N-取代的環烷基和多環烷基α-取代的色氨酸-苯丙氨酸-和苯乙胺衍生物的制作方法

專利名稱：：N-取代的環烷基和多環烷基α-取代的色氨酸-苯丙氨酸-和苯乙胺衍生物的制作方法作用于中樞縮膽囊素(CCK)受體的藥劑會引起飽滿感(Schick，Yaksh和GO，調節肽(RegulatoryPeptides)14277-291，1986)。它們也被預期用作止痛藥(Hill，Hughes和Pittaway，神經藥理學(Neuropharmacology)26289-300，1987)以及抗驚厥藥(MacVicar，Kerrin和Davison，腦研究(BrainResearch)，406130-135，1987)。已經發現在精神分裂癥病人的大腦中，與對照樣相比，CCK-肽的含量減少了(Roberts，Ferrier，Lee，Crow，Johnstone，Owens，Bacarese-Hamilton，McGregor，O′Shaughnessey，Polak和Bloom，腦研究(BrainResearch)288，199-211，1983)。有人現已提出凸向伏隔核的CCK神經元的活性的改變可通過影響多巴胺能的功能在精神分裂過程中產生作用(Totterdell和Smith，神經科學(NeuroScience)19，181-192，1986)。這與許多有關CCK肽調節基底神經節，特別是伏隔核中的多巴胺能的功能的報告相一致(Weiss，Tanzer和Ettenberg，藥理學、生物化學和行為學(Pharmacology，BiochemistryandBehaviour)30，309-317，1988;Schneider，Allpert和Iversen，肽(Peptides)4，749-753，1983)。因此，可以預期改變CCK受體活性的藥劑可對與中樞多巴胺能的失調功能有關的疾病如精神分裂癥和帕金森氏病具有治療價值。CCK和胃泌素肽共有一個共同的羧基末端五肽序列，CCK肽能夠與胃粘膜的胃泌素受體結合從而在許多物種包括人體內誘發出酸分泌物(Konturek，胃腸激素(GastrointestinalHormones)，Ch.，23，PP529-564，1980，ed.G.B.J.Glass，Ravenpress，NY)。CCK-B受體的拮抗劑也將被預期為胃的胃泌素受體的拮抗劑，這對于包括過量的酸分泌在內的疾病也將具有價值。CCK和胃泌素肽對胰腺和胃腸道的各種組織具有營養性作用(Johnson，出處同上，PP507-527)，這些作用與DNA和RNA合成的增加有關。此外，胃泌素分泌細胞與某些胃腸腫瘤如在佐林格-埃利森綜合癥中的腫瘤有關(Stadil，出處同上，PP279-739)，并且某些結腸直腸腫瘤可能也與胃泌素/CCK有關(Singh，Walker，Townsend和Thompson，癌研究(CancerResearch)，46，1612(1986)，和Smith，J.P.，胃腸病學(Gastroenterology)，95，1541(1988))。因此，CCK/胃泌素受體的拮抗劑作為抗腫瘤劑將具有治療價值。CCK肽廣泛分布于身體的各種器官中包括胃腸道，內分泌腺以及外周和中樞神經系統的神經中。各種生物活性形式已被確定包括有33-氨基酸激素和這種肽的各種羧基末端片段(例如八肽CCK26-33和四肽CCK30-33)(G.J.Dockray，Br.Med.Bull.，38(No.3)253-258，1982)。各種CCK肽被認為與平滑肌收縮性、外分泌和內分泌腺分泌、感覺神經傳遞和許多腦功能的控制有關。服用天然的肽會引起膽囊收縮、淀粉酶分泌、中樞神經興奮、進食的抑制、抗驚厥作用和其它行為影響(“縮膽囊素分離、結構和功能”G.B.J.Glass等，Ravenpress，NewYork，1980，pp169-221;J.E.Morley，生命科學(lifesciences)27355-368，1980;“神經系統中的縮膽囊素”J.deBelleroche和G.J.Dockray等，EllisHorwood、Chichester，England，1984，pp110-127)。在許多腦區域中CCK肽的高濃度也表明了這些肽的主要的腦功能(G.J.Dockray，Br.Med.Bull.，38(NO.3)253-258，1982)。腦CCK的大量存在形式是CCK26-33，不過也有少量的CCK30-33存在(Rehfeld和Gotterman，J.Neurochem.，321339-1341，1979)。中樞神經系統CCK的作用仍未確切知道，但它與進食的控制有關(Della-Fera和Baile，科學(Science)206471-473，1979)。目前合適的食欲抑制藥或是通過增加能量消耗(如甲狀腺素)或以某些其它的方式(如雙胍)對食欲或飽滿感產生外周的作用，或者通過施加中樞的影響對食欲或飽滿感產生作用。中樞作用的食欲抑制藥或是增強中樞兒茶酚胺通路而趨向于成為興奮劑(如苯丙胺)，或是影響5-羥色胺能通路(如芬氟明)。藥物治療的其它形式包括使那些通過填滿胃而產生作用的藥劑膨脹，從而引起飽滿感的“感覺”。已知CCK存在于某些也含有r-氨基丁酸(GABA)的皮層中間神經元中(H.Demeulemeester等，神經科學雜志(J.Neuroscience)8，988-1000，1988)。改變GABA作用的藥劑可有效地用作抗焦慮藥或安眠藥(S.C.Harvey。治療的藥理基礎(ThePharmacologicalBasisofTherapeutics)(7thed.)1985，pp339-371，MacMillan)。因此，改變CCK作用的藥劑可具有類似的抗焦慮或安眠的活性。本發明涉及結構式如下的新化合物及其藥物上可接受的鹽其中R1、R2、R3、R4、R9、R12、R13、A和Ar如下文所定義。本發明還涉及一種藥物組合物，它含有與藥物上可接受的載體結合的有效量的根據式Ⅰ的化合物，該藥物組合物以單位劑量形式有效地用于食欲抑制。這些化合物也可用作抗焦慮藥、抗精神病藥，特別是用于治療精神分裂行為，可用作治療錐體外運動系統疾病的藥劑，可用作阻滯CCK和胃泌素的營養性和生長刺激作用的藥劑，以及可用作治療胃腸蠕動的藥劑。本發明的化合物也可以用作止痛藥且能增強嗎啡的藥效。在治療劇烈疼痛如癌癥疼痛中，它們可用作嗎啡和其它類鴉片的輔助物，并且可在禁用嗎啡的疼痛治療中減少嗎啡的劑量。這些化合物如實施例26的碘代化合物的另外的用途是經合適的碘-127同位素放射性標記得到了一種適于治療與胃泌素有關的腫瘤如那些已在結腸癌中發現的腫瘤的藥劑，實施例26的Ⅰ-125放射性標記的化合物也可作為一種通過將外周和中樞組織中的胃泌素和CCK-B受體定位的診斷劑。本發明進一步涉及一種抑制哺乳動物食欲的方法，它包括給需要如此治療的哺乳動物服用對于抑制食欲為有效量的上述組合物。本發明還涉及一種減少胃酸分泌的藥物組合物，它含有與藥物上可接受的載體結合的有效量的式Ⅰ化合物，該藥物組合物以單位劑量形式有效地減少胃酸分泌。本發明也涉及一種減少哺乳動物胃酸分泌的方法，它包括給需要如此治療的哺乳動物服用對于減少胃酸分泌為有效量的上述組合物。本發明還涉及一種藥物組合物，它含有與藥物上可接受的載體結合的有效量的式Ⅰ化合物，該藥物組合物以單位劑量形式有效地減少焦慮。本發明也涉及一種減少哺乳動物焦慮的方法，它包括給需要如此治療的哺乳動物服用對于減少焦慮為有效量的上述組合物。本發明還涉及一種藥物組合物，它含有與藥物上可接受的載體結合的有效量的式Ⅰ化合物，該藥物組合物以單位劑量形式有效地治療胃腸潰瘍。本發明進一步涉及一種治療哺乳動物胃腸潰瘍的方法，它包括給需要如此治療的哺乳動物服用對于治療胃腸潰瘍為有效量的上述組合物。本發明還涉及一種藥物組合物，它含有與藥物上可接受的載體結合的有效量的式Ⅰ化合物，該藥物組合物以單位劑量形式有效地治療精神病即精神分裂癥。本發明進一步涉及一種治療哺乳動物精神病的方法，它包括給需要如此治療的哺乳動物服用對于治療精神病為有效量的上述組合物。本發明還涉及一些藥物組合物，這些藥物組合物可有效地刺激或阻滯CCK或胃泌素受體、改變腦神經元的活性、有效地用于精神分裂癥、治療錐體外運動系統疾病、有效地阻滯CCK和胃泌素的營養和生長刺激作用，以及有效地治療胃腸蠕動。本發明還涉及一種用來預防由長期治療或濫用藥物或酒精而產生的停藥反應的藥物組合物。本發明進一步涉及一種用于治療停藥反應的方法，該停藥反應是由于長期治療的停藥或濫用藥物或酒精的停藥而產生的。這些藥物包括苯并二氮雜，特別是安定、可卡因、酒精和尼古丁。治療停藥癥狀是通過服用對于治療停藥癥狀為有效量的本發明的化合物，特別有用的是化合物(20)和(20A)。本發明進一步涉及使用式Ⅰ化合物制備用于治療和診斷上述疾病的藥物和診斷組合物。本發明進一步提供了制備式Ⅰ化合物的方法。本發明進一步提供了用于制備式Ⅰ化合物的新的中間體，也提供了制備這些中間體的方法。圖1表示化合物20對在Ghosh和Schild上因胃酸分泌刺激的五肽胃泌素的抑制。圖2表示在小鼠明/暗探查試驗中口服的化合物20的抗焦慮活性。圖3表示化合物20A的抗精神病的活性，系通過伏隔內服用的苯丙胺的拮抗作用。圖4表示化合物20的抗精神病的活性，系通過伏隔內服用的苯丙胺的拮抗作用。圖5表示對因尼古丁產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20進行干預。圖6表示對因尼古丁產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20A進行干預。圖7表示對因安定產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20進行干預。圖8表示對因安定產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20A進行干預。圖9表示對因酒精產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20進行干預。圖10表示對因酒精產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20A進行干預。圖11表示對因可卡因產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20進行干預。圖12表示對因可卡因產生的長期治療和停藥反應的作用效果;用化合物20A進行干預。圖13表示在鼠群居相互作用試驗(RatSocialInteractionTest)中化合物20用作抗焦慮劑的作用。