分離出的粗產物經柱色譜純化，用體系E(100∶10∶1)洗脫，得到標題化合物(25mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚∶乙酸∶甲醇(100∶100∶1∶1)Rf＝0.59n.m.r δ(CDCl3，250MHz)，0.90(3H，t)，1.21(3H，t)，2.0(2H，quin)，4.2(2H，q)，5.57(2H，d，J＝16Hz)，6.68(1H，dt，J＝16.7Hz)，7.0(1H，dd)，7.09(1H，s)，7.25(1H，m)，7.62(2H，c)，7.85(1H，dd)，8.0(1H，dd)。
            
類似地制備-實施例611-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-戊-1(Z)-烯基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，是一白色固體(37mg)。
            
n.m.r. δ(CDCl3，250MHz)0.9(3H，t)，1.30(3H，t)，1.42(2H，sex)，2.59(2H，dq)，4.27(2H，q)，5.7(2H，s)，6.11(1H，dt，J＝12.7Hz)，6.3(1H，dt，J＝12.1Hz)，7.0-8.0(c，7H)。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚∶乙酸∶甲醇(100∶100∶1∶1)Rf＝0.61由中間體121(100mg)和濃鹽酸(0.05ml)的乙醇(5ml)和THF(2ml)溶液制備。
            
實施例621-〔〔3-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸按實施例3的方法處理中間體123(380mg)和三正丁基錫疊氮化物(0.6g)的混合物，得到標題化合物(180mg)，是一白色粉末，m.p.140-144℃。
            
C25H23N6O4Cl.0.84H2O實測值C，57.23;H，4.56;N，15.83%計算值C，57.51;H，4.76;N，16.10%。
            
實測水含量2.91%H2O≡0.84mol H2O實施例63(±)1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸2-甲氧基-1-甲基乙基酯將含有中間體12.4(761mg)的(±)-1-甲氧基丙-2-醇(10ml)和濃鹽酸(5滴)的溶液在室溫下靜置2小時，加入碳酸氫鈉水溶液(1%，50ml)，并用乙醚(2×30ml)洗滌該混合物，然后用鹽酸(2M，PH1)再次酸化。該混濁溶液用乙酸乙酯(20ml)萃取，有機萃取相用鹽酸(2M，3×50ml)洗滌，干燥，過濾并在真空下濃縮，得到一灰白色泡沫體(441mg)。
            
n.m.r.δ(d6DMSO)7.77-8.0(4H，2xm)，7.55(1H，d)，7.20(1H，d)，7.10(1H，dd)，5.71(2H，s)，5.15(1H，m)，3.4(2H+H2O，d)，3.22(3H，s)，2.7(2H，t)，1.58(2H，m)，1.31(2H，m)，1.18(3H，d)，0.85(3H)。
            
H.p.l.c.  Dynamax-60A溶劑AH2O(0.05%TFA)，溶劑BCH3CN∶H2O(9∶1+0.05%TFA)10-90%B25分鐘;90-100%B2分鐘;100-10%B4分鐘保留時間＝28.95分鐘。
            
實施例641-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-5-氯-咪唑-4-羧酸按實施例3的方法處理中間體126(91mg)和三正丁基錫疊氮化物(1.353g)的混合物，得到標題化合物(42mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.二氯甲烷∶乙醇∶乙酸(96∶2∶2)Rf＝0.08n.m.r δ(250MHz CDCl3+DMSOd6)0.88(3H，t)，1.32(2H，sex)，1.75(2H)，2.75(2H，t)，5.28(2H，s)，6.8-8.0(7H，m)。
            
實施例651-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體130(0.15g)和三乙胺(0.082ml)的無水二氯甲烷(10ml)溶液于冰浴中冷卻至-80℃并滴加1M  triflic  anhydride的二氯甲烷(0.42ml)溶液進行處理。1小時后再加入三乙胺(0.082ml)和triflic  anhydride(0.42m)，并于-70℃下繼續攪拌，再過0.5小時后反應完成。于-70℃時用水(3ml)將反應停止并溫熱至室溫。將有機相分離，干燥，過濾并蒸發，得到一橙色膠體(0.226g)。該物經柱色譜純化，用體系A(1∶2)洗脫，得到標題化合物(0.153g)，是一米色固體，m.p.158～159℃。
            
T.l.c.體系A(1∶1)Rf＝0.40實施例661-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸用2N  NaOH處理實施例65所得產物的甲醇溶液并加熱至回流，繼續加熱2小時，然后冷至室溫。反應物用2N  HCl酸化至PH約為2并用乙酸乙酯萃取。將合并的有機萃取相干燥，過濾并蒸發，得到一灰白色固體(0.098g)。該物用含水甲醇結晶，得到標題化合物(51mg)，是一米色固體，m.p.161-162℃。
            
C24H20BrClF3N3O5S實測值C，45.4;H，3.2;N，6.4%計算值C，45.4;H，3.2;N，6.6%
            
實施例671-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將鹽酸(1M甲醇液)加入到中間體134(0.85g)的乙醇(3ml)溶液中，將該溶液于室溫下攪拌30分鐘，然后將其傾入飽和碳酸氫鈉水溶液中。15分鐘后用乙醚(3×30ml)洗滌混合物，并加入2N鹽酸將其酸化至PH4～5。然后混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，將合并的萃取液干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(0.30g)，是一透明的粘性黃色膠體。
            
H.p.l.c.柱，Dynamax/60A C18溶劑AH2O+0.05%TFA溶劑B乙腈+H2O(9∶1)+0.05%TFA梯度洗脫10-90%B25分鐘，保留時間＝21.1分鐘。
            
n.m.r.δ(250MHz，CDCl3)8.05-8.13(1H，m)，7.88-7.93(1H，m)，7.66-7.73(2H，m)，7.3(1H，d)，6.89-6.95(2H，m)，5.49(2H，s)，4.12(2H，q)，2.38-2.48(2H，m)，1.83-1.92(2H，m)，1.0-1.42(9H，m)，0.75(3H，t)，0.6(3H，t)。
            
實施例681-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-丙基-1H-咪唑-5-羧酸將實施例67的產物(220mg)溶于甲醇(10ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(10ml)，繼之加入甲醇(約1ml)使溶解完全。將混合物于室溫下攪拌24小時，用水(20ml)稀釋，用乙醚(3×20ml)洗滌，然后滴加2N鹽酸將其酸化至PH＝4。收集所得沉淀物，在濾器墊板上用水洗滌，并在真空下干燥，得到標題化合物(0.16g)，是一白色非晶形固體。
            
H.p.l.c.(條件如實施例67)保留時間＝17.82分鐘n.m.r δ(DMSOd6250MHz)7.8-7.9(1H，m)，7.7-7.8(1H，m)，7.48-7.6(2H，m)，7.19(1H，d)，7.0(1H，br s)，6.88(1H，dd)，5.58(2H，s)，2.76-2.87(2H，t)，2.6-2.7(2H，t)，1.5-1.7(4H，m)，1.2-1.34(2H，m)，0.72-0.9(6H，2xt)。
            
實施例691-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸將含有中間體136(6g)，疊氮化鈉(4.5g)和三乙胺鹽酸鹽(8g)的DMF(50ml)混合物于130℃下攪拌3小時。將混合物冷卻并用水(100ml)稀釋，溶液用乙酸乙酯(50ml)洗滌，水相萃取液用4M鹽酸酸化至PH＝3.5，并用乙酸乙酯(75ml)萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液(60ml)萃取。該堿性萃取液用乙酸乙酯(3×30ml)洗滌，然后用4M鹽酸酸化至PH3.2，并用乙酸乙酯(75ml)萃取，有機萃取液用水(2×30ml)洗滌，除去溶劑，得到一固體剩余物。該固體用甲醇/水(3∶2)重結晶，得到標題化合物(5.13g)，是一個一水合物，m.p.182℃。。
            
n.m.r.δ(DMSO-d6)0.82(t，J＝7Hz，3H)，1.29(m，2H)，1.58(m，2H)，2.65(t，J＝7Hz，2H)，5.71(s，2H)，7.08(dd，J＝8，2Hz，2H)，7.2(d，J＝2Hz，1H)，7.49(d，J＝8Hz，1H)，7.70-8.00(m，復雜，4H)。
            
為鑒定其血管緊張素Ⅱ拮抗作用，對本發明化合物進行體外試驗。從雄性新西蘭白兔體內獲取主動脈條并制備，用來記錄隨血管緊張素Ⅱ的累積疊加而產生的等比例收縮，試驗用拮抗劑的效力是通過測定它們移動血管緊張素Ⅱ累積濃度響應曲線的能力進行評估的。所使用的方法是Ackerly等人的方法，Proc.Natl.Acad.Sci.，74(12)PP5725-28(1977)。而其中的生理鹽溶液的最終組成有所不同，如下表所述
            
表成分  量(mM)Na+143.4K+5.9Mg2+0.6Ca2+1.3Cl-124.5HPO-41.2SO2-40.6HCO-325.0葡萄糖  11.1消炎痛  0.005維生素C(抗壞血酸)  0.1開始時用K+(80mM)將組織激活，然后在對K+的反應達到穩定狀態后的0，5，10和15分鐘時沖洗組織。再過45分鐘后制得血管緊張素Ⅱ累積反應曲線(0.1nM-0.1μM以10倍遞增)并將組織用前述方法沖洗。隨后每隔一小時制成第二、第三和第四條血管緊張素Ⅱ累積反應曲線(0.1nM-0.1μM以3倍遞增)(每條曲線在15分鐘沖洗時間后都有45分鐘的平衡時間)。為鑒定血管緊張素Ⅱ拮抗作用利用形成第四條血管緊張素Ⅱ曲線之前的45分鐘對本發明化合物(30μM)進行試驗。第三和第四條血管緊張素Ⅱ曲線用圖表表示，用沒有試驗用拮抗劑存在下獲得的血管緊張素Ⅱ EC50值(即第三條曲線)除以有試驗用拮抗劑存在下獲得的血管緊張素Ⅱ EC50值(即第四條曲線)計算出濃度比(CR)。
            
