專利名稱：新的氟-并四苯二酮，其糖苷化衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及新的7-取代2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮，其氟原子在1位或3位，如通式Ⅰ所示
其中X為氫原子或羥基;R和R1不能相同，為氫原子或氟原子;R2可為氫原子或羥基或烷氧基。
在這些并四苯二酮的1位或3位引入氟原子代替氫原子可改善2α位羥基的反應性，這在可利用該羥基的不同反應性的情況下，特別是當7-取代2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮用作通式Ⅱ所示的蒽環型藥物的糖苷配基時具有優勢
其中X，R，R1和R2定義同上，R3是配糖殘基。這些通式Ⅱ所示的蒽環型藥物可用作特別是具有抗腫瘤和抗病毒活性的化療化合物。因此，本發明還涉及化合物在制備具有抗腫瘤和抗病毒活性的藥物組合物中的應用。
本發明化合物的衍生物包括下述8-氟-4-脫甲氧基道諾霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4-脫甲氧基阿霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4-脫甲氧基-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4-脫甲氧基-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;
8-氟-洋紅霉素或其可藥用鹽;
8-氟-14-羥基-洋紅霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;
8-氟-14-羥基-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;
8-氟-14-羥基-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;
8-氟-道諾霉素或其可藥用鹽;
8-氟-阿霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;
8-氟-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4-脫甲氧基道諾霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4-脫甲氧基阿霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4-脫甲氧基-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4-脫甲氧基-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;
10-氟-洋紅霉素或其可藥用鹽;
10-氟-14-羥基-洋紅霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;
10-氟-14-羥基-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;
10-氟-14-羥基-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;
10-氟-道諾霉素或其可藥用鹽;
10-氟-阿霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;
10-氟-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;
本發明還涉及用于獲得下式化合物的合成方法
其中R2定義同上。
用于獲得取代的并四苯二酮的合成路線如下所示
本發明還涉及上述Ⅴ至Ⅺ所示的中間產物。
按F.A.J.Kerdesky，R.D.Ardecky，M.V.Lakshmikantham和M.P.Cava在J.AM.CHEM.SOC.1981，103，1992-1996中或R.J.Ardecky，D.Dominguer和M.P.Cava在J.ORG.CHEM.1982，47，409-412中所述的方法制得化合物Ⅲ。
可使用Kerdesky等人所述的方法(F.A.J.Kerdesky，R.D.Ardecky，M.V.Lakshmikantham and M.P.Cava，J.AM.CHEM.SOC.1981，103，1992-1996)通過3-丁炔-2-酮與1，4-二甲氧-2，3-二(溴甲基)-蒽醌(其在特定的反應條件下作用類似于二烯)反應進行環化，得到中間化合物Ⅴ;然后在適當的溶劑中用過氧酸對得到的并四苯二酮在2，3雙鍵上進行氧化(中間化合物Ⅵ)。
為了獲得中間化合物Ⅶ，用親核氟，例如Olah氏試劑打開環氧乙烷環。
為了獲得中間化合物Ⅷ，用適當的路易斯酸，例如三氯化硼進行酚式羥基的脫甲基，產率幾乎是定量的。
