專利名稱：頭孢菌素衍生物及其制備和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及一類顯示極強抗菌活性的新的頭孢菌素衍生物，還涉及這類新的頭孢菌素衍生物的生產方法以及其作為抗菌劑的應用，尤其適用于給包括人在內的哺乳動物口服。
已知頭孢菌素類抗生素對各種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌具有很高的抗性，而對哺乳動物具有很高的安全性，因此它們被廣泛而有效地用于治療包括人在內的哺乳動物中的傳染性疾病。近幾年，針對開發一類新的頭孢菌素抗生素已進行了許多研究，這類抗生素在其頭孢烯核的7-酰氨基側鏈中含有氨基噻唑乙酰基作為酰基，由于這類化合物具有很高的抗菌活性及對β-內酰胺酶的穩定性而被認為是尤其有吸引力。
已知7-位上有一苯基甘氨酰氨基、3-位上有一相對較小的官能基(如氫原子、鹵原子、甲基、烷氧基、烷氧甲基或烷硫基)的一類頭孢烯化合物(如頭孢氨芐所示)在通過口服給藥時一般在患者的消化道具有很高的吸收能力。但是，通過口服給藥的這類頭孢烯化合物對革蘭氏陰性菌、尤其是能產生β-內酰胺酶的革蘭氏陰性菌的抗性總是遠低于通常通過注射給患者服用的頭孢菌素化合物的抗性。
另外，最近已開發出一類用作口服藥物的新的頭孢菌素化合物，其7-酰氨基含有氨基噻唑基團，這類化合物以4-羧基的酯衍生物形式出現，且其成酯基團很容易因消化道中存在的酯酶的作用而被裂解，這些氨基噻唑型頭孢菌素抗生素可顯示出比頭孢氨芐更高的抗革蘭氏陰性細菌活性，但令人遺憾的是這些化合物存在以下不足它們對革蘭氏陽性細菌的抗性太低，而且當口服給藥時它們在患者消化道中的吸收能力也不能令人滿意。
本發明人為了解決以上所述問題而進行了研究，現已成功地合成了如下通式(Ⅰ)所示的一類新的頭孢菌素衍生物，并且發現它們既具有廣譜抗菌作用又具有在口服給藥時的高吸收能力。
因此，本發明所涉及的第一個方面就是提供了如通式(Ⅰ)所示的一類新的頭孢菌素衍生物或其可作藥用的鹽，
其中R1為氫原子或低級烷基;R2為氫原子或極易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基團;n為整數0或1;Z為含有一個或多個氧原子作為雜原子的飽和雜環基團，它帶有或不帶一個或多個低級烷基取代基。
本發明涉及的第二個方面是一種制備通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物的方法，它包括下面所述的五步反應或兩步反應。本發明涉及的箱三個方面是以通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物作為活性成分的口服藥用抗菌組合物。
按照本發明的第一個方面，代表新的頭孢菌素衍生物的通式(Ⅰ)中，用于限定R1的術語“低級烷基”包括含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈烷基，如甲基、乙基、丙基和丁基。
R2中所給出的成酯基團可為在服用該化合物后通過體內水解能夠從通式(Ⅰ)化合物的4-羧基上消除或裂解的任何基團，這些成酯基團的例子有1-酰氧基-低級烷基，如新戊酰氧甲基、乙酰氧甲基和1-乙酰氧乙基等等;1-烷氧羰基氧-低級烷基，如1-乙氧羰基氧乙基和1-異丙氧羰基氧乙基等等;以及(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧戊環-4-基)甲基等。
Z中的飽和雜環基包括含有一個或多個作為雜原子的氧原子的飽和五員和六員雜環基團。這類雜環的典型例子有四氫呋喃，四氫吡喃，1，3-二氧戊環，1，3-二噁烷環以及1，4-二噁烷環等。這些雜環基團可被含有不多于4個碳原子的一個或多個低級烷基所取代。雜環上烷基取代基的數目及位置并不很嚴格。
因此，按照本發明第一方面的一個制備方案，該頭孢菌素衍生物具有通式(Ⅰa)
其中Z1為可被一個或多個低級烷基取代的四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，3-二氧戊環基或1，3-二噁烷基;R1和R2的定義同前;n為0或1;Z1的典型例子有四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫吡喃-2-基、四氫吡喃-4-基、1，3-二氧戊環-4-基、2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基、1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。R1最好為氫原子或甲基。
按照本發明，通式(Ⅰ)化合物通常可包括(但不限于)以下具體化合物1.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧基(化合物1);
2.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基醌(化合物2);
3.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物3);
4.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物4);
5.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物5);
6.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-3-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物6);
7.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物7);
8.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物8);
9.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物9);
10.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物10);
11.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物11);
12.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物12);
13.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物13);
14.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物14);
15.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物15);
16.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物16);
17.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物17);
18.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物18);
19.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物19);
20.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物20);
21.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物21);
22.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物22);
23.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物23);
24.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物24);
25.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物25);
26.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物26);
27.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物27);
28.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物28);
29.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物29);
30.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物30);
31.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物31);
32.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物32);
33.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物33);
34.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二惡烷-5-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物34);
35.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物35);
36.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物36);
37.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物37);
38.7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲基酯(化合物38);
以上的化合物1-38將在后面的試驗中提到，這些試驗是通過測定以上具體化合物的抗菌活性和在尿中的回收率而對它們進行鑒定。
在以上提到的本發明通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物的例子中，優選以下具體化合物(ⅰ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物3);其鈉鹽(羧酸鹽)和新戊酰氧甲基酯。
(ⅱ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物27);其鈉鹽(羧酸鹽)及其新戊酰氧甲基酯。
(ⅲ)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸(化合物29);其鈉鹽(羧酸鹽)及其新戊酰氧甲基酯。
可利用多種方法制備本發明通式(Ⅰ)所示的頭孢菌素衍生物。制備式(Ⅰ)化合物的簡易途徑包括以下所示的連續步驟(1)-(5)
在以上反應路線中所給出的式(A1)-(A7)及(Ⅰ′)中，R1、R2、n以及Z的定義同式(Ⅰ)。
起始化合物(A1)中，R3代表氨基保護基，如苯乙酰、苯氧乙酰、2-噻吩乙酰、甲酰以及叔丁氧羰基等;X代表離去基團，如鹵原子、二苯基磷酰氧、甲磺酰氧及對甲苯磺酰氧基等。
反應化合物(A5)中，R5代表一氨基保護基，如三苯甲基、氯乙酰基及甲酰基等;R6代表一低級烷基或當R1為氫原子時R6代表一肟保護基，如三苯甲基。
下面對以上反應路線所示的五步反應作進一步的說明。
步驟(1)包括在一種含堿無水溶劑中進行起始化合物(A1)與反應化合物(A2)即具有所需雜環(Z)的硫醇化合物之間的取代反應，以獲得反應產物化合物(A3)。優選的無水溶劑為氯仿、二氯甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈及六甲基磷酰三胺等。優選的堿可為有機堿，如三乙胺、三丁胺及N，N-二異丙基乙胺等。優選的反應溫度為-20℃-10℃。反應完成后按常規方式對反應產物進行后處理，需要的話，可采用硅膠柱色譜進行純化，以得到高純度的所需化合物(A3)。
步驟(2)包括從化合物(A3)上除去7-氨基-保護基(R3)、通常是除去7-氨基上的N-保護酰基以對其去保護，從而得到具有游離7-氨基的7-氨基頭孢烯化合物(A4)。去保護反應可按常規的除去R3等氨基保護基的方式進行。當R3為苯乙酰、苯氧乙酰或2-噻吩乙酰基時，可使用本技術領域中最常規的去保護方法，例如最好在有機堿存在下將化合物(A3)與五氯化磷反應，然后再與醇反應。所得去保護化合物(A4)可通過結晶或各種色譜技術純化以分離化合物(4)，或不經過純化而直接用于下一步驟(即步驟(3))。
步驟(3)包括用羧酸化合物(A5)即氨基噻唑乙酸化合物或其所需的活性衍生物酰化7-氨基頭孢烯化合物(A4)的7-氨基，以便得到反應產物化合物(A6)，酰化反應可為肽化學領域常用的任何一反應。例如，可在各種縮合劑存在的情況下將化合物(A4)與氨基噻唑乙酸化合物(A5)或其活性衍生物反應而制備出化合物(A6)。縮合劑的例子有碳二亞胺，如DCC、WSDCC;Vilsmeier試劑;磷酰氯及EEDQ，在每一具體情況下根據具體反應化合物(A4)和(A5)或其活性衍生物的反應可適當地選擇具體的縮合劑。舉例來說，所用的溶劑可為二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺及四氫呋喃等。反應溫度可為-20℃-50℃，優選-20℃-0℃。反應完成后可按通常方式對反應產物(A6)進行后處理。若需要，可通過硅膠柱色譜純化，以得到具有高純度的所需化合物(A6)。
步驟(4)包括進行去保護反應，即脫去化合物(A6)的殘基保護基R4、R5和R6，以獲得其中R2為氫原子的通式(Ⅰ)化合物，即通式(Ⅰ′)化合物。
