專利名稱：：制備抗病毒的四氫咪唑并[1，4]苯并二氮雜的方法在《歐洲藥物化學雜志》(Eur.J.Med.Chem.，1978，13，53-59)中描述了三種四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜。EP-A-0，336，466(1989年10月11日公開)描述了抗病毒的四氫咪唑并〔1，4〕苯并二氮雜酮。在《自然》(Nature，343，470(1990))中描述了同樣的四氫咪唑并〔1，4〕苯并二氮雜酮和幾種相應的硫酮。本發明化合物的不同在于7-位總是被至少一個烷基取代并且具有良好的藥理學性質。本發明涉及具有通式(Ⅰ)的四氫咪唑并〔1，4〕苯并二氮雜及其可藥用酸加成鹽和立體化學異構形式，式中R1是可任意被芳基取代的C1-6烷基;C3-6炔基;C3-6環烷基;或下式的基團-Alk-S(O)m-R15(a-4);Alk是C1-6鏈烷二基;R8和R9各自獨立地是氫，鹵素，C3-6環烷基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，可任意被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基;R10是氫，鹵素或C1-4烷基;每個R11獨立地為氫或C1-4烷基;或兩個R11可以一起形成C1-6鏈烷二基;R12是氫，鹵素或C1-4烷基;n是2，3，4，5或6;每個R13獨立地為氫或C1-4烷基;或兩個R13可以一起形成C1-6鏈烷二基;R14是氫或C2-6鏈烯基;m是0，1或2;R15是C1-6烷基，芳基，芳甲基，C3-6環烷基或(C3-6環烷基)C1-4烷基;R2是氫或C1-6烷基;R3是氫或C1-6烷基;R4和R5各自獨立地是氫，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基;R6是C1-6烷基;R7是氫或C1-6烷基;X是OH，SH或NR16R17;R16是氫，C1-6烷基，芳基，氰基，羥基，氨基，硝基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基;R17是氫，C1-6烷基或芳基;以及每個芳基是可以被1-3個獨立地選自C1-6烷基，鹵素，羥基，C1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基。通式(Ⅰ)的化合物還可以以其互變異構形式存在。所述互變異構形式雖然沒有明確地表示在上面的通式中，但是也將包括在本發明的范圍內。在前面的定義中，術語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘;“C1-4烷基”是指具有1-4個碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基等;“C1-6烷基”是指如上定義的C1-4烷基及其具有5-6個碳原子的高級同系物;“C1-6鏈烷二基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈的二價烴基，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基及其支鏈異構體;“C2-6鏈烯基”是指含有一個雙鍵并且具有2-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、戊烯基、己烯基等;“C3-6炔基”是指含有一個叁鍵并且具有3-6個碳原子的直鏈和支鏈烴基，例如2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、己炔基等;“C3-6環烷基”是指環丙基、環丁基、環戊基和環己基。當通式(a-2)和(a-3)基團中的每個R11、R13和R14為如上定義但不是氫時，則意味著在所述基團的-(CH2)n-或-CH-部分置換一個氫原子。根據各種取代基的性質，式(Ⅰ)化合物可以有幾個不對稱碳原子。除非另外提到或指明，化合物的化學名稱表示所有可能的立體化學異構形式的混合物，所述混合物含有基本分子結構的所有的非對映體和對映體。每個手性中心的的絕對構型可以用立體化學符號R和S表示，R和S符號是與PureAppl.Chem.，1976，45，11-30中所述規則相一致的。顯然通式(Ⅰ)化合物的立體化學異構形式也將包括在本發明的范圍內。應用本領域已知的方法可以得到通式(Ⅰ)化合物的純立體化學異構形式。通過物理分離方法如選擇結晶和色譜技術(例如逆流分配、液相色譜等)可以分離非對映異構體;而對映體則可以通過選擇結晶其與旋光活性的酸的非對映的鹽，將其彼此分離。還可以從相應的合適起始原料的純立體化學異構形式，通過立體專一性反應，得到純的立體化學異構形式。通式(Ⅰ)的化合物有堿性，因此用合適酸處理可以將其轉化為具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式，合適的酸有例如無機酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸等;或有機酸，如乙酸、丙酸、羥乙酸、2-羥丙酸、2-氧丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、(Z)-2-丁烯二酸、(E)-2-丁烯二酸、2-羥基丁二酸、2，3-二羥基丁二酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸和4-氨基-2-羥基苯甲酸等。相反，通過用堿處理可以將鹽的形式轉化為游離堿的形式。術語“可藥用酸加成鹽”還包括可以由通式(Ⅰ)化合物形成的溶劑化物，所述溶劑化物將包括在本發明范圍內。這種溶劑化物的例子有例如水合物和醇化物等。一組重要的通式(Ⅰ)化合物是那些化合物，其中R1為C1-6烷基、C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基或被芳基或C3-6環烷基取代的C1-6烷基;R4和R5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、氨基或一或二(C1-6烷基)氨基;R7是氫;以及R2、R3、X、R16、R17和芳基如在通式(Ⅰ)中所定義的基團。特別的化合物是包含在上述重要化合物中的那些化合物，其中R1是可任意被芳基取代的C1-6烷基，C3-6炔基或通式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團;和/或R4和R5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基或C1-6烷氧基。更特別的化合物是那些特別的化合物，其中R1是C3-6烷基或通式(a-1)或(a-3)基團;和/或R5是氫;和/或R6是C1-4烷基;和/或R7是氫。第一小類特別的化合物是那些更特別的化合物，其中R2和R3各自獨立地為氫或甲基;和/或X是OH或SH。第二小類特別的化合物是那些更特別的化合物，其中R2和R3各自獨立地為氫或甲基;和/或X是NR16R17和R17是氫。在第一小類特別的化合物中重要的化合物是那些化合物，其中R1是C3-6烷基或通式(a-1)基團(其中R8和R9各自獨立地為C3-6環烷基、三氟甲基或C1-4烷基);或通式(a-2)基團(其中R12是氫或C1-4烷基);或通式(a-3)基團(其中n是2或3)。特別重要的化合物是那些重要的化合物，其中R1是丙基;可以任意被1或2個甲基和/或一個2-甲基丙烯基取代的甲基環丙基;甲基環丁基;2-丙烯基;2-丁烯基;2-甲基-2-丁烯基;3-甲基-2-丁烯基;2，3-二甲基-2-丁烯基或3-乙基-2-戊烯基;和/或R4是氫、甲基或氯;和/或R6是甲基。最重要的化合物是反式-4，5，6，7-四氫-5，7-二甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-硫酮。通式(Ⅰ)化合物通常可以由通式(Ⅱ)的4，5，6，7-四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜衍生物與其中X如上所定義的通式B-X(Ⅲ)試劑反應制備。在通式(Ⅱ)中，L是活性離去基團，例如鹵素如氯、溴。適當的通式B-X(Ⅲ)試劑是例如水、硫脲、堿金屬硫代硫酸鹽如硫代硫酸鈉、氨、一和二(C1-6烷基)胺、一和二(芳基)胺、(C1-6烷基)(芳基)胺、羥胺和肼等試劑。