專利名稱：2-磷酸抗壞血酸酯類的生產方法
技術領域：
本發明涉及生產2-磷酸抗壞血酸酯類的方法。
對于含有抗壞血酸(維生素C)的藥物制劑、食物制品和化妝品來說，已經考慮到要長時間地保持它們的商業價值是比較困難的，因為保持抗壞血酸的穩定是一個難題。能夠解決這樣的難題并保持維生素C的卓越活性的實例化合物是2-磷酸抗壞血酸酯類。已經知道這些化合物在活體內能轉化成抗壞血酸，并期望能擴大應用它們于多種用途。
2-磷酸抗壞血酯類可由抗壞血酸的磷酸化作用來制得。雖然已經知道抗血酸的直接磷酸化作用(日本專利公開43-9218號，美國專利3，67，1，549號，日本專利公開52-18191號等)，但是是些方法作為工業上應用的方法是遠遠不能令人滿意的。因為會生產出含幾種磷酸化合物的一種混合物，產量也不能令人滿意。而且，反應是在非水系統中進行。
因此，通常生產2-磷酸抗壞血酸酯時首先要用丙酮保護抗壞血酸以得到5，6-0-異亞丙基-L-抗壞血酸，然后使這個被保護的化合物磷酸化。
關于5，6-0-異亞丙基-L-抗壞血酸的磷酸化作用，已有多個專利和文獻被公開[日本專利公開第43-9219號45-4497號，45-30328號和48-72163號，美國專利4，179，445號，Carbonhydrate Research，67(1978)12-138，等]但是這些方法中設有一個方法能提供任何令人滿意的產量。
推測起來，這種不滿意的產量主要是由這樣的事實引起的，即除了不適當的反應條件外，還沒有開發出可精確地分析在反應混合物中的目的化合物的任何方法。
例如，在美國專利第4，179，445號中，在磷酸化作用之后2-磷酸抗壞血酸酯的產量看起來是高的。但是，用本發明人所開發的方法來作其產量的定量分析時，即使在該文獻中所公開的提供最高產量的條件下，最高的產量也只是約為76%。
本發明的主要目的是提供以高產量生產2-磷酸抗壞血酸酯的工業方法。
從以下的敘述中使本發明的這個目的以及其他目的和優點對于本專業的技術人員來說將變得很明顯。
為研究抗壞血酸等的磷酸化作用，精確分析反應混合物中的2-磷酸抗血酸酯以找出最適的反應條件是必不可少的。
因此，本發明應用高效液相色譜法(HPLC)廣泛地研究過多種分析方法，并得到一個結論即下述分析方法是最適合的。
應用HPLC方法分析2-磷酸抗壞血酸酯類的方法柱Nucleosil 5NH25μm4mmφ×150mm(由日本Gaschro Kogyo有限公司生產)流動相乙腈/0.1M KH2PO4水溶液＝1/2(用磷酸調節到pH4.3)流速1ml/分鐘溫度25℃檢測用254nm紫外光定量測定用測定物的峰面積與一種可信樣品的峰面積相比較應用這個方法，本發明人廣泛地進一步研究過多種反應條件。結果發現，在反應過程中以維持相對低濃度的未反應的抗壞血酸來進行反應，能以不低于90%的產量來生產2-磷酸抗壞血酸酯。因而完成了本發明。
也就是說，根據本發明，可提供一種生產2-磷酸抗壞血酸酯的方法，該方法包括使任意選擇地在5-位和6-位被保護的抗壞血酸磷酸化同時維持在反應混合物中抗壞血酸的濃度低于0.3M以及在需要時除去任何保護基團。
在5-位和6-位被保護的抗壞血酸的實例包括用酯肪酮如丙酮、甲乙酮、環戊酮、環己酮等使抗壞血酸的5-位或6-位酮基化。其具體的實例包括5，6-0-異亞丙基抗壞血酸、5，6-0-仲丁基抗壞血酸、5，6-0-1-乙基亞丁基抗壞血酸、5，6-0-環亞戊基抗壞血酸或5，6-0-環亞己基抗壞血酸。
尤其是以抗壞血酸和5，6-0-異亞丙基抗壞血酸作為本發明的方法的起始化合物較好。
實施本發明的方法時通常是將有選擇地被保護的抗壞血酸溶于水中，較好是在有機堿如吡啶存在下，逐滴將磷酸化試劑加到溶液中，同時用堿的水溶液控制pH值，再經蒸餾除去有機堿然后如有需要則調節pH值至不高于1以除去任何保護基團。
為了達到高產量，重要的是保持在反應混合物中未反應的任意選擇地保護的抗壞血酸的濃度低至約0.3M或較低，較好是0.25M或較低。在通過同時逐滴地加入任意選擇地被保護的抗壞血酸和磷酸化試劑以實施本發明的方法的情況下，在反應混合物中未反應的任意選擇地被保護的抗壞血酸的濃度可保持在非常低的水平，例如約近于0的水平。當起始化合物的濃度高于這個水平時，附產物如二聚物化的雙抗壞酸基-2，2′-磷酸酯等等的形成會增加，導致產量降低。