步驟(4)的這一去保護反應可根據保護基團R4、R5和R6的性質按照脫去這些保護基團的通常方法進行。若去保護反應在酸性條件下進行，可使用三氟乙酸、甲酸及鹽酸等，而如果去保護反應是在還原條件下進行，則可利用各種催化劑進行催化還原或利用鋅等金屬進行還原。當氨基保護基R5為氯乙酰基時，通過與各種硫代酰胺反應可除去這一特定基團。如此獲得的式(Ⅰ′)化合物可按通常方式純化和分離，例如通過調節溶液的PH值而從水溶液結晶或沉淀、用非離子多孔樹脂色譜和/或用Sephades(Pharmacia Finc Chemical Co.公司的產品)等凝膠過濾器進行凝膠過濾。
步驟(5)包括制備通式(Ⅰ)化合物所需的酯化步驟，其中R2為極易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基團。這一步驟包括按已知方法用具有所需成酯基團R2的醇化合物(A7)式R2OH所示的醇或其活性衍生物，如其鹵化衍生物R2Hal(其中Hal代表溴、碘或氯原子)酯化步驟(4)所得化合物(Ⅰ′)。該酯化反應可在溶劑中于-40℃至室溫、優選-20℃至0℃的溫度下進行。優選的溶劑為乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及丙酮等。反應所需時間取決于底物化合物(Ⅰ′)的反應性、酯化劑的量以及反應溫度等諸因素，通常在1小時內完成。反應完成后可按通常方式對所得反應產物進行后處理，并根據需要，通過硅膠柱色譜然后沉淀或結晶而純化產物，分離出所需式(Ⅰ)化合物，其中R2為成酯基團。
本發明涉及的第二個方面是提供一種制備上面所定義的通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物的方法，它包括以下步驟(1)將通式(A1)化合物
其中R3為氨基保護基，R4是作為羧基保護基的羧酸酯成酯基團;X為離去基團，與通式(A2)硫醇化合物反應
其中Z和n的定義同前，從而產生通式(A3)化合物
其中R3、R4、Z和n的定義同前，(2)按通常方式除去化合物(A3)的7-氨基-保護基R3，得到通式(A4)化合物。
其中R4、Z和n的定義同前，(3)用通式(A5)所示的氨基噻唑乙酸化合物酰化所產生的化合物(A4)的7-氨基，
其中R5為氨基保護基;R6為低級烷基，或當終產物(1)的R1為氫原子時R6為肟保護基;從而產生通式(A6)化合物
其中R4、R5、R6、Z和n的定義同前。
(4)按普通方式除去化合物(A6)的羰基保護基R4、氨基保護基R5和羥基保護基R6，得到R2是氫原子的化合物(Ⅰ);如果需要，(5)用通式(A7)的醇化合物或醇(A7)的活性衍生物酯化R2是氫原子的所得化合物(Ⅰ)
(其中R2是一個酯形成基，其能被消化道中存在的酯酶容易地裂解)，得到R是上述酯形成基的式(Ⅰ)化合物。
按照本發明的第三方面，即本發明第二方面的方法的具體實施例，提供了一種制備前面定義的通式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物的方法，該方法包括以下步驟(ⅰ)用一種通式(A5)的氨基噻唑基乙酸化合物
(其中R5是氨基保護基;R6是低級烷基或當式(Ⅰ)的最終化合物的R1是氫原子時是肟保護基)酰化通式(A4)化合物的7-氨基
(其中R4是羧酸酯形成基，Z和n定義如上)，得到通式(A6)的化合物
(其中R4，R5，R6，Z和n定義如上)，(ⅱ)按普通方式除去化合物(A6)的羧基保護基R4、氨基保護基R5和羥基保護基R6，得到R2是氫原子的式(Ⅰ)化合物;以及，如果需要，(ⅲ)用通式(A7)的醇化合物或醇(A7)的活性衍生物
(其中R2是成酯基，其可被消化道中存在的酯酶容易地裂解)酯化所得的R2是氫原子的式(Ⅰ)化合物，得到上述R2是成酯基的式(Ⅰ)化合物。
在本發明的第三方面的方法中，步驟(ⅰ)，(ⅱ)和(ⅲ)可分別完全按第二方面的方法的(3)，(4)和(5)的步驟進行。
附帶說明，上述制備通式(Ⅰ)化合物的反應方案用的、分別在步驟(1)和步驟(3)中制備的中間體化合物(A3)和(A6)，也可以通過其它途徑制備。例如，這些中間體化合物(A3)和(A6)可通過另外一種方法，如共同未決的日本專利申請316424/1989介紹的方法更容易地制備，所述日本專利申請涉及一種制備3-取代的硫代-3-頭孢烯化合物，其中制備特定的3-乙酰硫代頭孢烯化合物作為起始化合物，然后轉化為3-烷基硫代頭孢烯化合物。
這種制備中間體化合物(A3)和(A6)的新的變通方法包括以下述反應示意式簡單表示的步驟(a)、(b)和(c)
步驟(a)
化合物(B1) 化合物(B2) 化合物(B3)步驟(b)化合物(B3)+叔胺+仲胺→
化合物(B4)步驟(c)化合物(B4)+X(CH2)n-Z→化合物(B5)
化合物(B6)在上述反應方案的步驟(a)中用的起始化合物(B1)中，X1基是一離去基團，一般是二苯基磷酰氧基或甲磺酰氧基;R4定義如上;且R7是酰基，最好是苯乙酰基。
在步驟(a)中用的反應化合物中(即硫代酸化合物(B2))，R8代表低級烷基，如甲基、乙基等，或未取代或取代的芳基，如苯基、對甲氧基苯基、對硝基苯基、對甲苯基等等。
在步驟(c)中用的雜環化合物(B5)或含雜環的化合物中，X，Z和n定義如上。
在上述步驟(a)中，化合物(B1)與化合物(B2)(即式R8COSH的硫代酸化合物)在堿存在下的無水溶劑中反應，生成化合物(B3)反應產物。該反應可按照本發明第二方面的制備式(Ⅰ)化合物(Ⅰ)的方法步驟(1)的同樣方式進行。這種硫代酸化合物(B2)和堿可以相對于化合物(B3)的量過量使用。在各具體情況下，硫代酸和堿的用量取決于其反應性，通常1-2當量的硫代酸和2-4當量的堿用于反應。反應溫度最好為-20℃-室溫。反應完全后，可將反應產物(B3)按普通方式進行后處理，需要的話，可用硅膠柱色譜法等純化。
在上述步驟(b)中，然后將所得化合物(B3)與叔胺和仲胺反應，得到所需反應產物化合物(B4)。可用于此目的的典型的叔胺是三甲胺，三乙胺，三丁胺，N，N-二異丙基乙胺，N-甲基嗎啉等等;典型的仲胺是嗎啉，吡咯烷，哌啶，哌嗪，二乙胺等等。叔胺和仲胺的用量應分別必須為相對于所用的化合物(B3)的是至少1.0當量。使用1.0-1.1當量的各叔胺和仲胺可能是最合適的。可使用的合適的無水溶劑的例子有極性溶劑，如乙腈、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等等;二氯甲烷;四氫呋喃，等等。反應溫度并不關鍵，但一般是好在冰冷條件下或室溫下進行。反應時間可根據化合物(B3)的性質和所用的反應條件變化，但通常在1小時之內。反應是否完全可通過用薄層色譜法等監測形成的所需化合物(B4)進行確定，之后，進行步驟(c)。
在步驟(c)中，化合物(B4)與雜環化合物(B5)反應，從而由所涉及的取代反應得到化合物(B6)。由此得到的作為反應產物的化合物(B6)，如果化合物(B6)的R7基與化合物(A3)的R3相同，則相當于步驟(1)中形成的化合物(A3);如果化合物(B6)的R基是一種氨基噻唑基乙酸的衍生物，則相當于步驟(c)中形成的化合物(A6)。
步驟(c)中使用的化合物(B5)(即通式Z-(CH2)n-X表示的雜環化合物起著將-(CH2)n-Z基引入化合物(B4)的3-硫代基團上試劑的作用，在此條件下，發生取代反應。試劑化合物(B5)的用量相對于化合物(B4)是過量的，其優選用量為1.0-5.0當量。反應溫度并不關鍵，一般來說，反應最好在冰冷條件下或室溫下進行。反應時間可根據化合物(B4)和所用的試劑(B5)的反應性和用量和其它反應條件變化，但一般在1小時之內。需要的話，可采用普通方式，如采用色譜技術或結晶法純化所需的反應產物，即步驟(c)中得到的化合物(B6)。
本發明人已證實，本發明通式(Ⅰ)的頭孢素衍生物口服時對各種病原菌具有很高的抗菌活性，及高吸收性或吸收能力。因此，它們可在包括人在內的哺乳動物中作為有效的抗菌劑，特別是用于口服。
因此，按照本發明的另一個方面，提供了一種藥用抗菌組合物，該組合物包含一種抗菌有效量的、上述給定的通式(Ⅰ)的化合物或其藥用鹽作為活性組分，以及與該活性組分混合的藥用載體。
與活性組分化合物混合的藥用載體可以是一種有機或無機的普通固體或液體載體，例如淀粉、糖、水和含水乙醇，它們可根據所得藥物組合物是否口服或非口服或外部施用加以適當地選擇。本發明的藥物組合物可以是任何常用的配方形式，如膠囊、片劑、糖衣藥丸、軟膏、栓劑、溶液、懸浮液和乳液。其它常用的添加劑，包括助劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、緩沖液在內，也可摻入含式(Ⅰ)化合物作為活性成分的本發明明藥物組合物。
口服新的通式(Ⅰ)的頭孢菌素化合物所得優良的抗菌活性和高吸收能力將在以下試驗例中通過某些典型化合物加以說明。
試驗例1按照標準系列稀釋法，通過測定，前面標定的化合物No.S1，3，5，7，9，11，13，15，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37對各種病菌的最低抑制濃度(MIC，g/ml)，評估它們的抗菌活性。這些化合物是本發明的通式(Ⅰ)的新的頭孢菌素衍生物的具體例子，它們呈游離羧酸形式。測定結抗菌譜結果示于下表1。
就以上表1來說，可以注意到，表1中示出的化合物No.S3，13，1，11，5，7，15，9，17，19，21，23，25，27，29，31，33，35和37分別相當于以下實施例1(e)，3(b)，5(d)，7(b)，9(c)，11(d)，13(b)，15(b)，17(c)，19(b)，21(b)，23(d)，25(b)，27(c)，29(b)，31(b)，33(b)，35(b)，37(b)指定的化合物。
試驗例2通過口服的方法，本發明的新的頭孢菌素化合物易于通過活體動物的消化道吸收或吸取，而且在動物體內能將其抗菌活性保持在很高水平，直至通過測定尿液中回收到的、以其游離羧酸形式存在的活性頭孢菌素化合物的殘余量表明，活性化合物已排到尿液中為止。所以，做了某些實驗，以評定本發明的頭孢菌化合物在給小鼠口服之后可以作為抗菌活性化合物從尿液中回收到的量和回收率。
在該實驗中用于評估其從尿中回收率的試驗化合物分別是以下指定的化合物編號2，4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38，這些化合物是本發明通式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物的具體例子，且呈新戊酰氧甲基酯的形式。
試驗方法給ICR系的小鼠(雄性，4-周齡，各組5只小鼠)口服上述試驗化合物，口服劑量為每只鼠0.5mg。口服試驗化合物4小時后，把處治過的鼠的全部尿液收集到一起，并按照紙盤試驗法，使用大腸埃希氏菌K-12 8236菌株作為試驗菌株，測定尿液中收集到的本發明的頭孢菌素化合物的總量(化合物呈游離羧酸形式)。
計算尿液中的頭孢菌素化合物的回收率，并以回收到的頭孢菌素化合物(呈游離羧酸形式)的摩爾量對口服的頭孢菌素化合物的摩爾量的百分率表示。
試驗結果所得試驗結果(取平均值)示于表2。
表2
<p>就上面的表2來說，可以注意到，表2中示出的4，14，2，12，6，8，16，10，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38號化合物分別相當于以下實施例4，6，8，10，12，14，16，18，20，22，24，26，28，30，32，34，36和38。
本發明的通式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物可給哺乳動物安全服用，因為其低毒，這可由以下事實證明，即小鼠可以耐受口服3g/kg劑量的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸的新戊酰氧基甲酯;7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸;或7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸，而不會顯出中毒癥狀。根據標準，本發明的新的頭孢菌素衍生物可以100mg-250mg單位劑量給成人患者口服，一天四次。但是，通過初步常規實驗，應根據患者的體重、年齡、性別和其它不同參數以及待治療的細菌感染的性質等等，來確定新的頭孢菌素的準確劑量。
以下實施例旨在進一步說明本發明的頭孢菌素衍生物的制備和鑒定，而不是為了限定本發明的范圍。
實施例17-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)三氟甲磺酸四氫呋喃-3-基酯將3-羥基四氫呋喃(441mg)和吡啶(0.49ml)溶于二氯甲烷(4ml)，并將所得溶液冷卻到-50℃。將三氟甲磺酸酐(1ml)滴加到冷卻的溶液中，并將所得反應液緩慢加熱到0℃。用冷水洗滌反應液并用無水硫酸鎂干燥，之后，蒸掉溶劑，得到呈淺棕色油狀物的標題化合物(830mg;75%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.15-2.35(2H，m)3.70-4.00(4H，m)5.35-5.55(1H，m)(b)7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯將7-苯基乙酰氨基-3-乙酰基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(280mg)溶于六甲基磷酰三胺(2.8ml)，然后冰冷溶液，由此制備第一種溶液。將嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯，由此制備第二種溶液，得到10ml溶于苯中的第二種溶液。在冰冷下，將第二種溶液(0.5ml)滴加到第一種溶液中，并將所得混合物于冰冷下攪拌30分鐘。然后，將上述步驟(a)制取的三氟甲磺酸四氫呋喃-3-基酯(830mg)加到上述混合物中，并將所得混合物繼續攪拌30分鐘。所得反應液中加入冷水(5ml)之后，用乙酸乙酯萃取溶液。萃取得到的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并減壓濃縮，得到一種黃色油。用苯-乙酸-乙酯(2∶1體積比)作洗脫劑，采用硅膠柱色譜法純化該油，收集到含標題化合物的餾分，并將由此收集到的餾分濃縮，得到呈淺黃色晶體狀的標題化合物(210mg;71%)。
