專利名稱：制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽的方法
6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物為具有下列結構式的化合物
在其氮原子上的酸式氫與堿作用，結果此化合物可形成鹽。所形成的無毒性鹽，如Na、K和Ca鹽、因其具有甜味，又在某些情況下甜度尤其大，故在食品部門將其用作甜味劑，其K鹽(“Acesulfamek”或簡稱“Acesulfame”)尤為重要。
已知有許多不同的方法制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽;參見Angewandte Chemie 85，Issue 22(1973)PP.965-73，相當國際版本12卷，11期(1973)，869-876頁。實際上所有這些都是以氯-或氟磺酸酰基異氰酸(XSO NCO;X＝Cl或F)作為原料。以氯-或氟磺酰基異氰酸與單甲基乙炔、丙酮、乙酰乙酸、叔丁基乙酰乙酸或芐基丙烯基醚反應(通常為多步驟反應)，以得到乙酰乙酰胺-N-磺酰氯或氟，后在堿(如象甲醇的KOH溶液)的作用下被環化，并得到相應6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鹽。如需要時，可以通常的方法(用酸)，由其鹽制得游離的噁噻嗪酮。
制備噁噻嗪中間產物乙酰乙酰胺-N-磺酰氟的另一種方法，是以氨磺酰氟H2NSO2F為原料，此化合物為氟磺酰基異氰酸的部分水解產物(西德專利2，453，063號)。此氨磺酰之氟化物H2NSO2F，在一種惰性有機溶劑中，胺的存在下，大約-30至100℃之間，與差不多等摩爾量的乙酰乙酰化試劑雙烯酮反應，反應按下列平衡式進行(其中之胺為三乙胺)
乙酰乙酰胺-N-磺酰氟之后用通用方法，利用堿，例如甲醇之KOH溶液，將乙酰乙酰胺-N-磺酰氟環化成甜味劑
雖然某些已知的制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性的方法，可得到令人滿意的產率(基于從氨磺酰鹵化物開始，可達理論值的約85%)，但尤其從工業生產之目的考慮，因為制備中所必須的氯一或氟磺酰基異氰酸，作為原料不容易得到，故迄今仍須進一步提高產率。制備氯-或氟磺酰基異氰酸時，因其所用原料(HCN，CL2，SO3和HF)中有的相當不好處理，而必須特別小心地測定和注意安全設施。氯一和氟磺酰基異氰酸之制備系基于下列反應式
在依據于上述西德4，453，063號專利的方法中，從顯然是更易得到的(例如由NH3+SO3)氨基磺酸H2NSO3H或其鹽代替胺磺酰氟，似乎很難令人樂觀，這是因為H2NSO3Na同雙烯酮在堿的)水溶液中反應，并不能得到任何能被分離純化的反應產物。當然，反應可能得到1∶1的加成物，此加成物大概至少是部分地在這個反應中形成的，且只是以同4-硝基苯偶氮氯化物形成之偶合產物的形式存在的一種淡黃色染料;參見Ber.83(1950)，551-558頁，特別是555頁，敘述實驗前的最后一段以及558頁上最后一段
此外，據認為乙酰乙酰胺-N-磺酸本身只是(或也是)在其水溶液中煮沸期間，6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物分解的一種中間產物;參見引言中列舉的文獻，Angew.Chemie(1973)Loc.cit
因此，鑒于用于制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽的工藝方法的現狀，特別是鑒于尚不能完全滿足工業生產的要求，以及現有方法又必須使用并不太容易制得的原料等情況，目前有必要適當改進現有方法，或者建一種的方法。這一目的已基于本發明而達到，即改進西德2453063號專利的技術(主要是以氨基磺酸的鹽代替通常方法中所用的胺磺酰氟)，之后再用SO3將所得到的乙酰乙酰化的產物環化。
因此，本發明是涉及到以下述之方法制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽的。