在4位的溴化之前，例如用1，2-亞乙基二醇保護乙酰鏈(中間化合物Ⅸ)更為可取。然后在適宜的溶劑中，在有或無游離基引發劑如光或偶氮二異丁腈存在下，用適當的溴化劑，例如溴或N-溴丁二酰亞胺進行4位的溴化反應。所得到的溴衍生物可被羥基取代形成中間體X。在酸介質中脫去保護基，得到7-取代2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-3β-氟-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮(中間體Ⅺ)。
其中R3＝F和R4＝H的通式Ⅰ化合物可從下列通式所示的蒽環型藥物開始制得
經氧化得到化合物Ⅻ(例如，如Heterocycles，13，281-288(1979)中所述)，按以下程序繼續進行反應
為了獲得并四苯二酮ⅩⅢ，用親核氟打開中間體ⅩⅡ的環氧乙烷環，中間體ⅩⅡ的制備方法例如見S.Penco，F.Gozzi，A.Vigevani，M.Ballabio，F.Arcamone，HETEROCYCLES，13;1979，281-288。反應同時導致糖苷殘基的脫除，剩下并四苯二酮的羥基可用于與適宜的碳水化合物縮合。
按照文獻中所述的方法，通過化合物Ⅺ或ⅩⅡ與經適當保護的碳水化合物衍生物反應進行所述中間體的糖苷化，得到通式Ⅱ所示的化合物。經適當保護的碳水化合物在1位上具有化學功能，在適宜條件下能夠產生足夠穩定的碳陽離子，該碳陽離子可與并四苯二酮的芐基羥基縮合并可導致糖苷鍵的形成。碳水化合物試劑的典型實例是3-N-三氟乙酰-1，4-二(O-對硝基苯甲酰)-daunosamine，3-N-[(烯丙氧基)羰基]氨基-1-(O-對硝基苯甲酰)-4-O-[(烯丙氧基)羰基]-daunosamine，3-N-三氟乙酰-1，4-二(O-對硝基苯甲酰)-acosamine，3-N-[(烯丙氧基)羰基]氨基-1-(O-對硝基苯甲酰)-4-O-[(烯丙氧基)羰基]-acosamine，3-N-三氟乙酰-1-O-對硝基苯甲酰-4-脫氧-daunosamine，3-N-[(烯丙氧基)羰基]氨基-1-(O-對硝基苯甲酰)-4-脫氧-daunosamine，或3，4-二-三氟乙酰-1-氯-daunosamine，3，4-二-三氟乙酰-1-氯acosamine，3-N-[(烯丙氧基)羰基]-4-O-[(烯丙氧基)羰基]-1-氯daunosamine，3-N-[(烯丙氧基)羰基]-4-O-[(烯丙氧基)羰基]-1-氯acosamine或相應的4-脫氧衍生物。
作為糖醇官能保護基，也可使用三甲基甲硅烷基衍生物，同時其1位也可被活化為1-溴-，1-氟-，1-三甲基甲硅烷氧基，1-乙酰氧基，或1，2-烯糖。
用于碳水化合物試劑與中間體Ⅺ或ⅩⅡ之間的反應的縮合劑可以是鹽，諸如三氟酸銀或高氯酸銀，氧化汞和溴化汞混合物，三氟酸三甲基甲硅烷基酯，或酸，諸如對甲苯磺酸，或路易斯酸如三鹵化硼，四氯化錫或具有相同化學性質的化合物。所用的溶劑一般為氯化溶劑如二氯甲烷，烴類如苯或甲苯，醚類如四氫呋喃，或這些溶劑的混合物和/或與其它溶劑如二甲基甲酰胺的混合物，有或無有機堿如吡啶，可力丁或等同物存在。
碳水化合物殘基上的保護基可按文獻中所述的方法用適宜的堿性試劑脫除。對于烯丙氧羰基衍生物，可按P.D.Jeffrey and S.W.Mc Combie，J.Org.CHEM.，47(3)，587-590，(1982)，或J.Org.CHEM.，38，3233，(1973)，或Tetrahedron Lett.，30，3773(1989)中所示方法脫除該基團。
X＝OH的化合物可以X＝H的相應化合物的鹽酸鹽或其它合適的鹽為起始物，通過在溶劑混合物，最好是甲醇和二噁烷中用溴處理而獲得，假如這些溶劑適合于反應條件，則它們的性質對本發明無關緊要。然后所得到的溴乙酰衍生物通過與無機堿如堿金屬氫氧化物，或有機堿如胺，或鹽如弱無機酸或有機酸的堿金屬鹽，例如碳酸氫鈉或甲酸鈉的水溶液反應被羥基所取代。
下列實施例用于描述本發明，并不限制本發明的范圍。
實施例1Ⅴa(2-乙酰-5，12-二甲氧基-1，4-二氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下將29g(193mmoles)Na Ⅰ溶于50ml二甲基乙酰胺和10ml二噁烷的混合物中。溶解是放熱的當溫度降至40℃時，一次加入6.6g(97mmoles)丁炔酮Ⅳ。使混合物的溫度為65℃，并在1小時內，逐滴加入由5g(11mmoles)Ⅲa和100ml二甲基乙酰胺組成的溶液，保持溫度接近于初始值。加完后，在65-70℃下再繼續攪拌1小時，然后將混合物冷卻并傾入600ml水中。濾出所得固體，用水充分洗滌并用P2O5減壓干燥，得到3.85g Ⅴa。
M.P.209-213℃.1H-NMR，δ2.40(s，3H);3.60-3.80(m，4H);3.91(s，3H);3.92(s，3H);7.00-7.10(m，1H);7.64-7.76(m，2H);8.10-8.22(m，2H).Ms，m/z(%)362(M+，100);360(91);347(27);344(14);331(49);320(30);319(60).