試驗用拮抗劑的效能表示為pKb，其是通過下式計算的
            
該式是對Furchgott，在Handbook  of  Exp.Pharmacol.，33，P290(1972)(eds.Blaschkott  and  Muscholl)中描述的式4的重新整理。
            
本發明化合物具有理想的5～12范圍內的pKb值，因此我們發現本發明化合物抑制了血管緊張素Ⅱ激素的作用，由此而能夠用于治療需要抑制血管緊張素Ⅱ活性的疾病。尤其實施例化合物已在上述試驗中進行了試驗并發現是有活性的。
            
這樣，作為本發明的另一部分進一步提供了一種用于治療與血管緊張素Ⅱ活性過高或失控有關的疾病的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
本發明的進一步或可選擇的方面是提供了一種可用來制備那些用于治療與血管緊張素Ⅱ活性過高或失控有關的疾病的治療劑的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
本發明還進一步或可選擇地提供了一種治療哺乳動物包括人的與血管緊張素Ⅱ活性過高或失控有關的疾病的方法，該方法包括給需要這種治療的哺乳動物施用有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
下述實施例說明了本發明的藥物制劑，此處所用的術語“活性成分”表示一個式(Ⅰ)化合物。
            
藥劑實施例1口服片劑A活性成分  700mg羥基乙酸淀粉鈉  10mg微晶纖維素  50mg硬脂酸鎂  4mg將活性成分和微晶纖維素通過一個40目的濾網篩過篩，并在合適的摻和器中摻和。將羥基乙酸淀粉鈉和硬脂酸鎂通過60目濾網篩過篩，并加入到粉末狀摻和物中摻和至均相。在自動壓片機上用合適的沖頭壓制。應用本技術領域眾所周知的膜包衣技術，可以將片劑用薄聚合物膜包衣，在膜包衣中可以摻入色素。
            
藥劑實施例2口服片劑B活性成分  500mg乳糖  100mg玉米淀粉  50mg聚乙烯基吡咯烷酮  3mg羥基乙酸淀粉鈉  10mg硬酯酸鎂  4mg片劑重  667mg
            
將活性成分、乳糖和玉米淀粉通過40目濾網篩過篩，并在合適的摻合器中摻和這些粉末。制備聚乙烯基吡咯烷酮的水溶液(5～10%，W/v)，將此溶液加到摻和好的粉末中并混合至成顆粒狀;將此顆粒通過一個12目濾網篩過篩并在合適的烘箱或流化床干燥器中將這些顆粒干燥。令剩下的成分通過一個60目的濾網篩過篩并將其與干燥的顆粒摻和。用合適的沖頭在一自動壓片機上壓制。
            
藥劑實施例3吸入彈射劑(Inhalation  Cartridge)活性成分  1mg乳糖  24mg將活性成分，其粒度已減小到非常細的粒度(重量平均直徑約5μm)，與乳糖一起在一合適的粉末摻和器中摻和，并將粉末狀摻和物裝入3號硬明膠膠囊中。
            
彈射劑的成分可用一個粉末吸入器裝入。
            
藥劑實施例4注射液配方  %  W/v活性成分  1.00注射用水B.P.至  100.00可加入氯化鈉調節溶液的張力，并且可用稀酸或稀堿或通過加入合適的緩沖鹽調節其PH使溶液具有最大的穩定性和/或易于得到活性成分的溶液。抗氧化劑和金屬螯合鹽也可包括在內。
            
制備溶液，使其澄清并裝入合適規格的通過熔化玻璃密封的安瓿。將注射液在高壓滅菌器中用一個可接受的周期進行加熱滅菌。可將溶液過濾滅菌并在無菌條件下裝入滅菌的安瓿中，或者將溶液在惰性氮氣氛下包裝。
            
本發明進一步優選的化合物還包括1-〔〔3-溴-2-〔2-(-1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，二鉀鹽;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺鹽酸鹽;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸丁酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔5-〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;
            
及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和代謝不穩定酯。
            
這些化合物制備如下
            
中間體1371-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體70(0.50g)和1，1′-羰基二咪唑(0.31g)的THF(12.5ml)溶液于室溫下攪拌16小時，然后加入乙醇(0.38ml)并將所得溶液于室溫下攪拌6小時，此后再加入乙醇(760ml)并將反應混合物于室溫下攪拌24小時。真空下除去溶劑，剩余物經柱色譜純化，用乙醚∶石油醚(1∶1)洗脫，得到標題化合物(283mg)，是一白色泡沫體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.90。
            
類似地制備-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺，是一淺粉紅色固體(316mg)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.77。
            
由中間體70(0.5g)和1，1′-羰基二咪唑(0.31g)的THF(12.5g)溶液加入異丙胺(0.551g)制備。
            
中間體1391-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-prol-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，是一白色固體(810mg)。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚(1∶1)Rf＝0.71。
            
由中間體36(1.0g)和1，1′-羰基二咪唑(610mg)的THF(25ml)溶液加入乙醇(720μl)制備。
            
中間體1401-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸丁酯，是一白色泡沫體(349mg)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.93由中間體70(0.50g)和1，1′-羰基二咪唑(0.31g)的THF(12.5g)溶液加入兩份正丁醇(0.592ml和1.00ml)制備。
            
中間體1414-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將2-氨基-3-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(10g)加入到攪拌著的含有丁亞氨酸乙酯(83.5g)的乙醇(800ml，由乙醇鎂中新蒸餾的)和三乙胺(85ml)的溶液中，并將所得黃色混合物在室溫下攪拌48小時。真空下除去溶劑，剩余物用水(500ml)稀釋并用乙酸乙酯(3×200ml)萃取，合并的有機萃取相用水(2×100ml)洗滌，干燥并在真空下濃縮。所得剩余物用乙醚(5×50ml)研制純化，并將剩余的暗黃色固體干燥，得到標題化合物(4.05g)。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.31。
            
中間體1421-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體141(1.5g)，中間體15(6.4g)和碳酸鉀(1.45g)的混合物在DMF(150ml)中于70℃下加熱6.5小時，將反應混合物冷卻至室溫過夜，然后在水(500ml)，氯化銨溶液(飽和水溶液，500ml)和乙酸乙酯(500ml)之間分配。分出的有機萃取相用水(2×200ml)和鹽水(100ml)洗滌，干燥并在真空下濃縮，得到粗產物。該物經柱色譜純化，用二氯甲烷∶己烷∶乙酸(50∶50∶1)洗脫，然后用甲醇洗脫，得到一富化的產物。該產物進一步通過色譜純化，用二氯甲烷∶乙醚∶乙醇∶乙酸(95∶5∶2∶1)洗脫，得到更加富化的產物樣品，最后再經色譜純化，用乙醚∶石油醚(3∶1)洗脫，得到標題化合物(350mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚(3∶1)Rf＝0.31。
            
類似地制備-中間體143和1441-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(375mg)T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)+4%甲醇+2%乙酸Rf＝0.301-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-甲基-2H-咪唑-4-羧酸乙酯(100mg)。
            
T.l.c.石油醚∶乙醚(1∶1)+4%甲醇+2%乙酸Rf＝0.20由中間體15(1.47g)，4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(320mg)和碳酸鉀(350mg)的無水DMF(40ml)溶液制備。通過柱色譜純化，用石油醚∶乙醚(1∶1)+4%甲醇+2%乙酸洗脫，得到標題化合物。
            
中間體1452-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-甲醇將濃HCl(75ml)加到2-乙基-4-甲基-1H-咪唑(21g)和含水甲醛(37%，14ml)的水(100ml)溶液中，并將混合物在回流下加熱48小時。冷卻了的混合物用氫氧化鈉(5N)堿化至PH10，并用氯仿/異丙醇(4∶1)(3×100ml)萃取。合并的有機萃取相用鹽水(1×200ml)洗滌并干燥，將溶液過濾并蒸發，得到一淺黃色膠狀物(18g)。該物經柱色譜純化，用氯仿/甲醇/氨(90∶10∶1)洗脫，得到標題化合物(12.6g)，是一淺黃色泡沫體。
            
T.l.c.氯仿/甲醇/氨(90∶10∶2)Rf＝0.3。
            
中間體1462-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-醛將活化的二氧化錳(20g)加到中間體145(7.0g)的二氯甲烷/二噁烷(2∶1)(200ml)懸浮液中，并根據中間體16的方法處理該混合物，通過柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(4.0g)，是一無色結晶固體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.2。
            
中間體1471-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-醛將含有中間體146(2.0g)，中間體15(11.24g)和碳酸鉀(2.4g)的無水DMF(100ml)混合物于80℃下加熱5小時。使冷卻了的混合物在水(300ml)和乙酸乙酯(3×300ml)之間分配。合并的有機萃取相用鹽水/水(1∶1)(3×300ml)洗滌并干燥。蒸除溶劑得到一淺黃色膠狀物。該物經柱色譜純化，用乙醚洗脫，得到標題化合物(4.15g)，是一無色泡沫體。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.25。
            
中間體148
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸將亞氯酸鈉(80%，4.86g)和磷酸二氫鈉(4.86g)的水(20ml)溶液加到中間體147(3.94g)，2-甲基-2-丁烯(2M;26ml)和叔丁醇(40ml)的THF(40ml)混合物中，將混合物劇烈攪拌24小時，然后蒸除有機溶劑，將剩余物過濾，得到標題化合物(3.3g)，是一無色固體。
            
T.l.c.(乙酸乙酯)Rf＝0.2。
            
中間體1492-甲基-1H-咪唑-5-甲醇令氨氣在一個1升的三頸瓶中冷凝，得到大約250ml的液體，分批加入二羥基丙酮(966.7g)，隨即加入乙亞氨酸甲酯鹽酸鹽(66.7g)。將此懸浮液轉移至一個壓熱器中，在氮氣下于丙酮/干冰浴中冷卻，然后將其密封并于90℃下加熱攪拌。18小時后，將壓熱器冷卻至室溫，然后進一步冷至-50℃，移去壓熱器頂蓋并將內物倒入300ml冷(-50℃)的甲醇中。將此黑色溶液溫熱至室溫，然后蒸發，得到一紅色油狀物(140.2g)。靜置生成沉淀，將其過濾并用二氯甲烷(2×300ml)洗滌，將濾液在真空下濃縮，得到一棕色油狀物(58.7g)。通過色譜純化，用體系C(50∶8∶1)洗脫，得到標題化合物(32.5g)，是一黃色固體。
            