圖14表示在鼠升高的×-迷宮(+迷宮)試驗中(RatElevated×-Maze(+Maze)Test)化合物20用作抗焦慮劑的作用。圖15表示在鼠升高的×-迷宮試驗中，本發明的五個化合物與載體及與化合物20相比作為抗焦慮劑的作用。圖16表示化合物20抑制受刺激的棘肌去腦鼠制品的屈肌反應，類似于嗎啡，所給化合物20與嗎啡一起的作用(較低的曲線)大大地增強了藥效作用，其作用延續了3小時。本發明的化合物是通過兩個改性氨基酸縮合而成的，因此它們不是肽。倒不如說它們是“類二肽”(dipeptoids)，因為合成的類似肽的化合物不同于天然的二肽其中取代基R2不是氫。本發明的化合物由下式或其藥物上可接受的鹽表示其中R1是帶有0至4個取代基的3至12個碳原子的單環或多環烷基烴基，每個取代基分別選自下列基團一個1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、CN、OR＊、SR＊、CO2R＊、CF2、NR5R6或-(CH2)nOR5，其中R＊是氫、1至6個碳原子，的直鏈或支鏈烷基，R5和R6各自分別是氫或1至6個碳原子的烷基;n是0至6的整數;A是-(CH2)nCO-、-SO2-、-SO-、-NHCO-、-SCO-、-O-(CH2)nCO-或-HC＝CHCO-，其中n是0至6的整數;R2是一個1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、-HC＝CH2、-C≡CH、-CH2-CH＝CH2、-CH2C≡CH、-CH2Ar、-CH2OR＊、-CH2OAr、-(CH2)nCO2R＊、-(CH2)nNR5R6，其中n、R＊、R5和R6如上所定義，Ar如下所定義R3和R4各自分別選自氫、R2和-(CH2)n′-B-D、其中n′是0至3的整數;B是一條鍵-OCO(CH2)n--O(CH2)n--NHCO(CH2)n--CONH(CH2)n--NHCOCH＝CH--COO(CH2)n--CO(CH2)n--SO(CH2)n--SO2(CH2)n-其中R7和R8分別選自氫和R2，或一起形成環(CH2)m其中m是1至5的整數，n如上所定義;D是-COOR＊，-CONR5R6，-CN，-NR5R6、-OH、-H、和酸性取代物如-CH2OR＊，-CHR2OR＊，-CH2SR＊，-CHR2SR＊，其中R＊、R2、R5和R6如上所定義;R9是H、或一個1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、-(CH2)nCO2R＊、(CH2)nOAr'、(CH2)nAr'、(CH2)nNR5R6、其中n、R＊、R5和R6如上所定義或取自R3，Ar'取自如下所定義的Ar;R12和R16可各自分別為氫(在此情況下，所連接的碳原子為一手性中心)或各自分別并入R3和R4形成以雙鍵連接碳原子的部分(在此情況下該碳原子不是手性的);Ar是單或多環的未取代的或取代的碳或雜環的芳香的或氫化芳香的部分。優選的Ar是2或3-噻吩基、2或3-呋喃基、2，3或4-吡啶基、或者是一個未取代的或取代的苯環其中E和F各自分別是氫、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基。優選的環烷基或多環烷基取代基具有6至10個碳原子。本發明優選的化合物是如下所定義的化合物，其中的環烷基是取代的或未取代的和其中的多環烷基選自其中W、X、Y和Z各自分別是氫，1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、CF3、NR5R6、-(CH2)nCO2R＊或CN、F、Cl、Br、OR＊、SR＊，其中的R＊是氫或1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5和R6如上所定義，n是1至3的整數。本發明的其它優選的化合物是如下所定義的化合物，其中R1是2-金剛烷基或1-(S)-2-內莰烷基;A是-NHCO-、-OCO-、-SO2-、-S(＝O)-或-CH2CO-;R2是-CH3、-CH2CO2CH3或-CH2C≡CH;R3是-CH2-B-D或H;R4是-(CH2)n′-B-D或H;以及R9是氫或甲基。本發明的較優選的化合物是如下所定義的化合物，其中R1是2-金剛烷基或1-(S)-2-內莰烷基;A是R2是-CH3;R3是H、-CH2OH、-CH2OCOCH2CH2CO2H、-CH2OCOCH＝CHCO2H或-CH2NHCOCH2CH2CO2H、或-CH2NHCOCH＝CHCO2H;以及R4是H、-NHCOCH2CH2CO2H(〔D〕構型)或-NHCOCH＝CHCO2H(〔D〕構型)D和L構型可能位于手性中心，它們包括在本發明的范圍中1.當R2是-CH3〔D〕構型時是優選的;2.當R3是-CH2OCOCH2CH2CO2H或-CH2NHCOCH2CH2CO2H且位于色氨酸α-碳原子上是〔D〕構型和位于苯丙氨酸α-碳原子上是〔L〕構型時是優選的;以及3.當R4是-NHCOCH2CH2CO2〔D〕構型或NHCOCH＝CHCO2H〔D〕構型，且位于色氨酸α-碳原子上是〔D〕構型時是優選的。本發明的最佳化合物是1.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊(E)〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸;2.〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕甲氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;3.〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氨基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;4.〔R-(R＊、R＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基磺酰基)氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;5.〔R-(R＊、S＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基磺酰基)氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;6.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊(R＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔2-〔〔〔(2-氟環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;7.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊(R＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔2-〔〔〔(2-氟環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代丙基〕甲氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;8.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊(R＊)〕，2β〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔〔2-(三氟甲基)-環己基〕氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;9.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕和〔1S-〔1α〔S＊(R＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔〔2-(三氟甲基)環己基〕氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕甲氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;10.〔R-(R＊、S＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕甲氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;11.〔1S-〔1α，2β〔S＊(R＊)〕，4α〕〕-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-(1H-四唑-5-基)丙基〕氨基〕-1-(苯基甲基)乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基酯;12.〔1S-〔1α，2β〔S＊(R＊)〕，4α〕〕-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-(1H-四唑-5-基)丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基酯;13.N-〔2-甲基-N-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕-D-色氨酰〕-L-苯丙氨酰甘氨酸;14.N-〔2-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕-D-色氨酰〕-L-苯丙氨酰-β-氨基丙酸;和15.(R)-〔1-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-甲基-2-〔甲基(2-苯基乙基)氨基〕-2-氧代乙基氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;此外，本發明的特別最佳的化合物是16.(±)-反-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯基乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸2-氯環己基酯;17.〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸2-氯環己基酯;18.2-〔〔2-〔〔〔(2-氯環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯;19.2-〔〔2-〔〔〔(2-甲基環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯;20.(±)-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯基乙基)氨基〕-乙基氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;21.〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;22.2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯;23.2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸酯;24.〔R-(R＊，R＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;25.〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;26.〔R-〔R＊，S＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸;27.〔R-(R＊，S＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸;28.(R)-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-〔甲基(2-苯基乙基)氨基〕-2-氧代乙基氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯;29.〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕-氨基〕-3-苯基丙基〕亞硫酰基〕乙酸乙酯。30.〔R-(R＊、S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙酯，31.〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亞硫酰基〕乙酸，32.〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，33.〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔2-〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸，34.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊(E)〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，(二環體系為1S-內)，35.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊(E)〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，(二環體系為1S-內)，36.〔R-(R＊，R＊)〕-3-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-3-氧代-丙酸，37.〔R-(R＊，S＊)〕-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-4，10-二氧代-6-(苯基甲基)-11-氧代-8-硫雜-2，5-二氮雜十三烷酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，38.〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸，39.〔R-(R＊，S＊)〕-N-〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸，40.〔R-〔R＊，S＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔(二環〔3.3.1〕壬-9-基氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，41.單〔R-(R＊，R＊)〕-2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸酯，42.3-〔〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕丙酸，(色氨酸為R，其他中心為RS)，43.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，(-)-異構體，44.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，(-)-異構體，45.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，(-)-異構體，46.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，(一)-異構體，47.2-甲基環己基-〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕〕，2β〕-〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸酯，48.〔R-〔R＊，S＊-(E，E)〕〕-6-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-7-苯基-2，4-庚二烯酸，49.〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔〔2-〔〔1，4-二氧代-4-(1H-四唑-5-基氨基)-丁基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸，50.三環-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基-〔S-〔R＊，S＊-(E)〕〕-12-(1H-吲哚-3-基甲基)-12-甲基-3，11-二氧代-9-(苯基甲基)-2-氧雜-7，10，13-三氮雜十四碳-4-烯-14-酸酯，51.〔R-(R＊，S＊)〕-3-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-3-氧代丙酸，52.〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔2-〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸乙基酯，53.〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三環〔3.31.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘-苯丁酸，54.〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕乙酸，55.〔〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕乙酸，(色氨酸中心為R，其他中心為RS)，56.(R)-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧代-2-甲基-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基亞乙基〕氨基〕氧基〕乙酸，57.〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸，58.〔R-(R＊，S＊)〕-N-〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸，59.2-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕環丙烷羧酸(環丙烷環為反-(±)，其他中心為R)，60.氨基甲酸，〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-(1H-四唑-5-基)丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕-，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，〔R，(R＊，S＊〕-，61.苯庚酸，α-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-，〔R-(R＊，S＊)〕-，62.甲基-(±)-β-〔〔(2-苯基乙基)氨基〕羰基〕-1β-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯，63.〔R-(R＊，S＊)〕-4-〔〔2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，64.二環〔2.2.1〕庚烷-2-乙酸，3-〔〔〔〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基〕羰基〕氧基〕-4，7，7-三甲基-，〔1R-〔1α，2β，3α〔R＊(S＊)〕4α〕〕-，65.丁酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R-〔1α〔R＊(R＊)〕2β〕〕-((-)-異構體)，66.2-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R-〔1α〔R＊(R＊)〕，2β〕〕-((-)-異構體)，67.