a)在惰性有機溶劑中，最好在胺或膦催化劑存在下，以氨基磺酸衍生物和至少近于等摩爾數的乙酰乙酰化試劑反應，得到乙酰乙酰胺衍生物;
b)將乙酰乙酰胺衍生物環閉合;該方法包括使用如步驟a)所用的胺磺酸鹽衍生物，此衍生物至少部分溶于所用的惰性有機溶劑中，由第一步驟中所形成的乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽或游離乙酰乙酰胺-N-磺酸，在步驟b)中的環閉合是經至少為近似等摩爾量的SO3的作用，最好是在一種惰性無機或有機溶劑中進行，以形成6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物的環，之后在一附加的步驟c)中，用一種堿中和由這個反應所得的酸式產物。
此方法所依據的反應方程式如下(以雙烯酮作為乙酰乙酰化試劑)
此方法由易于獲得的、低的成本的原料開始，而且很容易進行。在步驟a)中，產率大約為理論值的90至100%(以反應開始的氨基磺酸鹽計);步驟b)中，約為理論值的70%至95%(以乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽計);步驟c)中，約為理論值的100%(以酸式噻嗪計)，故整個過程的產率為大約65至95%。同現有工藝方法比較，本發明具有明顯的進步。
令人極為驚異的是通過步驟a)，磺酸鹽和乙酰乙酰化試劑之間的反應進引得很順利，有很好的產率，和1∶1的反應產物，而所得反應產物也很容易被純化分離，而這對于氨基磺酸或其鹽與乙酰乙酰化試劑間的反應來說，是很難想象的。反之，按照參考文獻Ber.83(1950)Loc.cit中所述，氨基磺酸鈉與雙烯酮在堿性水溶液中進行反應，顯然地是很有問題的。
同樣令人驚異的是本方法之步驟b)中用SO3使乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽或游離的氨基磺酸環化，其反應也能很好地進行，這是因為該步驟中隨環閉合反應并不伴有脫水和除堿(MOH)，而倘若用其它脫水或堿的試劑，如P2O5、醋酸酐、三氟醋酸酐及磺酰氟等，則實際均不能產生環閉合反應。
依據于本發明的方法，詳述如下步驟a)可用于乙酰乙酰化的乙酰乙酰化試劑有乙酰乙酰氯和雙烯酮等，尤雙烯酮為優選。所使用的乙酰乙酰化試劑的量，至少要差不多與反應物氨基磺酸鹽等摩爾數。以過量不到大約30摩爾%為宜，特別是以過量不多于約10摩爾%為更佳。過量多于30摩爾%亦可，但并無優點。
適宜的惰性有機溶劑是所有不與原料和終產物發生不需要的反應的有機溶劑，當反應中有適宜的催化劑時，其也應能至少是部分地溶解氨基磺酸的鹽類。據此，下面所提到的有機溶劑是適用的和較好的經鹵化的脂族烴、以具有不多于4個碳原子為好，二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等;
脂族酮，以具有了至6個碳原子為佳，如丙酮、甲基·乙基酮等;
脂族醚，以具有4或5個碳原子的環脂醚為好，如四氫呋喃、二噁烷等;
低碳脂族羧酸，以具有2至6個碳原子為佳，例如乙酸、丙酸等;
脂族腈以乙腈為佳;
碳酸和低碳脂族羧酸的N-烷基取代的酰胺，以具有不多于5個碳原子的酰胺為佳，如四甲基尿、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯酮等;
脂族亞砜，以二甲基亞砜為佳，以及脂族砜，以四氫噻吩砜為佳
上面所列的溶劑中更好的是二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、丙酮、冰醋酸及二甲基甲酰胺，特別是二氯甲烷。
這些溶劑可單獨使用，或可混合使用。
反應原料對溶劑的用量比可有很大的可變范圍;一般其重量比為1∶(2-10)但也可用其它的比例。
原則上催化雙烯酮加成反應所用的胺和膦催化劑是所有已知可以作為催化劑的胺和膦，其主要是具有親核性質的叔胺和膦。