T.l.c.體系C(25∶8∶1)Rf＝0.46。
            
中間體1504-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-甲醇20℃下，將N-氯化琥珀酰亞胺(28.04g)加入到含有中間體149(18.27g)的無水二噁烷(230ml)和無水2-甲氧基乙醇(230ml)的溶液中，并根據中間體67的方法處理。通過色譜純化，用體系C(100∶8∶1)洗脫，得到標題化合物(4.9g)，是一黃色固體。
            
T.l.c.體系C(100∶8∶1)Rf＝0.23。
            
中間體1514-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-醛將二氧化錳(1.89g)加到中間體150(579mg)的二氯甲烷∶二噁烷(1∶2)(30ml)溶液中，將此懸浮液加熱回流5小時，冷卻并過濾。將濾液在真空下濃縮，得到一黃色固體(538mg)，該物經色譜純化，用體系C(150∶8∶1)洗脫，得到標題化合物(449mg)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.體系C(100∶8∶1)Rf＝0.38。
            
中間體1521-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-醛將中間體151(2.09g)，中間體15(14.17g)和碳酸鉀(2.90g)混合物在無水DMF(150ml)中加熱回流4小時，將反應混合物冷卻并倒入水(600ml)中。水相用乙酸乙酯(3×60ml)萃取，將合并的萃取液干燥并于真空下濃縮，得到一棕色油狀物(25.40g)。通過色譜純化，用乙醚∶石油醚(5∶1)洗脫，得到標題化合物(9.8g)，是一淺黃色固體。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚(5∶1)Rf＝0.48。
            
中間體1531-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸70℃時，將高錳酸鉀(1.14g)的水(60ml)溶液在5分鐘內加入到攪拌著的中間體152(4.00g)的丙酮(100ml)溶液中，該懸浮液在70℃下攪拌1.5小時，再加入高錳酸鉀(550mg)的水(30ml)溶液并于70℃下繼續攪拌3小時。加入焦亞硫酸鈉溶液(5%，100ml)并將混合物用乙酸乙酯(3×40ml)萃取。將合并的萃取液干燥并在真空下濃縮，得到一淺黃色泡沫體(2.237g)。通過色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫，得到標題化合物(500mg)，是一白色粉末。
            
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.50。
            
中間體1541-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯20℃下將1，1′-羰基二咪唑(272mg)加入到攪拌著的中間體153(490mg)的無水THF(5ml)溶液中，將該溶液攪拌8小時，然后加入乙醇鈉(265mg)并繼續攪拌12小時。加入水(20ml)并將混合物用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，將合并的萃取液干燥并在真空下濃縮，得到一黃色膠狀物(777mg)。通過色譜純化，用乙醚∶石油醚(5∶1)洗脫，得到標題化合物(117mg)，是一白色粉末。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚(5∶1)Rf＝0.47。
            
中間體1551-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯在室溫、氮氣下，將1，1′-羰基二咪唑(0.324g)加入到中間體148(0.5g)的無水THF(15ml)溶液中，將混合物攪拌1小時，然后加入乙醇鈉(30mg)并將混合物攪拌48小時。蒸除溶劑，剩余物經柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(242mg)，是一無色泡沫體。
            
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.75。
            
中間體1561-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺在室溫、氮氣下，將1，1′-羰基二咪唑(324mg)加入到中間體148(0.5g)的無水THF(15ml)溶液中，將混合物攪拌1小時，然后加入甲胺水溶液(40%;0.3ml)并將混合物攪拌16小時。蒸除溶劑，剩余物經柱色譜純化，用乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(0.3g)，是一無色泡沫體。
            
T.l.c.乙酸乙酯/甲醇(5∶1)Rf＝0.85。
            
中間體157己亞氨酸乙酯鹽酸鹽令氯化氫氣體通過攪拌著的冷至-10℃的己腈(50g)的乙醇(35.9ml)溶液達3小時，將溶液于-5℃時靜置7天，然后真空下濃縮，將所得油狀物倒入乙醚(800ml)中并將溶液冷至-40℃，攪拌10分鐘。氮氣下將所得固體濾出并在真空下干燥，得到標題化合物(81g)，是一白色固體。
            
中間體1585-甲基-2-戊基-1H-咪唑-4-羧酸乙酯氮氣下，將2-氨基-3-酮基丁酸乙酯鹽酸鹽(3.0g)分批加入到含有中間體157(30g)和三乙胺(26ml)的乙醇(500ml)溶液中，于22℃下將所得溶液靜置72小時。真空下除去溶劑，然后將剩余物溶于乙酸乙酯(200ml)并用水(200ml)洗滌，水層進一步用乙酸乙酯(200ml)萃取。將合并的有機萃取相干燥，并在真空下濃縮，剩余物經色譜純化，用體系A(8∶2)洗脫，得到標題化合物(3.05g)，是一淺黃色固體，m.p.89-90℃。
            
中間體1591-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將含有中間體15(3.1g)，中間體158(0.5g)和碳酸鉀(0.367g)的DMF(50ml)混合物于22℃時攪拌16小時，反應混合物用乙醚(50ml)稀釋并用水(50ml)洗滌，將各相分離，并用乙酸乙酯(50ml)萃取水相。將合并的萃取液干燥并于真空下濃縮，得到一黃色油狀物。該物經色譜純化，用體系A(6∶4)洗脫，得到標題化合物(0.8g)，是一白色固體，m.p.89-90℃。
            
中間體1602，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將2-氨基-3-氧代丁酸乙酯鹽酸鹽(5g)分批加入到乙亞氨酸乙酯(34.0g)和三乙胺(42ml)的乙醇(500ml)溶液中，并將所得黃色溶液攪拌過夜。真空下除去溶劑，令剩余物在水(200ml)和乙醚(200ml)之間分配，分出有機相，水相進一步用乙醚(2×200ml)萃取。將干燥的有機萃取相在真空下蒸發，并用冷乙醚洗滌剩余物，過濾得到標題化合物(1.1g)，是一白色固體，m.p.165～166℃。
            
中間體161〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體15(7.6g)加入到中間體160(0.9g)和碳酸鉀(0.9g)的DMF(100ml)溶液中，并將所得混合物攪拌3天，將混合物倒入水(300ml)中，然后用乙酸乙酯(5×150ml)萃取。有機萃取液用水(150ml)，鹽水(150ml)，2%的氯化鋰水溶液(100ml)洗滌，然后干燥，真空下除去溶劑，該剩余物經色譜純化，用乙醚∶乙醇(3%)洗脫，得到標題化合物(2.1g)，是一白色固體，m.p.98-100℃。
            
中間體162〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯將含有中間體128(4.29g)和過氧化苯甲酰(30mg)的無水四氯化碳(100ml)溶液加熱回流，同時用200W燈泡照射1.5小時，將混合物過濾，濾液用水(2×100ml)洗滌，將有機溶液干燥，過濾并蒸發，得到標題化合物(5g)。
            
中間體163
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(1，1-二甲基乙基)羰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將含有中間體141(0.51g)和氫化鈉(0.11g，60%的油分散體)的無水DMF(6ml)溶液在室溫下攪拌2小時，將混合物冷卻至0-5°并加入中間體162(1.25g)，反應混合物在0℃至室溫下攪拌20小時。真空下蒸除溶劑并將剩余物溶于乙醚(100ml)，該醚化溶液用水(100ml)，碳酸氫鈉水溶液(8%，100ml)，氯化鋰水溶液(10%，50ml)洗滌，干燥并蒸發。剩余物經柱色譜純化，得到標題化合物(0.2g)，是一灰白色泡沫體。
            
T.l.c.體系B(2∶25)Rf＝0.65。
            
中間體1641-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體163(0.19g)于二氯甲烷(3ml)和三氟乙酸(1ml)混合物中形成的溶液于0℃至室溫下攪拌4小時，真空下除去溶劑，加入乙醇(5ml)和氨(1ml)，將溶液再度蒸發。剩余物經柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到標題化合物(0.136g)，是一黃色泡沫體，m.p.135-6℃。
            
實施例70
            
1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸，二鉀鹽將氫氧化鉀乙醇液(1.0M)加入到攪拌著的實施例3所得產物(1.23g)的乙醇(34ml)溶液中，將溶液濃縮至5ml，然后緩慢加入無水乙醚(40ml)，有沉淀產生，令沉淀沉積，潷去上層清液，將沉淀物與無水乙醚一起攪拌并傾析出上層清液(2×10ml)。將固體溶于乙醇(8ml)，然后在乙醚(2×20ml)中沉淀并干燥，得到一白色固體(1.445g)。m.p.58-62℃(軟化)。
            
C24H18Br2ClK2N6O3實測值C，40.8;H，2.3;N，11.9;K，10.9%計算值C，40.5;H，2.55;N，11.8;K，11.0%實施例711-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將含有中間體137(283mg)的乙醇(10ml)和濃HCl(0.2ml)的溶液于室溫下攪拌2.5小時，然后將PH調至PH9(2N，碳酸氫鈉水溶液)。真空下除去溶劑，將剩余物溶于水(80ml)并用乙醚(3×30ml)萃取。將水相酸化至PH5(2N  HCl)，然后用乙酸乙酯(3×30ml)萃取。將合并的乙酸乙酯萃取液干燥并在真空下濃縮，得到標題化合物(141mg)，是一白色玻璃狀固體。m.p.106-108℃。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.12。
            
類似地制備-實施例721-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺，是一白色固體(184mg)m.p.108-110℃。
            