丁酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-((-)-異構體)，和68.2-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-，〔1R〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-((-)-異構體)。此外，優選的化合物還有69.〔〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕乙酸，(色氨酸中心為R，其他中心為RS)，70.〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕乙酸，71.〔1R-〔1α，2β〔R＊(R＊)〕〕〕-2-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕環丙烷羧酸，72.〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕〕〕-2-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕環丙烷羧酸，73.〔R-(R＊，R＊)〕-3-〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕丙酸，74.〔R-(R＊，R＊)〕-單2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸，75.3-〔〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-2-苯基丙基〕氨基〕丙酸，(色氨酸為R，其他中心為RS)，76.〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘代苯丁酸，77.〔1R-〔1α(R＊(S＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，((-)-異構體)，78.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧代〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，((-)-異構體)，79.〔1R-〔1α〔R＊(R＊)，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，((-)-異構體)，80.1R-〔1α〔R＊(R＊)〕，2β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，((-)-異構體)，81.〔R-(R＊、S＊)〕-！g/-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯庚酸，82.2-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕環丙烷羧酸，(環丙基環為反-(±)，其他中心為R)，83.〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕〕，2β〕-〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基)氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕-氨基甲酸2-甲基環己基酯，((-)-異構體)，84.〔R-〔R＊、S＊-(E、E)〕〕-6-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-7-苯基-2，4-庚二烯酸，85.〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-羥基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基乙基〕氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯86.〔R-(R＊，R＊)〕-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔〔2-〔〔1-氧代-3-(1H-四唑-5-基)丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯87.〔R-(R＊、S＊)〕-2-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亞硫酰基〕乙酸，88.〔R-(R＊、S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸，89.〔R-(R＊、S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙基酯，90.〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸2-氯環己基酯(兩種異構型(-)或(+)形式)，環中心為反式，色氨酸中心為D，其他中心為S)，91.〔R-〔R＊，R＊(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氨基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，92.〔R-(R＊，R＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，93.〔R-(R＊，S＊)〕-單〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕丁二酸酯，94.〔R-(R＊，S＊)-〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕-氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，95.〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊(E)〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，(二環體系為1S-內)，96.〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，(二環體系為1S-內)，97.〔R-〔R＊，S＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，98.N-〔2-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕-D-色氨酰基〕-L-苯丙氨酰甘氨酸，99.〔R-(R＊，S＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸，100.〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔〔2-〔〔1，4-二氧代-4-(1H-四唑-5-基氨基)丁基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸，101.〔R-(R＊，R＊)〕-3-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-3-氧代丙酸，102.〔R-(R＊，S＊)〕-3-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-3-氧代丙酸，103.〔R-〔R＊，S＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔(二環〔3.3.1〕壬-9-基氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，104.〔R-(R＊，S＊)〕-5-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-5-氧代戊酸，105.〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亞硫酰基〕乙酸乙基酯，106.〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，107.〔R-(R＊，S＊)〕-N-〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧代-4-苯基丁基〕-β-丙氨酸，108.N-〔N-〔α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕-D-色氨酰基〕-L-苯丙氨酰基〕-L-丙氨酸，109.〔R-(R＊，S＊)〕-3-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕丙酸，110.〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔2-〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸，111.〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸，112.三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-(R＊，S＊)〕-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-4，10-二氧代-6-(苯基甲基)-11-氧雜-8-硫雜-2，5-二氮雜十三烷酸。表Ⅰ和Ⅱ說明了本發明具有代表性的化合物。左欄中的編號對應于上面給出的化合物的編號。立體化學沒有列在表Ⅰ中。除了上表中的化合物之外，本發明的化合物還包括其中吲哚部分為2-吲哚基的式Ⅰ化合物。這些化合物還包括式Ⅰ化合物的溶劑化物和水合物以及藥物上可接受的鹽。本發明的化合物依據其結構可具有多個手性中心，它們包括上述式Ⅰ中用＊，+，≠所標示的。例如，當R3并入R12和R4并入R13形成雙健連向這些碳原子時，這些碳原子則不再是手性的。此外，不對稱中心可存在于取代基R1、R9、R3、R4和/或Ar中。特別是本發明的化合物可以以非對映體，非對映體的混合物存在，或以混合的或單個的旋光對映體存在。本發明預期了這些化合物的所有如此形式。下面詳細描述的反應的結果一般是得到非對映體混合物。單個的非對映體可用常規的方法如柱色譜法或重復的重結晶法從非對映體混合物中分離出來。單個的對映體可用本領域已知的常規方法分離，如用一種旋光活性的化合物將其轉化為鹽，接著用色譜法或重結晶法分離，然后再轉化為非鹽形式。本發明化合物的優選的立體化學是實施例20的化合物所表示的那樣立體化學。本發明的化合物可用本領域已知的方法將單個的取代的α-氨基酸偶合而成。(參見如在多卷專題論文“肽、分析、合成、生物學，”Gross和Meienhofer編、AcademicPress，NewYork，中所討論的標準合成方法。)單個的取代的α-氨基酸起始原料通常是已知的，如果不是已知的，則可合成，如果需要，可用本