TLC正己烷/THF 2∶1Rf＝0.33實施例2Ⅴc(2-乙酰-5，7，12-三甲氧基-1，4-二氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下將29g(193mmoles)Na Ⅰ溶于50ml二甲基乙酰胺和10ml二噁烷的混合物中。溶解是放熱的當溫度降至40℃時，一次加入6.6g(97mmoles)丁炔酮Ⅳ。使混合物的溫度為65℃，并在1小時內，逐滴加入由5.3g(11mmoles)Ⅲc和100ml二甲基乙酰胺組成的溶液，保持溫度接近于初始值。加完后，在65-70℃下再繼續攪拌1小時，然后將混合物冷卻并傾入600ml水中。濾出所得的固體，用水充分洗滌并用P2O5減壓干燥，得到3.9g粗物料。產物Vc經硅膠柱層析分離，用正己烷/THF(2∶1)進行洗脫，得到1.9g純產物。
MS，m/z(%)392(M+，100)。
TLC正己烷/THF 2∶1Rf＝0.3。
實施例3Ⅵa(2-乙酰-2，3-環氧-5，12-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下將3.0g(8.3mmoles)Ⅴa和18g 55%mCPBA(57mmoles)在400ml氯仿中回流7小時。將反應混合物冷卻至室溫，用10%亞硫酸氫鈉溶液處理(2×100ml)，然后用5%碳酸氫鈉處理(3×100ml)，最后用水處理。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發溶劑。純化方法是將粗反應物懸浮于煮沸的四氯化碳中，冷卻后濾出固體，用同樣的溶劑充分洗滌固體物，得到850mg Ⅵa，其純度為90%(產率30%)。
M.P.241-245℃(dec.).1H-NMR，δ2.16(s，3H);3.00-3.09，3.55-4.10(m，5H);3.88(s，3H);3.89(s，3H);7.65-7.80(m，2H);8.10-8.20(m，2H).MS，m/z(%)378(M+，70);347(26);346(41);335(61);291(50);189(59);176(68);165(100).
實施例4Ⅵc(2-乙酰-2，3-環氧-5，7，12-三甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下將1.9g(4mmoles)Vc和8.7g 55%mCPBA(27.5mmoles)在250ml氯仿中回流7小時。將反應混合物冷卻至室溫，用10%亞硫酸氫鈉溶液處理(2×100ml)，然后用5%碳酸氫鈉處理(3×100ml)，最后用水處理。用硫酸鈉干燥有機相并蒸發溶劑。純化方法是將粗反應物懸浮于煮沸的四氯化碳中，冷卻后濾出固體，用同樣的溶劑充分洗滌固體物，得到600mg Ⅵc，其純度為90%。
MS，m/z(%)408(M+，80)。
實施例5Ⅶa(2β-乙酰-2α-羥基-3β-氟-5，12-二甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣氛中，將1.4g(3，7mmoles)Ⅵa和50ml 70% HF/吡啶導入聚乙烯燒瓶中并在室溫下反應24小時。在強力攪拌下，將反應混合物倒在600g冰上，然后濾出所得固體并用水反復洗滌。該粗物料用P2O5減壓干燥并懸浮于100ml沸丙酮中;使懸浮液冷卻，然后過濾，用少量丙酮洗滌固體物，得到880mg Ⅶa.M.P.241-245℃(分解)。(產率60%)。
1H-NMR，δ2.49(d，5JHF＝2.6Hz，3H);2.90-3.45(m，4H);3.90(s，3H);3.92(s，3H);4.25(s，1H，OH);4.76(dt，2JHF＝49.6Hz，3JHH.aap.＝2.6Hz);7.65-7.80(m，2H);8.10-8.25(m，2H)，MS，m/z(%)398(M+，100);380(12);355(36);335(30);291(47).