T.l.c.乙醚Rf＝0.16由中間體138(310mg)的乙醇(10ml)和濃HCl(0.2ml)溶液制備。
            
實施例731-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，是一暗黃色固體(180mg)。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚Rf＝0.09。
            
n.m.r δ(250MHz，CDCl3)，0.79(3H，t)，1.22(3H，t)，1.45(2H，sex)，2.22(2H，t)，4.2(2H，q)，5.58(2H，s)，7.0(2H，d+s)，7.27(1H，m)，7.65(2H，m)，7.89(1H，m)，8.0(1H，m)。
            
由中間體139(460mg)的THF(20ml)，乙醇(30ml)和濃HCl(0.3ml)溶液制備。
            
實施例741-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，是一白色固體(181mg)。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚Rf＝0.05。
            
n.m.r δ(250MHz，CDCl3)0.6(3H，t)，1.2(2H，t)，1.31(2H，sex)，2.0(5H，s+t)，4.1(2H，q)，5.5(2H，s)，6.91(1H，s)，7.0(1H，dd)，7.28(1H，m)，7.68(2H，m)，7.90(1H，m)，8.1(1H，m)。
            
由中間體142(350mg)的乙醇(10ml)和濃鹽酸(0.2ml)溶液制備。
            
實施例751-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(100mg)，m.p.192℃。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙醇∶乙酸(80∶20∶2∶2)Rf＝0.16由中間體143(200mg)的乙醇(10ml)和濃HCl(0.2ml)溶液制備。
            
實施例761-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-甲基〕-1H-咪唑-4-羧酸乙酯(30mg)，m.p.183～185℃。
            
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙醇∶乙酸(80∶20∶2∶2)Rf＝0.09。
            
由中間體144(50mg)的乙醇(5ml)和濃HCl(0.1ml)溶液制備。
            
實施例771-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯(74mg)，m.p.205-208℃。
            
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.42由中間體154(110mg)的乙醇(2ml)，THF(0.5ml)和濃HCl(0.1ml)溶液制備。
            
實施例781-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯鹽酸鹽(101mg)，m.p.160～165℃。
            
T.l.c.二氯甲烷/乙醇(10∶1)Rf＝0.45。
            
由中間體155(230mg)的乙醇(15ml)和濃HCl(0.1ml)溶液制備。
            
實施例791-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺鹽酸鹽，是一無色固體(84mg)，m.p.190-195℃。
            
T.l.c.乙酸乙酯/甲醇(5∶1)Rf＝0.2由中間體156(0.3g)的甲醇(15ml)和濃HCl(0.2ml)溶液制備。
            
實施例801-〔〔3-溴-2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸丁酯，是一白色固體(62mg)，m.p.197-199℃。
            
由中間體140(349mg)的正丁醇(10ml)和濃HCl(0.25ml)溶液制備，將產物溶于碳酸氫鈉溶液(1%水溶液，80ml)中，并用乙醚(3×30ml)萃取進行進一步純化。
            
實施例811-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸將含有實施例74所得產物(140mg)和氫氧化鉀(71mg)的乙醇(1.92ml)和水(0.48ml)的溶液于室溫下攪拌6小時，然后進一步加入氫氧化鉀(120mg)并將所得溶液于室溫下攪拌16小時，將反應混合物酸化至PH5，并用乙酸乙酯(3×10ml)萃取。將合并的乙酸乙酯相干燥并在真空下濃縮，剩余物用10%甲醇/乙酸乙酯重結晶，得到標題化合物(11mg)，是一白色固體。
            
T.l.c.二氯甲烷∶乙醚∶乙醇∶乙酸(95∶5∶5∶1)Rf＝0.29。
            
n.m.r.δ(250MHz，MeOD)0.9(3H，t)，1.20(2H，sex)，2.5(3H，s)，5.92(3H，s)，7.1～7.4(5H，m)，7.68(1H，m)，7.88(1H，m)。
            
實施例821-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-甲基-1H-咪唑-4-羧酸將實施例75所得產物(60mg)，氫氧化鉀(15.1mg)，乙醇(0.54ml)和水(0.12ml)的溶液于室溫下攪拌16小時，真空下除去溶劑，剩余物用水(15ml)稀釋。將水層酸化至PH4(2N  HCl水溶液)后，用乙酸乙酯(3×15ml)萃取。將合并的有機部分干燥并在真空下除去溶劑，得到標題化合物(40mg)。m.p.248℃。
            
T.l.c.二氯甲烷∶乙醚∶乙醇∶乙酸(95∶5∶2∶1)Rf＝0.58。
            
實施例831-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體86(200mg)的甲醇(4ml)和濃鹽酸(2ml)溶液于室溫下攪拌過夜，小心地加入碳酸氫鈉(10ml)直至呈堿性。混合物用乙酸乙酯(3×15ml)萃取，將合并的萃取液干燥并在真空下蒸發。剩余物經色譜純化，先后用乙醚，乙醚∶10%乙酸洗脫，得到標題化合物(130mg)，是一白色泡沫體，m.p.101°-105℃。
            
T.l.c.乙醚∶乙酸(10∶1)Rf＝0.4。
            
實施例841-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸將高錳酸鉀(57mg)的水(3ml)溶液于70℃時加入到攪拌著的中間體152(200mg)的丙酮(5ml)溶液中，該溶液于70℃時攪拌1小時，進一步加入高錳酸鉀(57mg，3ml水溶液)并于70℃下繼續攪拌2小時。加入焦亞硫酸鈉溶液(5%，15ml)，水相用乙酸乙酯(3×30ml)萃取，將合并的萃取液干燥并于真空下濃縮，得到一白色泡沫體(200mg)。通過色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)洗脫，得到標題化合物(84mg)，是一白色粉末，m.p.263℃。
            
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇(10∶1)Rf＝0.16。
            
實施例851-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸鹽酸鹽于室溫、氮氣下，將濃HCl(0.2ml)加入到中間體148(1g)的甲醇(30ml)懸浮液中，將混合物攪拌4小時，然后用2N氫氧化鈉堿化至PH12。蒸除甲醇并使剩余物在水(75ml)和乙醚(3×50ml)之間分配，水相用2N  HCl酸化至PH1，得到一無色固體沉淀物，將其濾出，先后用水(2×10ml)，乙醚(2×10ml)洗滌，得到標題化合物(0.4g)，是一無色固體，m.p.180-185°。
            
I.r(Nujol)3650-2200，1717，1250，761cm-1。
            
實施例861-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體159(0.3g)的甲醇(6ml)和濃鹽酸(3ml)溶液于22°下攪拌16小時，該懸浮液用2N氫氧化鈉溶液堿化至PH＝8，然后用乙酸乙酯(2×30ml)萃取，將合并的萃取液干燥并在真空下濃縮，得到一黃色油狀物，該物經色譜純化，用乙醚-乙酸(95∶5)洗脫，得到標題化合物(0.12g)，是一淺黃色泡沫體，m.p.103-104℃。
            
T.l.c.乙醚-乙酸(9∶1)Rf＝0.68。
            
實施例871-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸將含有實施例86所得產物(0.2g)和氫氧化鈉水溶液(2M;2ml)的乙醇(10ml)溶液回流下攪拌1小時。將溶液在真空下濃縮，然后用水(10ml)稀釋并用乙酸乙酯(10ml)萃取，分離各相，水層用2N  HCl酸化至PH＝1。將形成的固體濾出，用水(10ml)洗滌并在真空下干燥，得到標題化合物(0.18g)，是一白色固體，m.p.189-190°(分解)。
            
T.l.c.乙醚-乙酸(9∶1)Rf＝0.34。
            
實施例881-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯將中間體161(500mg)的甲醇(10ml)和濃鹽酸(5ml)溶液于室溫下攪拌過夜，將反應中結晶出的固體濾出，向濾液中小心地加入碳酸氫鈉溶液(8%，25ml)。混合物用二氯甲烷(3×25ml)萃取，將合并的萃取液干燥并于真空下蒸發，剩余物通過色譜純化，先后用乙醚∶乙醇(10∶1)，乙醚∶乙醇∶乙酸(10∶1∶1)洗脫，得到產物，是一黑色固體(200mg)。該固體用氯仿洗滌，并將不溶物濾除，將濾液在真空下蒸發，得到標題化合物(130mg)，是一淺綠色固體，m.p.176～120°。
            
T.l.c.乙醇∶乙醚∶乙酸(1∶10∶1)Rf＝0.5。
            
實施例891-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸將中間體161(200mg)的甲醇(4ml)和濃鹽酸(2ml)溶液于室溫下攪拌過夜，加入水(2ml)，然后用2N  NaOH將溶液堿化，該堿性混合物用乙酸乙酯(2×10ml)萃取并在真空下蒸發，將剩余物于乙醇(6ml)和2N氫氧化鈉(4ml)溶液中回流加熱3小時。混合物用水稀釋，真空下濃縮，然后用2N鹽酸酸化。將生成的不溶物濾出并用乙醚洗滌，得到標題化合物(60mg)，是一灰白色固體，m.p.185-190℃(分解)。
            
hplc(條件如實施例53)保留時間＝14.80分鐘。
            
實施例901-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯于-85°下，用三氟甲烷磺酰酐的無水二氯甲烷溶液(0.33ml，1M)處理中間體163(0.133g)和無水三乙胺(33mg)的無水二氯甲烷(5ml)溶液，將混合物于-85°至-75°下攪拌3小時并加入水(5ml)。產物用二氯甲烷(20ml)萃取，有機萃取相用鹽酸(2M，20ml)洗滌，干燥，過濾并在真空下濃縮。剩余物經柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(50∶1)洗脫，得到標題化合物(0.135g)，是一白色固體，m.p.123-5°。
            
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇(35∶1)Rf＝0.45。
            
實施例911-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸將實施例90所得產物(0.13g)于甲醇(6ml)和氫氧化鈉水溶液(2M，2ml)混合物中形成的溶液加熱回流3小時，向冷卻了的混合物中加入鹽酸(2M，2ml)，并通過過濾收集生成的沉淀，該固體用甲醇和水結晶，得到標題化合物(0.06g)，是一白色固體，m.p.168-170°。
            