本發明的方法可通過連續地或逐批地動作來實施。例如，將預定量的任意選擇地被保護的抗壞血酸放在反應容器內，接著逐滴將磷酸化試劑加到反應容器內，接著逐滴將磷酸化試劑加到反應容器中。在反應完成后可應用同一反應容器重復上述動作。但是，從工業的觀點看來，要間歇地或連續地將溶液或者任意選擇地被保護的抗壞血酸結晶以及磷酸化試劑在反應過程中逐滴地從外部加到反應系統中是比較有利的，圖為這樣會增加目的產物的濃度。
沒有具體的限制用于本發明的反應的磷酸化試劑，任何磷酸化試劑都可使用。通常應用的磷酸化試劑包括磷酰氯、二氯磷酸、四氯焦磷酸以及磷酰氯的部分水合物或部分醇化物。
所應用的磷酸化試劑量的范圍相當于用于反應的任意選擇地被保護的抗壞血酸的約1.5至約2.5倍，較好是相當于約1.7至約2.2倍。當這個用量相當于不高于1.5倍時，由于余下的未反應的起始化合物和二聚體等附產物的原故產量趨于降低。在另一方面當磷酸化的試劑量高于相當量的2.5倍時，引起終產物的分解而使產量降低，對于加入磷酸化試劑所要求的時間則沒有限制。但是，在6小時內逐滴加入磷酸化試劑則較好。然而如在一段很短的時間內加入磷酸化試劑則難于控制溫度和pH值。
本發明的反應較好是在有機堿(如吡啶)的存在下進行。當反應在沒有有機堿存在的情況下進行時，就會有大量不需要的副產物例如二聚物和3-磷酸抗壞血酸酯形成。有機堿的量較好在約0.5至約5倍于所用的任意選擇地被保護的抗壞血酸摩爾量的范圍內，特別是在約1.5倍至約3.5倍所用的任意選擇地被保護的抗壞血酸的摩爾量范圍內。
較好是控制pH值在約12.5至約13.5進行反應。作為控制pH值所用的堿，可以用堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰或氨水。
在反應過程中溫度較好是維持在約-5°至約10°的范圍內。
為了降低反應混合物所產生的顏色，較好是在惰性氣體中進行本發明的反應，雖然這樣做并非必需。惰性氣體的例子包括氮氣、氬氣等等。
如果應用有機堿，在反應完成后將這種堿從含有由反應生成的2-磷酸抗壞血酸酯的反應混合物中蒸出。在應用被保護的抗壞血酸時，通過將一種酸逐滴加到反應混合物中以調節它的pH值至1或較低以除去保護基團就能輕易地得到所需要的2-磷酸抗壞血酸酯。這個脫保護作用是定量地進行的。在調節pH值時所用的無機酸可以是鹽酸、硫酸、硝酸等等。另外，可以將反應混合物通過裝有H-型強酸性陽離子交換樹脂的柱來進行脫保護作用。
如有需要，可通過常規的方法將2-磷酸抗壞血酸酯與無機堿如鈉、鉀、鎂或類似的無機堿所成的鹽以高純度從反應得到的反應混合物中分離。
正如以上所述，根據本發明，能以工業的規模高產量地生產2-磷酸抗壞血酸酯。
以下的實例、對比實例和參考實例進一步詳細地說明本發明，但并不能認為是對本發明范圍的限制。
實例1在氮氣氛中進行以下反應。
將抗壞血酸(以下簡稱為VC)(8.2g)溶在吡啶(7.4ml)和水(193ml)的混合物中并將所得到的溶液冷卻到0°至5℃。將60w/v%氫氧化鉀的水溶液(約9ml)加到溶液中以調節溶液的pH值至12.7。用1.5小時將磷酰氯(14.29)逐滴加到所得到的溶液中并保持反應系統的溫度在0 至10℃再用一臺恒量供料泵(MM-2DS型由日本Iwaki有限公司生產)和一臺pH值控制器(pH-CON-2型，日本Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60w/v%氫氧化鉀水溶液使反應系統的pH值維持在12.7±0.1。然后再將反應混合物在同一溫度攪拌約30分鐘。
然后在減壓下以溫度不高于40℃蒸出吡啶。在殘余中加入35%鹽酸水溶液以調節pH值至0.5。在上述HPLC條件下進行分析以測定在此溶液中2-磷酸抗壞血酸酯的產量和總量。所應用的可信樣品為已知純度的2-磷酸抗壞血酸酯的鎂鹽。
所得的結果為用這樣的方法產生的2-磷酸抗壞血酸酯的總量和百分產率(以所用的VC的總量為基準)分別為9.6g和80.5%。
實例2在氮氣氛中進行以下反應。
將VC(8.2g)溶于吡啶(15ml)和水(185ml)的混合物中并將此溶液冷卻到0°至5℃。加入60w/v%的氫氧化鉀水溶液(約9ml)以調節該溶液的pH值到12.7。用約1.5小時將磷酰氯(14.2g)逐滴加到所得到的溶液中同時保持反應系統的溫度為0°至10℃和應用與實例1相同的設備加入60w/v%氫氧化鉀水溶液以維持反應系統的pH值為12.7±0.1。然后在同樣溫度再攪拌所得到的混合物約30分鐘。