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中的方法解決。(外消旋的〔DL〕-α-甲基色氨酸甲酯的合成，參見Brana，M.F.，等，J.HeterocyclicChem.，1980，17∶829.)。在式Ⅰ化合物的制備中一個關鍵中間體是下式化合物其中R選自R1，9-芴基甲基、Bz和其它合適的N-保護基。在式Ⅰ化合物的制備中它們可作為有用的中間體。其中的R為1-金剛烷基、2-金剛烷基、4-原金剛烷基、外-冰片基、內-冰片基、外-降冰片基、內-降冰片基、2-甲基環己基、2-氯環己基或樟腦基的化合物是新的并且是優選的。在此引入US-4，757，151所公開的內容作為參考文獻，它描述了9-芴基甲基保護基。式Ⅱ化合物的制備是將式Ⅲ化合物ROHⅢ其中R如上所定義，與光氣或光氣取代物反應得到相應的式Ⅳ化合物然后將式Ⅳ化合物與α-甲基色氨酸反應得到上述所需的式Ⅱ化合物。另外，式Ⅳ化合物可與α-甲基色氨酸甲酯反應得到式Ⅴ化合物然后用已知的方法如用氫氧化鋰水溶液水解將其轉化為式Ⅱ化合物。下面的圖Ⅰ說明了制備用于制備式Ⅰ最終產物的中間體的步驟。關鍵的中間體(2)是由一種基團的醇形式制備的，該基團選自1-金剛烷基、2-金剛烷基、4-原金剛烷基、9-芴基甲基，外-冰片基、內-冰片基、外-降冰片基、內-降冰片基、2-甲基環己基、2-氯環己基和樟腦基。將該醇溶于一種溶劑如二氯甲烷中，然后，在大約0℃下，于吡啶中通過與雙(三氯甲基)碳酸酯反應而將其轉化為相應的氯甲酸酯。產物是通過與一種胺如α-甲基-D-色氨酸甲酯縮合而形成的。該反應是在一種溶劑如THF中進行而得到如N-〔(2-金剛烷氧基)羰基〕-α-甲基-D-色氨酸甲酯，然后用氫氧化鋰處理并在室溫下攪拌過夜得到相應的羧酸。這種新的關鍵的中間體(2)用于下文圖Ⅱ和Ⅲ中所描述的式Ⅰ化合物的制備。另外，氯甲酸酯可與α-甲基-DL-色氨酸的堿溶液反應而轉化為(2)。在另一方法中(順序3、4、5、6)，將叔丁基氧基羰基-L-苯丙氨醇的吡啶溶液用對甲苯磺酰氯處理得到相應的甲苯磺酸酯，將此甲苯磺酸酯在N，N-二甲基甲酰胺溶液中用疊氮化鈉處理得到相應的疊氮化物。然后在室溫下與對甲苯磺酸的二氯甲烷溶液反應而將其轉化為游離的氨基疊氮化物(6)。然后將其與所需的式2化合物反應得到本發明的化合物如在圖Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ中的。同樣地(順序7-12)，可使用上述方法將叔丁基氧基羰基-D-2-苯基甘氨醇轉化為相應的胺-取代的疊氮化物(10)，將丁二酸氫芐酯溶液與等摩爾的N，N-二環己基-碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑的混合物反應，該反應在乙酸乙酯中進行約1小時。接著向反應混合物中加入游離的胺(10)得到酰胺(11)，(11)的疊氮化物部分用Lindlar催化劑氫化形成胺(12)。將2-金剛烷基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸的乙酸乙酯溶液與等摩爾的N，N-二環己基-碳化二亞胺和1-羥基苯并三唑溶液反應，反應混合物在室溫下攪拌約1小時。接著使圖Ⅰ中的胺(12)的乙酸乙酯溶液在室溫下反應18小時生成類二肽芐酯(圖Ⅱ)。最后，該芐基酯用pd/c催化劑氫解四個小時。過濾和洗滌后，由濾液中得到所需的式Ⅰ產物。每當式Ⅱ中間體中的R不是R1時，其每個相應的基團可用本領域中已知的方法在合成中的適當步驟除去，然后取代上所需的R1。注(ⅰ)COCl2，二碳酰氯或三碳酰氯，吡啶(ⅱ)2-甲基色氨酸甲酯(ⅲ)LiOH，1，4-二惡烷水溶液(ⅳ)2-甲基色氨酸(ⅴ)TsCl，吡啶或NEt3(ⅵ)NaN3，DMF(ⅶ)TsOH，CH2Cl2(ⅷ)丁二酸氫芐酯，DCCI，HOBT(ⅸ)Lindlar，EtOH下面的圖Ⅱ說明了使用關鍵的中間體即來自圖Ⅰ的化合物(2)制備式Ⅰ化合物的方法。以序號2、13、14說明的一種方法包括2-金剛烷基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸與二環己基碳化二亞胺(DCCI)和1-羥基苯并三唑(HOBT)在乙酸乙酯溶液中進行反應。接著加入2-氨基-1-苯基乙醇生成一種醇即圖中的化合物(13)。然后將該醇與丁二酸酐反應得到化合物(14)，即為本發明的一種化合物。本發明的另一種方法以圖Ⅱ中的序號2、16、15說明，在此方法中，中間體(2)與DCCI和五氟苯酚在乙酸乙酯中進行反應。混合物在室溫下攪拌1小時后與L-苯丙氨醇反應得到化合物(16)然后令其與丁二酸酐和DMAP一起回流24小時。洗滌反應混合物，用MgSO4干燥有機相。蒸發溶劑得到用(15)表示的化合物。在序號2、21、22中，將中間體(2)(R是9-芴基甲基)的五氟苯酚溶液用DCCI的乙酸乙酯溶液處理，將此溶液在0℃下攪拌1小時，然后在室溫下攪拌四小時。過濾并洗滌沉淀的DCU后，將合并的濾液與2-苯基乙胺反應生成化合物(21)。然后通過與20%哌啶的DMF溶液反應而將此化合物轉化為游離的胺(22)。這個化合物可用取代的氯甲酸酯處理得到所需的酰胺(21)。在另一種方法(序號2、16、17及然后18或19或20)中，將化合物(12)轉化為化合物(16)(R是9-芴基甲基)如上文討論過的，然后通過與20%吡啶的DMF溶液反應將酰胺(16)轉化為游離的胺(17)。將胺(17)的溶液與取代的乙酰氯反應生成相應的取代的酰胺(18)。另外，將游離胺(17)的溶液與取代的磺酰氯反應生成相應的磺酰胺(19)。該反應在室溫下于THF和二甲基氨基吡啶(DMAP)溶液中進行約四小時。此外，游離胺(17)的溶液可與取代的異氰酸酯反應生成所需的化合物(20)，如果需要的話，可將它轉化為藥物上可接受的鹽。注(ⅰ)DCCI，HOBT，(+)或(-)2-氨基-1-苯基乙醇(ⅱ)丁二酸酐，DMAP，(ⅲ)DCCI，PFP，2-苯乙胺(ⅳ)20%哌啶的DMF溶液，(ⅴ)ROCOCl(ⅵ)DCCI，PFP，L-苯基丙氨醇，(ⅶ)R-乙酰氯(ⅷ)R-磺酰氯，(ⅸ)R-異氰酸酯。下面的圖Ⅲ說明了制備式Ⅰ化合物的方法。一種方法是用圖中的序號2、23、24所表示的。將2-金剛烷基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸中間體的乙酸乙酯溶液依次用DCCI和HOBT處理，然后與胺(圖Ⅰ中的12)反應得到所需的芐基酯(23)。用氫氣和10%pd/c催化劑經過約4小時將其還原為游離的羧酸(24)，將反應混合物過濾、洗滌，并在真空下濃縮得到(24)。另一種方法是用序號2、25、26和27或28所說明的。在此方法中，將化合物(2)與DCCI和PFP的乙酸乙酯溶液反應，將混合物在室溫下攪拌1小時后與氨基-疊氮化物(圖Ⅰ中的6)反應得到化合物(25)。然后將其溶于5%的乙酸95%的乙醇中，在一種催化劑如10%的pd/c存在下通過氫化將其轉化為粗的胺乙酸鹽(26)。然后將化合物(26)與丁二酸酐反應生成游離的羧酸(28)。化合物(26)也可與富馬酰二氯反應生成化合物(27)。如果需要的話，化合物(27)或(28)可被轉化為其藥物上可接受的鹽。注(ⅰ)12，DCCI，HOBT(ⅱ)10%pd/c，EtOH(ⅲ)6，DCCI，PFP(ⅳ)10%，pd/c，1%AcOH的EtOH溶液(Ⅴ)ⅰ.富馬酰二氯，ⅱ.OH-(ⅵ)丁二酸酐，DMAP。下面的圖Ⅳ描述了式Ⅰ的2-取代的吲哚類似物的合成。通過將吲哚上的氮原子甲苯磺酰化將吲哚2-羧酸乙酯保護得到(6)，然后用Red-Al還原得到相應的2-羥甲基化合物(7)。用溴和三苯基膦將醇(7)轉化為相應的溴化物(8)。用溴化物(8)將由丙氨酸甲酯衍生的席夫堿的陰離子烷基化得到席夫堿(9)，為一外消旋體。水解席夫堿得到游離的胺(10)，令其與2-金剛烷基氯甲酸酯縮合得到甲酯(11)，然后用氫氧化鉀的乙醇溶液水解，接著進一步用酸處理得到游離的羧酸(12)。為中間體(2)的2-吲哚類似物的該酸也可與胺如以前的圖Ⅰ和Ⅴ中所舉例說明的進行縮合得到最終產物，例如將(12)與苯乙胺縮合得到化合物(13A)，與(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇縮合得到(13B)，為非對映異構體混合物。用色譜法將它們分離得到非對映異構體1和非對映異構體2泡沫，Rf(MeOH/CH2Cl2，1∶9)為0.70和0.65。下面的圖Ⅴ說明了用于制備圖Ⅵ中所說明的最終產物的優選的C-末端側鏈R3和R4的合成。(35)向(37)的轉化是這樣完成的，用2-(三甲基甲硅烷基)乙醇與(35)的異丁基甲酰酯縮合得到中間體(36)，接著用TFA將TMS基團斷裂掉得到(37)。制備肟酯中間體(40)是用2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯的THF溶液將氨基苯乙酮鹽酸(38)酰化，接著用鹽酸胲和乙酸鈉縮合得到肟，然后在有10%NaOH和TBAB的存在下，于甲苯中加入溴乙酸甲酯制得化合物(39)，再用四丁基氟化銨選擇性地除去三甲基甲硅烷基乙基基團。用下列步驟由醇(41)制備中間體(42)，這些步驟包括醇的甲苯磺酰化，用疊氮化鈉的DMF溶液進行甲苯磺酸酯的置換，接著催化還原。用三個步驟由醇(43)制備四唑羧酸中間體(44)，這些步驟是加入疊氮化物形成由芐化作用保護的四唑，接著用氫氧化鋰的THF水溶液水解掉甲酯得到游離的羧酸。