實施例6Ⅶc(2β-乙酰-2α-羥基-3β-氟-5，7，12-三甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣氛中，將1g(2.5mmoles)Ⅵc和30ml 70%HF/吡啶導入聚乙烯燒瓶中并在室溫下反應24小時。在強力攪拌下，將反應混合物倒在300g冰上，然后濾出所得固體并用水反復洗滌。該粗物料用P2O5減壓干燥并懸浮于50ml沸丙酮中;使懸浮液冷卻，然后過濾，用少量丙酮洗滌固體物，得到600mg Ⅶc。
MS，m/z(%)428(M+，100)。
實施例7Ⅷa(2β-乙酰-2α，5，12-三羥基-3β-氟-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下，將82mg(0.21mmoles)Ⅶa懸浮于15ml無水二氯甲烷中，用丙酮和干冰浴使溫度為-65℃后，在5′內加入3ml 1M三氯化硼(3mmoles)的二氯甲烷溶液。在-65℃下進一步攪拌混合物30′，然后緩慢加入4ml甲醇并使反應溫度回升至室溫。經蒸發溶劑，最后得到79mg(100%)Ⅷa.M.P.247-253℃。
1H-NMR，(DMSO)δ2.35(s，3H);2.85-3.25(m，4H);5.26(d，br，2JHF＝47.6Hz);6.34(s，br，1H，OH);7.85-8.00(m，2H);8.15-8.30(m，2H);13.24(s，1H);13.28(s，1H).MS，m/z(%);370(M+，24);352(55);332(63);327(33);307(100);187(80).
實施例8Ⅷa(2β-乙酰-2α，5，12-三羥基-3β-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下，將90mg(0.21mmoles)Ⅶc懸浮于15ml無水二氯甲烷中，用丙酮和干冰浴使溫度為-65℃后，在5′內加入3ml 1M三氯化硼(3mmoles)的二氯甲烷溶液。在-65℃下進一步攪拌混合物30′，然后緩慢加入4ml甲醇并使反應混合物回升至室溫。經蒸發溶劑，最后得到84mg(100%)Ⅷc。
MS，m/z(%)400(M+，35)。
實施例9Ⅸa(2β-[2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基]2α，5，12-三羥基-3β-氟-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣氛中，將下列物料導入配有迪安-斯達克裝置的250ml燒瓶中進行回流反應320mg(0.86mmoles)Ⅷa和7.77g(7ml，124mmoles)1，2-亞乙基二醇溶于100ml苯中，有70mg(0.4mmoles)對甲苯磺酸存在，蒸餾時從反應介質中除去共沸物。將溶劑濃縮至小體積后濾出所得固體，相繼用少量苯，乙醇，水，5%碳酸氫鈉水溶液，和水洗滌。最后在80℃下減壓干燥，得到283mg(0.68mmoles)Ⅸa.M.P.237-240℃。(產率79.1%)。M.P.239-241℃(甲苯)。
TLCCCl4/AcOEt2∶1Rf＝0.54。
實施例10Ⅸc(2β-[2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基]2α，5，12-三羥基-3β-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣氛中，將下列物料導入配有迪安-斯達克裝置的250ml燒瓶中進行回流反應350mg(0.88mmoles)Ⅷc和7.77g(7ml，124mmoles)1，2-亞乙基二醇溶于100ml苯中，有70mg(0.4mmoles)對甲苯磺酸存在，蒸餾時從反應介質中除去共沸物。將溶劑濃縮至小體積后濾出所得固體，相繼用少量苯，乙醇，水，5%碳酸氫鈉水溶液，和水洗滌。最后在80℃下減壓干燥，得到310mg(0.68mmoles)Ⅸc。
TLCCCl4/AcOEt2∶Rf＝0.5。
實施例11Ⅹa(2β-[2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基]-2α，4α，5，12-四羥基-3β-氟-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣氛下，將880mg Ⅷa與880mg與880mg碳酸鉀一起懸浮于200ml四氯化碳中。加入500mg溴于20ml四氯化碳中的溶液。經用500W燈照射，使混合物處于稍微回流狀態。大約5′后，產物溶解。1小時后停止反應。用200ml氯仿稀釋該混合物，先用碳酸氫鹽，再用水洗滌。用硫酸鈉脫水并蒸發溶劑。將殘余物進行硅膠層析，先用四氯化碳/乙酸乙酯(3∶1)洗脫以除去殘余的初始產物和副產物，然后用乙酸乙酯洗脫直到獲得300mg Ⅹa。
1H-NMR，δ1.53(d，5JHF＝2.2Hz，3H);2.95(d，4JHF＝2.2，1H，OH2);3.02(H1ax，part B of ABMX spectrum，2JHH＝18.8Hz，4JHF＝2.6Hz);3.26(H1eq，part A of ABMX spectrum，2JHH＝18.8Hz，4JHH＝0.6Hz，4JHF＝2.7Hz);4.02-4.18(m，4H);3.70(d，3JHH＝10.3Hz，1H，OH4);5.17(ddd，3JHH＝10.3Hz，＝3JHH＝2.3，3JHF＝14.1Hz，1H);5.18(ddd，2JHF＝45.6Hz，3JHH＝2.3Hz，4JHH＝0.6Hz，1H);7.80-7.90(m，2H);8.30-8.43(m，2H);13.41(s，1H);13.63(s，1H).