也可以采用以下介紹的另一種步驟制備標準化合物。
通過將7-苯基乙酰氨基-3-乙酰硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(3.4g)溶于六甲基磷酰三胺(35ml)，然后冰冷該溶液，制備第一種溶液。通過將嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯制備第二種溶液，得到10ml第二種溶液。冰冷下，將第二種溶液(6.0ml)滴加到第一種溶液中。在同樣溫度條件下，攪拌所得混合物30分鐘，然后加入3-溴四氫呋喃(4.53g)且在40℃再攪拌2小時。將乙酸乙酯(50ml)和冷水(50ml)加到所得反應液中，然后加入1N檸檬酸水溶液以將溶液中和到PH5.0。將二異丙醚(25ml)加到中和的溶液中，并將所得溶液在冰冷條件下充分攪拌，以使標題化合物結晶。過濾分離晶體，然后干燥，得到呈淺黃色晶體的標題化合物(1.8g;50%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.50-2.30(2H，m)
3.20-4.00(7H，m)3.55(2H，s)5.17(1H，d，J＝5Hz)5.66(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.87(1H，s)7.10-7.50(15H，m)9.10(1H，d，J＝9Hz)(c)7-氨基-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯將7-苯基乙酰氨基-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(590mg)懸浮在二氯甲烷(8ml)中，并將懸浮液冷卻到-20℃。往冷卻的懸浮液中加入吡啶(0.24ml)和五氯化磷，并將所得混合物在冰冷下攪拌2小時，然后再冷卻到-20℃。然后，迅速加入無水甲醇(0.81ml)，并將混合物冷卻攪拌3小時。將冷水(10ml)和二氯甲烷(5ml)加到所得反應液中，并冰冷下攪拌溶液30分鐘以沉淀出晶體。加入二異丙醚(10ml)之后，充分攪拌含該晶體的混合物，然后過濾，得到晶體。用冷水和少量二氯甲烷依次洗滌該晶體，然后干燥，得到鹽酸鹽形式的淺黃色粉末狀標題化合物(270mg;53%)。NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.60-2.30(2H，m)3.20-4.00(7H，m)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.29(1H，d，J＝5Hz)6.84(1H，s)7.10-7.55(10H，m)
(d)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯按照標準方法，用二甲基甲酰胺(52mg)和氯甲酸三氯甲酯(60mg)于二氯甲烷(1ml)中制備Vilsmier試劑。將制得的Vilsmier試劑冷卻到-40℃，往里加入(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酸(266mg)于二氯甲烷(2ml)的懸浮液，再將所得混合物于-20℃攪拌30分鐘，得到第一種溶液。另一方面，將7-氨基-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(255mg)懸浮在二氯甲烷(2ml)中，往里加入N，O-雙三甲基甲硅烷基乙酰胺(0.25ml)，得到第二種透明溶液。將后者(第二種溶液)加入到前者(第一種溶液)(即含有用上述Vilsmier試劑活化了的乙酸衍生物的溶液)，并將所得混合物冰冷攪拌60分鐘，以進行N-酰化反應。加入冰冷水之后，充分攪拌所得反應液，然后分離成有機層和水層。
由此分離出的有機層用水洗滌，并用硫酸鎂干燥，之后，減壓蒸掉溶劑，剩下一種油狀殘余物。采用硅膠柱色譜法(硅膠20g)純化該油狀物，用苯-乙酸乙酯(2∶1體積比)作洗脫劑進行洗脫，以收集含標題化合物的餾分，然后濃縮收集到的餾分。將由此得到的油狀物用二異丙醚研制，然后過濾和干燥，得到標題化合物(340mg，84%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.60-2.30(2H，m)3.30-4.00(7H，m)4.03(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.74(1H，s)6.91(1H，s)7.10-7.40(26H，m)(e)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯(340g)溶于苯甲醚(1ml)中，然后在冰冷下往里加入三氟乙酸(2ml)，并將所得混合物在冰冷下靜置90分鐘，以進行脫保護基反應。然后，在冰冷下，將反應液滴加到二異丙醚(15ml)中，以產生沉淀。沉淀物用過濾的方法取出，并懸浮于冷水(3ml)中，然后用碳酸氫鈉水溶液將懸浮液中和到PH為7-8。用柱色譜法，在一種大網眼樹脂“Diaion HP-20”(一種日本Mitsubishi Kasei有限公司的產品)柱(20ml)上純化所得溶液，用30%甲醇水溶液作洗脫劑進行洗脫，以收集含標題化合物的餾分。將由此收集的餾分濃縮成小體積并凍干，得到呈鈉鹽的標題化合物(140mg;65%)
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.60-2.45(2H，m)3.40-4.00(7H，m)3.96(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)實施例27-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(80mg)(按實施例1制得的)溶于二甲基甲酰胺(1.6ml)，并將溶液冷卻到-20℃。往其中加入新戊酸碘甲酯(77mg)之后，將溶液于-20～-10℃攪拌30分鐘(以進行酯化反應)，之后，將冷水(5ml)加到反應液中。用乙酸乙酯萃取所得混合物，并用氯化鈉水溶液洗滌分離出的有機層，用硫酸鎂干燥，并減壓濃縮，得到一種黃色油。采用柱色譜法，在硅膠柱(15g)上純化該油狀殘余物，用乙酸乙酯作洗脫劑進行洗脫，以收集含標題化合物的餾分。減壓濃縮由此收集到的餾分，得到白色粉末標題化合物(65mg，68%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.85-2.00(1H，m)
2.30-2.45(1H，m)3.50-4.10(7H，m)4.10(3H，s)5.13(1H，d，J＝5Hz)5.72(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.90(1H，d，J＝7Hz)7.15(1H，s)8.60(1/2H，d，J＝9Hz)8.65(1/2H，d，J＝9Hz)8.60-9.40(2H，br-s)實施例37-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯將7-氨基-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯基甲酯鹽酸鹽(270mg)和(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨基乙酸鈉(370mg)加入到二氯甲烷(5ml)中，得到一種半透明的溶液。將溶液冷卻到-20℃，然后按順序往里加入吡啶(0.13ml)、30分鐘后加入磷酰氯(115mg)，10分鐘后加入冷水，由此中止反應。將制得的含上述標題化合物的反應液充分攪拌，然后分離成有機層和水層。
將由此分離的有機層用水洗，并用硫酸鎂干燥。減壓蒸掉溶劑，剩下一種油。采用柱色譜法在硅膠(40g)柱上純化該油狀殘余物，用苯-乙酸乙酯(4∶1體積比)作洗脫劑進行洗脫，以收集含標題化合物的餾分。將由此收集到的餾分濃縮成小體積，然后往里滴加二異丙醚，以沉淀出晶體。用過濾的方法分離出晶體，用二異丙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(320mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.50-2.20(2H，m)3.20-4.00(7H，m)5.09(1H，d，J＝5Hz)5.90(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.41(1H，s)6.69(1H，s)6.94(1H，s)7.00-7.40(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧基亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)溶于苯甲醚(1.5ml)中，在冰冷卻下向該溶液中加入三氟乙酸(3ml)，5分鐘后加入2-巰基苯并噻唑(96mg)，在同一溫度條件下攪拌所得混合物90分鐘以進行去保護反應。然后將反應溶液滴加到冰冷卻的二異丙醚中以產生沉淀，濾出所形成的沉淀物，用二異丙醚洗滌并按實施例1(e)的方法純化，得到標題化合物的鈉鹽(85mg;60%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.60-2.45(2H，m)3.40-4.00(7H，m)5.25(1H，d，J＝5Hz)5.79(1H，d，J＝5Hz)6.95(1H，s)實施例47-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制備將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(55mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)，并將溶液冷卻至-20℃。向冷卻的溶液中加入新戊酸碘代甲酯(41mg)，所得混合物在上述相同的溫度下攪拌30分鐘(酯化反應)。將所得反應溶液在加入乙酸乙酯和氯化鈉水溶液后，再進行充分攪拌，然后分成有機層和水層。分出的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸除溶劑剩下油狀物。油狀剩余物用硅膠柱(7g)層析提純，用氯仿-甲醇(10∶1(體積))作洗脫劑洗脫，收集含有標題化合物的級份，將收集的級分進行減壓濃縮，得到標題化合物(35mg，53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.60-2.50(2H，m)3.40-4.10(7H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.50(2H，br-s)5.70(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.76(1H，d，J＝7Hz)5.87(1H，d，J＝7Hz)6.93(1H，s)9.80(1H，br-s)實施例57-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-苯乙酰氨基-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯通過在六甲基磷酰三胺(12ml)中溶解7-苯乙酰氨基-3-乙酰基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.12g)制備第一種溶液，然后用冰冷卻，通過在苯中溶解嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制備第二種溶液(10ml)，在冰冷卻下將第二種溶液(2.0ml)滴加到第一種溶液中，并在該溫度下攪拌所得混合物30分鐘，然后加入氫糠基溴(1.65g)。再于40℃下攪拌生成的混合物2小時。將乙酸乙酯(50ml)和冷水(50ml)加到混合物中，充分攪拌所得混合物，然后分成有機層和水層，有機層用氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸除溶劑，剩下黃色油狀物。油狀剩余物經硅膠柱(35g)層析提純，用苯-乙酸乙酯(2∶1，體積比)作為洗脫劑洗脫，收集含有標題化合物的級份，濃縮所收集的級分，得到標題化合物的淡黃色粉末(850mg;70%)。
核磁共振光譜分析表明該化合物是兩種由于四氫呋喃環的2-位上不對稱碳原子而形成的非對映體的1∶1混合物。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30-2.10(4H，m)2.55-2.75(2H，m)3.20-4.00(5H，m)3.59(2H，s)4.88(1/2H，d，J＝5Hz)5.89(1/2H，d，J＝5Hz)5.60(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.61(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.69(1H，d，J＝9Hz)6.85(1/2H，s)6.86(1/2H，s)7.10-7.50(15H，m)