C24H21BrF3N3O5S 0.5H2O實測值C，47.3;H，3.5;N，6.6%計算值C，47.3;H，3.6;N，6.9%實施例921-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺將實施例65所得產物(0.17g)的甲胺(10ml)溶液于50℃下加熱18小時，令溶劑蒸發，將剩余物溶于二氯甲烷(50ml)并用鹽酸(2M，50ml)洗滌。該有機溶液經柱色譜純化，用二氯甲烷/甲醇(20∶1)洗脫，得到標題化合物(0.136g)，是一白色泡沫體，m.p.89-92℃。
            
C25H23BrClF3N4O4S實測值C，46.1;H，3.6;N，8.35%計算值C，46.35;H，3.6;N，8.65%
            
權利要求
            
1.制備通式(Ⅰ)化合物
            
或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯的方法，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或-COR2的基團；Ar代表基團
            
R2代表選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11；R3代表選自-CO2H、-NHSO2CF3的基團或C-連接的四唑基；R4和R5可以相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵原子或C1-6烷基；Het代表N-連接的咪唑基，該咪唑基在其2-位上可被C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基任意取代，在其4-或5-位上可被一或兩個選自鹵素或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7或-(CH2)pNR8COR9的其它取代基任意取代；R6代表羥基或C1-6烷氧基；R7代表氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11；R8代表氫原子或C1-6烷基；R9代表氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11；R10和R11可以相同或不同，各自獨立地表示氫原子或C1-4烷基，或者-NR10R11形成具有5或6個環原子的飽和雜環基，該雜環基的環上可任意地含有一個氧原子；m代表1至4的整數，例如1或2，優選的是1；n代表0至4的整數，例如0、1或2，優選的是0或1；p代表1至4的整數，優選的是1或2；該方法包括(A).使L代表離去基團的式(Ⅱ)的苯并呋喃化合物
            
與通式(Ⅲ)的咪唑反應，
            
其中R12代表氫原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基的基團，以及R13和R14各自獨立地代表氫原子或鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7、-(CH2)PNR8COR9的基團，如果需要，接著去除存在的任何保護基團；或(B).使通式(Ⅳ)被保護的中間體脫保護，
            
其中至少有一個活性基團是被保護基團保護的；(C).使基團Ar中的R3表示氰基的通式(Ⅰa)化合物
            
與疊氮化物反應，如果需要，接著去除存在的保護基團；或(D).將基團Ar中的R3表示氨基的通式(Ⅰb)化合物
            
轉化成R3表示-NHSO2CF3的通式(Ⅰ)化合物，以及當所得到的式(Ⅰ)化合物為對映體混合物時，任意地拆分該混合物以得到所需的對映體；和/或，如果需要，將得到的通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉化成其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
2.制備權利要求1定義的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯的方法，該方法包括(A)使L代表離去基團的通式(Ⅱ)的苯并呋喃
            
與通式(Ⅲ)的咪唑反應，
            
其中R12代表氫原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基的基團，以及R13和R14各自獨立地代表氫原子或鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7、-(CH2)pNR8COR9的基團，如果需要，接著去除存在的任何保護基團;或(B)使通式(Ⅳ)被保護的中間體脫保護，
            
其中至少有一個活性基團是被保護基團保護的;或(C)使基團Ar中的R3表示氰基的通式(Ⅰa)化合物
            
與疊氮化物反應，如果需要，接著去除存在的保護基團;以及當所得到的式(Ⅰ)化合物為對映體混合物時，任意地拆分該混合物以得到所需的對映體;和/或，如果需要，將得到的通式(Ⅰ)化合物或其鹽轉化成其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯。
            
3.根據權利要求1或2制備通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受鹽、溶劑化物或不穩定酯的方法，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、-CHO、-CO2H或-COR2的基團;Ar代表基團
            
R2代表選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;R3代表選自-CO2H、-NHSO2CF3的基團或C-連接的四唑基;R4和R5可以相同或不同，各自獨立地表示氫原子或鹵原子或C1-6烷基;Het代表N-連接的咪唑基，該咪唑基在其2-位上可被C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基基團取代，該咪唑基還可被一或二個選自鹵素或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、全氟C1-3烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7或-(CH2)pNR8COR9的其它取代基任意取代;R6代表羥基或C1-6烷氧基;R7代表氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11;R8代表氫原子或C1-6烷基;R9代表氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11;R10和R11可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或-NR10R11形成具有5或6個環原子的飽和雜環，該雜環在環上可任意地含有一個氧原子;m代表1至4的整數;n代表0至4的整數;以及p代表1至4的整數。
            
4.根據權利要求1或2制備通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯的方法，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或-COR2的基團;Ar代表基團
            
R2代表選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;R3代表選自-CO2H、-NHSO2CF3的基團或C-連接的四唑基;R4和R5可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子或鹵原子或C1-6烷基;Het代表在其2-位上由C1-6烷基、C2-6鏈烯基或C1-6烷硫基取代的N-連接的咪唑基，該咪唑基可被一或兩個選自鹵原子或選自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6鏈烯基、全氟C1-3烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7或-(CH2)pNR8COR9的其它取代基任意取代;R6代表羥基或C1-6烷氧基;R7代表氫原子或選自羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11;R8代表氫原子或C1-6烷基;R9代表氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基的基團或基團-NR10R11;R10和R11可以相同或不同，各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或-NR10R11形成具有5或6個環原子的飽和雜環，該雜環的環上可任意地含有一個氧原子;m代表1至4的整數;n代表0至4的整數;以及p代表1至4的整數。
            
5.根據權利要求1制備化合物的方法，其中Het代表N-連接的咪唑基，該咪唑基在其2-位上被氫原子或C1-5烷基，優選的是乙基，或被C3-5鏈烯基，優選的是丁烯-1-基所取代。
            
6.根據權利要求1至5中任意一項制備化合物的方法，其中Het代表N-連接的咪唑基，該咪唑基在其2-位上被C3-5烷基，如正丙基或優選的是正丁基所取代。
            
7.根據權利要求1至6中任意一項制備化合物的方法，其中N-連接的咪唑基被一或兩個選自鹵原子或選自C1-6烷基、-(CH2)mR6或-(CH2)nCOR7的其它取代基所取代。
            
8.根據權利要求7制備化合物的方法，其中N-連接的咪唑基被鹵原子，優選的是氯原子所取代。
            
9.根據權利要求7或8制備化合物的方法，其中N-連接的咪唑基被選自-(CH2)mR6的基團取代，其中R6例如是C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，優選的是甲氧基，或R6優選的是羥基，和m優選地表示1或2;或該咪唑基被選自-(CH2)nCOR7的基團所取代，其中R7例如是氫原子或選自羥基、C1-6烷氧基的基團，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，或是基團-NR10R11，其中例如R10和R11各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，R7優選地代表氫原子、羥基或甲氧基，以及n優選地代表0、1或2。
            
10.根據權利要求9制備化合物的方法，其中-(CH2)mR6是選自-CH2OH或-CH2OCH3的基團;或-(CH2)nCOR7是選自-CHO、-CO2H、-CO2CH2CH3或-CONH2的基團;或-(CH2)nCOR7是選自-CO2CH3或-CONHCH3的基團。
            
11.根據權利要求1至10中任意一項制備化合物的方法，其中基團Het-CH2-連接在苯并呋喃環的5-或6-位上，優選的是在苯并呋喃環的5-位上。
            
12.根據權利要求1、2或5至11制備化合物的方法，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基、氟代C1-6烷基的基團，例如氫原子或鹵原子或C1-3烷基，優選的是鹵原子，更優選的是溴原子。
            
13.根據權利要求1至12中任意一項制備化合物的方法，其中R3代表-CO2H基團，或者R3代表C-連接的四唑基。
            
14.根據權利要求1至13中任意一項制備化合物的方法，其中R4和R5各自獨立地代表氫原子或鹵原子，優選的是R4和R5各自獨立地代表氫原子。
            
15.根據權利要求1或2制備通式(Ⅰ)化合物
            
或其生理上可接受的鹽、溶劑化物或代謝不穩定酯的方法，其中R1代表氫原子或鹵原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基;Ar代表基團
            
R3代表選自-CO2H、-NHSO2CF3的基團，或C-連接的四唑基;R4和R5各自獨立地代表氫原子或鹵原子;Het代表在其2-位上被C1-6烷基或C2-6鏈烯基任意取代的咪唑基，在該咪唑基的4-和5-位上還可被一或兩個選自鹵原子或選自C1-6烷基、-(CH2)mR6、-(CH2)nCOR7或-(CH2)pNR8COR9的其它取代基任意取代;R6代表羥基或C1-6烷氧基;R7代表氫原子或選自羥基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;R8代表氫原子;R9代表氫原子或選自C1-6烷基、C1-6烷氧基的基團或基團-NR10R11;R10和R11各自獨立地代表氫原子或C1-4烷基，或-NR10R11形成吡咯烷雜環;m代表1至4的整數;n代表0至4的整數;以及p代表1至4的整數。
            
16.根據權利要求1或2制備化合物的方法，該化合物選自5-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕四唑;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-醛;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;5-〔2-〔3-溴-5〔(2-丁基-1H-咪唑-1-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑;2-〔3-溴-5-〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;5-〔2-〔5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(羥甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-3-甲基-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯，1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁烯-1(E)-基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-4，5-二羧酸;5-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-丁基-4-氯-5-(甲氧甲基)-1H-咪唑-1-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-1H-四唑;2-丁基-4-氯-1-〔〔2-〔(1H-四唑-5-基)苯基〕-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-乙酰氧基甲基酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃-5-基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-1-乙酰氧基乙基酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-1-(乙氧羰氧基)乙基酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-甲氧基乙基酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕羰基〕吡咯烷;1-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N，N-二甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-乙基-1H咪唑-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-碘-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-三氟甲基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸氫氯化物(1∶1);1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-乙酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(乙氧羰基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;〔〔1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基〕甲基〕氨基甲酸甲酯;1-〔5-〔3-氯-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑基-5-羧酸;1-〔〔3-甲氧基-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸-2-甲氧基-1-甲基乙基酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸二鉀鹽;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-N-異丙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯氫氯化物;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺氫氯化物;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸丁酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔5-〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-甲基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸氫氯化物;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-戊基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2，4-二甲基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和代謝不穩定酯。
            