在本方法中，較佳的叔胺和膦是每個N和P原子上有不多于20個(尤其是不多于10個)碳原子的。這類叔胺例如有三甲胺、三乙胺、三正丙胺、三異丙胺、三正丁胺、三異丁胺、三環己胺、乙二異丙胺、乙二環己胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、芐基二甲胺、吡啶、經取代的吡啶，如甲基吡啶、二甲基吡啶、三甲基吡啶、或甲基乙基吡啶、N-甲基六氫吡啶、N-乙基六氫吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基六氫吡嗪1，5-二氮雜環[4.3.0]壬-5-烯、1，8-二氮雜環[5.4.0]十一-7-烯、以及四甲基亞己基二胺、四甲基亞乙基二胺、四甲基亞丙基二胺、四甲基亞丁基二胺、及1，2-二嗎啉基乙烷、五甲基二亞乙基三胺、五乙基二亞乙基三胺、五甲基二亞丙基三胺、四甲基二氨基甲烷、四丙基二氨基甲烷、六甲基三亞乙基四胺、六甲基三亞丙基四胺、二異亞丁基三胺或三異亞丙基四胺。
特別優選的胺是三乙胺。
叔膦的實例是甲基二苯膦、三苯膦、三丁膦等。
催化劑用量一般每摩爾氨基磺酸不超過大約0.1摩爾，較多的量亦可，但幾乎沒有任何好處。原則上，本發明的方法也可在沒有催化劑條件下進行，但催化劑可加速反應進程，故有其優點。
方法中所用的氨基磺酸鹽，必須至少部分的的地溶于惰性有機溶劑，為適應這一要求，最好使用氨基磺酸的鋰、NH4和伯、仲、叔和季銨鹽而優選的銨鹽為其銨離子應是含不超過20個，尤其是不超過10個碳原子的。例如，氨基磺酸的銨鹽可具有下列的銨離子
NH4，H
3N(C2H5)，H
2N(n-C3H7)2，H
2N(i-C3H7)2，H
N(CH3)3，H
N(C2H5)3，H
N(n-C3H7)3，H
N(n-C4H9)3，H
N(CH3)2CH2C6H5，H
N(CH3)2(C6H5)，
(CH3)4，
(C2H5)4，
N(CH3)3C6H5等。
一種特別優選的氨基磺酸鹽是三乙基銨鹽。
這類鹽通常是以已知的方法，用LiOH、NH3、適當的胺或季銨氫氧化物的溶液中和，之后除去水而得到的。所用的堿按所加氨基磺酸量計算，超過的量最好不多于大約30摩爾%，特別是不多于15摩爾%。此外，銨離子中的有機部分最好是相同于胺催化劑中的有機部分(例如，用氨基磺酸三乙基銨作為氨基磺酸的鹽時，則以三乙胺作為催化劑)。在鹽類有NH3和伯和仲時，則使用化學計算量的胺成份為好，而所加之催化劑應為弱堿性叔胺，如吡啶。
通常所選的反應溫度為大約-30到+50℃，最好是大約0到25℃。
反應通常在大氣壓下進行，反應時間可有較大變動范圍，約為0.5到12小時。反應可先導入氨基磺酸鹽并量入雙烯酮，或者先導入雙烯酮并量入基磺酸鹽，或者先導入雙烯酮和氨基磺酸并量入堿，或者將兩種反應同時量入反應室內，惰性有機溶劑可先導入亦可與反應物一起量入。
反應完成后，用蒸餾法去除溶劑，分離反應產物，并由適當的溶劑如丙酮、乙酸甲酯或乙醇中將殘存物(主要是乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽)重結晶出來。產率大約為理論值90到100%。
乙酰乙酰胺-N-磺酸鋰或銨鹽為新的化合物，其結構式為
其中M
＝Li
或N
R1R2R3R4其中R1、R2、R3和R4分別為H或有機基，最好是H或C1-C8烷基，C6-C10環烷基，芳香基和/或芳烷基。
銨鹽中銨離子的碳原子總數最好不多于大約20個，尤其最好不多于大約10個。
必要時，可由乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽，用一般習用方法制得游離的乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽。
步驟b)將步驟a)中得到的乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或其游離酸)，在適當的惰性無機或有機溶劑中，以至少近似等摩爾量的SO3使其環化。SO3的用量以乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)計，一般高達大約20倍，以大約3至10倍為佳，最好約為4至7倍。可以固體或液體形式，或者凝結成SO3蒸汽加于反應混合物中，但通常是使用在濃硫酸中，液體SO或某種惰性有機溶劑中的SO3的溶液。也可使用去除SO3的化合物。