實施例12Ⅹc(2β-[2-甲基-1，3-二氧戊環-2-基]-2α，4α，5，12-四羥基-3β-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣氛下，將900mg Ⅷc與880mg碳酸鉀一起懸浮于200ml四氯化碳中。加入500mg溴于20ml五氯化碳中的溶液。經用500W燈照射，使混合物處于稍微回流狀態。大約5′后，產物溶解。1小時后停止反應。用20ml氯仿稀釋該混合物，先用碳酸氫鹽，再用水洗滌。用硫酸鈉脫水并蒸發溶劑。將殘余物進行硅膠層析，先用四氯化碳/乙酸乙酯(3∶1)洗脫以除去殘余的初始產物和副產物。然后用乙酸乙酯洗脫直到得到330mgⅩc。
實施例13Ⅺa(2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-3β-氟-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下，將82mg(0.19mmoles)Ⅹa溶于5ml無水CH2Cl2并將所得溶液冷卻至0℃。然后加入5ml(5mmoles)1M BCl3的CH2Cl2溶液并撤除冰浴。在室溫下進一步攪拌混合物2天，然后小心加入15ml水，用20mlCH2Cl2稀釋后，用水洗滌混合物(3×20ml)。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發溶劑并經硅膠柱層析純化原料(洗脫劑CHCl3/丙酮4∶1)。得到40mgⅪa.(產率50%)。
1H-NMR，δ2.54(d，5JHF＝2.2Hz，3H);3.18(H1ax，2JHH＝18.5 Hz，4JHF＝2.4Hz);3.3(H1eq，2JHH＝18.5Hz，4JHF＝3.1Hz);3.65(bd，4JHF＝2.9，1H，OH2);4.6(bs，1H，OH4);4.98(dd，＝2JHF＝46.2Hz，JHHapp＝2.2Hz，1H);5.18(bd，3JHF＝13Hz，1H);7.80-7.90(m，2H);8.20-8.43(m，2H);13.29(s，1H);13.53(s，1H).