所述反應可以方便地在反應惰性溶劑中通過攪拌和加熱(需要時)反應物來進行，反應惰性溶劑有例如水;鏈烷醇如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、丁醇和1，2-乙二醇等;或芳烴如苯、甲苯和二甲苯等;鹵代烴如三氯甲烷、四氯化碳和氯苯等;醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚、1，1′-氧雙(2-甲氧乙烷)和1，2-雙(2-甲氧乙氧基)乙烷等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲吡啶、四氫噻吩1，1-二氧化物等;或這些溶劑的混合物。在某些情況下，在任意存在上面所定義的反應惰性溶劑條件下，在過量通式(Ⅲ)試劑中進行所述反應是適當的。特別是，可以在升高的溫度下、最好是在反應混合物的回流溫度下進行反應。此外還可以在反應混合物中加入一種堿，例如胺，如三乙胺、N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺和4-甲基嗎啉等。通式(Ⅰ)化合物還可以通過通式(Ⅴ)中間體與通式R1-W(Ⅳ)試劑(其中W表示活性離去基團，例如鹵素，如氯、溴或碘;或磺酰氧基，如苯磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基和甲磺酰氧基等)的N-烷基化反應得到。所述N-烷基化反應可以方便地在反應惰性溶劑中進行。反應惰性溶劑有例如芳烴如苯、甲苯和二甲苯等;低級鏈烷醇如甲醇、乙醇和1-丁醇等;酮如丙酮和4-甲基-2-丙酮等;醚如1，4-二噁烷、乙醚和四氫呋喃等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、硝基苯、二甲亞砜和1-甲基-2-吡咯烷酮等;或這些溶劑的混合物。可以加入適當的堿以吸收反應過程中所釋放的酸，例如加入堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉;氫化鈉或有機堿，例如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺等。在某些情況下可以加入一種碘化物鹽，最好是堿金屬碘化物鹽，例如碘化鉀。適當升高溫度和攪拌可以加快反應速度。其中R1是任意被芳基取代的C1-6烷基、C3-6環烷基或通式(a-3)基團，并且與帶有所述R1的氮原子相鄰的所述R1基團的碳原子含有至少一個氫原子的通式(Ⅰ)化合物(所述基團表示為R1-a，所述化合物表示為通式(Ⅰ-a)也可以由通式(Ⅴ)中間間體與通式R1-b＝0(Ⅵ)的酮或醛的還原N-烷基化反應制備。在通式(Ⅵ)中，R1-b表示從R1-a-H衍生來的偕二價基，其中兩個偕氫原子被＝0取代。按照本領域已知的催化氫化方法，在合適的反應惰性有機溶劑中，通過催化氫化反應物可以方便地進行所述還原N-烷基化反應。可以攪拌和/或加熱反應混合物以加快反應速度。合適的溶劑有，例如，水;C1-6鏈烷醇，如甲醇、乙醇和2-丙醇等;醚，如1，4-二噁烷等;鹵代烴，如三氯甲烷等;偶極非質子性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜等;酯，如乙酸乙酯等;或這些溶劑的混合物。術語“本領域已知的催化氫化方法”是指反應在氫氣氛中和存在適合的催化劑，例如鈀/炭和鉑/炭條件下進行。為了避免不希望的反應物和反應產物中某些官能團進一步氫化，可以向反應混合物中加入合適的催化毒物，例如噻吩等。此外，還可以根據本領域已知的還原方法，通過攪拌，以及如果必要，加熱含有還原劑(例如硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、甲酸或其鹽，最好是其銨鹽)的反應混合物進行所述還原N-烷基化反應。其中X是OH、SH或NHR16的通式(Ⅰ)化合物(所述化合物用通式(Ⅰ-b)表示，所述基團X用X1表示)通常可以由通式(Ⅶ)的9-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜與通式(Ⅷ)的試劑(其中L是合適的離去基團，X2是＝0、＝S或＝NR16)縮合制備。合適的通式(Ⅷ)試劑有，例如脲，二(C1-6烷基)碳酸酯，碳酰二氯，氯甲酸三氯甲酯，1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕，堿金屬、堿土金屬或銨的異氰酸鹽，異氰酸苯酯，異氰酸苯酰，硫脲，硫代碳酰二氯，二硫化碳，1，1′-硫代羰基二〔1H-咪唑〕，黃原酸酯，堿金屬、堿土金屬或銨的異硫氰酸鹽，異硫氰酸苯酯，異硫氰酸苯酰，1，3-二硫戊環-2-硫酮，胍鹽(如碳酸胍、鹽酸胍和硝酸胍等)，N-氰基胍和N-氰基二苯氧基甲亞胺等。所述縮合反應可在反應惰性溶劑中通過攪拌，以及需要時，加熱反應混合物方便地進行。反應惰性溶劑有例如芳烴，如苯、甲苯和二甲苯等;鹵代烴，如三氯甲烷、四氯化碳和氯苯等;醚，如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚、1，1′-氧二(2-甲氧乙烷)和1，2-二(2-甲氧乙氧基)乙烷等;偶極非質子性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、1-甲基-2-吡咯烷酮、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、四氫噻吩1，1-二氧化物等;或這些溶劑的混合物。當然，在某些情況下，最好加熱不含溶劑的反應物。還可以在反應混合物中加入堿。例如叔胺，如三乙胺、N.-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺和4-甲基嗎啉等。當所述通式(Ⅷ)試劑是二硫化碳時，反應可以方便地在鏈烷醇(例如甲醇、乙醇和丙醇等)中，在堿(例如NaOH或KOH等)存在下進行，或者以二硫化碳為溶劑，在合適的堿(例如鹵化烷基鎂如鹵化乙基鎂，烷基鋰如丁基鋰，胺如三乙胺，碳化二亞胺如N，N-二環己基碳化二亞胺等試劑)存在下進行。或者，后一個反應還可以在堿性溶劑(例如吡啶等)中、在亞磷酸酯(例如亞磷酸二苯酯)存在下進行。其中X1是SH的通式(Ⅰ-b)化合物(所述化合物在下面以通式(Ⅰ-b-2)的等價互變異構形式表示)可以通過其中X1是OH的通式(Ⅰ-b)化合物(所述化合物表示為通式(Ⅰ-b-1))與2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二(Phosphetane)-2，4-二硫化物(Lawesson′s試劑)在合適的反應惰性溶劑中進行硫化反應制備。這種溶劑有例如芳烴，如苯、甲苯、二甲苯;偶極非質子性溶劑，如六甲基磷酰三胺(HMPA)等。此外，通式(Ⅰ-b-2)化合物還可以通過通式(Ⅰ-b-1)化合物與五硫化二磷的硫化反應獲得。通式(Ⅰ-b-2)化合物還可以在升高的溫度下，由通式·(Ⅸ)的四氫咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜與元素硫進行直接硫雜化反應獲得。所述反應可以在不用溶劑條件下，在高于200℃、最好是在230-250℃來方便地進行。通式(Ⅰ-b-2)化合物還可以在堿金屬硫化物或硫氫化物以及二硫化碳存在下，通過通式(Ⅹ)的9-硝基苯并二氮雜的結合還原-硫代羰基化反應制備。所述還原-硫代羰基化反應可以方便地在任意升高的溫度下、在反應惰性溶劑中攪拌反應物進行。通式(Ⅰ)的化合物還可以任意地在堿存在和任意升高的溫度條件下、在反應惰性溶劑中，通過通式(Ⅺ)苯并咪唑的環化制備。在通式(Ⅺ)中，W表示如前所定義的活性離去基團。所述環化反應可以方便地通過攪拌，以及如果需要，加熱起始原料進行。適合的溶劑有例如芳烴，如苯、甲苯和二甲苯等;鹵代烴，如三氯甲烷、四氯化碳和氯苯等;醚，如四氫呋喃和1，4-二噁烷等;偶極非質子性溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、二甲亞砜和吡啶等。可以方便地用于所述環化反應中的堿有例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氧化物、氨化物和氫化物等。在某些情況下，可以向反應混合物中加入碘化物鹽、最好是堿金屬碘化物如碘化鉀。