雖然原則上反應可在沒有溶劑時進行，但最好還是在一種惰性無機或有機溶劑中完成。適當的無機或有機溶劑是不能以一種不需要的方式同SO3或反應的原料或終產物反應的液體。因為SO3有特別強的反應活性，所以只有較少數的溶劑能適于這一要求。較好的溶劑是無機溶劑液體SO2;
有機溶劑鹵化的脂族烴，最好是有不多于4個碳原子的，如二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、四氯乙烯、三氯氟乙烯等。
有低碳脂族醇(最好是甲醇或乙醇)的碳酸的酯。
硝基烷類，最好是有不過4個碳原子的，特別是以硝基甲烷為好。
烷基取代的吡啶，最好是三甲基吡啶;以及脂族砜類，其中以四氫噻吩砜為好。
有機溶劑可單獨或混合使用。
特別優選的溶劑是液體SO2和二氯甲烷。
惰性溶劑的用量并不嚴格。當使用溶劑時，只需確保形成反應的足夠溶液，溶劑用量的上限是由經濟上的考慮來確定的。
本發明之方法的一個較佳的實施例是在步驟a)和b)中使用同樣的溶劑，最好是用鹵化的脂族烴，特別是二氯甲烷。這是因為在此情況下，不必由步驟a)中得到的溶液分離乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽，而直接將溶液用于步驟b)。
步驟b)中的反應溫度一般是大約-70至+175℃，最好是大約-40至+10℃。
步驟b)相似于步驟a)，通常也是在大氣壓條件下進行的。
反應時間可長達大約10小時。
反應進行的方式可以是先導入乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)的適當的溶液，再量入溶解形式的SO3，或將兩種反應物同時輸入反應室中，或者先引入SO3再加入乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)。
以先導入部分的溶液形式的SO3，之后再連續地或分次地量入乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或游離酸)和溶解形式的SO3這種方式為好。
操作是以慣用的方式實施的。在優選的實施例中，是以二氯甲烷作為反應介質，此時可按下列方式進行操作向含有SO3的溶液中加入大約10倍摩爾量(按SO3的量計算)的冰或水。如此導致相分離已生成的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物主要存在于有機相中，仍然存在于水相中的部分，可用二氯甲烷或有機酯等有機溶劑萃取而得到。
此外，在加入水后，用蒸硫餾方法將反應溶劑除去，而仍殘存于酸中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物，則用更為適宜的溶劑萃取得到。適當的溶劑是對硫酸穩定，且有足夠的溶解能力的溶劑。另外，反應產物在溶劑系統中，應具有利于分離的分配系數。適當的溶劑不僅有鹵化烴，而且還有碳酸的酯，如碳酸二甲酯、碳酸二乙酯和碳酸亞乙酯，或有機單羧酸的酯，如甲酸異丙酯、甲酸異丁酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸丁酯、乙酸異丁酯和乙酸新戊酯，或二羧酸或與水互溶的胺的酯，和四丁基尿素。其中以乙酸異丙酯和乙酸異丁酯為最好。
可以Na2SO4干燥集中的有機相，并蒸發干燥之。萃取時所帶出來的少量硫酸，可因在有機相內加入適當的堿溶液而除去。為此目的，向有機相內加入稀釋的堿溶液，直到水相的PH達到使純6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物在萃取試劑和水這兩個相體系中有相同的濃度為止。如想得到游離的化合物，須以通常所用的方法將其進一步純化(最好用重結晶法)。以乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽(或其游離酸)計，其產率為大約70%到95%。
但如要得到6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的無毒鹽，還須進行步驟c)的中和反應。