實施例14Ⅺc(2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-3β-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在氮氣下，將88mg(0.19mmoles)Ⅹc溶于5ml無水CH2Cl2并將所得溶液冷卻至0℃。然后加入5ml(5mmoles)1M BCl3的CH2Cl2溶液并撤除冰浴。在室溫下進一步攪拌混合物2天，然后小心加入15ml水，用20mlCH2Cl2稀釋后，用水洗滌混合物(3×20ml)。用硫酸鈉干燥有機相，蒸發溶劑并經硅膠柱層析純化原料(洗脫劑CHCl3/丙酮4∶1)。得到50mgⅪc。
MS，m/z(%)462(M+，100)。
實施例15(4-脫甲氧基-8-氟-道諾霉素)在氮氣下，有600mg粒狀4 分子篩存在時，將142mg(-)-3-N-三氟乙酰-1，4-二(O-對硝基苯甲酰)-1-daunosamine懸浮于45mgⅪa與8.3ml無水二氯甲烷和7ml無水乙醚形成的溶液中。將混合物冷卻至0℃并加入0.08ml三氟酸三甲基甲硅烷基酯。3小時后，用50ml乙酸乙酯和100ml飽和碳酸氫鈉溶液處理反應混合物，然后用氯化鈉溶液洗滌有機相。脫水后，蒸發溶劑并經硅膠層析(用氯仿/丙酮4∶1洗脫)純化殘余物。得到80mg產物，將產物溶于0.6ml二氯甲烷和37ml甲醇中。將溶液冷卻至0℃，在氮氣氛中，加入1.2ml 0.1M氫氧化鈉。攪拌溶液30分鐘，然后加入冰乙酸直到溶液顏色變為淡橙色。用60ml乙酸乙酯和60ml氯化鈉溶液進行處理。再用氯化鈉溶液洗滌有機相兩次，然后脫水并蒸發。在0℃下將殘余物溶于15ml 0.1M氫氧化鈉并在氮氣氛中攪拌20分鐘。用5MHCl將溶液pH值調至8，然后用氯仿反復萃取溶液。用水洗滌有機相，脫水并減壓濃縮。將殘余物溶于少量氯仿和甲醇(9∶1)，加入HCl/0.25M甲醇至pH為3.5，然后加入乙醚直到所需產物的鹽酸鹽析出為止。
TLC(游離堿)Rf＝0.52(CHCl3/MeOH/H2O13∶6∶1)。
實施例16(8-氟-道諾霉素)在氮氣下，有600mg粒狀4 分子篩存在時，將142mg(-)-3-N-三氟乙酰-1，4-二(O-對硝基苯甲酰)-1-daunosamine懸浮于48mg Ⅸc與8.3ml無水二氯甲烷和7ml無水乙醚形成的溶液中。將混合物冷卻至0℃并加入0.08ml三氟酸三甲基甲硅烷基酯。3小時后，用50ml乙酸乙酯和100ml飽和碳酸氫鈉溶液處理反應混合物，然后用氯化鈉溶液洗滌有機相。脫水后，蒸發溶劑并經硅膠層析(用氯仿/丙酮4∶1洗脫)純化殘余物。得到85mg產物，將產物溶于0.6ml二氯甲烷和37ml甲醇。將溶液冷卻至0℃，在氮氣氛中，加入1.2ml 0.1M氫氧化鈉。攪拌溶液30分鐘，然后加入冰乙酸直到溶液顏色變為淡橙色。用60ml乙酸乙酯和60ml氯化鈉溶液進行處理。再用氯化鈉溶液洗滌有機相兩次，然后脫水并蒸發。在0℃下將殘余物溶于15ml 0.1M氫氧化鈉并在氮氣氛中攪拌20分鐘。用5M HCl將溶液pH值調至8，然后用氯仿反復萃取溶液。用水洗滌有機相，脫水并減壓濃縮。將殘余物溶于少量氯仿和甲醇(9∶1)，加入HCl/0.25M甲醇至pH為3.5，然后加入乙醚直到所需產物的鹽酸鹽析出為止。
TLC(游離堿)Rf＝0.49(CHCl3/MeOH/H2O 13∶6∶1)。
實施例17ⅩⅢc(1-氟-2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮)在室溫下邊攪拌邊用15ml 70%強度HF/吡啶(Olah氏試劑)處理1g ⅩⅡc。1小時后，將混合物倒在冰上，用二氯甲烷萃取產物并用水充分洗滌有機相。脫水，蒸除溶劑，經硅膠層析(用氯仿/丙酮4∶1洗脫)純化產物。
TLC(氯仿/丙酮4∶1)Rf＝0.47。
1H-NMR，δ1.53(d，5JHF＝2.2Hz，3h);2，95(d，4JHF＝2.2，1H，OH2);3.02(H1ax，part B of ABMX spectrum，2JHH＝18.8Hz，4JHF＝2.6Hz);3.26(H1eq，part A of ABMX spectrum，2JHH＝18.8Hz，4JHH＝0.6Hz，4JHF＝2.7Hz);4.02-4.18(m，4H);3.70(d，3JHH＝10.3Hz，1H，OH4);5.17(ddd，3JHH＝10.3Hz，3JHH＝2.3，3JHF＝14.1Hz，1H);5.18(ddd，2JHF＝45.6Hz，3JHH＝2.3Hz，4JHH＝0.6Hz，1H);7.80-7.90(m，2H);8.30-8.43(m，2H);13.41(s，1H)13.63(s，1H).