(b)7-氨基-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例1(c)的方法，脫去7-苯基乙酰氨-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(850mg)的N端保護基并進行處理，得到鹽酸鹽形式的標題化合物的淡黃色粉末(540mg，73%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.30-2.00(4H，m)2.70-3.90(7H，m)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.25(1H，d，J＝5Hz)6.85(1H，s)7.20-7.50(10H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例1(d)的方法，使7-氨基-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(260mg)與(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(270mg)縮合，得到標題化合物的淡黃色粉末(325mg，79%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.50-2.10(4H，m)2.82(2H，d，J＝7Hz)3.50-4.10(5H，m)4.03(3H，s)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.91(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例1(e)的方法，脫去7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)的保護基，然后提純，得到標題化合物的鈉鹽(103mg，51%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.50-2.20(4H，m)2.88(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.10(5H，m)3.94(3H，s)5.18(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)
實施例67-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制備按實施例2所述的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(40mg)與新戊酰碘代甲酯(38mg)反應，然后提純，得到標題化合物的白色粉末(27mg;57%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.20(4H，m)2.95(2H，d，J＝7Hz)3.50-4.20(5H，m)4.12(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.66(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.76(1H，d，J＝7Hz)5.90(1H，d，J＝7Hz)7.13(1H，s)8，45(1H，d，J＝9Hz)9.00(2H，br-s)
實施例77-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例3(a)中所采用的反應方法，使7-氨基-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(530mg)與(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酸鈉(710mg)反應，所得到的粗產物經硅膠柱(40g)層析純化，用苯-乙酸乙酯(4∶1，體積比)作為洗脫劑進行洗脫，收集含有標題化合物的級分，濃縮這些所收集的級分之后，用二異丙醚研制油狀剩余物，得到標題化合物粉末(570mg;48%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.45-2.10(4H，m)2.70-2.85(2H，m)3.30-3.95(5H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.85(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例3(b)的方法處理和純化7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)，得到標題化合物的鈉鹽(72mg，53%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.50-2.10(4H，m)2.88(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.10(5H，m)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.74(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)實施例87-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制備按實施例4的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨乙酰氨基〕-3-氫糠基硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(50mg)與新戊酰碘代甲酯反應并進行后處理，得到標題化合物的無色結晶(15mg;25%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.10(4H，m)3.02(2H，d，J＝7Hz)3.60-4.00(5H，m)5.19(1H，d，J＝5Hz)
5.73(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.79(1H，d，J＝7Hz)5.86(1H，d，J＝7Hz)6.70(1H，s)9.50(1H，d，J＝9Hz)實施例97-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯將7-苯乙酰氨基-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(4.50g)溶于二氯甲烷(60ml)并使溶液冷卻至-20℃。向冷卻的溶液中加入吡啶(1.94ml)和五氯化磷(2.50g)，在冰冷卻下攪拌所得混合物2小時，然后再冷卻至-20℃。迅速將無水甲醇(6.47ml)加到反應溶液中，同時保持溫度低于0℃，并在冰冷卻下攪拌所得混合物3小時。所得反應溶液冷卻至-20℃之后，加入冷水(60ml)和二氯甲烷(60ml)并在冰冷卻條件下進一步攪拌混合物30分鐘。然后，用碳酸氫鈉水溶液中和反應溶液至PH8.0，充分攪拌并分層。
分出的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥并濃縮至約60ml。向濃縮物中加入(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(3.55g)并使混合物冷卻至-20℃。在攪拌下將吡啶(1.94ml)加到冷卻的混合物中并在10分鐘的間隔后在同一溫度條件下滴加磷酰氯(1.72g)。再繼續攪拌10分鐘，通過加入冷水終止反應，分出兩層。
有機層用水洗滌并用硫酸鎂干燥。然后蒸除溶劑，剩下油狀剩余物，經硅膠柱(150g)層析純化，用苯-乙酸乙酯(7∶1，體積比)作為洗脫劑進行洗脫。收集含有標題化合物的級分并濃縮，用二異丙醚研制油狀剩余物，然后過濾并干燥，得到標題化合物(5.4g，77%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.10(3H，s)3.33(1H，d，J＝18Hz)3.82(1H，d，J＝18Hz)4.10(3H，s)5.11(1H，d，J＝5Hz)5.92(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.79(1H，s)6.95(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯通過在六甲基磷酸三酰胺(5ml)中溶解7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(433mg)制備第一種溶液，然后用冰冷卻。通過在苯中溶解嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制備第二種溶液(10ml)，在攪拌下將第二種溶液(0.5ml)滴加到第一種溶液中并在上述同樣溫度條件下再繼續攪拌30分鐘。向所得反應溶液中加入一定量(200mg)的三氟甲磺酸酯(即2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲基三氟甲磺酸酯)，該酯是按實施例1(a)的方法由2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲醇(660mg)，吡啶(0.49ml)和三氟甲磺酸酐(1.69g)制得的。在冰冷卻下攪拌所得反應溶液60分鐘，此后加入冷水并用乙酸乙酯萃取混合物。
有機層，即萃取物，用水洗滌并用硫酸鎂干燥，然后蒸除溶劑剩下油狀剩余物，油狀剩余物經硅膠柱(35g)層析純化，用苯-乙酸乙酯(2∶1，體積比)作為洗脫劑進行洗脫。收集含有標題化合物的部分并濃縮，用己烷-二異丙醚(1∶1，體積比)研制所得油狀剩余物，然后過濾并干燥，得到標題化合物(340mg;72%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.37(3H，s)
2.70-2.95(2H，m)3.40-4.10(5H，m)4.04(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.75(1H，s)6.92(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.40(26H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(320mg)溶于苯甲醚(0.6ml)，然后在冰冷卻和攪拌下加入三氟乙酸(1.6ml)。在同一溫度條件下進一步攪拌所得反應溶液60分鐘，然后滴加到二異丙醚(15ml)中，同時在冰冷卻條件下進行沉淀，濾出沉淀物并懸浮于冷水中，用碳酸氫鈉水溶液中和至PH7-8。
所得溶液經Diaion HP-20(50ml)柱層析純化，相繼用水，10%甲醇水溶液，20%甲醇水溶液和30%甲醇水溶液作為洗脫劑進行洗脫。收集含有標題化合物的級分，濃縮并凍干，得到標題化合物的鈉鹽(83mg;44%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.32(3H，s)1.40(3H，s)2.93(2H，d，J＝7Hz)3.40-4.30(5H，m)3.94(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.72(1H，d，J＝5Hz)6.96(1H，s)實施例107-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(58mg)與新戊酰碘代甲酯(51mg)反應，然后提純反應產物，得到標題化合物的淡黃色粉末(45mg;66%)
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.38(3H，s)2.80-3.00(2H，m)3.50-4.30(5H，m)4.02(3H，s)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.25(2H，br-s)5.70-5.95(3H，m)6.83(1H，s)7.42(1H，d，J＝9Hz)實施例117-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)-硫代-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-苯乙酰氨基-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯通過在六甲基磷酰三胺(20ml)中溶解7-苯乙酰氨基-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(2.24g)制備第一種溶液，然后用冰冷卻。通過在苯中溶解嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制備第二種溶液(10ml)。在攪拌下將第二種溶液(94.0ml)滴加到第一種溶液中并在同一溫度條件下再繼續攪拌30分鐘。向所得的反應溶液中加入三氟甲磺酸酯，該酯是按實施例1(a)的方法由4-羥基四氫吡喃(3.0g)，吡啶(2.86ml)和三氟甲磺酸酐(5.93ml)制得的。再于5℃下攪拌所得混合物60分鐘，然后加入冰冷卻的水(60ml)和乙酸乙酯(60ml)，并用1N檸檬酸水溶液中和所得混合物至PH5.0。在冰冷卻和攪拌下向中和過的溶液中加入二異丙醚(30ml)接著繼續攪拌，濾出所形成的結晶，用冰冷卻的水和二異丙醚依次洗滌并干燥，得到標題化合物的淡黃色結晶(1.49g;61%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30-1.80(4H，m)2.80-3.90(7H，m)3.60(2H，s)4.93(1H，d，J＝5Hz)5.62(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.32(1H，d，J＝9Hz)6.90(1H，s)7.10-7.40(15H，m)(b)7-氨基-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯將7-苯乙酰氨基-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.28g)溶于二氯甲烷(15ml)并使溶液冷卻至-20℃，向該溶液中，加入吡啶(0.52ml)和五氯化磷(665mg)并在冰冷卻下攪拌所得混合物2小時，然后再冷卻至-30℃。