17.根據權利要求1或2制備化合物的方法，該化合物選自1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-乙基-1H-咪唑-5-甲酰胺;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸氫氯化物(1∶1);1-〔〔3-溴-2-(2-羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔5-〔3-氯-2-〔2-1H-四唑-5-基〕苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-乙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-氯-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯氫氯化物;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔5-〔3-溴-2-〔-(1H-四唑-5-基)苯基〕苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸乙酯;1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-羧酸氫氯化物;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-4-甲基-2-丙基-1H-咪唑-5-羧酸;1-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-4-氯-N-甲基-1H-咪唑-5-甲酰胺;及其生理上可接受的鹽、溶劑化物和代謝不穩定酯。
            
全文摘要
            
本發明提供了通式(I)化合物該化合物可用于治療或預防高血壓以及與認識失調有關的疾病。
            
文檔編號C07D405/14GK1052672SQ90110419
            
公開日1991年7月3日 申請日期1990年11月30日 優先權日1989年12月1日
            
發明者巴里·C·羅斯, 戴維·米德爾米斯, 戴維·I·C·斯科普斯, 托奎爾·I·M·杰克, 凱文·S·卡德威爾, 邁克爾·D·道利 申請人:格拉克索公司
            
                        
            
                        
            
                        
            
                            
                        
            

                        
                            
                    
            
                    
                    


                     
                        
                        
                    

                
            

                
                
            
                    
            
                        網友詢問留言
                        已有0條留言
                    
            
                    
            
                        
            
                            
                            
              

                                								

						

            • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊！
              • 


                            
            
                        
            
                        
            
                         1 
                    
            
                        
                        
            
                            
            
                              
                            
            
                            
                        
            
                    
            
                
            
            
            
            
            
                
                     
            
            
          
            
      
            
    
            
      

        

  
婷婷六月激情在线综合激情,亚洲国产大片,久久中文字幕综合婷婷,精品久久久久久中文字幕,亚洲一区二区三区高清不卡,99国产精品热久久久久久夜夜嗨
,欧美日韩亚洲综合在线一区二区,99国产精品电影,伊人精品线视天天综合,精品伊人久久久大香线蕉欧美

            