通式(Ⅰ)化合物還可以根據本領域已知的官能基轉換反應相互轉化。例如其中R16和/或R17是C1-6烷基的化合物可以通過其中R16和/或R17是氫的通式(Ⅰ)化合物與其中W是如上定義的離去基團的試劑(C1-6烷基)-W的N-烷基化反應制備。其中R16是C1-6烷羰基或C1-6烷氧羰基的化合物可以通過其中R16是氫的化合物與合適的酰基鹵(例如乙酰氯和丙酰氯等)、酸酐(如乙酸酐和丙酸酐等)、C1-6烷基氯代碳酸酯(如1，1-二甲基乙基乙基氯代碳酸酯)等酰基化試劑的N-酰基化作用制備。按照相似的方法，其中R16是(C1-6烷基或芳基)磺酰基的化合物可以通過其中R16是氫的化合物與合適的(C1-6烷基或芳基)磺酰鹵的N-磺酰化作用制備。在前面與下面的所有制備中，反應產物可以從反應混合物中分離，并且如果需要，可按照本領域公知的方法進行純化。在前面制備方法中的一些中間體和起始原料是可以按照本領域已知的制備所述化合物或相似化合物的方法制備的已知化合物。但是多數中間體是新的，并且是為了制備通式(Ⅰ)化合物而特別制備的。下文中將更詳細地描述一些制備方法，特別是制備所述新型中間體的方法。通式(Ⅱ)中間體通常可以由通式(Ⅰ-b-1)化合物與鹵化試劑，例如磷酰氯、三氯化磷、三溴化磷、亞硫酰氯和草酰氯等，在升高的溫度下、特別是在反應混合物的回流溫度下，并且任意地在堿(例如碳酸鈉，碳酸氫鈉和碳酸鉀等)存在的條件下反應來制備。可以在過量鹵化試劑作為溶劑、并任意與反應惰性溶劑(例如芳烴或醚)混合的條件下進行反應。其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如通式(Ⅰ)中所定義的通式(Ⅴ)中間體是新的，它可以按照下面的反應式由通式(Ⅻ)的苯并二氮雜-7-酮制備。在適合的反應惰性溶劑例如1，2-二甲氧基乙烷、1，1′-氧二(2-甲氧基乙烷)、2，5，8，11-四氧雜十二烷和甲氧苯等溶劑中，用復合金屬氫化物例如氫化鋰鋁等可以將通式(ⅩⅡ)的苯并二氮雜-7-酮還原成通式(ⅩⅢ)的苯并二氮雜。為加快所述還原反應的反應速度，可以使用過量還原試劑，并且在升高的溫度下、最好是在反應混合物的回流溫度下進行反應。將所得到的通式(ⅩⅢ)的苯并二氮雜脫氫，得到通式(ⅩⅣ)的中間體。所述脫氫反應可以通過用高錳酸鹽或用氧化錳(Ⅳ)氧化(ⅩⅢ)進行。可以在合適的反應惰性溶劑例如水，醇如甲醇和乙醇等，醚如乙醚和四氫呋喃等或這些溶劑的混合物中進行所述脫氫反應。或者，通過與鎳、鉑或鉻催化劑反應或在容易還原的物質例如硫、戊基二硫化物(amyldisulfide)、硒或溶于液氨中的氨基鈉存在下反應可以獲得亞胺(ⅩⅣ)。其中R7是氫的通式(Ⅴ)的苯并二氮雜(所述中間體用通式(Ⅴ-a)表示)可以由通式(ⅩⅣ)中間體，通過與通式R6-M(其中M表示金屬基團例如鋰、鹵鎂和銅鋰等)的有機金屬化合物，在反應惰性溶劑例如醚(如四氫呋喃、乙醚和1，2-二甲氧基乙烷等);烴(如己烷、苯和甲苯等)，或其混合物中進行反應制備。其中R7是C1-6烷基的通式(Ⅴ)的苯并二氮雜(所述中間體表示為通式(Ⅴ-b)，所述基團表示為R7-a)可以按相似的方法獲得。按照與上面所描述的從(ⅩⅢ)制備(Ⅴ-a)的相同方法，由(Ⅴ-a)脫氫產生亞胺，亞胺可以用通式R7-a-M的有機金屬化合物轉化為7-二烷基苯并二氮雜(Ⅴ-b)。通式(Ⅴ)中間體還可以從通式(Ⅰ-c)芐基化的化合物，按照本領域已知的氫解方法進行脫芐基獲得。在氫氣氛下，在合適的反應惰性溶劑中，在合適的金屬催化劑存在下，通過攪拌通式(Ⅰ-c)化合物可以完成所述脫芐基反應。合適的溶劑有例如鏈烷醇，如甲醇和乙醇等;羧酸酯，如乙酸乙酯;羧酸，如乙酸和丙酸等。合適的金屬催化劑的例子有鈀/炭和鉑/炭等。為了避免起始原料和/或反應產物進一步氫化，可以向反應混合物中加入催化毒物，例如噻吩。其中X是OH、SH或NHR16的通式(Ⅴ)中間體(所述中間體用通式(Ⅴ-c)表示，所述基團X用X1表示)可以按照前面所描述的從通式(Ⅶ)中間體制備通式(Ⅰ-b)化合物的方法，由通式(Ⅶ-a)與通式L1-c(＝X2)-L1(Ⅷ)進行縮合反應制備。其中X是SH的通式(Ⅴ)中間體(所述中間體用通式(Ⅴ-c-2)表示)還可以按照如前所述的從通式(Ⅰ-b-1)化合物制備通式(Ⅰ-b-2)化合物的方法，通過通式(Ⅴ-c-1)中間體硫化來制備。通常，通式(Ⅶ)中間體可以按照如上所述的從通式(Ⅴ)中間體與如上所定義的烷基化試劑(Ⅳ)或與通式(Ⅵ)的醛或酮制備通式(Ⅰ)和(Ⅰ-a)化合物的N-烷基化反應方法，從通式(Ⅶ-a)的9-氨基苯并二氮雜制備。為簡化下面的反應式，其中R1如通式(Ⅰ)中所定義的N-烷基化中間體和N4-未取代的中間體(其中R1被氫代替)在下面將用其中N4被R1H取代的化學式表示，(所述R1H表示如通式(Ⅰ)中所定義的R1和氫)。在下面反應式1的中間體(ⅩⅤ)、(ⅩⅥ)、(ⅩⅧ)、(ⅩⅨ)、(ⅩⅪ)和(ⅩⅫ)中，R1H還指C1-5烷羰基、芳基C1-5烷羰基或通式(a-5)或(a-6)的基團，后一個酰胺中間體可以方便地按照本領域已知的N-酰基化方法從相應的其中R1H是氫的中間體制備，并且可以如下述反應式1中反應步驟A所述，用復合金屬氫化物或氫化物還原成相應的N-烷基化中間體。在所有下面的反應式中，其中R1H是氫的中間體通常還可以按照如上所述N-烷基化方法，用通式R1-W(Ⅳ)的烷基化試劑或用通式R1-b＝O(Ⅵ)的醛或酮轉化為其中R1H是R1的中間體。其中R1H表示氫或如通式(Ⅰ)中所定義的基團R1的通式(Ⅶ-H)中間體(所述中間體表示其中基團R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅰ)中所定義的通式(Ⅶ)和(Ⅶ-a)中間體)是新的，并且通常可以按照下面反應式1中所示反應步驟制備。反應式1A硝基變成胺的還原反應(如果R1H是酰基;也可以是酰胺變成胺的還原反應)B硝基化作用C環化作用D-OH變成-W的活化作用EN-烷基化作用R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅩⅣ)反應式中的苯胺衍生物可以方便地按照本領域已知的硝基變成胺的還原反應方法通過相應的硝基苯衍生物還原來制備(反應步驟A)。在反應惰性溶劑例如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二甲氧乙烷等中，并且任意地在共溶劑例如芳烴(如苯和甲苯等)存在下，以及如果需要，在升高的溫度下，用還原劑例如復合金屬氫化物，如氫化鋰鋁、氫化二(2-甲氧乙氧基)鋁鈉;氫化物，如乙硼烷和氫化鋁等處理所述硝基苯，可以方便地進行所述還原反應。或者，在合適的溶劑、特別是水中，用連二亞硫酸鈉、硫化鈉、硫氫化鈉和氯化鈦(Ⅲ)等還原劑處理所述硝基苯衍生物，也可以完成所述還原反應。所述硝基變成胺的還原反應也可以按照本領域已知的催化氫化方法進行。例如，可以在氫氣氛下以及在合適的催化劑例如鈀/炭、鉑/炭和阮內鎳等催化劑存在下，通過攪拌反應物進行所述還原反應。合適的溶劑有例如水;鏈烷醇如甲醇、和乙醇等;酯如乙酸乙酯等。當以阮內鎳作為還原劑時，可以向反應混合物中加入一種輔劑。特別是肼。為了加快所述還原反應的反應速度，可以升高溫度和/或增加反應混合物的壓力。通過向反應混合物中加入催化毒物例如噻吩等，可以避免不希望的反應物和反應產物中某些官能團進一步氫化。在上面反應式1中的硝基苯衍生物可以按照本領域已知的硝基化方法從苯胺衍生物制備(反應步驟B)。例如，在濃硫酸存在下，以及任意地在一種共溶劑例如鹵代烴(如二氯甲烷、三氯甲烷和四氯化碳等)存在的條件下，通過用濃硝酸或發煙硝酸處理，可以將起始原料硝基化。另外，在某些情況下，所述硝基化反應還可以通過將起始原料的硝酸鹽加至濃硫酸中而方便地完成。按照如上所述從通式(Ⅺ)中間體制備通式(Ⅰ)化合物的環化反應方法，可以從相應的苯胺衍生物(ⅩⅦ)、(ⅩⅧ)和(ⅩⅨ)得到苯并二氮雜衍生物(Ⅶ-H)、(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)(反應步驟C)。其中W是如上所定義的活性離去基團的所述苯胺衍生物也可以通過用鹵化試劑例如亞硫酰氯、磷酰氯和三氯化磷等處理;或通過用磺酰化試劑例如甲磺酰氯和4-甲基苯磺酰氯等處理，從相應的鏈烷醇制備(反應步驟D)。