將無水甲醇(1.72ml)迅速加到冷卻的反應溶液中，同時維持溫度低于0℃并在冰冷卻條件下攪拌混合物3小時，然后再冷卻至-20℃，將15%氯化鈉水溶液加到反應溶液中之后，加入碳酸氫鈉水溶液將溶液的PH調至1并進一步攪拌反應溶液30分鐘。隨后加入二異丙醚(30ml)，從溶液中析出沉淀，濾出沉淀物，用冷水和二異丙醚相繼洗滌，然后干燥，得到鹽酸鹽形式的標題化合物(970mg;87%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.20-2.00(4H，m)3.00-4.00(7H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.25(1H，d，J＝5Hz)6.84(1H，s)7.10-7.50(10H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例1(d)的方法，使7-氨基-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(290mg)與(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(267mg)反應，然后提純反應產物，得到標題化合物(360mg;79%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.40-1.80(4H，m)2.90-3.90(7H，m)4.03(3H，s)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.82(1H，d，J＝9Hz)6.96(1H，s)7.10-7.40(26H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例1(e)的方法脫去7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(340mg)的保護基，然后純化反應產物，得到標題化合物的鈉鹽(170mg;86%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.40-2.10(4H，m)3.15-4.00(7H，m)3.95(3H，s)5.22(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)
實施例127-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(90mg)與新戊酰碘代甲酯(84mg)反應，然后提純反應產物，得到標題化合物(82mg;77%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.00(4h，m)3.10-4.10(7H，m)4.03(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.20-6.20(2H，br-s)5.80-6.00(3H，m)6.88(1H，s)7.54(1H，d，J＝9Hz)實施例137-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸的制備
(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例1(d)的方法，使7-氨基-3-(四氫吡喃-4-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(290mg)與(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸(403mg)反應，然后提純反應產物，得到標題化合物(500mg;88%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.40-1.80(4H，m)2.90-3.90(7H，m)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.67(1H，s)6.95(1H，s)7.10-7.40(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例3(b)的方法，處理并提純7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(460mg)，得到標題化合物的鈉鹽(130mg;63%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.30-2.00(4H，m)3.10-4.00(7H，m)5.20(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.92(1H，s)實施例147-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例4的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(85mg)與新戊酰碘代甲酯(61mg)反應，然后提純反應產物，得到標題化合物(56mg;55%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.50-2.00(4H，m)3.10-3.70(5H，m)3.70-4.15(2H，m)5.06(1H，d，J＝5Hz)
4.60-6.00(2H，br-s)5.73(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.80(1H，d，J＝6Hz)5.90(1H，d，J＝6Hz)6.97(1H，s)9.95(1H，d，J＝9Hz)實施例157-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基)-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯通過在六甲基磷酰三胺(6ml)中溶解7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(530mg)制備第一種溶液，然后用冰冷卻該溶液。通過在苯中溶解嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)制備第二種溶液(10ml)。在冰冷卻和攪拌下將第二種溶液(0.6ml)滴加到第一種溶液中并在上述同樣溫度條件下再攪拌所得溶液30分鐘。向反應溶液中加入2，2-二甲基-1，3-二惡烷-4-基甲基三氟甲磺酸酯(250mg)并在冰冷卻下攪拌混合物60分鐘。向所得反應溶液中加入冷水后，用乙酸乙酯萃取。
將分出的有機層用水洗滌并用硫酸鎂干燥，此后蒸除溶劑，剩下油狀物，油狀剩余物經硅膠柱(35mg)層析純化，用苯-乙酸乙酯(2∶1，體積比)作為洗脫劑進行洗脫，收集含有標題化合物的部分。濃縮所收集的部分并用己烷-二異丙醚(1∶1，體積比)研制所得的油狀剩余物，濾出所形成的粉塊并干燥，得到標題化合物(330mg;57%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.39(3H，s)1.50-1.80(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.30-4.10(5H，m)4.03(3H，s)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.90(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例9(c)的方法處理和提純7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(310mg)，得到標題化合物的鈉鹽(100mg;54%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.34(3H，s)1.40(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.35-4.40(5H，m)3.94(3H，s)5.18(1H，d，J＝5Hz)5.71(1H，d，J＝5Hz)6.97(1H，s)實施例167-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧基甲酯的制備按實施例2的方法，使7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(70mg)與新戊酰碘代甲酯(60mg)反應，然后提純反應產物，得到標題化合物(55mg，67%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)1.32(3H，s)1.39(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.70-3.00(2H，m)3.40-3.65(3H，m)3.90-4.30(2H，m)4.04(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.70-5.90(1H，m)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)6.92(1H，s)7.60(1H，d，J＝9Hz)實施例177-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯除了用(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸(5.38g)代替(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(3.55g)之外，重復實施例9(a)的方法，得到標題化合物(5.30g)黃色粉末。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.10(3H，s)3.18(1H，d，J＝18Hz)3.72(1H，d，J＝18Hz)5.12(1H，d，J＝5Hz)6.06(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.72(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例15(a)的方法使7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(656mg)進行反應，得到標題化合物的粗產物，粗產物經硅膠柱(40g)層析純化，用苯-乙酸乙酯(7∶1，體積比)作為洗脫劑進行洗脫，收集含有標題化合物級分。濃縮所收集的級分并用二異丙醚-己烷(2∶1，體積比)研制油狀濃縮物，得到標題化合物的粉末(420mg;59%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.30(3H，s)1.37(3H，s)1.50-1.80(2H，m)2.60-2.90(2H，m)3.20-3.70(3H，m)3.80-4.20(2H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.42(1H，s)6.70(1H，s)6.91(1H，s)7.00-7.50(41H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(420mg)按實施例3(b)的方法進行脫保護基反應。所得的粗產物經Diaion HP-20(50ml)柱層析純化，依次用水，15%含水甲醇和30%含水甲醇作為洗脫劑進行洗脫。收集含有標題化合物的級分，濃縮，最后凍干，得到標題化合物(60mg;30%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.33(3H，s)1.40(3H，s)1.65-1.95(2H，m)2.65-2.90(2H，m)3.47(1H，d，J＝16Hz)3.50-3.80(1H，m)3.78(1H，d，J＝16Hz)4.00-4.30(2H，m)5.20(1H，d，J＝5Hz)5.74(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)
實施例187-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例4步驟將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(60mg)與新戊酸碘代甲酯(40mg)反應，隨后純化反應產物，得到標題化合物(42mg;60%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)1.30(3H，s)1.36(3H，s)1.60-2.00(2H，m)2.70-3.10(2H，m)3.40-3.80(3H，m)3.90-4.30(2H，m)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.20-6.20(2H，br-s)5.60-5.80(1H，m)5.79(1H，d，J＝7Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)7.04(1H，s)9.35(1H，d，J＝9Hz)