為此目的，可依一般方法，用適當堿中和步驟b)中所得到的酸式的噁噻嗪酮化合物。為此，例如可將步驟b)中所得到的已集中，干燥和蒸發的有機相溶于如乙醇、丙酮、酯或醚等有機溶劑中，或者溶于水中，用適當的堿，最好是鉀堿，如KOH、KHCO3、K2CO3、鉀的醇化物等中和之。另外，亦可用鉀堿水溶液，直接由純化的有機萃取相(步驟b)中和并萃取噁噻嗪酮化合物。經蒸發溶液之后，以結晶的形式沉淀出噁噻嗪酮鹽。也可再結晶以純化之。
中和步驟的產率，實際上為100%。
包括步驟a)、b)和c)的本發明之整個方法，以及步驟a)和b)的個別方法均為新穎而且有顯著進步的。
下列實施例用以進一步闡述本發明。在列舉了涉及步驟a)、b)和c)的本發明若干實施例之后，舉出一比較例，以顯示用SO3以外的其它脫水或脫堿試劑，如P2O5，便無法使乙酰乙酰胺-N-磺酸鹽環化。
A)實施步驟a)的實施例例1
于12毫升溶于100毫升冰醋酸的三甲胺溶液(0.125摩爾)中，加入9.7克(0.1摩爾)氨基磺酸，攪拌該混合物，直到完全溶解。之后逐滴加入8毫升(0.104摩爾)雙烯酮，條件為25-30℃冷卻。16小時后，緩慢加入乙醚，使反應產物沉淀，并抽氣過濾之。
22克(92%)，熔點101℃
80克(1.096摩爾)二甲基乙酰胺冷卻，并逐滴加入懸浮于500毫升冰醋酸的80克(0.825摩爾)氨基磺酸中。完全溶解后，于25-35℃冷卻加入80毫升(1.038摩爾)雙烯酮。16小時后，將混合物蒸發，殘存物中加丙酮攪拌，從而產生結晶。
110克(43%)，熔點73-75℃殘存的反應產物128克(50%)，是作為漿液從母液得到的。
以9.7克(0.1摩爾)溶于100毫升二氯甲烷的氨基磺酸，與16毫升(0.12摩爾)三乙胺混溶。然后于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩爾)雙烯酮于0℃連續攪拌2小時，再于室溫下攪拌2小時。之后加入己烷沉淀反應產物，并用更多己烷洗滌殘存的漿狀物。于真空干燥后剩余27-28克(95.7-99%)，經長時間靜置后，漿狀物即開始結晶。
核磁共振(CDCL3)δ1.33(-CH3)，2.2(
),3.2(N-CH2)
紅外(純)1040，1230，1450，1650，1670厘米-1下列例4-7是以相似于例3的方法進行的，結果例4
產率91-96%核磁共振(CDCL3)
紅外(CH2CL2)1040，1250，1420，1700，1740厘米-1例6
乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基芐基銨產率92-97%核磁共振CDCL√2.2(COCH3，2.75(N⊕—CH3)
紅外(CH2CL2)1040，1260，1270，1430，1470，1700，1740厘米-1例7
產率91-95%核磁共振
和1.4(-CH3)，2.2(COCH3)，3.5(CH2-CO)紅外(CH2CL2)1040，1210，1250，-1420，1700，1740厘米-1
例8
將9.7克(0.1摩爾)氨基磺酸懸浮于100毫升丙酮中，并加入16毫升(0.12摩爾)三乙胺。差不多完全溶解時，于0℃逐滴加入8毫升(0.104摩爾量)雙烯酮。之后于室溫下攪拌，此期間所加各組分均被溶解，反應濺趨完成。16小時后，用己烷將反應產物呈漿狀物沉淀出來，并同己烷一起攪拌以進一步純化之。真空干燥后，留有27-28克(95.7-99%)漿狀
紅外(純)1040，1230，1450，1670厘米-1例9
將105毫升(0.16摩爾)40%氫氧化四丁基銨的濃水溶液加入15.5克(0.16摩爾)溶于10毫升甲醇和50毫升水的氨基磺酸溶液中。之后將此混合物蒸發干燥。所得殘存物溶于100毫升二氯甲烷中，并用三乙胺將PH調到9-10，然后逐滴加入10毫升雙烯酮。12小時后，再將PH調到9-10，并再重復加入雙烯酮。16小時后，將混合物蒸干，殘存物即結晶。抽氣過濾結晶漿料，并用乙酸乙酯和乙醚洗滌之。
紅外，(CH2CL2)890，1040，1255，1410厘米-1例10