所述鏈烷醇可以按照如上所述的本領域已知的N-烷基化反應方法，通過通式(ⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅤ)或(ⅩⅩⅥ)的適當取代的苯衍生物與通式R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅩⅣ)的氨基乙醇衍生物的N-烷基化反應制備(反應步驟E)。其中R1H和R7都是氫的通式(ⅩⅤ)中間體(所述中間體用(ⅩⅤ-a)表示)也可以通過適當取代的硝基苯(ⅩⅩⅦ)與通式(ⅩⅩⅧ)的二氨基試劑反應獲得。其中Y是氫或可除去的保護基，例如C1-6烷羰基如乙酰基和三氯乙酰基等，芐基，C1-6烷氧羰基如1，1-二甲基乙氧羰基，以及通常用于保護氨基的基團。所述反應可以方便地通過通式(ⅩⅩⅧ)的二氨基試劑與通式(ⅩⅩⅦ)的硝基苯縮合，任意地經堿或酸水解或催化氫化除去保護基并將所得中間體(ⅩⅩⅨ)還原來進行。可以方便地在合適的反應惰性溶劑中進行所述縮合反應。所述溶劑有例如鏈烷醇如甲醇、乙醇、2-丙醇和1-丁醇等;芳烴如苯、甲苯和二甲苯等;鹵代烴如三氯甲烷和四氯化碳等;醚如四氫呋喃、1，4-二噁烷、丁醚和1，1′-氧(2-甲氧基乙烷)等;酮如丙酮和4-甲基-2-戊酮等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。可以向反應混合物中加入堿，例如堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸氫鈉等。可以方便地在升高的溫度下、特別是在反應混合物的回流溫度下進行所述縮合反應。可以方便地通過中間體亞胺與合適的還原劑例如硼氫化鈉和氰基硼氫化鈉等還原劑反應進行上面步驟中的所述還原反應。其中R3是氫的通式(Ⅶ-H)中間體(所述中間體用通式(Ⅶ-H-α)表示)可以按照下面反應式2中的反應過程制備。反應步驟A-D是指反應式1中所描述的相似反應步驟。在下面所有反應式中，其中R3是氫的那些化合物可通過在其數碼參照符號上加后綴-α來表示。在反應惰性溶劑例如醚如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷和1，2-二乙氧基乙烷等中，任意地在共溶劑例如芳烴(如苯和甲苯等)存在下，以及任意地在升高的溫度下，通過通式(ⅩⅩⅩ)或(ⅩⅩⅪ)的苯并二氮雜酮與復合金屬氫化物(如氫化鋰鋁);氫化物(如乙硼烷和氫化鋁等)的還原反應，可以制備通式(Ⅶ-H-α)中間體(反應步驟F和G)。根據反應條件，中間體(ⅩⅩⅪ)可以直接還原成(Ⅶ-H-α)或產生中間體(ⅩⅩⅩ)。反應式2中的苯并二氮雜酮可以通過其中R表示如C1-6烷基或芳基的基團的通式(ⅩⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅩⅤ)的相應非環狀中間體，在下述條件下還原得到(反應步驟H)(a)在惰性氣氛中，任意地在減低壓力的條件下，以及在沒有溶劑的條件下加熱;(b)在反應惰性溶劑例如芳烴如甲苯和二甲苯等中，任意地在升高的溫度下，用雙官能催化劑例如乙酸、2-羥基吡啶、吡唑和1，2，4-三唑等處理;或(c)水解酯，然后用合適的酸例如氫鹵酸(如鹽酸)、硫酸和磷酸等，或用鹵化試劑例如亞硫酰氯等處理相應的羧酸(R＝H)。反應式2F酰胺變成胺的還原反應G(硝基變成胺)和酰胺變成胺的還原反應H環化成苯并二氮雜酮的反應IR1H-NH-CH(R2)-COOR(ⅩⅩⅩⅨ)的還原N-烷基化反應JR1H-NH-CH(R2)-COOR(ⅩⅩⅩⅨ)的N-烷基化反應通過在回流溫度下、在反應惰性溶劑例如三氯甲烷和吡啶等溶劑中攪拌反應物，可以由其中R是C1-6烷基或芳基的通式R1H-NH-CH(R2)-COOR(ⅩⅩⅩⅨ)的適當保護的氨基酸與適當取代的苯衍生物進行還原N-烷基化反應(反應步驟IR7是H)或N-烷基化反應(反應步驟JR7是H或C1-6烷基)制備中間體(ⅩⅩⅩⅢ)、(ⅩⅩⅩⅣ)和(ⅩⅩⅩⅤ)。其中X是X1(即OH、SH或NHR16)的通式(ⅩⅡ)和(ⅩⅢ)中間體(所述中間體用(ⅩⅡ-b)和(ⅩⅢ-b)表示)可以按照下面反應式3中的反應步驟獲得。反應步驟A-D和F將是指反應式1中所描述的相似反應步驟。通式(ⅩⅡ-b)和(ⅩⅢ-b)中間體可以按照如前所述從(Ⅶ)和(Ⅷ)制備(Ⅰ-b)的方法，分別由通式(XL)的9-氨基苯并二氮雜-5-酮和通式(Ⅶ-b)的9-氨基苯并二氮雜與L1-C(＝X2)-L1(Ⅷ)縮合制備(反應步驟K)。反應式3中的酰胺衍生物(XLVI)、(XLVII)和(XLVIII)可以通過其中R1H是H的通式(ⅩⅩⅣ)的乙醇胺(所述通式用NH2-CH(R2)-CH(R3)-OH(ⅩⅩⅣ-a)表示)與通式(XLIX)、(L)或(LI)(其中L2表示羥基或離去基團，例如鹵素如氯或溴;烷羰氧基如乙酰氧基;烷氧基如甲氧基和乙氧基等;或咪唑基等離去基團)的適當取代的2-氨基苯甲酸衍生物的N-酰基化作用制備。可以在反應惰性溶劑中、任意地在升高的溫度下，通過攪拌反應物進行所述N-酰基化反應(反應步驟M)。當L2表示羥基時，所述N-酰基化反應可以任意地在催化劑例如羥基苯并三唑(HOBT)或4-二甲氨基吡啶(DMAP);2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物、1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和1，1′-磺酰基二〔1H-咪唑〕等試劑存在下，通過用能形成酰胺的試劑例如N，N-二環己基碳化二亞胺(DCC)處理反應物來進行。合適的溶劑有鹵代烴如二氯甲烷和三氯甲烷等;醚如四氫呋喃和1，4-二噁烷等，偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和吡啶等;或這些溶劑的混合物。反應式3K縮合反應;L1-C(＝X2)-L1(Ⅷ)MH2N-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅩⅣ-a)的N-酰基化反應在前面所有反應式中，中間體的化學名稱是指基本分子結構的所有可能的立體化學異構形式的混合物;一些可能的立體化學異構形式的混合物，例如非對映體混合物、對映體混合物如外消旋和富集對映體的混合物;以及對映異構純的異構形式。可以通過使用本領域已知的方法獲得如前所述的化學反應式中的中間體和通式(Ⅰ)化合物的立體化學異構形式。例如，可以通過物理分離方法，例如蒸餾、選擇結晶、色譜技術如逆流分配和液相色譜等技術，分離非對映異構體。由合適的起始原料的對映異構純的異構形式進行立體專一性反應可以方便地獲得對映異構純的中間體。特別有意義的用于前面反應式中的對映異構純的起始原料是具有通式R1HNH-CHR2-COOR(ⅩⅩⅩⅨ)的氨基酸和/或其被取代的衍生物，以及相應的具有通式R1HNH-CH(R2)-CH(R3)OH(ⅩⅩⅣ)或(ⅩⅩⅣ-a)(其中R1H是氫)的氨基鏈烷醇和/或其被取代的衍生物。或者，對映異構純的中間體還可以通過分離相應的外消旋體獲得，例如通過選擇結晶其與光學活性的拆分試劑的非對映體鹽、層析分離非對映體衍生物、通過手征性固定相層析分離外消旋體等技術而得到。通式(Ⅰ)化合物具有抗病毒，特別是抗還原病毒的性質。直到最近，還原病毒(retroviruses)才被認為是一些非人類溫血動物疾病的致病劑。而不是象病毒那樣，在相當長時期人們早已知道它們是引起許多溫血動物和人類疾病的原因。但是自從證實了還原病毒-人類免疫缺乏病毒(HIV)(也稱為LAV、HTLV-Ⅲ或ARV)-是人類獲得性免疫缺乏綜合癥(AIDS)的病原劑以來，還原病毒感染以及治療被還原病毒感染的患者已引起極大的關注。HIV病毒優先感染人類T-4細胞并破壞它們或改變其正常功能，特別是免疫系統的協調。被感染患者的T-4細胞數因此不斷減少，此外患者舉止異常。因此，免疫防御系統不能抵抗感染和腫瘤，并且被HIV感染的患者往往死于機會感染例如肺炎或死于癌，而不是直接死于HIV感染。其它與HIV感染有關的疾病包括血小板減少、卡波濟肉瘤和以進行性脫髓鞘為特征的中樞神經系統感染，后者導致了癡呆以及例如進行性構語障礙、運動失調和定向力障礙等癥狀。HIV感染還與外周神經病、進行性全身化淋巴結病(PGL)和與AIDS有關的復征(ARC)有關。通式(Ⅰ)化合物的抗病毒、特別是抗還原病毒以及尤其是抗HIV性質表明，所述化合物可用作抗病毒化療試劑，以預防或治療被病毒感染的溫血動物，特別是用于治療被HIV病毒感染的人類。由于其抗病毒、特別是抗還原病毒的性質，通式(Ⅰ)化合物、其可藥用鹽和立體化學異構形式被用于治療被病毒、特別是還原病毒感染的溫血動物，或用于所述溫血動物的預防。