實施例18(10-氟-4′-表-道諾霉素)在氮氣下，有粒狀4 分子篩存在時，將280mg(0.60mmol)(-)-3-N-[(烯丙氧基)羰基]氨基-1-(O-對硝基苯甲酰)-4-O-[(烯丙氧基)羰基]-1-acosamine和110mg ⅩⅢc溶于24ml無水二氯甲烷和20ml無水乙醚中。將混合物冷卻至0℃并邊攪拌邊加入0.22ml三氟甲磺酸O-三甲基甲硅烷基酯。2小時后，用二氯甲烷稀釋反應混合物并用飽和碳酸氫鈉，然后用水洗滌有機相。脫水并蒸除溶劑。
在氮氣氛中和室溫下，將殘余物溶于30ml乙酸乙酯，然后加入40mg鈀四(三苯膦)，40mg三苯膦和350mg 2-乙基己酸。攪拌溶液24小時，然后用二氯甲烷稀釋，接著用飽和碳酸氫鈉洗滌，再用水洗滌。脫水并蒸除溶劑。將殘余物溶于少量氯仿和甲醇(9∶1)，加入0.25M HCl至pH為3.5，然后加入乙醚直到所需產物的鹽酸鹽析出為止。
TLC(氯仿/丙酮6∶1)Rf＝0.2UV光譜示于
圖1。
實施例19(10-氟-4′-表-阿霉素)按所引用的參考文獻所示的方法(Arcamone，1981，p22)轉化實施例18中所得到的化合物，以大約60%的產率得到10-氟-4′-表-阿霉素，以鹽酸鹽的形式分離。
按照在CANCER CHEMIOTHERAPY REPORTS，Part 3，Vol.3，pp.9(1972)中所述的方法，對形成本發明主題的化合物在人腫瘤細胞培養物中進行“體外”評估并針對可移植的小鼠腫瘤進行“體內”評估。
這些化合物的活性大于用作參照產物的道諾霉素和阿霉素的活性。
權利要求
1.新的通式Ⅰ所述的7-取代氟-2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮
其中X是氫原子或羥基；R和R1不能相同，為氫原子或氟原子；R2可為氫原子或羥基或烷氧基。
2.權利要求1所述的新的7-取代氟-2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮，可用于獲得新的用作特別是具有抗腫瘤和抗病毒活性的化療化合物的蒽環型衍生物。
3.由權利要求1或2所述的7-取代氟-2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮獲得的衍生物，具有通式
其中X，R，R1，R2定義同權利要求1，R3是糖苷殘基。
4.權利要求3所述的衍生物，作為新的特別具有抗腫瘤和抗病毒活性的化療化合物。
5.權利要求3所述的衍生物，具有通式
其中X是氫原子或羥基;R和R1不能相同，為氫原子或氟原子;R2可為氫原子或羥基或烷氧基;R4和R5可為氫原子或羥基，但不能同時為羥基。
6.權利要求5所述的衍生物，作為新的特別具有抗腫瘤和抗病毒活性的化療化合物。
7.權利要求5所述的衍生物，選自以下化合物8-氟-4-脫甲氧基道諾霉素或其可藥用鹽;8-氟-4-脫甲氧基阿霉素或其可藥用鹽;8-氟-4-脫甲氧基-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;8-氟-4-脫甲氧基-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;8-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;8-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;8-氟-洋紅霉素或其可藥用鹽;8-氟-14-羥基-洋紅霉素或其可藥用鹽;8-氟-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;8-氟-14-羥基-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;8-氟-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;8-氟-14-羥基-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;8-氟-道諾霉素或其可藥用鹽;8-氟-阿霉素或其可藥用鹽;8-氟-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;8-氟-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;8-氟-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;8-氟-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;10-氟-4-脫甲氧基道諾霉素或其可藥用鹽;10-氟-4-脫甲氧基阿霉素或其可藥用鹽;10-氟-4-脫甲氧基-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;10-氟-4-脫甲氧基-