用約15分鐘將VC(8.2g)加到反應混合物中并維持pH值為12.7±0.1，然后再用約1.5小時將磷酰氯(14.2g)逐滴加到該反應混合物中并維持反應系統的溫度為0°至10℃，同時通過加入60w/v%氫氧化鉀水溶液使反應系統的pH值維持在12.7±0.1。然后在相同的溫度下再攪拌該混合物30分鐘。再于減壓下和40℃或低于40℃蒸除吡啶。接著將35%鹽酸水溶液加到殘余物中以調節pH值至0.5。應用在實例1中敘述的相同方法測定2-磷酸抗壞血酸酯的百分產率和總量。
所得的結果為2-磷酸抗壞血酸酯的總量和百分產率(以所用的VC總量為基準)分別為19.7g和82.6%。
實例3在氮氣氛中進行以下反應。
將VC(38.5g)溶于吡啶(10ml)與水(90ml)的混合物中。取此溶液20ml用一臺恒量供料泵(MM-2DS型，日本Iwaki有限公司生產)用約15分鐘時間將此溶液滴加到冷卻到0°至5℃的吡啶(40ml)和水(460ml)的混合物中，同時用一恒量供料泵(Decarf型日本Taiyo Kagaku Kogyo有限公司)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本Hirama Rikagaka Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持pH值在12.8±0.1，并在0°至10℃冷卻。
然后，在0°至10℃分別用恒量供料泵(MM-2DS型，日本Iwaki有限公司生產)以恒定的速率同時加入磷酰氯(67.4g)和余下的VC溶液，因此，加入磷酰氯在3小時內完成而加入VC溶液則在2.5小時內完成，同時用一臺恒量供料泵(Decarf型，日本，Taiyo Kagaku有限公司生產)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持系統的pH值在12.8±0.1。
在加完磷酰氯以后，將此混合物在同樣的溫度再攪拌30分鐘。然后在減壓下在40℃或低于40℃蒸除吡啶。將35%鹽酸水溶液加到殘余物中以調節pH至0.5。根據在實例1中所述的同樣方法測定在此溶液中的2-磷酸抗壞血酸酯含量和百分產率。
在分析時，將水加入反應混合物中使溶液的總體積達到1000ml，取其中1ml作為分析樣品。測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的產量和它的百分產率(以所用的VC為基準)分別是46.5克和83.1%。
實施例4至6用在實例2中所敘述的同樣方法進行反應，但所用的磷酸化試劑不同。
分析的結果示于表1中。
表1實例號 磷酸化試劑 產量(g) 產率(%)4 四氯焦磷酸 23.4 81.05 二氯磷酸 25.0 80.76 磷酰氯一水合物 25.0 81.5
對比實例1在氮氣氛下進行以下反應將VC(10.0g)溶于吡啶(25ml)和水(100ml)的混合物中并將此溶液冷到0°至5℃。在此溶液中加入60W/V%氫氧化鉀水溶液(約11ml)以調節pH值至13.0。用1.5小時向此混合物中逐滴加入磷酰氯(12.2g)同時將反應系統的溫度維持在0至10℃并用一臺恒量供料泵(MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司生產)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持反應系統的pH值為13.0±0.1。然后，在相同的溫度下攪拌該混合物30分鐘，再在減壓下于40℃或低于40℃蒸除吡啶，向殘余物中加入35%鹽酸水溶液以調節pH值為0.5。根據在實施例1中所述的同樣方法測定在此溶液中2-磷酸抗壞血酸酯的百分產率和產量。
測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的產量和它的百分產率(以所用的VC為基準)分別是9.8f和67.4%。
對比實例2根據在對比實例1中所述的同樣方法進行反應，但應用磷酰氯(13.9g)作為磷酸化試劑。測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的產量和它的產率(以所用的VC為基準)分別為8.9g的61.2%。