通常，本發明化合物可用于治療被病毒感染的溫血動物，所述病毒的存在是由逆轉錄酶介異或依賴于逆轉錄酶。人類還原病毒感染的例子包括可引起白血病和淋巴瘤的HIV和HTLV-Ⅰ(Ⅰ型人類T-淋巴營性病毒)。可以作為非人類動物還原病毒感染的例子提到的有，可引起白血病和免疫缺乏的FeLV(貓白血病病毒)。可以用本發明化合物預防或治療的疾病，特別是與HIV和其它致病還原病毒有關的疾病包括AIDS、與AIDS有關的復征(ARC)、進行性全身化淋巴結病(PGL)，以及由還原病毒引起的慢性CNS疾病(例如HIV引起的癡呆和多發性硬化)。考慮到目的化合物的抗病毒、特別是抗還原病毒活性，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發明的藥物組合物，可把有效量的呈堿形式或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物組合物做成特別適于口服、直腸給藥、經皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當的液體載體和助懸劑等。在適于經皮給藥的組合物中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤滑劑，還可隨意地與少量比例任何性質的合適的添加劑結合，所述添加劑不對皮膚產生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的組合物。這些組合物可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spot-on)或軟膏給藥。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應的堿的溶解度大，顯然上述鹽更適于制備水溶液組合物。由于易于服用和劑量均一，所以把藥物組合物配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個單位劑量的物理分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結合的預定量的活性成分，該量是根據產生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括片核和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。本發明還涉及通過給予有效抗病毒量的通式(Ⅰ)化合物、其可藥用酸加成鹽或立體異構形式，治療溫血動物病毒性疾病(所述溫血動物患有所述病毒性疾病)的方法。治療病毒性疾病的專業人員能夠容易地從本文所述的試驗結果確定有效的抗病毒量。通常有效量是0.1mg/kg至200mg/kg體重、最好是1mg/kg至50mg/kg體重。在一天內將所需劑量分成二、三、四或更多個分劑量以適當的間隔給藥是合適的。可將所述分劑量配制成單位劑型，例如每單位劑型含有1-1000mg、最好是5-200mg活性成分。下面的實施例用于說明本發明，而不是對本發明各方面的限制。除非另外指明，本文中所有份數都是以重量為基礎。實驗部分A.制備中間體實施例1a)在氬氣氛下，向1.99份1-(2-氯-3-硝基苯基)-1-乙酮、0.84份碳酸氫鈉和39.5份甲醇的混合物中加入0.60份1，2-乙二胺。回流23小時后冷卻至室溫，然后加入1.26份氰基硼氫化鈉。將混合物在室溫下攪拌7小時并用被HCl飽和的甲醇中和。繼續攪拌15小時。將混合物用3NHCl酸化，攪拌0.5小時，濃縮。將殘余物在3NNaOH和二氯甲烷之間分配。將有機層干燥，過濾，蒸發，得到1.85份(89.3%)2，3，4，5-四氫-5-甲基-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜(中間體1)。b)在氬氣氛和攪拌下，向2.10份中間體1、1.60份碳酸鈉和18.8份N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.74份1-碘丙烷。用1小時將混合物加熱至83-89℃，并在此溫度下保持2小時。將混合物蒸發，并將殘余物在乙醚和水之間分配。將有機層干燥，過濾，蒸發，得到2.49份(99.9%)2，3，4，5-四氫-5-甲基-9-硝基-4-丙基-1H-1，4-苯并二氮雜(中間體2)。c)在氮氣氛下，向1.52份氫化鋰鋁在44.5份四氫呋喃中的冷(0℃)懸浮液中滴加2.49份中間體2在35.6份四氫呋喃中的溶液。在0℃將混合物攪拌10分鐘，在室溫攪拌15分鐘，并在回流溫度攪拌0.5小時。冷卻至0℃后，加入1.52份水、1.76份15%NaOH和4.56份水。在室溫將混合物攪拌2小時，然后過濾。將固體在四氫呋喃中回流5分鐘并再次過濾。合并濾液，蒸發，將殘余的油狀物溶于二氯甲烷中。將此溶液干燥，過濾，蒸發，得到1.86份(84.8%)2，3，4，5-四氫-5-甲基-4-丙基-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體3)。實施例2a)邊攪拌邊向414份2-溴-3-硝基苯甲酸在653份甲苯中的懸浮液中加入440份亞硫酰氯。將混合物回流6小時，冷卻并放置過夜。將反應混合物用活性炭處理，經硅藻土過濾，蒸發。將殘余的油狀物用396份己烷(2X)研制。將產物濾出并用己烷洗滌，得到363份(81.7%)2-溴-3-硝基苯甲酰氯(中間體4)。b)在氬氣氛下，向微熱的37.3份中間體4和142份乙醚的混合物中加入35.0份C2H5O-Mg-CH(COOC2H5)2在92.3份乙醚中的溶液。繼續加熱1.5小時。然后加入19份濃硫酸在150份水中的溶液。分離有機層，用NaCl(飽和)洗滌，干燥，過濾并蒸發。將殘余物在28份水、4.41份乙酸和9.75份濃硫酸的混合物中回流6小時。冷卻后，用NaOH(3N)堿化，用乙醚萃取。將萃取液干燥，過濾，蒸發，得到29.9份(86.9%)1-(2-溴-3-硝基苯基)乙酮(中間體5)。c)在氬氣氛下，向29.6份中間體5中加入12.9份碳酸鈉和486份1-丁醇。加熱混合物至溶液變得均勻，然后加入9.0份1，2-丙二胺。回流4小時后，將反應混合物蒸發。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層，干燥，蒸發。通過柱色譜(HPLC;硅膠;CH3COCH3/己烷20∶80)純化殘余物。將所需部分的洗脫液蒸發，得到11.4份(43.0%)2，3-二氫-3，5-二甲基-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜(中間體6)。d)在氬氣氛下，將11.35份中間體6、79份甲醇和3.9份氰基硼氫化鈉的混合物在室溫攪拌過夜。加入另外0.2份氰基硼氫化鈉和一些用HCl飽和的甲醇。將反應混合物用HCl(3N)酸化至PH1。蒸發溶劑并將殘余物溶于二氯甲烷中。用10%K2CO3(aq)洗滌此溶液，干燥，過濾并蒸發。通過柱色譜(HPLC;硅膠;CH3COCH3/己烷1∶1)純化殘余物。將所需部分的洗脫液蒸發，得到2.3份(20.1%)順式-2，3，4，5-四氫-3，5-二甲基-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜;mp.62.0℃(中間體7)。e)向2.18份中間體7中依次加入1.6份碳酸鈉、1.64份KI、23.5份N，N-二甲基甲酰胺和1.81份1-溴-3-甲基-2-丁烯在23.5份N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。室溫攪拌過夜后，將反應混合物蒸發。將殘余物在二氯甲烷和稀的碳酸鉀水溶液之間分配。分離有機層，干燥，過濾并蒸發。將殘余物在2-丙醇中轉化為(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1)。濾出產物并干燥，得到2.82份(82.4%)順式-2，3，4，5-四氫-3，5-二甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜(E)-2-丁烯二酸鹽(2∶1);mp.128.0℃(中間體8)。f)在氬氣氛下，向1.73份氫化鋰鋁和44.5份四氫呋喃的冷卻(冰浴)混合物中緩緩加入3.28份中間體8在35.6份四氫呋喃中的溶液。在0℃攪拌反應混合物0.5小時，在室溫攪拌3小時并在回流溫度攪拌7小時。