實施例197-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯除了用1，3-二噁烷-5-基三氟甲磺酸酯(236mg)代替三氟甲磺酸2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基甲酯外，重復實施例9(b)的步驟。
由此形成的粗反應產物用硅膠(70g)柱層析純化，用苯-乙酸乙酯(3∶1體積)作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。濃縮收集的餾分，濃縮的油狀物用二異丙醚-己烷(2∶1，體積)研制，得到粉末狀標題化合物(180mg，39%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
3.10-4.00(7H，m)4.02(3H，s)4.46(1H，d，J＝7Hz)4.86(1H，d，J＝7Hz)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.70(1H，s)6.91(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.40(26H，m)
(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸按實離例1(e)的步驟將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(180mg)進行脫保護反應，然后純化反應產物，得到標題化合物的鈉鹽(74mg;71%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
3.20-4.30(7H，m)4.02(3H，s)4.80(1H，d，J＝8Hz)4.90(1H，d，J＝8Hz)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.73(1H，d，J＝5Hz)6.94(1H，s)實施例207-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二惡烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例2的步驟將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(45mg)與新戊酸碘代甲酯(42mg)反應，然后純化該反應產物，得到標題化合物(30mg;56%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)3.20-3.80(5H，m)3.90-4.30(2H，m)4.04(3H，s)4.60(1H，d，J＝7Hz)4.91(1H，d，J＝7Hz)5.06(1H，d，J＝5Hz)5.13(2H，br-s)5.84(2H，s)5.90(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.88(1H，s)7.18(1H，d，J＝9Hz)實施例217-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基亞氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(550mg)按實施例19(a)所述進行反應。用硅膠(70mg)柱層析純化粗反應產物，用苯-乙酸乙酯(10∶1，體積)作為洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。濃縮收集的餾分，然后用二異丙醚-己烷(3∶1，體積)研制，得到粉末狀標題化合物(300mg;52%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
3.10-4.10(7H，m)4.47(1H，d，J＝7Hz)4.87(1H，d，J＝7Hz)5.04(1H，d，J＝5Hz)5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.39(1H，s)6.65(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例3(b)的步驟將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)用于反應，然后純化反應產物，得到標題化合物的鈉鹽(80mg;59%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
3.20-4.30(7H，m)4.83(1H，d，J＝9Hz)4.92(1H，d，J＝9Hz)5.22(1H，d，J＝5Hz)5.79(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)實施例227-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例4的步驟將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)硫代-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(50mg)與新戊酸碘代甲酯反應，隨后純化反應產物，得到標題化合物(30mg;50%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20(9H，s)3.20-3.80(5H，m)
3.90-4.30(2H，m)4.62(1H，d，J＝7Hz)4.91(1H，d，J＝7Hz)5.09(1H，d，J＝5Hz)5.70-6.00(5H，m)6.92(1H，s)實施例237-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-苯基乙酰氨基-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯將7-苯基乙酰氨基-3-乙酰硫代-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.68g)與2-溴甲基四氫吡喃(1.92ml)按實施例1(b)的步驟進行反應。用硅膠(40g)柱層析純化粗反應產物，用苯-乙酸乙酯(4∶1，體積)作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。濃縮收集的餾分，用二異丙醚研制油狀殘余物，得到標題化合物(1.42g;71%)。
NMR譜表明，該化合物是兩種非對映體的1∶1混合物，這是由四氫吡喃環上2位的不對稱碳原子造成的。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.50-2.75(2H，m)
3.10-4.00(5H，m)3.62(2H，s)4.91(1H，d，J＝5Hz)5.61(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.62(1/2H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.27(1/2H，d，J＝9Hz)6.37(1/2H，d，J＝9Hz)6.86(1H，s)7.10-7.50(15H，m)(b)7-氨基-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯7-苯基乙酰氨基-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(1.60g)按實施例11(b)的同樣方式進行反應，生成標題化合物的鹽酸鹽(1.21g;87%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.10-1.80(6H，m)2.99(2H，d，J＝6Hz)3.00-4.00(5H，m)5.02(1H，d，J＝5Hz)5.24(1H，d，J＝5Hz)6.83(1H，s)7.10-7.50(10H，m)
(c)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例1(d)的步驟將7-氨基-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯鹽酸鹽(300mg)與(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酸(267mg)反應，然后純化反應產物，得到標題化合物(360mg;78%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.60-2.80(2H，m)3.10-4.00(5H，m)4.03(3H，s)5.02(1H，d，J＝5Hz)5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)6.90(1H，s)7.10-7.50(26H，m)(d)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例1(e)步驟將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(350mg)進行反應，然后進行純化，得到標題化合物的鈉鹽(130mg，63%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.79(2H，d，J＝8Hz)3.30-4.00(5H，m)4.00(3H，s)5.19(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.98(1H，s)實施例247-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例2的步驟將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(80mg)與新戊酸碘代甲酯(72mg)進行反應，然后純化反應產物，得到標題化合物(50mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.21(9H，s)1.30-2.20(6H，m)
2.70-2.90(2H，m)3.20-4.00(5H，m)4.03(3H，s)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.10-5.80(2H，br-s)5.80(1H，d，J＝7Hz)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.88(1H，d，J＝7Hz)6.84(1H，s)7.50(1H，d，J＝9Hz)實施例257-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯將7-氨基-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(300mg)與(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酸(403mg)按實施例1(d)步驟進行反應。用硅膠(30g)柱層析純化粗反應產物，用苯-乙酸乙酯(7∶1，體積)作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。濃縮所收集的餾分，得標題化合物(380mg;60%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm)1.20-1.80(6H，m)2.50-2.80(2H，m)3.10-4.00(5H，m)5.03(1H，d，J＝5Hz)5.88(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.41(1H，s)6.70(1H，s)6.93(1H，s)7.10-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(370mg)按實施例3(b)中步驟進行反應，隨后進行純化，得標題化合物(100mg;59%)。
NMR(D2O)，δ(ppm);
1.20-1.90(6H，m)2.78(2H，d，J＝8Hz)3.30-4.00(5H，m)
5.20(1H，d，J＝5Hz)5.75(1H，d，J＝5Hz)6.93(1H，s)實施例267-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備按實施例4的步驟，將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-2-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(65mg)與新戊酸碘代甲酯(46mg)反應。用硅膠(12g)柱層析純化粗反應產物，用氯仿-甲醇(10∶1，體積)作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。濃縮所收集的餾分至小體積，往其中緩慢滴加二異丙醚，則產生析出的結晶。過濾收集該結晶，然后用二異丙醚洗滌并干燥，得到標題化合物(48mg;62%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.23(9H，s)1.30-1.90(6H，m)2.70-2.90(2H，m)3.10-4.00(5H，m)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)