先于0℃導入19.4克(0.2摩爾)氨基磺酸和溶于200毫升二氯甲烷的15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮。于冷卻和攪拌同時，于45分鐘內逐滴加入29毫升(0.21摩爾)三乙胺。之后將反應混合物于0℃攪拌30分鐘，于室溫下靜置過夜。蒸掉溶劑并于真空干燥，得到漿狀產物。使其從丙酮中結晶出來。
紅外(純)1040，1230，1450，1670厘米-1例11
先于0℃導入19.4克(0.2摩爾)氨基磺酸，15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮和1.14毫升(0.02摩爾)溶于100毫升二氯甲烷的冰醋酸溶液。在冷卻和攪拌的同時，于45分鐘之內逐滴加入29毫升(0.21摩爾)的三乙胺。之后于0℃將此反應混合物攪拌30分鐘，于室溫下靜置過夜。將溶劑蒸發掉后用乙醚洗殘存物并于真空中干燥，以丙酮結晶之。
紅外(純)1040，1230，1450，1670厘米-1例12
將15.1毫升(120毫摩爾)N，N-二甲基苯胺加入溶于100毫升冰醋酸的9.7克(100毫摩爾)氨基磺酸溶液中，攪拌此混合物，直到完全溶解。之后加入8毫升(104毫摩爾)雙烯酮。16小時后，再向溶液內加入2毫升雙烯酮。當雙烯酮消失后，將混合物蒸發，加乙醚攪拌使產物沉淀。
紅外(CH2CL2)1040，1250，1430，1700，1740厘米-1例13
劇烈攪拌下，向懸浮于100毫升冰醋酸的11.4克(100毫摩爾)磺酸銨懸浮液中，加入10毫升雙烯酮和1毫升吡啶。17小時后，抽氣過濾得到終產物。17克＝86%，高于大約125℃時分解。
例14
用28毫升(0.2摩爾)二異丙胺中和19.4克(0.2摩爾)溶于200毫升CH2CL2的氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩爾)吡啶后，于0℃下逐滴加入15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮。于0℃將反應混合物攪拌30分鐘，之后于室溫下靜置過夜。蒸掉溶劑并真空干燥后，得到漿狀反應產物。
45-48克＝80-85%紅外(純)1040，1280，1450，1670厘米-1例15
用21毫升(0.2摩爾)叔丁胺中和溶于100毫升DMF的19.4克(0.2摩爾)氨基磺酸溶液。加入0.81毫升(10毫摩爾)吡啶后，于15℃逐滴加入15.4毫升(0.2摩爾)雙烯酮。之后于室溫將此混合物攪拌3小時。用500毫升二乙醚使產物沉淀，加丙酮攪拌漿狀物以純化之。
產率42g＝83%
紅外(純)1035，1230，1450，1670厘米-1B)進行步驟b)和c)的實施例例1于-30℃，劇烈攪拌下，于60分鐘內將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的8毫升(200毫摩爾)液態SO3溶液中。30分鐘后，向溶液內加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分離出有機相，并用乙酸乙酯提取水相兩次以上。用Na2SO4干燥集中的有機相，蒸發之，并將殘存物溶解于甲醇中。用甲醇的KOH溶液中和此溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽。
7.3克＝73%例2于-30℃，在60分鐘內將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾量)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于50毫升SO2的8毫升(200毫摩爾)液態SO3液體中，并劇烈攪拌之。30分鐘后，蒸調SO2，向該溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分離出有機相，用乙酸乙酯提取水相兩次以上。用硫酸鈉干燥收集的有機相，蒸發，并將殘存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和該溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽。