冷卻后，緩緩加入1.7份水、1.7mlNaOH(3N)、5.1份水和89份四氫呋喃。將混合物過濾，用178份熱的四氫呋喃洗滌沉淀。合并濾液，蒸發，得到2.82份(96.2%)順式-2，3，4，5-四氫-3，5-二甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體9)。用類似的方法還制得2，3，4，5-四氫-5-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體10)，反式-2，3，4，5-四氫-3，5-二甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體11)，(2，5-反式)-2，3，4，5-四氫-2，5-二甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體12)，(2，5-順式)-2，3，4，5-四氫-2，5-二甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體13)。實施例3向1.34份7-氯-2，3，4，5-四氫-5-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-9-硝基-1H-1，4-苯并二氮雜(按照與中間體8相似的方法制備)在甲醇中的溶液中加入0.49份阮內鎳。在氬氣氛下并在回流溫度下向所得懸浮液中滴加1.09份肼在少量甲醇中的溶液。繼續回流1.5小時。冷卻后，濾除催化劑，蒸發濾液，得到1.3份(100%)7-氯-2，3，4，5-四氫-5-甲基-4-(3-甲基-2-丁烯基)-1H-1，4-苯并二氮雜-9-胺(中間體14)。實施例4向1.77份氫化鋰鋁在40.1份四氫呋喃中的冷(0℃)懸浮液中滴加1.55份中間體1在44.5份四氫呋喃中的溶液。將混合物在室溫攪拌20分鐘，并在回流溫度下攪拌1小時。冷卻至0℃后，加入在5.34份四氫呋喃中的1.8份水、2.09份15%NaOH和5.4份水。將混合物攪拌1小時后過濾。將固體在四氫呋喃中回流5分鐘后再次過濾。合并濾液，干燥，過濾并蒸發。將殘余物的油狀物溶于120份二氯甲烷中，并干燥此溶液，過濾，與2.36份4-甲基嗎啉混合。在0℃將此混合物滴加至1.54份氯甲酸三氯甲酯在120份二氯甲烷中的溶液中。濃縮混合物，然后加入50份水和1，4-噁烷的混合物(85∶15)，在氬氣氛下，在蒸氣浴上加熱1小時。將反應混合物冷卻至室溫，用氨水堿化，并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥，過濾，蒸發。通過快速柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH8∶1)純化殘余物。將所需部分的洗脫液蒸發，將殘余物在乙腈中結晶，得到0.058份(3.66%)4，5，6，7-四氫-7-甲基-咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-酮(中間體15);mp.158.7℃。B.最終化合物的制備實施例5在氬氣氛下，向0.93份中間體3、0.86份4-甲基-嗎啉和40份二氯甲烷的冷(0℃)混合物中滴加0.43份氯甲酸三氯甲酯在20份二氯甲烷中的溶液。在0℃攪拌0.5小時后，用碳酸氫鈉液溶萃取產物。將萃取液干燥，過濾，蒸發。通過快速柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH15∶1)純化殘余物。將所需部分的洗脫液蒸發，并將殘余物用乙腈研制，得到0.32份(61.5%)4，5，6，7-四氫-7-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-酮(化合物1);mp.124.0℃。實施例6向0.93份中間體3、3.95份乙醇和1份水的溶液中加入0.32份KOH，8分鐘后，加入0.43份CS2。將混合物在室溫攪拌10分鐘，并在90℃加熱1小時。冷卻至室溫后，加入5.6份水和0.49份乙酸。將固體濾出并在稀氨水和二氯甲烷之間分配。干燥有機層，過濾，蒸發。將殘余物在乙腈中研制并用乙醇重結晶，得到0.28份(25.2%)4，5，6，7-四氫-7-甲基-6-丙基咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-硫酮(化合物2);mp.179.1℃。實施例7在氬氣氛下，將2.8份中間體9、2.55份1，1′-硫羰基二〔1H-咪唑〕和44.5份四氫呋喃的混合物在蒸氣浴上回流0.5小時。蒸發反應混合物，并將殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分離有機層，干燥，過濾并蒸發。通過快速柱層析(硅膠;CH2Cl2/CH3OH99∶1)純化殘余物。將所需部分的洗脫液蒸發，并將殘余物在乙醇中結晶。濾出產物并干燥，得到1.08份(33.2%)順式-4，5，6，7-四氫-5，7-二甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-硫酮;mp.138.3℃(化合物5)。實施例8將0.71份中間體14、0.45份1，1′-羰基二〔1H-咪唑〕和22.3份四氫呋喃的溶液在回流溫度下攪拌1.5小時并在室溫下攪拌過夜。蒸發反應混合物，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。將此溶液連續用水(2X)、稀乙酸、水(2X)和NaCl(飽和)洗滌，然后干燥，過濾并蒸發。通過快速柱層析(硅膠;己烷/CH3COOC2H53∶1)純化殘余物。將所需部分的洗脫液蒸發，并將殘余物在乙腈中結晶。將產物過濾、干燥，得到0.36份(47.1%)9-氯-4，5，6，7-四氫-7-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-酮;mp.138.7℃(化合物9)。按照下面實施例號欄中所示的實施例方法制備得到所有列于表1中的其它化合物。C.藥理學實施例實施例9使用一種快速、靈敏和自動分析方法對抗HIV試劑進行體外評估。將一種已知對HIV感染高度敏感及接受HIV感染的HIV-1轉變的T4細胞系MT-4(Koyanai等，Int.J.Cancer，36，445-451，1985)用作靶細胞系。以HIV誘導細胞病作用的抑制作為終點。通過3-(4，5-二甲噻唑-2-基)-2，5-二苯基四唑鎓溴化物(MTT)的就地減少，對HIV和模型感染細胞的成活力進行分光光度法測定50%細胞毒性劑量(CD50，μg/ml)是指可使模型感染對照樣品吸收率減少50%的化合物濃度。通過下式計算在HIV感染細胞中此化合物達到的百分保護率((ODT)HIV-(ODC)HIV)/((ODC)MOCK-(ODC)HIV)以%表示，這里(ODT)HIV是對HIV感染細胞中給定濃度試驗化合物測量的光密度;(ODC)HIV是對對照組未處理的HIV感染細胞測量的光密度;(ODC)Mock是對對照組未處理模型感染細胞測量的光密度;所有光密度值都是在540nm處測定的。根據上面的式子，達到50%保護率的劑量定義為50%有效劑量(ED50，μg/ml)。CD50對ED50的比率定義為選擇性指標(SI)。表250%細胞毒性劑量(CD50)，50%有效劑量(ED50)和選擇性指標(SI)。</tables>D.組合物實施例實施例10口腔滴劑在60-80℃下，將500克活性成分(A.I.)溶于0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35升聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750克糖精鈉在2.5升純水中的溶液，并在攪拌下加入2.5升可可調味香料和足量的聚乙二醇至體積50升。由此提供了含10毫克/毫升A.I.的口腔滴劑。將得到的溶液裝入合適的容器中。實施例11口服液將9克4-羥基苯甲酸甲酯和1克4-羥基苯甲酸丙酯溶于4升煮沸的純水中。在3升該溶液中先溶解10克2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20克A.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，于其中加入12升1，2，3-丙三醇和3升山梨醇70%溶液。