用維悌希試劑Ph3P＝CHCH＝CHCO2CH3通過醛(46)由BOC保護的苯丙氨酸(45)制備二烯酯(47)，中間體醚(50)是由氯代羥基化合物(48)制備的，它包括用疊氮化鈉進行氯化物的置換，接著用碘乙酸甲酯將羥基陰離子烷基化得到疊氮基醚(49)，然后將其在催化條件下還原。乙酯(52)是通過腈(51)的催化氫化制備的。當Ar是苯基時，R是甲基，當Ar是對碘苯基時，R是2-(三甲基甲硅烷基)乙基。注(ⅰ).N-甲基嗎啉，異丁基氯甲酸酯，THF;(ⅱ).苯甲酸銀，NEt3，MeOH或2-(三甲基甲硅烷基)乙醇;(ⅲ).TFA，CH2Cl2;(ⅳ).2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯，NEt3，THF;(ⅴ).NH2OH·HCl，CH3CO2Na，EtOH/H2O然后〔CH3(CH2)3〕4NBr，BrCH2CO2Me，10%NaOH，甲苯;(ⅵ)TBAF;pTsCl，NEt3，CH2Cl2;(ⅷ).NaN3，DMF，△;(ⅸ).H2，Lindlar催化劑，EtoAc;(ⅹ).NaN3，NH4Cl，DMF，△;(ⅹⅰ).BzBr，Cs2CO3，DMF;(ⅹⅱ).LiOH，THF水溶液;(ⅹⅲ).CH3NHOCH3·HCl異丁基氯甲酸酯，N-甲基嗎啉，THF;(ⅹⅳ).LAH，THF;(ⅹⅴ).ph3P＝CH·CH＝CHCO2CH3，THF;(ⅹⅵ).NaH，ICH2CO2CH3，TMEDA，THF;(ⅹⅶ).10%pd/c，H2，HCl/EtOH下面圖式Ⅵ表示化合物的合成，進一步說明Ⅰ式中R3和R4的優選例。關鍵中間體(2)以上述方式與胺(圖式Ⅴ中的50)縮合后水解轉變成以氧醚鍵連的側鏈羧酸(54)。含α-戊酸側鏈的化合物(65)由不飽和酯(64)加氫后水解制得，而不飽和酯(64)則由溫和酸(2)和胺(圖式Ⅴ中的47)縮合而得。甘氨酰衍生物(56)是由甘氨酸芐酯和酸(55)縮合后，催化加氫脫芐基制得，而酸(55)則由溫和酸(2)和胺(圖式Ⅴ中的52)縮合而得。肟醚羧酸(57)也由中間體溫和酸(2)和中間體40(圖式Ⅴ中)縮合后，在四氫呋喃中由氫氧化鋰水溶液水解乙酯制備。四唑(62)由胺(60)和芐化了的四唑羧酸(圖式Ⅴ中的44)縮合后，通過催化加氫脫芐基而得。中間體胺(60)由溫和酸(2)和圖式Ⅴ中胺(42)縮合后，再經催化加氫去掉芐氧基羰基制得。α-甘氨酯衍生物(59)通過α-乙酸衍生物(58)和甘氨酸乙酯縮合后，在乙醇中用1M的NaOH水解乙酯而得。酸(58)由關鍵中間體(2)和圖式Ⅴ的(37)(其中R代表甲基，Ar為苯基)縮合后，在THF中用LiOH水溶液水解甲酯后得到。α-乙酸(53)由酸(2)和圖式Ⅴ中的(39)(其中R為2-(三甲硅乙基，Ar為對碘苯基)縮合后，在THF中，用氟化四丁銨脫掉2(三甲基硅)乙基保護基得到。R＝2-金剛基注(ⅰ)DCC，HOBt，37，EtOAC;(ⅱ).TBAF，THF;(ⅲ).DCC，HOBt，50，NEt3，EtOAC;(ⅳ).1MNaOH，EtOH;(ⅴ).DCC，HOBt，52，NEt3，EtOAC;(ⅵ).LiOH，aqTHF;(ⅶ).DCC，HOBt，HCl.NH2CH2CO2Bn，NEt3，EtOAC;(ⅷ).20%pd(OH)2/C，H2EtOH;(ⅸ).DCC，HOBt，40，EtOAC，(ⅹ).DCC，HOBt，37，NEt3，EtOAC;(ⅹⅰ).DCC，HOBt，HCl.H2NCH2CO2Et，NEt3，EtOAC;(ⅹⅱ).DCC，HOBt，42，EtOAC;(ⅹⅳ).DCC，HOBt，環丙基二羧基單甲酯，EtOAC;(ⅹⅴ).DCC，PFP，44，EtOAC;(ⅹⅵ).DCC，HOBt，47，NEt3，EtOAC。下面圖式Ⅶ表示了化合物(71)的合成，它說明了當R2為官能團CH2CO2Me的式Ⅰ實例。原料甲酰基色氨酸(66)的吲哚氮用BOC保護，羧酸以芐基酯(67)形式保護。然后N-甲酰基用三光氣脫水生成對應異腈，用LDA處理得其陰離子，然后經溴乙酸乙酯烷基化得(68)。異腈(68)用乙醇化了的HCl水解成對應的胺。該胺是用氯甲酸-2-金剛酯，進行酰化直接轉化(69)。(69)的芐酯用含10%的鈀-碳加氫選擇性脫去。新得的游離酸(70)然后和苯基乙基胺縮合得最終產物(71)。圖式Ⅶ注(ⅰ).Cs2CO3，BnBr，DMF;(ⅱ).(Boc)2O，DMAP，DMF;(ⅲ).三光氣，NEt3，CH2Cl2;(ⅳ).BrCH2CO2CH3，LDA，HMPA，THF，(ⅴ).乙醇化的HCl;(ⅵ).氯甲酸-2-金剛酯，NEt3，EtOAC，(ⅶ).H2，10%pd/c，乙醇;(ⅷ).DCC，PFP，苯乙胺，EtOAC。下面圖式Ⅷ表示式Ⅰ的雙官能團衍生物的合成，其中R3為羥基亞甲基，R4是羥基。用(2)的PFP酯中間體和L-(+)-蘇式-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇縮合。圖式Ⅷ試劑(ⅰ).PFP，DCC，L-(+)蘇-α-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，EtOAC;下面圖式Ⅸ表示化合物(82)優選的溫和條件制備方法，即TMS酯三甲基硅酯(81)，在溫和條件下于THF中用氟化四丁基銨裂解成羧酸(82)、圖式亦說明化合物(80)在乙酸乙酯中經胺(60K)和琥珀酐乙酰化作用的制備。圖式Ⅸ試劑(ⅰ)琥珀酐，EtOAC;(ⅱ).PFP，DCC，反式.Me3SiCH2CH2OCOCH＝CHCO2H，EtOAC;(ⅲ).(n-Bu)4N+F-，THF。本發明化合物的生物活性用初篩試驗評估，它能迅速準確地測定試驗化合物對已知縮膽囊素(CCK)受體點的結合。特定的CCK受體存在于中樞神經系統〔參閱Hay等，Neuropeptides，1∶53-62，1980;Satuer等，Science，208∶1155-1156，1980)。在這個初篩試驗中，在冰上切開重30-40克的雄性CFLP大鼠的大腦皮層(質)，稱重，在10倍體積的50mMTris-HCl的緩沖劑(PH7.4，0-4℃)中調勻，新得的懸浮液離心棄去上面清液，新得的片狀物(Pellet)在Tris-HCl緩沖劑中經再懸浮洗滌，然后再離心。最后的片狀物在含有130mMNaCl，4.7nMKCl5nMMgCl2，1nMEDTA，5毫克/毫升牛的白蛋白和桿菌肽(bacitracin，0.25mg/ml)的20體積的10nM海派斯(Hepes)緩沖液(PH7.2，23℃)中再懸浮。在飽和的研究(In，SaturationStudies)中，大腦皮層膜在23℃培養于最后體積為500微升的海派斯培養緩沖液(PH7.2)和0.2-20nM氚化了的五肽胃泌素(AmershamInternational，England)在一起。在置換試驗中，膜用配體的單一濃度(2nM)和增加競爭試驗化合物的濃度(10-11-10-14M)在一起進行培養。每種情況下，非特定的結合可定義為堅持在未標記的八肽CCK26-33(10-6M)存在下的結合。接著培養，結合于膜上的放射性通過用WhatmanGF/B過濾器快速過濾，分離出在溶液中游離放射性，然后用冰冷的Tris-HCl緩沖劑洗滌三次。用氚化了的五肽胃泌素培養的樣品的濾器和4毫升的閃爍雞尾酒置于聚乙烯小瓶中，放射性通過液體閃爍光譜測定法(效率47-52%)估價。和CCK受體點特定的結合定義為總的結合氚化了的五肽胃泌素減去在10-6八肽，CCK26-33存在下氚化了的五肽胃泌素結合的量結合于大鼠皮層膜特定的氚化了的五肽胃泌素的飽和曲線，通過用Scatchard方法分析(Ann.NewyorkAcad.Sci.51∶660-672)，1949;Hill，J.Physiol.40∶Ⅳ-Ⅷ，1910)，以提供結合點的最大值(Bmax)的估價和平衡離解常數(Ka)。在置換實驗中，抑制曲線通過或用分對數一對數曲線或重復曲線連接于計算機ALLFIT程序(Delean，MunsonandRedbard，1978)進行分析，以提供對IC50和nH值(表現Hill系數)的估價。(IC50值定義為對特定結合產生50抑制時所欲試驗化合物的濃度)。試驗化合物抑制常數(Ki)根據Cheng-Prusoff方程計算Ki=(IC50)/(1+[L]/Ka)式中〔L〕為放射性標記的濃度，Ka為平衡離解常數。本發明幾個代表化合物的Ki/M值列于表Ⅲ。基于下述試驗，本發明化合物可用作食欲抑制藥。在可口飲食喂養測定〔InthePalatableDietFeedingassay〕中，重200-400克成年雄性HoodedLister大鼠單獨隔養。訓練進食可口飲食。飲食由雀巢濃縮甜奶、粉末化的鼠食和鼠飲水組成，調合為固定的稠度。在五天的訓練周期內，在光照/黑暗交替的光相中，每只大鼠每天供給20-30克可口飲食30分鐘。可口飲食的進量根據30分鐘的入口間隔前后稱量食物容器的重量計算出(精確到0.1克)。小心收集和精確任何溢出的飲食。在30分鐘試驗期外，大鼠可以自由入口片狀食物和水。訓練期后，描繪出CCK8和本發明幾個代表化合物(n＝8-10大鼠/劑量級)的劑量-反應曲線，可獲得這些化合物厭食效果的MPE50值(置信界限為±95%)，并列于表Ⅲ。在食欲抑制藥治療使用中，本發明的化合物給患者藥劑量每天約200-2800毫克。下面表Ⅲ給出結合和效率數據。表Ⅲ對大鼠抑制喂養的結合和效率數據對中心CCK受體的結合抑制喂養鼠可口食物的測定例號Ki(μM)(n)aI.P.MPE50(mg/kg)11.23(3)NT23.15(3)9.630.26(3)30.740.17(3)＞2052.23(3)33.660.44(3)NT70.76(3)NT80.84(3)NT97.50(2)NT108.80(2)NT110.054(3)NT120.085(3)NT130.127(3)NT1410.5(1)19.5150.026(3)15.7160.03(2)10.5170.063(2)13.11821.02(1)NT190.014(2)NT19A0.00008(1)NT表Ⅲ續對大鼠抑制喂養的結合和效率數據對中心CCK受體的結合抑制喂養鼠可口食物的測定Ki(μM)(n)aI.P.MPE50(mg/kg)200.0085(2)17.420A0.003(3)NT330.006(1)NT320.0051(1)NT400.0039(1)NT410.00029(1)NT430.004(1)NTNT＝未試驗＊MPE50值＝產生50%的最大可能效果的化合物劑量，在這些實驗中食物進量可能為0(n)a＝測定次數雄性HoodedLister大鼠(175-250克)單獨隔開，禁食過夜(入口水可以自由)。