5.80(1H，d，J＝8Hz)5.86(1H，d，J＝8Hz)6.00-6.20(2H，br-s)6.90(1H，s)9.94(1H，d，J＝9Hz)實施例277-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸的制備(a)三氟甲磺酸四氫呋喃-3-基甲酯將四氫呋喃-3-基-甲醇(177mg)和吡啶(0.15ml)溶于二氯甲烷(2ml)中，該溶液冷卻至-60℃。將三氟甲磺酸酐(537mg)滴加到該冷卻液中，隨后于-60℃攪拌10分鐘，生成含標題三氟甲磺酸酯的反應溶液，該溶液用冷水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，真空蒸除溶劑，直到將該溶液濃縮到約1ml。
(b)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯通過將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-硫代乙酰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500ml)溶于六甲基磷酰三胺(5ml)中制成第一溶液，然后用冰冷卻該溶液。通過將嗎啉(0.87ml)和三乙胺(1.39ml)溶于苯中得到10ml第二溶液。取0.58ml第二溶液在冰冷卻下，滴加到第一溶液中，所得混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。然后將(a)步中制備的三氟甲磺酸四氫呋喃-3-基甲酯加到上面的混合物中，所得混合物再攪拌15分鐘。加冷水(10ml)到所得反應液之后，用乙酸乙酯(10ml)萃取該溶液。萃取所得的有機層用水洗滌一次，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到油狀物。用硅膠柱層析純化該油狀物，用甲苯-乙酸乙酯(3∶1，體積比)作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分，濃縮收集的餾分，得到標題化合物(429mg，82%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.56(1H，m)2.03(1H，m)2.28(1H，m)2.62(2H，m)3.20-3.90(6H，m)4.07(3H，s)5.07(1H，d，J＝5Hz)5.76(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(c)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(417mg)溶于苯甲醚(2ml)，在冰冷卻下往其中加入三氟乙酸(4ml)，所得混合物在冰冷卻下放置30分鐘以進行脫保護反應。然后在冰冷卻下往該反應溶液中滴加二異丙醚(20ml)以產生沉淀。該沉淀過濾收集并懸浮在冷水(3ml)中。該懸浮液用碳酸氫鈉水溶液中和到PH7-8。所得溶液在“Diaion HP-20”柱(100ml)上進行柱層析，用含5%水的丙酮作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。濃縮所收集的餾分至小體積，然后冷凍干燥得標題化合物的鈉鹽(114mg;48%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.54(1H，m)2.02(1H，m)2.30(1H，m)2.60-2.80(2H，m)3.50-3.90(9H，m)5.00(1H，d，J＝5Hz)5.54(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.81(1H，s)7.22(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)
實施例287-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯的制備將7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(71mg)溶于二甲基甲酰胺(1ml)中，冷卻該溶液于-20℃。往其中加新戊酸碘代甲酯(66mg)后，所得溶液于-20至10℃下攪拌30分鐘，然后加冷水(10ml)至該反應溶液中。所得反應混合物用乙酸乙酯(10ml)萃取，分出的有機層用氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，干燥液減壓濃縮留下黃色油狀物。該油狀殘余物用硅膠(40g)柱層析純化，用乙酸乙酯作洗脫劑洗脫，收集含標題化合物的餾分。減壓濃縮民收集的餾分，得到標題化合物(77mg;92%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.28(9H，s)1.68(1H，m)2.15(1H，m)2.42(1H，m)2.86(2H，m)3.50-3.90(6H，m)4.06(3H，s)5.15(1H，d，J＝5Hz)
5.48(2H，s)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，d，J＝6Hz)5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.80(1H，s)7.95(1H，d，J＝9Hz)實施例29(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯三氟甲磺酸1，3-二氧戊環-4-基甲酯按實施例27(a)中的同樣方法由1，3-二氧戊環-4-基甲醇(180mg)，吡啶(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(537mg)來制備。另一方面，7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500mg)與嗎啉和三乙胺胺實施例27(b)中的同樣步驟進行反應，隨后將所得反應產物與三氟甲磺酸1，3-二氧戊環-4-基甲酯按實施例27(b)中的同樣方法進行反應。所得到的反應溶液按實施例27(b)的同樣方式進行后處理，回收所生成的化合物并按類似于實施例27(b)的方式純化，得到標題化合物(494mg;94%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.70-3.00(2H，m)3.50-4.10(5H，m)4.08(3H，s)4.81(1H，s)4.98(1/2H，s)5.00(1/2H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.86(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.96(1H，s)7.10-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例27(c)的同樣方式，將上面制備的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲醒(494mg)用茴香醚和三氟乙酸處理以進行脫保護反應，按實施例27(c)的同樣方式，后處理所得反應溶液，回收和純化所產生的化合物，得標題化合物(188mg，66%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
2.60-3.00(2H，m)3.30-3.70(3H，m)3.87(3H，s)
4.12(2H，m)4.77(1H，s)4.86(1/2H，s)4.89(1/2H，s)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.67(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.15(2H，s)9.60(1H，d，J＝9Hz)實施例307-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按類似于實施例28的方法，將實施例29(b)制備的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(87mg)與新戊酸碘代甲酯(80mg)進行酯化反應。按類似于實施例28的方法，后處理所得反應溶液及回收和純化所生成的化合物，得標題化合物(86mg;84%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.23(9H，s)2.80-3.10(2H，m)3.60-3.80(3H，m)4.00-4.30(2H，m)4.07(3H，s)4.84(1/2H，s)
4.85(1/2H，s)5.01(1/2H，s)5.04(1/2H，s)5.14(1H，d，J＝5Hz)5.45(2H，s)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，m)5.97(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.83(1H，s)7.77(1H，d，J＝9Hz)7.79(1H，d，J＝9Hz)實施例31(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例27(a)的同樣方法，由四氫吡喃-4-基甲醇(348mg)，吡啶(0.27ml)和三氟甲磺酸酐(931mg)制備三氟甲磺酸四氫吡喃-4-基甲酯。另一方面按實施例27(b)中的同樣方式，將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-硫代乙酰基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(866mg)與嗎啉和三乙胺反應，然后按實施例27(b)的同樣方法，將得到的反應產物與三氟甲磺酸四氫吡喃-4-基甲酯進行反應。按實施例27(b)的同樣方法，后處理所得到的反應溶液，按類似于實施例27(b)的方法回收和純化所生成的化合物，得到標題化合物(904mg;98%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.20-2.00(5H，m)2.54(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.50(4H，m)3.90-4.00(2H，m)4.07(3H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.77(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例27(c)的同樣方法，將上面制備的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(904mg)用苯甲醚和三氟乙酸處理進行脫保護反應，按實施例27(c)的同樣方法后處理所得到的反應溶液及回收和純化所生成的化合物，得標題化合物的鈉鹽(310mg;59%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.16(2H，m)1.63(1H，m)1.74(2H，m)2.56(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.40(3H，m)3.62(1H，d，J＝7Hz)3.82(2H，m)3.86(3H，s)4.99(1H，d，J＝5Hz)5.53(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.16(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)實施例327-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按類似于實施例28的方法，將實施例31(b)制備的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(200mg)與新戊酸碘代甲酯(181mg)進行酯化反應。按類似于實施例28的方法，后處理所得反應溶液及回收和純化所生成的化合物，得標題化合物(120mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.22(9H，s)1.30-2.00(5H，m)2.73(2H，m)3.34(2H，m)3.56(1H，d，J＝7Hz)3.63(1H，d，J＝7Hz)3.95(2H，m)4.05(3H，s)5.16(1H，d，J＝5Hz)5.72(2H，s)5.86(1H，d，J＝6Hz)5.91(1H，m)5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.72(1H，s)8.33(1H，d，J＝9Hz)
實施例33(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例27(a)的同樣方法，由1，3-二噁烷-5-基甲醇(205mg)，吡啶(0.15ml)和三氟甲磺酸酐(5.39mg)制備三氟甲磺酸1，3-二噁烷-5-基甲酯。另一方面按實施例27(b)的同樣方式，將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(500mg)與嗎啉和三乙胺反應，然后按實施例27(b)的方法將所得反應產物與二氟甲磺酸1，3-二噁烷-4-基甲酯反應。按實施例27(b)的方法后處理所得反應溶液，按類似于實施例27(b)的方法回收和純化產生的化合物，得標題化合物(490mg;92%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.73(1H，m)2.87(2H，m)3.45-3.70(4H，m)3.89(2H，m)4.08(3H，s)4.78(2H，ABq)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.83(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.78(1H，s)