將40克糖精鈉溶于0.5升水中，加入2毫克樹莓和2毫升醋粟香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入足量的水至體積20升，由此提供了每茶匙(5毫升)含5毫克A.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。實施例12膠囊將20克A.I.、6克月桂基硫酸鈉、56克淀粉、56克乳糖、0.8克膠態二氧化硅和1.2克硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后把得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有20毫克A.I.。實施例13薄膜包衣片片核的制備將100克A.I.、570克乳糖和200克淀粉的混合物充分混合，然后用5克十二烷基硫酸鈉和10克聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90在約200毫升水中的溶液潤濕。將濕粉狀混合物過篩，干燥，再過篩，然后加入100克微晶纖維素(AVicel和15克氫化植物油(Sterotex)。將整個混合物充分混合并壓成片，得到10，000片，每片含10毫克A.I.。包衣于10克甲基纖維素(Methocel60HG)在75毫升變性酒精中的溶液中加入5克乙基纖維素(Ethocel22cps)在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后加入75毫升二氯甲烷和2.5毫升1，2，3-丙三醇。將10克聚乙二醇熔化并溶解于75毫升二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5克硬脂酸鎂、5克聚乙烯吡咯烷酮和30毫升濃縮的著色懸浮液(OpasprayK-1-2109)，將整個混合物均化。在包衣裝置中用得到的這種混合物對片核進行包衣。實施例14注射液將1.8克4-羥基苯甲酸甲酯和0.2克4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.5升煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4克乳酸、0.05克丙二醇和4克A.I.。將該溶液冷卻至室溫，用足量的注射用水補足1升，得到含4毫克/毫升的A.I.溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦP.811)并裝入無菌容器中。實施例15栓劑將3克A.I.溶于3克2，3-二羥基丁二酸在25毫升聚乙二醇400中的溶液中。將12克表面活性劑(SPAN)和足量的甘油三酯(Witepsol555)(加至300克)一起溶化，并將后面的混合物與前一種溶液充分混合。將由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓劑，每粒含A.I.30毫克/毫升。實施例16注射液將60克A.I.和12克芐醇充分混合，用足量的芝麻油補足1升，得到含60毫克/毫升A.I.的溶液。將該溶液滅菌并裝入無菌容器中。權利要求1.一種制備通式(Ⅰ)的化合物、其可藥用酸加成鹽或其立體化學異構形式的方法，式中R1是可任意被芳基取代的C1-6烷基；C3-6炔基；C3-6環烷基；或通式如下的基團AlK是C1-6鏈烷二基；R8和R9各自獨立地是氫，鹵素，C3-6環烷基，三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，可任意被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基；R10是氫，鹵素或C1-4烷基；每個R11獨立地為氫或C1-4烷基；或兩個R11可以一起形成C1-6鏈烷二基；R12是氫，鹵素或C1-4烷基；n是2，3，4，5或6；每個R13獨立地為氫或C1-4烷基；或兩個R13可以一起形成C1-6鏈烷二基；R14是氫或C2-6鏈烯基；m是0，1或2；R15是C1-6烷基，芳基，芳甲基，C3-6環烷基或(C3-6環烷基)C1-4烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3是氫或C1-6烷基；R4和R5各自獨立地是氫，C1-6烷基，鹵素，氰基，硝基，三氟甲基，羥基，C1-6烷氧基，氨基，一或二(C1-16烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基；R6是C1-6烷基；R7是氫或C1-6烷基；X是OH，SH或NR16R17；R16是氫，C1-6烷基，芳基，氰基，羥基，氨基，硝基，C1-6烷氧羰基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；R17是氫，C1-6烷基或芳基；以及每個芳基是可被1-3個獨立地選自C1-6烷基，鹵素烴基，C1-6烷氧基，氨基，硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基，所述方法的特征在于a)在反應惰性溶劑中或在過量通式(Ⅲ)試劑存在下并任意地在反應惰性溶劑中，將通式Ⅱ的4，5，6，7-四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜草與通式B-X(Ⅲ)試劑(其中X如通式Ⅰ中所定義)反應，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅰ)中所定義，L是活性離去基團；b)在反應惰性溶劑中，使通式(Ⅴ)中間體與通式R1-W(Ⅳ)試劑(其中W表示活性離去基團，R1如通式(Ⅰ)中所定義)進行N-烷基反應，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定義如通式(Ⅰ)中；c)在反應惰性溶劑中，使通式(V)中間體與通式R1-b=0(Ⅵ)的酮或醛(其中R1-b表示從R1-a-H衍生來的偕二價基團，其中二個偕氫原子被二0置換，R1-a表示可任意被芳基取代的C1-6烷基；C3-6環烷基或通式(a-3)基團)進行還原N-烷基化反應，其中R2、R3、R4、R5、R6、R7和X的定義如通式(Ⅰ)中，從而得到通式(Ⅰ-a)化合物其中R1-a是可任意被芳基取代的C1-6烷基；C3-6環烷基或如通式(Ⅰ)中所定義的通式(a-3)基團，并且與帶有R1-a的氮原子相鄰的R1-a碳原子含有至少一個氫原子；d)在反應惰性溶劑中，使通式(Ⅶ)的9-氨基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜與通式L1-C(=X2)-L1(Ⅷ)(其中L1是活性離去基團，X2是=O、=S或=NR16，R16如通式(Ⅰ)中所定義)進行縮合，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的定義如通式(Ⅰ)中，由此得到通式(Ⅰ-b)化合物其中X1是OH、SH或NHR16；e)在反應惰性溶劑中，使通式(Ⅰ-b-1)化合物與2，4-二(4-甲氧基-苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二(phosphetane)-2，4-二硫化物或五硫化二磷進行硫化反應，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅰ)中所定義，從而得到通式(Ⅰ-b-2)化合物f)在升高的溫度下，使通式(Ⅸ)的四氫咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜與元素硫進行硫雜化，得到通式(Ⅰ-b-2)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅰ)中所定義；g)在堿金屬硫化物或硫氫化物以及二硫化碳存在下，使通式(Ⅹ)的9-硝基苯并二氮雜進行還原和硫羰基化反應，得到通式(Ⅰ-b-2)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅰ)中所定義；h)在反應惰性溶劑中，使通式(Ⅺ)的苯并咪唑進行環化反應，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和X如通式(Ⅰ)中所定義，W表示活性離去基團，以及如果需要，將通式(Ⅰ)化合物用酸處理轉化成有治療活性的無毒的酸加成鹽形式；或者反過來，用堿處理將酸的鹽轉化成游離堿；和/或制備其立體化學異構形式。