亚洲精品1区
国产成人一级
91精品国产欧美一区二区
亚洲精品乱码久久久久久下载
国产精品久久久久久久伊一
九色国产
国产精品九九视频
伊人久久成人爱综合网
欧美日韩亚洲区久久综合
欧美日本一道免费一区三区
夜夜爽一区二区三区精品
欧美日韩高清一区二区三区
国产成人av在线
国产精品对白交换绿帽视频
国产视频亚洲
国产在线欧美精品
国产精品综合网
国产日韩精品欧美一区色
国产日韩精品欧美一区喷
欧美日韩在线观看区一二
国产区精品
欧美视频日韩视频
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
视频一二三区
欧美高清在线精品一区二区不卡
国产精品揄拍一区二区久久
99久久综合狠狠综合久久aⅴ
亚洲乱码视频在线观看
日韩在线第二页
亚洲精品无码专区在线播放
成人亚洲网站www在线观看
欧美三级一区二区
99久久精品免费看国产高清
91麻豆国产在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
成人在线观看不卡
日韩国产在线
在线亚洲精品
亚洲午夜久久久久中文字幕
国产精品成人久久久久久久
精品国产一区二区在线观看
欧美精品国产一区二区三区
中文在线播放
亚洲第一页在线视频
国产午夜精品福利久久
九色国产
精品国产九九
国产永久视频
久久精品人人做人人综合试看
国产一区二区三区免费观看
亚洲精品国产电影
9999热视频
国产精品资源在线
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产精品免费一级在线观看
亚洲国产一区二区三区青草影视
中文在线播放
国产成人综合在线
国产在线观看色
国产亚洲三级
国产片一区二区三区
久久99精品久久久久久牛牛影视
亚洲欧美日韩国产
四虎永久免费网站
国产一毛片
国产精品视频在
九九热在线精品
99精品福利视频
色婷婷色99国产综合精品
97成人精品视频在线播放
精品久久久久久中文字幕
亚洲欧美一区二区三区孕妇
亚洲欧美成人网
日韩高清在线二区
国产尤物在线观看
在线不卡一区二区
91网站在线看
韩国精品福利一区二区
欧美日韩国产成人精品
99热精品久久
国产精品免费视频一区
高清视频一区
精品九九久久
欧美日韩在线观看免费
91欧美激情一区二区三区成人
99福利视频
亚洲国产精品91
久热国产在线
精品久久久久久中文字幕女
国产精品久久久久久久久99热
成人自拍视频网
国产精品视频久久久久久
久久影院国产
国产玖玖在线观看
99精品在线免费
亚洲欧美一区二区三区导航
久久久久久久综合
国产欧美日韩精品高清二区综合区
国产精品视频自拍
亚洲一级片免费
久久久久久九九
国产欧美自拍视频
视频一区二区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
中文在线亚洲
伊人热人久久中文字幕
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲国产成人高清在线
欧美日韩国产码高清综合人成
国产性大片免费播放网站
亚洲午夜综合网
91精品久久一区二区三区
国产无套在线播放
国产精品视频网站
国产成人亚洲精品老王
91在线网站
国产视频97
欧美黑人欧美精品刺激
国产一区二区三区免费在线视频
久久久国产精品免费看
99re6久精品国产首页
久久精品91
国产成人一级
国产成人精品曰本亚洲
日本福利在线观看
伊人成综合网
久久综合一本
国产综合久久久久久
久久精品成人免费看
久久福利
91精品国产91久久久久久麻豆
亚洲精品成人在线
亚洲伊人久久精品
欧美日本二区
国产永久视频
国产一区二
一区二区福利
国产一毛片
亚洲精品1区
毛片一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合影
国产欧美在线观看一区
亚洲国产欧洲综合997久久
国产一区二区免费视频
国产91精品对白露脸全集观看
久久亚洲国产伦理
欧美成人伊人久久综合网
亚洲性久久久影院
久久99国产精一区二区三区!
91精品国产欧美一区二区
欧美日韩亚洲区久久综合
日韩精品一二三区
久久久夜色精品国产噜噜
国产在线精品福利91香蕉
久久久久久久亚洲精品
97se色综合一区二区二区
91国语精品自产拍在线观看性色
91久久国产综合精品女同我
日韩中文字幕a
国产成人亚洲日本精品
久久国产精品-国产精品
久久国产经典视频
久久国产精品伦理
亚洲第一页在线视频
国产精品久久久久三级
日韩毛片网
久久免费高清视频
麻豆国产在线观看一区二区
91麻豆国产福利在线观看
国产成人精品男人的天堂538
一区二区三区中文字幕
免费在线视频一区
欧美日韩国产成人精品
国产综合网站
国产资源免费观看
亚洲精品亚洲人成在线播放
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲人成人毛片无遮挡
国产一起色一起爱
国产香蕉精品视频在
九九热免费观看
日韩亚洲欧美一区
九九热精品在线观看
精品久久久久久中文字幕专区
亚洲欧美自拍偷拍
国产精品每日更新
久久久久国产一级毛片高清板
久久天天躁狠狠躁夜夜中文字幕
久久精品片
日韩在线毛片
国产成人精品本亚洲
国产成人精品一区二区三区
九九热在线观看
国产r级在线观看
国产欧美日韩精品高清二区综合区
韩国电影一区二区
国产精品毛片va一区二区三区
五月婷婷伊人网
久久一区二区三区免费
一本色道久久综合狠狠躁篇
亚洲综合色站
国产尤物在线观看
亚洲一区亚洲二区
免费在线视频一区
欧洲精品视频在线观看
日韩中文字幕a
中文字幕日本在线mv视频精品
91精品在线免费视频
精品国产免费人成在线观看
精品a级片
中文字幕日本在线mv视频精品
日韩在线精品视频
婷婷丁香色
91精品国产高清久久久久
国产成人精品日本亚洲直接
五月综合视频
欧美日韩在线亚洲国产人
精液呈暗黄色
亚洲乱码一区
久久精品中文字幕不卡一二区
亚洲天堂精品在线
激情婷婷综合
国产免费久久精品久久久
国产精品亚洲二区在线
久久免费播放视频
五月婷婷丁香综合
在线亚洲欧美日韩
久久免费精品高清麻豆
精品久久久久久中文字幕
亚洲一区网站
国产精品福利社
日韩中文字幕免费
亚洲综合丝袜
91精品在线播放
国产精品18
亚洲日日夜夜
伊人久久大香线蕉综合影
亚洲精品中文字幕乱码影院
亚洲一区二区黄色
亚洲第一页在线视频
一区二区在线观看视频
国产成人福利精品视频
亚洲高清二区
国内成人免费视频
精品亚洲性xxx久久久
国产精品合集一区二区三区
97av免费视频
国产一起色一起爱
国产区久久
国产资源免费观看
99精品视频免费
国产成人一级
国产精品九九免费视频
欧美91精品久久久久网免费
99热国产免费
久久精品色
98精品国产综合久久
久久精品播放
中文字幕视频免费
国产欧美日韩一区二区三区在线
精品久久蜜桃
国产小视频精品
一本色道久久综合狠狠躁篇
91在线免费观看
亚洲精品区
伊人成综合网
伊人热人久久中文字幕
伊人黄色片
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
久久免费精品视频
亚洲一区二区三区高清不卡
久久久久国产一级毛片高清板
国产片一区二区三区
久久狠狠干
99久久婷婷国产综合精品电影
国产99区
国产精品成人久久久久
久久狠狠干
青青国产在线观看
亚洲高清国产拍精品影院
国产精品一区二区av
九九热在线免费视频
伊人久久国产
国产精品久久久久久久久久一区
在线观看免费视频一区
国产精品自在在线午夜区app
国产精品综合色区在线观看
国产毛片久久久久久国产毛片
97国产免费全部免费观看
国产精品每日更新
国产尤物视频在线
九九视频这里只有精品99
一本一道久久a久久精品综合
久久综合给会久久狠狠狠
国产成人精品男人的天堂538
欧美一区二区高清
毛片一区二区三区
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
在线国产二区
欧美不卡网
91在线精品中文字幕
在线国产福利
国内精品91久久久久
91亚洲福利
日韩欧美国产中文字幕
91久久精品国产性色也91久久
亚洲性久久久影院
欧美精品1区
国产热re99久久6国产精品
九九热免费观看
国产精品欧美日韩
久久久久国产一级毛片高清板
久久国产经典视频
日韩欧美亚洲国产一区二区三区
欧美亚洲综合另类在线观看
国产精品自在在线午夜区app
97中文字幕在线观看
视频一二三区
精品国产一区在线观看
国产欧美日韩在线一区二区不卡
欧美一区二三区
伊人成人在线观看
国内精品91久久久久
97在线亚洲
国产在线不卡一区
久久久全免费全集一级全黄片
国产精品v欧美精品∨日韩
亚洲毛片网站
在线不卡一区二区
99re热在线视频
久久激情网
国产毛片一区二区三区精品
久久亚洲综合色
中文字幕视频免费
国产视频亚洲
婷婷伊人久久
国产一区二区免费播放
久久99国产精品成人欧美
99国产在线视频
国产成人免费视频精品一区二区
国产不卡一区二区三区免费视
国产码欧美日韩高清综合一区
久久精品国产主播一区二区
国产一区电影
久久精品国产夜色
国产精品国产三级国产
日韩一区二区三区在线
久久97久久97精品免视看
久久国产免费一区二区三区
伊人久久大香线蕉综合电影网
99re6久精品国产首页
久久激情网
亚洲成人高清在线
国产精品网址
国产成人精品男人的天堂538
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区中文字幕
91麻豆精品国产高清在线
久久国产经典视频
国产精品成人va在线观看
国产精品爱啪在线线免费观看
日本精品久久久久久久久免费
亚洲综合一区二区三区
久久五月网
精品国产网红福利在线观看
久久综合亚洲伊人色
亚洲国产精品久久久久久网站
在线日韩国产
99国产精品热久久久久久夜夜嗨
国产综合精品在线
国产区福利
精品亚洲综合久久中文字幕
国产制服丝袜在线
毛片在线播放网站
在线观看免费视频一区
国产精品久久久精品三级
亚洲国产电影在线观看
最新日韩欧美不卡一二三区
狠狠综合久久综合鬼色
日本精品1在线区
国产日韩一区二区三区在线播放
欧美日韩精品在线播放
亚洲欧美日韩国产一区二区三区精品
久久综合久久网
婷婷六月激情在线综合激情
亚洲乱码一区
国产专区91
97av视频在线观看
精品久久久久久中文字幕
久久五月视频
国产成人福利精品视频
国产精品网址
中文字幕视频在线
精品一区二区三区免费视频
伊人手机在线视频
亚洲精品中文字幕乱码
国产在线视频www色
色噜噜国产精品视频一区二区
精品亚洲成a人在线观看
国产香蕉尹人综合在线
成人免费一区二区三区在线观看
国产不卡一区二区三区免费视
欧美精品久久天天躁
国产专区中文字幕
久久精品国产免费中文
久久精品国产免费一区
久久无码精品一区二区三区
国产欧美另类久久久精品免费
欧美精品久久天天躁
亚洲精品在线视频
国产视频91在线
91精品福利一区二区三区野战
日韩中文字幕免费
国产精品99一区二区三区
欧美成人高清性色生活
国产精品系列在线观看
亚洲国产福利精品一区二区
国产成人在线小视频
国产精品久久久久免费
99re热在线视频
久久久久久久综合
一区二区国产在线播放
成人国产在线视频
亚洲精品乱码久久久久
欧美日韩一区二区综合
精品久久久久免费极品大片
中文字幕视频二区
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品一区二区视频
久久精品中文字幕首页
亚洲高清在线
国产精品亚洲一区二区三区
伊人久久艹
中文在线亚洲
国产精品一区二区在线播放
国产精品九九免费视频
亚洲二区在线播放
亚洲狠狠婷婷综合久久久久网站
亚洲欧美日韩网站
日韩成人精品
亚洲国产一区二区三区青草影视
91精品国产福利在线观看
国产精品久久久久久久久99热
国产一区二区精品尤物
久碰香蕉精品视频在线观看
亚洲日日夜夜
在线不卡一区二区
国产午夜亚洲精品
九九热在线视频观看这里只有精品
伊人手机在线视频
91免费国产精品
日韩欧美中字
91精品国产91久久久久
国产全黄三级播放
视频一区二区三区免费观看
国产开裆丝袜高跟在线观看
国产成人欧美
激情综合丝袜美女一区二区
国产成人亚洲综合无
欧美精品一区二区三区免费观看
欧美亚洲国产日韩
日韩亚州
国产欧美日韩精品高清二区综合区
亚洲午夜国产片在线观看
精品久久久久久中文字幕
欧美精品1区
久久伊人久久亚洲综合
亚洲欧美日韩精品
国产成人精品久久亚洲高清不卡
久久福利影视
国产精品99精品久久免费
久久久久免费精品视频
国产日产亚洲精品
亚洲国产午夜电影在线入口
精品无码一区在线观看
午夜国产精品视频
亚洲一级片免费
伊人久久大香线蕉综合影
国产精品久久影院
久碰香蕉精品视频在线观看
www.欧美精品
在线小视频国产
亚洲国产天堂久久综合图区
欧美一区二区三区不卡
日韩美女福利视频
九九精品免视频国产成人
不卡国产00高中生在线视频
亚洲第一页在线视频