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;10-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;10-氟-4-脫甲氧基-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;10-氟-洋紅霉素或其可藥用鹽;10-氟-14-羥基-洋紅霉素或其可藥用鹽;10-氟-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;10-氟-14-羥基-4′-表-洋紅霉素或其可藥用鹽;10-氟-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;10-氟-14-羥基-4′-脫氧-洋紅霉素或其可藥用鹽;10-氟-道諾霉素或其可藥用鹽;10-氟-阿霉素或其可藥用鹽;10-氟-4′-表-道諾霉素或其可藥用鹽;10-氟-4′-表-阿霉素或其可藥用鹽;10-氟-4′-脫氧-道諾霉素或其可藥用鹽;10-氟-4′-脫氧-阿霉素或其可藥用鹽;
8.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
9.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
10.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
11.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
12.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
13.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
14.下式所示的并四苯二酮
其中R2為氫原子或羥基或烷氧基。
15.權利要求3或5所述的一種或多種化合物或其可藥用鹽與可藥用的稀釋劑或載體結合用于制備用作特別具有抗腫瘤和抗病毒活性的化療劑的藥物組合物。
16.一種用權利要求3或5所述的一種或多種化合物或其可藥用鹽治療腫瘤的方法。
17.一種制備權利要求1所述的化合物的方法，當R＝H和R1＝F時，該方法包括ⅰ)在有或無適宜催化劑存在下，使適當取代的1，4-二甲氧基-2，3-二(溴甲基)-蒽醌與3-丁炔-2-酮進行環化;ⅱ)用環氧化合物進行環氧化;ⅲ)用親核氟打開環氧乙烷環;ⅳ)酚式羥基的脫甲基和乙酰鏈的保護;ⅴ)用溴或其它適宜的溴化劑，諸如N-溴丁二酰亞胺或1，3-二溴-5，5-二甲基dantoin，或一種聚合物所攜帶的聚(4-乙烯吡啶溴水合過溴化物)在4位使并四苯二酮溴化，隨后用羥基進行取代;最后脫去乙酰基保護基。
18.權利要求17所述的方法，為獲得權利要求1所述的X＝OH的化合物，在7-取代氟-2β-乙酰-1，2-環氧-4α-5，12-三羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮的乙酰基上引入溴原子，隨后通過溴衍生物的直接水解或通過適宜酯，如經交換反應由上述化合物得到的甲酸酯的水解用羥基進行取代;或使羥基保持適當保護的形式。
19.制備權利要求1所述的化合物的方法，當R＝F和Rj＝H時，該方法包括用親核氟打開相應的7-取代2β-乙酰-1，2-環氧-4α，5，12-三羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮的環氧乙烷環。
20.制備權利要求3或5所述的化合物的方法，該方法包括在有或無適宜脫水劑存在，有縮合劑，如三氟酸銀或過氯酸銀，氧化汞和溴化汞混合物，三氟酸三甲基甲硅烷基酯，或酸如對甲苯磺酸或路易斯酸如三鹵化硼，四氯化錫或具有相同化學性質的化合物存在下，使按權利要求17或18或19的方法獲得的化合物與適當保護的配糖衍生物進行糖苷化。
21.權利要求20所述的方法，其中若保護基是三氟乙酰基，則用堿性劑脫去所得化合物的保護基;若保護基是烯丙氧羰基，則用鎳或鈀配合物脫去所得化合物的保護基。
22.制備權利要求3所述的化合物的方法，起始物為7-取代4-糖苷化2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮，在2位的乙酰基上引入溴原子，通過溴衍生物的直接水解或通過適宜酯，如通過交換反應由上述化合物得到的甲酸酯的水解用羥基進行取代。
全文摘要
新的通式I所示的7-取代氟-2β-乙酰-2α，4α，5，12-四羥基-1，2，3，4-四氫-6，11-并四苯二酮，其中X是氫原子或羥基，R和R
文檔編號C07H15/24GK1052659SQ9010910
公開日1991年7月3日 申請日期1990年11月13日 優先權日1989年11月13日
發明者喬勒蒂·亞歷山德, 吉弟·安東尼奧, 帕斯科·弗蘭克, 佩斯特林納·維托萊, 阿克蒙·費德里科 申請人:阿·曼納麗尼制藥工業有限公司