2.按照權利要求1的方法，其中R1是C1-6烷基，C3-6鏈烯基、C3-6炔基、C3-6環烷基或者被芳基或C3-6環烷基取代的C1-6烷基;R4和R5各自獨立地是氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、氨基或者一或二(C1-6烷基)氨基，以及R7是氫。3.按照權利要求1的方法，其中R1是可任意被芳基取代的C1-6烷基、C3-6炔基或通式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團;R4和R5各自獨立地是氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基或C1-6烷氧基。4.按照權利要求3的方法，其中R1是C3-6烷基或者通式(a-1)或(a-3)基團;R5是氫;R6是C1-4烷基;R7是氫。5.按照權利要求4的方法，其中R2和R3各自獨立地是氫或甲基;X是OH、SH;或者X是NR16R17，以及R17是氫。6.按照權利要求5的方法，其中X是OH或SH;R1是C3-6烷基或通式(a-1)基團(其中R8和R9各自獨立地是C3-6環烷基、三氟甲基或C1-4烷基);或通式(a-2)基團(其中R12是氫或C1-4烷基);或通式(a-3)基團(其中n是2或3)。7.按照權利要求6的方法，其中R1是丙基;可任意被一個或二個甲基和/或2-甲基丙烯基取代的甲基環丙基;甲基環丁基;2-丙烯基;2-丁烯基;2-甲基-2-丁烯基;3-甲基-2-丁烯基;2，3-二甲基-2-丁烯基或3-乙基-2-戊烯基;R4是氫、甲基或氯;R6是甲基。8.按照權利要求1的方法，其中起始原料中R1是3-甲基-2-丁烯基;R2是甲基;R3、R4和R5是氫;R6是甲基;R7是氫，所制備的化合物是反式-4，5，6，7-四氫-5，7-二甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并〔4，5，1-jk〕〔1，4〕苯并二氮雜-2(1H)-硫酮。9.按照權利要求1b)或1c)的方法，其中包括制備通式(Ⅴ)化合物及其可藥用酸加成鹽或立體化學異構形式的方法，式中R2是氫或C1-6烷基;R3是氫或C1-6烷基;R4和R5各自獨立地是氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基;R6是C1-6烷基;R7是氫或C1-6烷基;X是OH、SH或NR16R17;R16是氫、C1-6烷基、芳基、氰基、羥基、氨基、硝基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基;R17是氫、C1-6烷基或芳基;以及每個芳基是可被1-3個獨立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基，所述方法的特征在于a)在反應惰性溶劑中，使通式(ⅪⅤ)中間體與通式R6-M的有機金屬化合物(其中M表示金屬基團，R6如通式(Ⅴ)中所定義)反應，其中R2、R3、P4、R5和X如通式(Ⅴ)中所定義，從而得到通式(Ⅴ-a)化合物b)使通式(Ⅴ-a)化合物脫氫，然后使所得亞胺與通式R7-aM的有機金屬化合物(其中R7-a是C1-6烷基，M表示金屬基團)反應，從而得到通式(Ⅴ-b)化合物c)在反應惰性溶劑中，在氮氣氛下并在合適的金屬催化劑存在下，使通式(Ⅰ-c)的芐基化化合物脫芐基，從而得到通式(Ⅴ)化合物;d)在反應惰性溶劑中，使通式(Ⅶ-a)中間體與通式L1-C(＝X2)-L1(Ⅷ)試劑(其中L1是活性離去基團，X2是＝O、＝S或＝NR16，R16如通式(Ⅴ)中所定義)縮合，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅴ)中所定義，從而得到通式(Ⅴ-c)化合物其中X1是OH、SH或NHR16;e)在反應惰性溶劑中，使通式(Ⅴ-c-1)化合物與2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3-二硫雜-2，4-二(phosphetane)-2，4-二硫化物或五硫化二磷進行硫化反應，其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅴ)中所定義，從而得到通式(Ⅴ-c-2)化合物其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅴ)中所定義，以及如果需要，通過用酸處理將通式(Ⅴ)化合物轉化成有治療活性的無毒的酸加成鹽形式;或者反過來，用堿處理將酸的鹽轉化成游離堿;和/或制備其立體化學異構形式。10.按照權利要求1d)的方法，其中包括制備通式(Ⅶ-H)化合物、及其酸加成鹽或立體化學異構形式的方法，式中R1H是氫、可任意被芳基取代的C1-6烷基、C3-6炔基、C3-6環烷基或以下通式的基團Alk是C1-6鏈烷二基;R8和R9各自獨立地是氫、鹵素、C3-6環烷基，三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、可任意被C1-4烷氧基取代的C1-4烷基;R10是氫、鹵素或C1-4烷基;每個R11獨立地是氫或C1-4烷基;或者兩個R11可以一起形成C1-6鏈烷二基;R12是氫、鹵素或C1-4烷基;n是2、3、4、5或6;每個R13獨立地是氫或C1-4烷基;或兩個R13可以一起形成C1-6鏈烷二基;R14是氫或C2-6鏈烯基;m是0、1或2;R15是C1-6烷基、芳基、芳甲基、C3-6環烷基或(C3-6環烷基)C1-4烷基;R2是氫或C1-6烷基;R3是氫或C1-6烷基;R4和R5各自獨立地為氫、C1-6烷基、鹵素、氰基、硝基、三氟甲基、羥基、C1-6烷氧基、氨基、一或二(C1-6烷基)氨基、C1-6烷基羰基氨基或芳基羰基氨基;R6是C1-6烷基;R7是氫或C1-6烷基;每個芳基是可被1-3個獨立地選自C1-6烷基、鹵素、羥基、C1-6烷氧基、氨基、硝基和三氟甲基的取代基任意取代的苯基，所述方法的特征在于a)在反應惰性溶劑中，任意地在共溶劑存在下，以及如果需要，在升高的溫度下，用還原劑還原通式(ⅩⅤ)的硝基苯衍生物，其中R1H、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅶ-H)中所定義，從而得到通式(Ⅶ-H)化合物;b)在反應惰性溶劑中，使通式(ⅩⅦ)中間體環化，其中R1H、R2、R3、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅶ-H)中所定義，W表示活性離去基團，從而得到通式(Ⅶ-H)化合物;c)在反應惰性溶劑中，任意地在共溶劑存在下以及任意在升高的溫度下，用復合金屬氫化物還原通式(ⅩⅩⅩ)或(ⅩⅩⅩⅠ)的苯并二氮雜酮，其中R1H、R2、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅶ-H)中所定義，從而得到通式(Ⅶ-H-α)化合物其中R1H、R2、R4、R5、R6和R7如通式(Ⅶ-H)中所定義，以及如果需要，通過用酸處理將通式(Ⅶ-H)化合物轉化成其具有治療活性的、無毒的酸加成鹽形式;或者反過來，用堿處理將酸的鹽轉化成游離堿;和/或制備其立體化學異構形式。11.一種制備含有可藥用載體和含有抗病毒有效量的按照權利要求1-8的任何一項制備的化合物作為活性成分的抗病毒組合物的方法，其中包括將所述化合物與載體混合。全文摘要本發明涉及具有抗病毒活性的新型四氫咪唑并(1，4)苯并二氮雜類化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物作為活性成分的組合物以及通過服用所述化合物治療病毒感染的患者的方法。文檔編號C07D487/06GK1050192SQ9010765公開日1991年3月27日申請日期1990年9月13日優先權日1989年9月13日發明者邁克爾·約瑟夫·卡胡拉,亨利·約瑟夫·布雷斯林,阿爾方斯·赫曼·瑪格麗塔·雷梅卡斯,約瑟夫斯·魯多維卡斯·胡伯特斯·范蓋爾德,保羅·阿德里安·簡·詹森申請人:詹森藥業有限公司