實例7在氮氣氛下進行以下反應。
將5，6-0-異亞丙基抗壞血酸(以下簡單稱IPVC)(10.0g)溶于吡啶(7.4ml)和水(193ml)的混合物中，將此溶液冷卻至0至5℃。加入60W/V%氫氧化鉀的水溶液(約9ml)將此溶液的pH值調節到12.7。用約1.5小時向所得到的混合物中逐滴加入四氯焦磷酸(11.7g)，同時維持反應系統的溫度在0至10℃并應用一臺恒量供料泵(MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司生產)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本，HiramaRikagaku Kenkyusho有限公司)加入W/V%氫氧化鉀水溶液以維持該反應系統的pH在12.7±0.1。然后將所得到的混合物在相同的溫度下攪拌約30分鐘。在減壓下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向殘余物中加入35%鹽酸水溶液以調節pH值至0.5。在如上所述的HPLC條件下分析在此溶液中產生的2-磷酸抗壞血酸酯的量以及它的百分產率。應用已知的純度的2-磷酸抗壞血酸酯的鎂鹽作為可信樣品。測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的量和百分產率(以所用的IPVC為基準)分別為10.8g和91.2%。
實施例8在氮氣氛下進行以下反應。
將IPVC(10.0g)溶于吡啶(15ml)和水(185ml)的混合物中，將此溶液冷卻到0°至5℃。在此溶液中加入60W/V%氫氧化鉀水溶液(約9ml)以調節此溶液的pH值至12.7。用約1.5小時向此混合物中逐滴加入四氯焦磷酸(11.7g)同時維持反應系統的溫度在0°至10℃并用在實例2中所述的同樣設備加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持pH值在12.7±0.1。將此混合物在同樣溫度下攪拌約30分鐘。用約15分鐘向所得到的混合物中加入IPVC(10.0g)同時維持pH值在12.7±0.1。用約1.5小時在0°到10℃向所得到的混合物中再加入四氯焦磷酸(11.7g)同時加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持pH值在12.7±0.1，接著在同一溫度再攪拌30分鐘。在減壓下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向此殘余物中加入35%鹽酸水溶液以調節pH值至0.5。根據在實例7中所述的同樣方法測定在此溶液中的2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率。測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率(以所用的IPVC為基準)分別是21.8g和92.0%。
實例9是在氮氣氛下進行以下反應。
將IPVC(47.5g)溶于吡啶(15ml)和水(50ml)的混合物中。在此溶液中取出12ml并用15分鐘將此份溶液逐滴加到冷卻到0°至5℃的吡啶(40ml)和水(460ml)的混合物中，并用一臺恒量供料泵(Decarf型，日本，Taiyo Kagaku Kogyo有限公司)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持反應系統的pH值在12.8±0.1，同時在0至10℃冷卻。
分別應用恒量供料泵(MM-2DS型Iwaki有限公司)逐滴地加入四氯焦磷酸(55.3g)和剩余物IPVC溶液，因此，四氯焦磷酸在3小時內加完而IPVC溶液在2.5小時加完，同時用一臺恒量供料泵(Decarf型，日本，由Taiyo Kagaku Kogyo有限公司生產)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持系統的pH在12.8±0.1，并在0°至10℃冷卻。