用氨基甲酸乙酯麻醉(1.5克/千克IP)，氣管插入導管以助自發呼吸。用Ghosh和Schild“連續記錄大鼠酸分泌物”(Br.J.Pharmac.13∶54-61，1956)的改進原來方法連續灌胃，此方法由Parsons描述于“藥物誘發胃酸分泌的定量研究”(Ph.D.Thesis，UniversityofLondon，1969)。胃腔通過食管和插入身體的套管以3毫升/分的速度灌注5.4%W/V的葡萄糖溶液。通過加熱線圈使流體達到37±1℃，用滾動泵(rollerPump)(Gilson，Minipuls2)推進流體。灌注流體由基底(fundic)的收集漏斗收集，通到連接于JenwaypH計(pHM6)的pH電極上，從pH計到Rikadenki圖表計錄器進行胃灌注物的pH聯機記錄流出量。五肽胃泌素以冷凍的等分試樣儲存，用無菌的0.9%W/V的NaCl溶液稀釋到所需濃度。在試驗的那一天，新穎化合物溶于無菌的0.9%W/V的NaCl溶液中。以1ml/kg的體積劑量的大丸劑量用0.15毫升的0.9%W/VNaCl洗滌通過插入靜脈的導管給藥Ⅳ。化合物開始給藥之前，允許穩定基本的pH。一般經過在手術和第一個化合物給藥之間的時間是30分鐘。化合物(20)對通過標準劑量1n摩爾/千克五肽胃泌素(圖1)所產生的胃酸分泌物的刺激起反作用。根據1n摩爾/kg五肽胃泌素劑量反應，化合物(16)也減少胃酸分泌的量〔起初五肽胃泌素反應為254μ摩爾/升H+，化合物(16)之后，累積劑量1.1μ摩爾/kg，為128μ摩爾/升H+〕。這兩種化合物一起，拮抗作用與五肽胃泌素全部恢復反應是可逆的。本發明的化合物也可用作抗潰瘍劑，討論于后。由阿司匹林誘導的胃損傷以每組10個大鼠來估價。所有動物在實驗前及整個試驗中禁食24小時。口服45毫克/毫升阿司匹林(aspirin)于0.5%羥甲基纖維素(CMC)的懸浮液1毫升劑量前10分鐘，給藥或給賦形劑。動物在阿司匹林給藥五小時后處死，移去胃，打開檢驗。胃損傷指數(score)如下指數1小量出血2大量出血3小面積潰瘍4大面積潰瘍5潰瘍穿孔在鹽水對照組中的平均潰瘍指數為12.1±6.85(±SD)。用呋喃硝胺(15毫克/千克，口服)治療，可以抑止74%潰瘍的形成，潰瘍指數為3.2±2.35(和對照相比，P＜0.001)。用〔R-(R＊，R＊)-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔三環〔3，3，1，13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基)氨基〕-4-氧丁酸(10mg/kg，口服)治療，所得潰瘍指數為6.3±4.14(和對照相比，P＜0.05)，減少48%的潰瘍形成。使用特殊劑量可以根據患者情況，治療疾病的嚴重程度，以及所用化合物的活性情況而改變。最佳劑量的決定是在已知技術范圍內。本發明的化合物亦可用作抗焦慮劑，以下述及和討論。圖2說明口服給藥化合物(20)關于抗焦慮活性的效率。以大鼠在光照/黑暗中的研究實驗(B.J.Jones，等，Br.J.Pharmacol.93∶985-993，1988)來估價抗焦慮活性。在圖2中，大鼠的數量為5，預處理時間為40分鐘。化合物的口服劑量為0.1、1、10毫克/千克。設備是長45厘米，寬27厘米，高27厘米的頂部開口盒子，用隔板將其分為2/5的小區和3/5的大區，隔板在墻壁上延伸20厘米，在地板水平的隔板上開有7.5×7.5厘米的口，小的分隔空間染成黑色，大的分格空間染成白色，每個區的地板上標示出9cm2大小，每個分隔空間在盒子上方17cm處用100瓦鎢電燈泡照明，黑色分隔空間則用類似的方法放置60瓦的紅電燈泡，實驗室以紅光照明。所有的實驗在1千三百小時，0分和1千八百小時，0分鐘之間進行。每只試驗的大鼠置于白區的中央，允許其探究新環境五分鐘，其行為記錄于錄像磁帶上，隨后從記錄中對其行為進行分析。測量五個參數進入黑暗的分隔空間潛伏狀態，每個區域花費時間，兩個分隔空間的變遷數，每個分隔空間中穿過路線的數目(numberofline)，每個分隔空間中豎立的數目(Numberofrears)。在此實驗中，增加在光亮區域的花費時間，是直接相對幾個標準的抗焦慮藥物的抗焦慮效率敏感測量。藥物可以溶在水中或鹽水中，給藥方式可以是皮下、腹膜內，或經胃針口服(PO)。化合物(20)和化合物〔R-(R＊，R＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3，3，13.7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧丁烯酸通過皮下注射途徑具有活性。在測量的五分鐘內，3%的對照動物進入黑暗區域。以1毫克/千克(皮下注射)的化合物(20)治療大鼠，有85進入光亮區，只有24進入黑暗區域，和對照的焦慮大鼠比較有顯著差別(P＜0.01)。在相同實驗中，安定(0.25毫克/千克IP)和化合物(20)具有相同的效果。在另一試驗中，化合物〔R-(R＊，R＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.13.7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧代丁烯酸(mg/kgSC)和化合物(20)(1毫克/千克，口服)，則在試驗盒的光亮區域花費時間明顯增加(P＜0.01)。本發明的化合物可用作抗精神病劑。下面試驗說明化合物(20)(在圖式Ⅲ中為化合物(24))和化合物(20A)試驗它們能降低大鼠的伏隔內苯異丙胺的效果。用雄性SpragueDawley(CD)Bradford種大鼠。大鼠以五個為一組隔開，在21±2℃，光照/黑暗循環周期為12小時的光照中，時間在07小時，00分和20小時，00分，大鼠喂CRM(Labsure)飲食，允許隨意吃水。大鼠用水合氯醛(400毫克/千克，皮下注射)麻醉，置于Kopf趨實體性框中，用標準趨實性工藝，使終止在伏隔核中心上方3.5mm(Ant，9.4，Vert.0.0，Lat.1.6)或扁桃體核中心上方5.0mm(Ant.5.8，Vert.-1.8，Lat.±4.5)(atlasofDeGroot，1959)，慢慢地插入存在于內心中導子套管(在Parspexholders托的東西中，兩側地托在不銹鋼管0.65mm直徑結構上)。在14天的恢復期內，導子用直徑0.3mm的不銹鋼通管絲保持開放(Patent)，在導子尖那邊延出0.5毫米。人工控制大鼠，移去通管絲。插入直徑0.3毫米的內腦注射套管，通過從由聚乙烯管連接Hamitton注射器到注射器到注射設備，將藥物在5秒(另55秒可用來沉積)內釋放0.5微升的體積。只有在單獨場合上用動物。行為試驗在22±2℃的安靜房間內進行。時間介于07小時，30分和21小時，30分。大鼠從飼養處取出后，可用一小時適應新環境。運動活性用單個篩選的Perspex支架中〔25×15×15厘米(高)〕(30組排成一行)估價。每個配有從邊沿較長的光軸3.5厘米處接上一個光電池設備，已發現此位置可將動物安靜時由于打扮自己(Preening)和頭部運動等假性活性數到最小。每五分鐘記錄光束被阻斷情況，此時也要觀測在運動活性中無任何特殊變化存在的動物，如鎮靜、虛脫、呆板運動等，這些與運動活性的記錄沖突。測量化合物(20)和(20A)對由注射苯異丙胺于大鼠伏隔核引起的抑制活動過度的能力。雙側注射苯異丙胺(20微克)于伏隔核后，緊接著運動活性增加;注射后20-40分鐘，表現輕微的活動過度(每5分鐘50-60次)。對大鼠內隔膜注射化合物(20A)(20毫克/千克或30毫克/千克)或化合物(20)(10毫克/千克)，可減緩由伏隔內注射苯異丙胺(圖3和4)引起的運動過度。已知此試驗被抗神經活性所預測(Costall，Domeney和Naylor和Tyers，Brit.J.Pharmac.92∶881-894)。圖3表示化合物(20A)對伏隔內苯異丙胺(20微克)的拮抗作用。苯異丙胺對照由-口-表示，賦形劑表示為-◆-，-△-則表示以1毫克/千克IP化合物(20)，-▲-則表示以10毫克/千克IP的化合物。試驗數目為5＊P＜0.05，對活性比較(次數/5分)用分為記時單位表示。圖4表示化合物(20)對伏隔內苯異丙胺(20微克)的拮抗作用，圖中說明同圖3。本發明的化合物防止和治療當長期藥物治療停止時或酒精惡習停止時產生的停藥反應。下面描述討論這些化合物用作長期服藥和酒精惡習治療劑。本發明化合物如在大鼠“光亮/黑暗盒”中試驗效果說明在圖5-12。在圖5中，5只動物以0.1毫克/千克i.p.b.d(腹膜內，每天二次)劑量的尼古丁給藥14天。24小時停藥時間后，化合物(20)以1.0毫克/千克i.p.b.d給藥。在光亮區域增加所花費時間，是化合物(20)對治療尼古丁停藥效果作試劑的敏感量度。圖6表示化合物(20A)對尼古丁長期治療和停藥反應的效果。五只大鼠以0.1毫克/千克i.p.b.d尼古丁給藥14天，停藥24小時后，化合物(20A)以10毫克/千克i.p.b.d給藥，在光照區域增加花費時間可以看出化合物(20A)的治療效果。圖7表示因安定長期治療和停藥與用化合物(20)進行干預的效果。五只大鼠以10毫克/千克i.p.b.d的安定給藥7天，停藥24小時后，化合物(20)以1.0毫克/千克i.p.b.d給藥，光照部分花費時間的增加顯示化合物(20)的效果。圖8表示化合物(20A)對用安定長期治療和停藥反應的效果。五只大鼠以10毫克/千克i.p.b.d給藥7天。停藥24小時后，化合物(20A)以10毫克/千克i.p.b.d給藥。給藥化合物(20A)后，在光亮部分的花費時間數說明化合物的效果。圖9表示化合物(20A)對用酒精長期治療和停藥反應的效果。五只大鼠服用含8%w/v酒精的飲用水14天，停藥期24小時后，化合物(20)以1.0毫克/千克i.p.b.d給藥。化合物給藥后，在光亮部分的花費時間數來說明化合物的效果。圖10表示化合物(20A)對用酒精長期治療和停藥反應效果。五只大鼠服用8%w/v酒精的飲用水14天。停藥24小時后，化合物(20A)以10毫克/千克i.p.b.d給藥。在光亮部分花費時間的增加表示化合物(20A)對大鼠的效果。圖11表示用柯卡因(Cocaine)長期治療和停藥反應的效果。五只大鼠以1.0毫克/千克i.p.b.d劑量的柯卡因給藥14天。光亮部分時間的增加表示化合物(20)的治療效果。圖12表示因柯卡因長期治療和停藥與用化合物(20A)進行干預的效果。