8.3克＝83%例3于-30℃，劇列攪拌下，在60分鐘內將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的12毫升(300毫摩爾)液態SO3溶液中。30分鐘后，向該溶液中加入50毫升乙酸乙酯和50克冰。分離出有機相，用乙酸乙酯提取水相兩次以上。用硫酸鈉干燥收集的有機相，蒸發，并將殘存物溶于甲醇，以甲醇的KOH溶液中和該溶液，沉淀出6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2-二氧化物的鉀鹽。
7.6克＝76%例4于-30℃，劇烈攪拌下，在20分鐘內將溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的4毫升(100毫摩爾)液態SO3之溶液中。向該溶液內加入4毫升(100毫摩爾)SO3，再逐滴加入另一份溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.7毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨之溶液。重復加入4毫升(100毫摩爾)的SO3。之后于-30℃，劇烈攪拌下，在20分鐘內再逐滴加入溶于35毫升二氯甲烷的4.24克(16.6毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸二甲基乙基銨之溶液。20分鐘后，將此混合物按例1方法處理。
8.7克＝87%例5于-25℃，劇烈攪拌下，在60分鐘內將溶于110毫升二氯甲烷的12.7克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-二甲基銨之溶液，逐滴加入溶于100毫升二氯甲烷的2.4毫升(60毫摩爾)SO3溶液中。分別于12、24、36和48分鐘后，各加入2.4毫升(60毫摩爾)SO3。20分鐘后，將此混合物按例1方法處理。
8.8克＝88%例6按實施例5的方法進行反應，但最初導入的為溶于50毫升SO2的2.4毫升(60毫摩爾)SO3之溶液。
8.8克＝88%例712.8克(160毫摩爾)固態SO3溶于150毫升二氯甲烷中。將此溶液冷卻至-45--55℃后，于60分鐘內逐滴加入25毫升含8.4克(26毫摩爾)乙酰乙酰氨-N-磺酸三丙氨的二氯甲烷溶液。于-45--55℃放置4小時后，例1方法操作之。2.8克二54%
實施例8-12中，直接使用由雙烯酮、氨基磺酸和三乙胺反應所得到的反應溶液。
例8于-30℃，將125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩爾，二氯甲烷)，在60分鐘內逐滴加入溶于500毫升二氯甲烷的含20毫升液態SO的溶液中，同時劇烈攪拌。于-30℃放置60分鐘后，按例1方法進行。
17.1克二85%例9于-30℃，先將125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙胺溶液(0.1摩爾，二氯甲烷)導入250毫升二氯甲烷中，于60分鐘內，加入溶于250毫升二氯甲烷的20毫升(500毫摩爾)液態SO3溶液。于-30℃放置60分鐘后，按例1進行操作。14.9克二74%例10于-25℃，60分鐘內將125毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨溶液(0.1摩爾，二氯甲烷)，逐滴加于含4.8毫升(120毫摩爾)液態SO3的500毫升二氯甲烷溶液中。每隔12分鐘加入4.8毫升(120毫摩爾)液態SO3，不少于5次。于-25℃放置60分鐘后，按例1方法進行以下操作。18.3克＝91%例11于-30℃，先導入50毫升二氯甲烷。于冷卻和充分攪拌同時，于30分鐘內，同時并穩定地逐滴加入溶于50毫升二氯甲烷的28.1克(0.1摩爾)乙酰乙酰氨-N-磺酸的溶液，及溶液50毫升二氯甲烷的24毫升液態SO3的溶液。于-25℃至-30℃，又30分鐘后，在同樣的溫度下小心地逐滴加入110毫升水。之后蒸餾以去除CH2CL2，用80毫升乙酸異丁酯提取反應產物。再向有機相內加入20毫升水，同時劇烈攪拌，用4N KOH將PH調到0.84-0.87(PH值，玻璃電極Ingold405-60-S7)。分離并用20毫升乙酸異丁酯提取水相后，向集中的乙酸異丁酯相中加入15毫升水，并于攪拌下用4N KOH將PH調到5-7，抽氣過濾部分沉淀的K鹽，之后，與濾出液的水相相結合。真空蒸發掉水份，得到18.1克＝90%的甜味劑。