在加完四氯焦磷酸之后，在同樣溫度將該混合物再攪拌30分鐘。在減壓下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向殘余物中加入35%鹽酸水溶液以調節系統的pH值至0.5。根據實例7所述的相同方法測定在此溶液中的2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率。
為了進行分析，將水加到反應混合物中以使總體積達到1000ml并從中取出1ml作為樣品。分析結果，2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率(以所用的IPVC為基準)分別是52.0g和92.4%。
實例10至12根據在實例8中所述的相同方法進行反應但所用的磷酸化試劑不同。分析的結果示于表2中。
表2實例號 磷酸化試劑 產量(g) 產率(%)10 磷酰氯 28.6 91.011 二氯磷酸 25.0 92.512 磷酰氯一水合物 25.0 91.8
對比實例3在氮氣氛中進行以下反應。
將PVC(12.30g)溶于吡啶(25ml)和水(100ml)的混合物中。將此溶液冷卻到0°至5℃并用60W/V%氫氧化鉀水溶液(約11ml)調節pH值至13.0。用1.5小時逐滴將磷酰氯加到所得到的溶液中并維持系統溫度在0至10℃同時用一臺恒量供料泵(MM-2DS型，日本，由Iwaki有限公司生產)和一臺pH控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液以維持系統的pH值在13.0±0.1。將所得到的溶液在同樣的溫度下攪拌約30分鐘，在反應完成以后，在減壓下于40℃或低于40℃蒸除吡啶。向此殘余物中加入35%的鹽酸水溶液以調節pH值至0.5。根據在實例7中所述的同樣方法測定2-磷酸抗壞血酸酯在該溶液中的量和它的百分產率。
測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率(以所用的IPVC為基準)分別是11.1g和76.2%。
實例13在氮氣氛中進行以下反應。
將吡啶(40ml)加入水(460ml)中并將此混合物冷卻到0°至5℃。向此混合物中加入60W/V%氫氧化鉀水溶液(約2ml)以調節pH值在12.8。分別應用恒量供料泵(MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司)以恒定的速率同時將磷酰氯＊67.4g)和VC溶液〔將VC(38.5g)溶于吡啶(10ml)和水(90ml)中制成〕滴加到上述溶液中，因此用3小時加完磷酰氯而用2.5小時加完VC溶液，同時用一臺恒量供料泵(Decarf型，日本，由Taiyo Kagaku Kogyo有限公司生產)和一臺pH值控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液(275ml)以入維持系統的pH值為12.8±0.1，并在0至10℃冷卻。
在加完磷酰氯之后，在同樣的溫度下再攪拌30分鐘。根據在實例3中所述的同樣方法，測定在此溶液中2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率。測定結果2-磷酸抗壞血酸酯的量和它的百分產率分別是47.2g和84.2%。
實例14至16根據在實例13中所述的相同方法進行反應但所用的磷酸化試劑不相同。
所得的結果示于表3中。
表3實例號 磷酸化試劑 產量(g) 產率(%)14 四氯焦磷酸 55.5 84.115 二氯磷酸 59.3 84.416 磷酰氯一水合物 59.3 84.5實例17在氮氣氛中進行以下反應。
將吡啶(40ml)加到水(460ml)中并將此混合物冷卻到0至5℃。向此混合物中加入60W/V%氫氧化鉀水溶液(約2ml)以調節pH值至12.8。分別應用恒量供料泵(MM-2DS型，日本，Iwaki有限公司)以恒定的速率，同時向此溶液中滴加四氯焦磷酸(55.3g)和IPVC溶液〔將IPVC(47.5g)溶于吡啶(10ml)和水(50ml)的混合物中制成〕因此用3小時加完四氯焦磷酸而用2.5小時加完IPVC溶液，同時用一臺恒量供料泵(Decarf型，日本，Taiyo Kagaku Kogyo有限公司生產)和一臺pH值控制器(pH-CON-2型，日本，Hirama Rikagaku Kenkyusho有限公司)加入60W/V%氫氧化鉀水溶液(275ml)維持系統的pH值在12.8±0.1，并在0至10℃冷卻。