欧美日韩在线播放成人
99re视频这里只有精品
国产精品91在线
精品乱码一区二区三区在线
国产区久久
91麻豆精品国产自产在线观看一区
日韩精品成人在线
九九热在线观看
国产精品久久不卡日韩美女
欧美一区二区三区综合色视频
欧美精品免费一区欧美久久优播
国产精品网址
国产专区中文字幕
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
日韩美香港a一级毛片
久久精品123
欧美一区二区三区免费看
99r在线视频
亚洲精品国产字幕久久vr
国产综合激情在线亚洲第一页
91免费国产精品
日韩免费小视频
亚洲国产精品综合一区在线
国产亚洲第一伦理第一区
在线亚洲精品
国产精品一区二区制服丝袜
国产在线成人精品
九九精品免视频国产成人
亚洲国产网
欧美日韩亚洲一区二区三区在线观看
在线亚洲精品
欧美一区二区三区高清视频
国产成人精品男人的天堂538
欧美日韩在线观看区一二
亚洲欧美一区二区久久
久久精品中文字幕首页
日本高清www午夜视频
久久精品国产免费
久久999精品
亚洲国产精品欧美综合
88国产精品视频一区二区三区
91久久偷偷做嫩草影院免费看
国产精品夜色视频一区二区
欧美日韩导航
国产成人啪精品午夜在线播放
一区二区视频在线免费观看
99久久精品国产自免费
精液呈暗黄色
久久99国产精品
日本精品久久久久久久久免费
精品国产97在线观看
99re视频这里只有精品
国产视频91在线
999av视频
亚洲美女视频一区二区三区
久久97久久97精品免视看
亚洲国产成人久久三区
99久久亚洲国产高清观看
日韩毛片在线视频
综合激情在线
91福利一区二区在线观看
一区二区视频在线免费观看
激情粉嫩精品国产尤物
国产成人精品曰本亚洲78
国产成人精品本亚洲
国产精品成人免费视频
国产成人啪精品视频免费软件
久久精品国产亚洲妲己影院
国产精品成人久久久久久久
久久大香线蕉综合爱
欧美一区二区三区高清视频
99热国产免费
在线观看欧美国产
91精品视频在线播放
国产精品福利社
欧美精品一区二区三区免费观看
国产一区二区免费视频
国产午夜精品一区二区
精品视频在线观看97
91精品福利久久久
国产一区福利
国产综合激情在线亚洲第一页
国产精品久久久久久久久久久不卡
九色国产
在线日韩国产
黄网在线观看
亚洲一区小说区中文字幕
中文字幕丝袜
日本二区在线观看
日本国产一区在线观看
欧美日韩一区二区三区久久
欧美精品亚洲精品日韩专
国产日产亚洲精品
久久综合九色综合欧美播
亚洲国产欧美无圣光一区
欧美视频区
亚洲乱码视频在线观看
久久无码精品一区二区三区
九九热精品免费视频
久久99精品久久久久久牛牛影视
国产精品成久久久久三级
国产一区福利
午夜国产精品视频
日本二区在线观看
99久久网站
国产亚洲天堂
精品国产一区二区三区不卡
亚洲国产日韩在线一区
国产成人综合在线观看网站
久久免费高清视频
欧美在线导航
午夜精品久久久久久99热7777
欧美久久综合网
国产小视频精品
国产尤物在线观看
亚洲国产精品综合一区在线
欧美一区二区三区不卡视频
欧美黑人欧美精品刺激
日本福利在线观看
久久国产偷
国产手机精品一区二区
国产热re99久久6国产精品
国产高清啪啪
欧美亚洲国产成人高清在线
国产在线第三页
亚洲综合一区二区三区
99r在线视频
99精品久久久久久久婷婷
国产精品乱码免费一区二区
国产在线精品福利91香蕉
国产尤物视频在线
五月婷婷亚洲
中文字幕久久综合伊人
亚洲精品一级毛片
99国产精品电影
在线视频第一页
久久99国产精品成人欧美
国产白白视频在线观看2
成人精品一区二区www
亚洲成人网在线观看
麻豆91在线视频
色综合合久久天天综合绕视看
久久精品国产免费高清
国产不卡一区二区三区免费视
欧美国产中文
99精品欧美
九九在线精品
国产中文字幕在线免费观看
国产一区中文字幕在线观看
国产成人一级
国产精品一区二区制服丝袜
国产一起色一起爱
亚洲精品成人在线
亚洲欧美精品在线
国产欧美自拍视频
99精品久久久久久久婷婷
久99视频
国产热re99久久6国产精品
视频一区亚洲
国产精品视频分类
国产精品成在线观看
99re6久精品国产首页
亚洲在成人网在线看
亚洲国产日韩在线一区
久久国产三级
日韩国产欧美
欧美在线一区二区三区
国产精品美女一级在线观看
成人午夜免费福利视频
亚洲天堂精品在线
91精品国产手机
欧美日韩视频在线播放
狠狠综合久久综合鬼色
九一色视频
青青视频国产
亚洲欧美自拍一区
中文字幕天天躁日日躁狠狠躁97
日韩免费大片
996热视频
伊人成综合网
亚洲天堂欧美
日韩精品亚洲人成在线观看
久久综合给会久久狠狠狠
日韩精品亚洲人成在线观看
日韩国产欧美
亚洲成aⅴ人片在线影院八
亚洲精品1区
99久久精品免费
国产精品高清在线观看
国产精品久久久免费视频
在线亚洲欧美日韩
91在线看视频
国产精品96久久久久久久
欧美日韩国产成人精品
91在线亚洲
热久久亚洲
国产精品美女免费视频观看
日韩在线毛片
亚洲永久免费视频
九九免费在线视频
亚洲一区网站
日本高清二区视频久二区
精品国产美女福利在线
伊人久久艹
国产精品久久久久三级
欧美成人精品第一区二区三区
99久久精品国产自免费
在线观看日韩一区
国产中文字幕一区
成人免费午夜视频
欧美日韩另类在线
久久99国产精品成人欧美
色婷婷中文网
久久天天躁夜夜躁狠狠躁2020
欧美成人伊人久久综合网
国产精品福利资源在线
国产伦精品一区二区三区高清
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲一区欧美日韩
色综合视频
国语自产精品视频在线区
国产高清a
成人国内精品久久久久影
国产在线精品香蕉综合网一区
国产不卡在线看
国产成人精品精品欧美
国产欧美日韩综合精品一区二区三区
韩国电影一区二区
国产在线视频www色
91中文字幕在线一区
国产人成午夜免视频网站
亚洲综合一区二区三区
色综合视频一区二区观看
久久五月网
九九热精品在线观看
国产一区二区三区国产精品
99久热re在线精品996热视频
亚洲国产网
在线视频亚洲一区
日韩字幕一中文在线综合
国产高清一级毛片在线不卡
精品国产色在线
国产高清视频一区二区
精品日本久久久久久久久久
亚洲国产午夜精品乱码
成人免费国产gav视频在线
日韩欧美一区二区在线观看
欧美曰批人成在线观看
韩国电影一区二区
99re这里只有精品6
日韩精品一区二区三区视频
99re6久精品国产首页
亚洲欧美一区二区三区导航
欧美色图一区二区三区
午夜精品视频在线观看
欧美激情在线观看一区二区三区
亚洲热在线
成人国产精品一区二区网站
亚洲一级毛片在线播放
亚洲一区小说区中文字幕
亚洲午夜久久久久影院
国产自产v一区二区三区c
国产精品视频免费
久久调教视频
国产成人91激情在线播放
国产精品欧美亚洲韩国日本久久
久久亚洲日本不卡一区二区
91中文字幕网
成人国产在线视频
国产视频91在线
欧美成人精品第一区二区三区
国产精品福利在线
久久综合九色综合精品
欧美一区二区三区精品
久久国产综合尤物免费观看
久久99青青久久99久久
日韩精品免费
久久国产精品999
91亚洲视频在线观看
国产精品igao视频
色综合区
在线亚洲欧国产精品专区
国产一区二区三区在线观看视频
亚洲精品成人在线
一区二区国产在线播放
中文在线亚洲
亚洲精品第一国产综合野
国产一区二区精品久久
一区二区三区四区精品视频
99热精品久久
中文字幕视频二区
国产成人精品男人的天堂538
99精品影视
美女福利视频一区二区
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
综合久久久久久久综合网
国产精品国产欧美综合一区
国产99视频在线观看
国产亚洲女在线精品
婷婷影院在线综合免费视频
国产亚洲3p一区二区三区
91成人爽a毛片一区二区
亚洲一区二区高清
国产欧美亚洲精品第二区首页
欧美日韩导航
亚洲高清二区
欧美激情观看一区二区久久
日韩毛片在线播放
亚洲欧美日韩高清中文在线
亚洲日本在线播放
国产精品一区二区制服丝袜
精品国产一区二区三区不卡
国产不卡在线看
国产欧美网站
四虎永久在线观看视频精品
国产黄色片在线观看
夜夜综合
一本色道久久综合狠狠躁篇
欧美亚洲综合另类在线观看
国产91在线看
伊人久久国产
欧美一区二区在线观看免费网站
国产精品久久久久三级
久久福利
日韩中文字幕a
亚洲午夜久久久久影院
91在线高清视频
国产亚洲一区二区三区啪
久久人精品
国产精品亚洲午夜一区二区三区
综合久久久久久
久久伊人一区二区三区四区
国产综合久久久久久
日韩一区精品视频在线看
国产精品日韩欧美制服
日本精品1在线区
99re视频
无码av免费一区二区三区试看
国产视频1区
日韩欧美中文字幕一区
日本高清中文字幕一区二区三区a
亚洲国产欧美无圣光一区
国产在线视频一区二区三区
欧美国产第一页
在线亚洲欧美日韩
日韩中文字幕第一页
在线不卡一区二区
伊人久久青青
国产精品一区二区在线播放
www.五月婷婷
麻豆久久婷婷国产综合五月
亚洲精品区
久久国产欧美另类久久久
99在线视频免费
伊人久久中文字幕久久cm
久久精品成人免费看
久久这里只有精品首页
88国产精品视频一区二区三区
中文字幕日本在线mv视频精品
国产在线精品成人一区二区三区
伊人精品线视天天综合
亚洲一区二区黄色
国产尤物视频在线
亚洲精品99久久久久中文字幕
国产一区二区三区免费观看
伊人久久大香线蕉综合电影网
国产成人精品区在线观看
日本精品一区二区三区视频
日韩高清在线二区
久久免费播放视频
一区二区成人国产精品
国产精品免费精品自在线观看
亚洲精品视频二区
麻豆国产精品有码在线观看
精品日本一区二区
亚洲欧洲久久
久久中文字幕综合婷婷
中文字幕视频在线
国产成人精品综合在线观看
91精品国产91久久久久福利
精液呈暗黄色
香蕉国产综合久久猫咪
国产专区精品
亚洲精品无码不卡
国产永久视频
亚洲成a人片在线播放观看国产
一区二区国产在线播放
亚洲一区二区黄色
欧美日韩在线观看视频
亚洲精品另类
久久国产综合尤物免费观看
国产一区二区三区国产精品
高清视频一区
国产精品igao视频
国产精品资源在线
久久综合精品国产一区二区三区
www.五月婷婷
精品色综合
99热国产免费
麻豆福利影院
亚洲伊人久久大香线蕉苏妲己
久久电影院久久国产
久久精品伊人
在线日韩理论午夜中文电影
亚洲国产欧洲综合997久久
伊人国产精品
久草国产精品
欧美一区精品二区三区
亚洲成人高清在线
91免费国产精品
日韩精品福利在线
国产一线在线观看
国产不卡在线看
久久99青青久久99久久
亚洲精品亚洲人成在线播放
99久久免费看国产精品
国产日本在线观看
青草国产在线视频
麻豆久久婷婷国产综合五月
国产中文字幕一区
91久久精品国产性色也91久久
国产一区a
国产欧美日韩成人
国产亚洲女在线精品
一区二区美女
中文字幕在线2021一区
在线小视频国产
久久这里只有精品首页
国产在线第三页
欧美日韩中文字幕
在线亚洲+欧美+日本专区
精品国产一区二区三区不卡
久久这里精品
欧美在线va在线播放
精液呈暗黄色
91精品国产手机
91在线免费播放
欧美视频亚洲色图
欧美国产日韩精品
日韩高清不卡在线
精品视频免费观看
欧美日韩一区二区三区四区
国产欧美亚洲精品第二区首页
亚洲韩精品欧美一区二区三区
国产精品视频免费
在线精品小视频
久久午夜夜伦伦鲁鲁片
国产无套在线播放
久热这里只精品99re8久
欧美久久久久
久久香蕉国产线看观看精品蕉
国产成人精品男人的天堂538
亚洲人成网站色7799在线观看
日韩在线第二页
一本色道久久综合狠狠躁篇
国产一区二区三区不卡在线观看
亚洲乱码在线
在线观看欧美国产
久久福利青草精品资源站免费
国产玖玖在线观看
在线亚洲精品
亚洲成aⅴ人在线观看
精品91在线
欧美一区二三区
日韩中文字幕视频在线
日本成人一区二区
日韩免费专区
国内精品在线观看视频
久久国产综合尤物免费观看
国产精品系列在线观看
一本一道久久a久久精品综合
亚洲免费播放
久久精品国产免费
久久人精品
亚洲毛片网站
亚洲成a人一区二区三区
韩国福利一区二区三区高清视频
亚洲精品天堂在线
一区二区三区中文字幕
亚洲国产色婷婷精品综合在线观看
亚洲国产成人久久笫一页
999国产视频
国产精品香港三级在线电影
欧美日韩一区二区三区四区
日韩国产欧美
国产精品99一区二区三区
午夜国产精品理论片久久影院
亚洲精品中文字幕麻豆
亚洲国产高清视频
久久免费手机视频
日韩a在线观看
五月婷婷亚洲
亚洲精品中文字幕麻豆
中文字幕丝袜
www国产精品
亚洲天堂精品在线
亚洲乱码一区
国产日韩欧美三级
久久999精品
伊人热人久久中文字幕
久热国产在线视频
国产欧美日韩在线观看一区二区三区
国产一二三区在线
日韩国产欧美
91精品国产91久久久久
亚洲一区小说区中文字幕
精品一区二区免费视频
国产精品视频免费
国产精品亚洲综合色区韩国
亚洲国产精品成人午夜在线观看
欧美国产日韩精品
中文字幕精品一区二区精品