例12于-30℃，先導入50毫升CH2CL2，于強冷卻(異丙醇/干冰)下，同時并穩定地加入含28.1克(0.1摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙氨的50毫升CH2CL2溶液和含24毫升液態SO3的50毫升CH2CL2的溶液。立即按例11方法處理(抽提液乙酸異丙酯)，得到17.9克＝89%的甜味劑。
例13于-25℃，先將12.4毫升的60%發煙硫酸(200毫摩爾SO3)導入200毫升CH2CL2中，于30分鐘內逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙銨(50毫升摩爾，CH2CL2)溶液。于-25℃放置60分鐘后，按例1方法處理該混合物。4.7克＝47%例14于-30℃，小心地將8毫升(200毫摩爾)液態SO3加入200毫升三甲基吡啶內。然后加入16.2克(50毫摩爾)乙酰乙酰胺-N-磺酸三丙銨，將此反應混合物加熱到100℃，維持2小時。之后真空蒸餾去除大部分三甲基吡啶，并用乙酸乙酯溶解殘存物。用硫酸酸化后，用乙酸乙酯徹底抽提水相。用Na2SO4干燥有機相，并真空蒸發之。抽氣過濾沉淀的甜味劑并干燥之。2.2克＝22%比較例先將35.42克(250毫摩爾)P2O5導入250毫升CH2CL2中。于-25℃，在60分鐘內逐滴加入62.5毫升乙酰乙酰胺-N-磺酸三乙銨的CH2CL2溶液(磺酸鹽的含量為0.05摩爾)。于-25℃放置60分鐘后，按例B-1方法處理該混合物。用薄層層析法，在反應產物中沒有檢測到6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物或其鉀鹽。
權利要求
1.一種使乙酰乙酰胺衍生物閉環，以制備6-甲基-3，4一二氫-1，2，3一噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物及其無毒性鹽的方法，包括以作為乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其鹽，最好在一種惰性有機或有機溶劑中，經至少是接近等摩爾量的SO3的作用，完成環閉合反應，之后可用一種堿中和這個反應中所產生的酸式的6-甲基-3，4一二氫-1，2，3-噁噻嗪-4-酮2，2一二氧化物。
2.根據權利要求1的方法，其中SO3的用量相對于乙酰乙酰胺-N-磺酸(鹽)，過量不多于約4至7倍。
3.根據權利要求1或2的方法，其中所用的惰性無機溶劑為液態SO2。而所用的惰性有機溶劑至少是下列溶劑之一鹵代的脂族烴，最好是具有不多于4個碳原子的;三甲基吡啶。
4.根據權利要求1的方法，其中環閉合反應的溫度為大約-40℃至40℃。
5.根據權利要求1的方法，其中的6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噁噻嗪-酮2，2-二氧化物，是以酸的形成產生的，是使用鹵化的溶劑，或碳酸或有機羧酸的酯，從硫酸反應介質中萃取的，而且已被帶過來的硫酸最好是用一種堿中和。
全文摘要
一種使乙酰乙酰胺衍生物閉環，以制備6-甲基-3，4-二氫-1，2，3-噻嗪-4-酮2，2-二氧化物及其無毒性鹽的方法，包括以作為乙酰乙酰胺衍生物的乙酰乙酰胺-N-磺酸或其鹽，最好在一種惰性無機或有機溶劑中，經至少是接近等摩爾量的SO
文檔編號C07C307/02GK1049845SQ90107999
公開日1991年3月13日 申請日期1985年6月5日 優先權日1985年6月5日
發明者卡爾·克勞布, 阿道夫·林基斯, 迪特爾·羅伊斯米林格 申請人:赫徹斯特股份公司