6.93(1H，s)7.20-7.50(27H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例27(c)的同樣方法，將上面制備的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(490mg)用苯甲醚和三氟乙酸處理以進行脫保護反應。按實施例27(c)的同樣方法，后處理所得反應液及回收和純化所產生的化合物，得標題化合物的鈉鹽(193mg;68%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.75(1H，m)2.80(2H，m)3.20-3.70(6H，m)3.86(3H，s)4.80(2H，ABq)4.99(1H，d，J＝5Hz)5.53(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.73(1H，s)7.16(2H，s)9.55(1H，d，J＝9Hz)
實施例347-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按類似于實施例28的方法，將實施例33(b)制備的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二噁烷-5-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(152mg)與新戊酸碘代甲酯(80mg)進行酯化反應。按類似于實施例28的方法，后處理所得反應液及回收和純化產生的化合物，得標題化合物(94mg;53%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.25(9H，s)1.78(1H，m)3.00(2H，m)3.65(2H，s)3.79(2H，m)3.96(2H，m)4.05(3H，s)4.82(2H，ABq)5.05(1H，d，J＝5Hz)5.63(2H，s)5.87(1H，d，J＝6Hz)5.93(1H，d，J＝6Hz)
5.98(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.74(1H，s)8.15(1H，d，J＝9Hz)實施例35(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例27(a)的同樣方法由1，3-二氧戊環-4-基甲醇(200mg)，吡啶(0.17ml)和三氟甲磺酸酐(596mg)制備三氟甲磺酸1，3-二氧戊環-4-基甲酯。另一方面，按實施例27(b)的同樣方法，將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(700mg)與嗎啉和三乙胺反應，然后按實施例27(b)的同樣方法將所得反應產物與三氟甲磺酸1，3-二氧戊環-4-基甲酯反應。按實施例27(b)的同樣方法后處理所得反應溶液，按類似于實施例27(b)的方法回收和純化產生的化合物，得標題化合物(728mg;100%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
2.82(2H，m)3.20-3.70(3H，m)
4.10(2H，m)4.79(1H，s)4.87(1H，s)5.08(1H，d，J＝5Hz)5.93(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.47(1H，s)6.75(1H，s)6.95(1H，s)7.20-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例27(c)的同樣方法，將上面制制備的7-[(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(728mg)用苯甲醚和三氟乙酸處理以進行脫保護反應，按實施例27(c)的同樣方法，后處理所得反應液及回收和純化所生成的化合物，得標題化合物的鈉鹽(166mg;50%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
2.65(1H，m)2.95(1H，m)3.20-3.70(3H，m)
4.10(2H，m)4.78(1H，s)4.87(1/2H，s)4.88(1/2H，s)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.55(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.66(1H，s)7.13(2H，s)9.42(1H，d，J＝9Hz)11.28(1H，s)實施例367-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按類似于實施例28的方法，將實施例35(b)制備的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(71mg)與新戊酸碘代甲酯(68mg)進行酯化反應。按類似于實施例28的方法，后處理所得反應液及回收和純化所產生的化合物，得標題化合物(43mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.22(9H，s)3.00(2H，m)
3.50-4.30(5H，m)4.84(1H，s)5.01(1/2H，s)5.03(1/2H，s)5.10(1H，d，J＝5Hz)5.58(2H，s)5.82(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.87(1H，d，J＝6Hz)5.92(1H，d，J＝6Hz)7.00(1H，s)10.59(1H，s)實施例37(a)7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯按實施例27(a)的同樣方法，由四氫吡喃-4-基甲醇(223mg)，吡啶(0.17ml)和三氟甲磺酸酐(596mg)制備三氟甲磺酸四氫吡喃-4-基甲酯。另一方面按實施例27(b)的同樣方法，將7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧乙酰氨基〕-3-乙酰硫-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(700mg)與嗎啉和三乙胺反應，然后按實施例27(b)中同樣方法，將所得產物與三氟甲磺酸四氫吡喃-4-基甲酯反應。按實施例27(b)的同樣方法后處理所得反應液，按類似于實施例27(b)的方法回收和純化所產生的化合物，得標題化合物(722mg;98%)。
NMR(CEDl3)，δ(ppm);
1.20-2.00(5H，m)2.58(2H，m)3.20-3.50(4H，m)3.90-4.00(2H，m)5.10(1H，d，J＝5Hz)5.94(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.45(1H，s)6.75(1H，s)6.96(1H，s)7.20-7.50(41H，m)(b)7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸按實施例27(c)的同樣方法，將上面制備的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸二苯甲酯(722mg)用苯甲醚和三氟乙酸處理以進行脫保護反應，按實施例27(c)的同樣方法后處理所得反應液，及回收和純化所產生的化合物，得標題化合物的鈉鹽(192mg;53%)。
NMR(DMSO-d6)，δ(ppm);
1.16(2H，m)1.63(1H，m)1.77(2H，m)2.56(2H，d，J＝6Hz)3.20-3.80(6H，m)5.01(1H，d，J＝5hz)5.52(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)6.75(1H，s)7.15(2H，s)9.52(1H，d，J＝9Hz)11.22(1H，s)實施例387-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)-甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸新戊酰氧甲酯按類似于實施例28的方法，將實施例37(b)制備的7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫吡喃-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸鈉(132mg)與新戊酸碘代甲酯進行酯化反應，按類似于實施例28的方法，后處理所得反應液及回收和純化所產生的化合物，得標題化合物(48mg;51%)。
NMR(CDCl3)，δ(ppm);
1.10-1.30(11H，s)1.60-1.80(3H，m)2.34(2H，d，J＝6Hz)3.30-4.00(6H，m)5.01(1H，d，J＝5Hz)5.30(2H，s)5.80(1H，dd，J＝5Hz，9Hz)5.88(1H，d，J＝6Hz)5.96(1H，d，J＝6Hz)7.07(1H，s)10.60(1H，s)
權利要求
1.通式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物及其可作藥用的鹽
其中R1為氫原子或低級烷基；R2為氫原子或極易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基團；n為整數0或1；Z為飽和雜環基團，它含有一個或多個氧原子作為雜原子，并帶有或不帶一個或多個低級烷基取代基。
2.如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物，其中Z為四氫呋喃基、四氫吡喃基、1，3-二氧戊環基或1，3-二噁烷基，它們可被一個或多個低級烷基取代。
3.如權利要求2所述的頭孢菌素衍生物，其中R1為氫原子或甲基;n為0或1;Z選自以下基團四氫呋喃-2-基，四氫呋喃-3-基，四氫吡喃-2-基，四氫吡喃-4-基，1，3-二氧戊環-4-基，2，2-二甲基-1，3-二氧戊環-4-基，1，3-二噁烷-5-基和2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基。
4.如權利要求1所述的頭孢菌素衍生物，它選自7-[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)硫-3-頭孢烯-4-羧酸、其鈉鹽(羧酸鹽)和其新戊酰氧甲基酯，7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(四氫呋喃-3-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸、其鈉鹽(羧酸鹽)及其新戊酰氧甲基酯，7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰氨基〕-3-(1，3-二氧戊環-4-基)甲硫基-3-頭孢烯-4-羧酸、其鈉鹽(羧酸鹽)及其新戊酰氧甲基酯。
5.一種制備如權利要求1所述的通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物的方法，它包括以下步驟(1)將通式(A1)化合物
其中R3為氨基保護基;R4是作為羧基保護基的羧酸酯成酯基團;X為離去基團;與通式(A2)硫醇化合物反應
其中Z和n的定義同前，從而產生通式(A3)化合物
其中R3、R4、Z和n的定義同前，(2)按常規方法除去化合物(A3)的7-氨基保護基R3，以得到通式(A4)化合物
其中R4、Z和n的定義同前，(3)用通式(A5)氨基噻唑乙酸化合物酰化所得化合物(A4)的7-氨基
其中R5為氨基保護基;R6為低級烷基，或當式(Ⅰ)終產物的R1為氫原子時為肟保護基，以產生式(A6)化合物，
其中R4、R5、R6、Z和n的定義同前，(4)按常規方式除去化合物(A6)的羧基保護基R4、氨基保護基R5和羥基保護基R6，以產生其中R2為氫原子的式(Ⅰ)化合物，并根據需要，(5)用通式(A7)化合物或其活性衍生物酯化所產生的其中R2為氫原子的式(Ⅰ)化合物其中R2為極易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基團，以產生其中R2為權利要求1所定義的成酯基團的式(Ⅰ)化合物。
6.一種制備如權利要求1所定義的通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物的方法，它包括以下步驟(ⅰ)用通式(A5)氨基噻唑乙酸化合物
其中R5為氨基保護基;R6為低級烷基，或當式(Ⅰ)終產物的R1為氫原子時R6為肟保護基;酯化通式(A4)化合物的7-氨基
其中R4為羧酸酯成酯基團，Z和n的定義同前，以產生通式(A6)化合物
其中R4、R5、R6、Z和n的定義同前，(ⅱ)按常規方法脫去化合物(A6)的羧基保護基R、氨基保護基R5和羥基保護基R6，以產生其中R2為氫原子的式(Ⅰ)化合物，并根據需要(ⅲ)用通式(A7)醇化合物或其活性衍生物酯化所產生的其中R2為氫原子的式(Ⅰ)化合物，以產生其中R2為上面所定義的成酯基團的式(Ⅰ)化合物。其中R2為極易被消化道中存在的酯酶裂解的成酯基團。
7.一種藥用的抗菌組合物，它包括作為活性成分的抗菌有效量的如權利要求1所定義的通式(Ⅰ)頭孢菌素衍生物或其可作藥用的鹽以及可作藥用的載體。
全文摘要
本發明提供了一類新的頭孢菌素衍生物以及可作藥用的鹽，這類物質可用作抗菌劑，尤其適用于給包括人在內的哺乳動物口服，且可用通式(I)表示，其中各基團的定義詳見說明書。
文檔編號C07D501/59GK1052309SQ9010976
公開日1991年6月19日 申請日期1990年12月7日 優先權日1989年12月7日
發明者山本雄一, 小此木恒夫, 柴原聖至, 井上重治 申請人:明治制∴株式會社