在加完四氯焦磷酸之后在同一溫度將該混合物再攪拌30分鐘。根據實例3所敘述的同一方法，測定在此溶液中的2-磷酸抗壞血酸酯的總量和它們百分產率。測定結果，2-磷酸抗壞血酸酯的總量和百分產率分別是52.8g和93.9%。
實例18至20根據在實例17中所敘述的同一方法進行反應但是應用不同的磷酸化試劑。
所得的結果列于表4中。
表4實例號 磷酸化試劑 產量(g) 產率(%)18 磷酰氯 67.4 93.819 二氯磷酸 59.3 93.520 磷酰氯一水合物 59.3 94.0參考實例將由實例3所得的溶液(pH0.5)(999ml)通過裝有活性炭(Shirasagi，供色譜用的特級，日本，Takeda化學工業有限公司生產)(35g)并用水在SVl浸透，接著使3%鹽酸水溶液(1.8升)通過該柱。然后再使磷酸(93g)、25%氨水(122g)和水(3300g)的混合物(3470ml)(約pH8)通過該柱并收集含2-磷酸抗壞血酸酯的洗脫液(1.6升)。將洗脫液進一步通過裝有強酸性離子交換樹脂(Diaion SK-110)(520ml)的柱以除去氨。向洗脫液中加入氧化鎂(55g)以轉化2-磷酸抗壞血酸酯成為鎂鹽，在此同時，過量的磷酸則成為磷酸鎂而沉淀下來。濾除沉淀并使濾液通過裝有活性炭(Shirasagi，供色譜用的特級)(25g)的柱，接著用水(350ml)洗脫以進行脫色。在減壓下在不高于40℃的溫度下濃縮脫了色的溶液以使溶液體積達到450ml，用粉狀活性炭(Shirasagi，日本，Tak-eda化學工業有限公司生產)(3g)使此濃縮液再脫色，再將90V/V%甲醇逐滴加到該濃縮液中以使該鎂鹽成為結晶。過濾收集結晶并干燥以得到白色的2-磷酸抗壞血酸酯的鎂鹽(65.5g)。
用HPLC方法分析2-磷酸抗壞血酸酯的鎂鹽。分析結果，以2-磷酸抗壞血酸酯折算的產品的含量為60.7%，水份含量為29.8%(用Karl Frscher′s法測定)，而鎂含量為8.9%。從反應混合物中計算出的產量為86.1%。用HPLC面積百分數測定出的2-磷酸抗壞血酸酯的純度為99.8%。
權利要求
1.一種生產2-磷酸抗壞血酸酯的方法，該方法包括使任意選擇地在5-位或6-位被保護的抗壞血酸磷酸化同時維持在反應混合物中被保護的抗壞血酸的濃度小于0.3M，并在有需要時除去任何保護基團。
2.根據權利要求1的方法，其中逐滴將任意選擇地在5-位或6-位上被保護的抗壞血酸和磷酸化試劑的混合物被間歇地或連續地加到反應混合物中以進行磷酸化作用。
3.根據權利要求1的方法，其中磷酸化作用定在有機堿存在下進行的。
4.根據權利要求3的方法，其中有機堿是吡啶。
5.根據權利要求1的方法，其中磷酸化作用是在一種惰性氣體的氣氛中進行的。
6.根據權利要求5的方法，其中的惰性氣體是氮或氬。
7.根據權利要求1的方法，其中任意選擇地被保護的抗壞血酸是由抗壞血酸、5，6-0-異亞丙基抗壞血酸，5，6-0-環亞戊基抗壞血酸和5，6-0-環亞己基抗壞血酸的一組化合物中選出的一種化合物。
8.根據權利要求1的方法，其中任意選擇地被保護的抗壞血酸是抗壞血酸或5，6-0-異亞丙基抗壞血酸。
9.根據權利要求1的方法，其中任意選擇地被保護的抗壞血酸在反應混合物中的濃度為0.25M或較低。
10.根據權利要求1的方法，其中進行磷酸化作用所應用的磷酸化試劑其應用量相當于所應用的被保護的抗壞血酸為基準的約1.5至約2.5倍。
11.根據權利要求1的方法，其中磷酸化作用是在pH值為12.5至13.5時進行的。
12.根據權利要求1的方法，其中脫保護作用是通過調節反應混合物的pH值至pH1或較低來進行的。
全文摘要
本發明公開了一種生產2-磷酸抗壞血酸酯的方法，該方法是使任選地在5-位或6-位上被保護的抗壞血酸進行磷酸化同時維持在反應混合物中任意選擇地被保護的抗壞血酸的濃度小于0.3M，而在需要時除去任何保護基團。應用本發明的方法可以高產率并以工業的規模來生產2-磷酸抗壞血酸酯。
文檔編號C07F9/655GK1051361SQ90108889
公開日1991年5月15日 申請日期1990年10月31日 優先權日1989年10月31日
發明者吉田幸吉, 川康司 申請人:武田藥品工業株式會社