在停藥24小時后，五只大鼠以1毫克/千克i.p.b.d劑量的柯卡因給藥14天，化合物(20A)以1.0毫克/千克i.p.b.d給藥。化合物(20A)的干預效果用在光亮部分花費的時間增加表示。圖13表示化合物(20)在大鼠群居的交互作用試驗中，當配對大鼠以0.001-1.0毫克/千克皮下注射時的抗焦慮效果。化合物(20)的抗焦慮效果和對照值C相比，用在群居交互作用中花費時間的增加表示(Costall，B.，UniversityofBradford)。圖14表示化合物(20)在RatElevatedX-Maze試驗中以劑量0.01-1.0毫克/千克皮下注射時的抗焦慮效果。抗焦慮效果與對照C相比較，在開臂尾部(Openarmendsection)中所費時間表示。圖15表示本發明的五個化合物和單獨的賦形劑以及化合物20相比較，在RatElevatedX-Maze試驗中的抗焦慮效果，每次藥量等同于口服0.1毫克/千克的化合物(20)圖16表示化合物20在刺激棘肌去掉鼠大腦制品中抑制屈肌反應，類似于嗎啡。所給化合物(20)和嗎啡的效果(較低的曲線)大大加強了這個效果，延長三小時。從本發明的化合物制備藥物組合物，所用的惰性藥物上可接受的載體可以是固體，亦可為液體。固體形式的藥劑包括粉末、片劑、分散顆粒、膠囊、扁囊劑、栓劑。固體載體可以是一種或多種物質。這些物質也可作為稀釋劑、調味劑、加溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑，或片劑的崩解劑，它也可是密封物料。藥劑是粉末，載體是很細小的固體以便和分得很細的活性組分混合。如是片劑，則活性組分和適當比例具有必須粘著能力的載體相混合，壓成所需的形狀和規格。制成栓劑，首先熔化低熔點的蠟如脂肪酸甘油酯和可可油的混合物，如通過攪拌使活性組分分散。熔化的均勻混合物然后傾入適宜規格的模中，冷卻固化。優選地粉末和片劑含有5～約70%的活性組分。適宜的載體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、糖、果膠、糊精、淀粉、西黃蓍膠、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉鹽、低熔點的石蠟、可可油等等。優選的藥學上可接受的鹽是N-甲基葡糖胺基。術語“制劑”意指活性組分和作為載體的包圍材料配制制成膠囊，其中與相關的載體包著活性組分(有或無有其它載體)。類似地，亦包括扁囊劑。丸劑、粉末劑、扁囊劑和膠囊等用作固體形式的制劑適合于口服給藥。液體形式的制劑包括溶液，懸浮液、乳液。活性化合物的無菌水溶液和水丙二醇溶液作為適合于腸胃外給藥的液體制劑的例子。液體制劑亦可配成聚乙二醇的水溶液。口服水溶性制劑可以通過把活性組分溶在水中，根據需要加上適當的著色劑、調味劑、穩定劑和增稠劑來制備。口服懸浮水溶液是把分得很細的活性組分在水中和粘性物質如天然合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧基甲基纖維鈉鹽，和其它懸浮制劑用已知的藥物制劑技術而制得。優選的藥物制劑是以單位劑量形式。這種形式是把制劑分成含量適當活性組分的單位劑量。單位劑量形式可以是小型包裝制劑。含較稀量的制劑包裝，可以包裹成如丸劑、膠囊、以管形瓶或安瓿瓶裝粉末。單位制劑形式也可是膠囊、扁囊劑，或丸劑本身，或者可以是任意這些小型包裝形式的適當組合。例A-I是例1-45(在圖和實驗中描述的相應化合物1-45)中所述最后產物的前體或中間體的制備方法說明，但不是如圖式中給出的對應數字。中間體例AN-〔(1-金剛氧)羰基〕-α-甲基-DL-色氨酸α-甲基-DL-色氨酸(2.18克，10毫摩爾)的1MNaOH溶液(10毫升)中，在0℃時加入NaHCO3(0.92克，11毫摩爾)，再加入氟甲酸-1-金剛酯(2.18克，11毫摩爾)的10毫升1，4-二氧六環溶液。混合物先在0℃攪拌1小時，然后在室溫攪拌24小時。二惡烷在真空下脫去，水相用3×30毫升的醚萃取。水相用冰冷，用30毫升的乙酸乙酯覆蓋。然后用硫酸氫鈉溶液酸化至pH2-3。接著用有機溶劑或乙酸乙酯萃取兩次，合并有機相，用30毫升的水洗，MgSO4干燥。真空脫去乙酸乙酯，得到1-金剛氧基羰基-α-甲基-DL-色氨酸(1.154克，29%)白色固體，用乙酸乙酯重結晶，mp206-218℃(EtOAc)IR(film)1681cm-1;NMR(CD3OD)δ1.43(3H，s)，1.68(6H，br.s)，2.13(9H，br.s)，3.35(2H，ABqJ14Hz)，6.95-7.56(5H，m).中間體例B氯甲酸-2-金剛酯向攪拌下2-金剛醇(0.912克，6毫摩爾)的15毫升干燥的CH2Cl2的溶液中，在0℃下加入碳酸二-(三氯甲基)酯(0.635克)、吡啶的干燥CH2Cl2(10毫升)的溶液，反應混合物加熱至室溫攪拌2小時。在30℃真空移去溶劑，溶解于30毫升乙酸乙酯中，攪拌10分鐘。濾去吡啶鎓鹽酸鹽沉淀，溶劑在30℃下真空脫去，得一油狀體，放置后固化(1.29克，100%)。IR(film)1778cm-1;NMR(CDCl3)δ1.55-1.65(2H，m)，1.70-1.80(4H，m)，1.85-1.95(4H，m)，2.00-2.10(2H，m)，2.15-2.20(2H，m)，5.02(1H，6，J3.3HzCHOCOCl).中間體例CN-〔(2-金剛氧基)羰基〕-α-甲基-D-色氨酸甲酯。攪拌下的含氯甲酸-2-金剛酯(0.965克，4.5毫摩爾)的干THF(10毫升)溶液中，加入α-甲基-D-色氨酸甲酯(0.928克，4毫摩爾)的干THF(20毫升)溶液，再滴加三乙胺(0.808克，8毫摩爾)的干THF(20毫升)溶液。15分鐘后，反應混合物過濾，真空脫去溶劑，使用2%MeOH98%CH2Cl2作淋洗劑經柱色譜得到漿狀標題化合物(1.42克，89%IR(film)1740-1695b.rcm-1;NMR(CDCl3)δ1.50-1.60(2H，m)，1.67(3H，s)，1.70-2.10(12H，m)，3.38(1H，d，J＝14.5Hz)，3.50-3.60(1H，br.s)，3.68(3H，s)，4.86(1H，br.s)，5.28(1H，br.s)，6.93(1H，d，J2.4Hz);7.04-7.10(2H，m)，7.33(1H，d，J8.2Hz)7.54(1H，d，J7.8Hz)，8.18(1H，br.s).中間體例DN-〔(2-金剛氧基)羰基〕-α-甲基-D-色氨酸向攪拌下的N-〔(2-金剛氧基)羰基〕-α-甲基-D-色氨酸甲酯(1.36克，3.3毫摩爾)的1，4-二惡烷(1∶2)(20毫升)水溶液的溶液中，加入過量的LiOH(0.210)克，5毫摩爾)，在室溫攪拌過夜。真空脫去溶劑后，殘渣先用5%MeOH∶95%CH2Cl2再用10%MeOH∶90%CH2Cl2作淋洗劑經色譜柱得到白色固體的酸(0.953毫克，90%)，用正己烷重結晶，MP210-215℃(乙酸乙酯/正己烷)IR(film)1689cm-1;NMR(CDCl3-D2O)，δ1.3-2.2(14H，m)，1.70(3H，s)，3.26(1H，d，J13.5Hz)，3.63(1H，d，13.5Hz);4.77(1H，br.s)，6.85-7.60(5H，m).中間體例E〔1-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸-(±)-9H-芴-9-基甲酯。向N-〔(9H-芴-9-基-甲氧基)-羰基〕-α-甲基-DL-色氨酸(8.80克，20毫摩爾)的干乙酸乙酯(350毫升)溶液中，加入五氟苯酚(3.68克，20毫摩爾)攪拌10分鐘。反應混合物冷到0℃，滴加二環己基碳二亞胺(20毫摩爾)的乙酸乙酯(25毫升)溶液。溶液在0℃攪拌1小時，然后于室溫下4小時，再于4℃下過夜。過濾混合物，沉淀用冷的乙酸乙酯(30毫升)洗滌，向合并的濾液中滴加入2-苯乙基胺(2.66克，22毫摩爾)的乙酸乙酯(30毫升)溶液。混合物在室溫攪拌48小時。反應混合物過濾，殘留物用冷的乙酸乙酯(2×30毫升)洗滌，得標題化合物(3.73克，75%)。合并濾液，減壓移去溶劑，再溶入乙酸乙酯(5毫升)中，得1.67克(15%)二次產品，總計得到收率為90%的白色固體產物。mp179-181℃(EtOAC);IR(film)1708，1652cm-1;NMR(DMSOd6)δ1.30(3H，s)，2.64(2H，t，J7.2Hz)，3.2-3.3(4H，m)，4.19(1H，t，J6.7Hz)，4.25-4.40(2H，m)，6.9-7.9(20H，m)，10.8(1H，s).中間體例F(±)-α-氨基-α-甲基-N-(2-苯乙基)-1H-吲哚-3-丙酰胺。〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸-(±)-9H-芴-9-基-甲酯(10克，18.4毫摩爾)溶于20%哌啶的DMF溶液(50毫升)中，在室溫攪拌12小時，真空蒸去溶劑，在硅膠色譜柱上層析，淋洗劑先用CH2Cl2，再用5%MeOH95%CH2Cl2。從乙酸乙酯(4.73克，80%)中結晶標題化合物，mp106-110℃(乙酸乙酸)IR(film)1646cm-1;NMR(CDCl3)δ1.39(3H，s)，2.56-2.74(2H，m)，2.82(1H，d，J14Hz)，3.28-3.40(1H，m)，3.48(1H，d，J14Hz)，3.44-3.53(1H，m)，7.1-7.7(11H，m)，8.3(1H，s);Anal.(C20H23N3O)C，H，N.中間體例G9H-芴-9基甲基-〔2-〔〔1-羥甲基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-乙基〕氨基甲酸酯〔S-(R＊，R＊)〕和〔R-(R＊，S＊)〕異構體混合物。N-〔(9H-芴-9-基-甲氧基)羰基〕-2-甲基-DL-色氨酸(10克，22.7毫摩爾)和五氟苯酚(4.18克，22.7毫摩爾)的干乙酸乙酯(200毫升)溶液，在0℃滴加二環己基碳二亞胺(4.9克，24毫摩爾)的乙酸乙酯(20毫升)溶液處理上述溶液。允許溫熱至室溫，再攪拌1小時。滴加L-苯丙氨醇(Phenylalaninol，3.775克，25毫摩爾)的乙酸乙酯(15毫升)溶液，處理該混合物。所得混合物攪拌15小時，過濾混合物，濾液依次用2M的檸檬酸溶液、1MNaOH溶液、飽和NaHCO3溶液，水洗，MgSO4干燥，真空濃縮得-油狀物，油狀物用4%MeOH∶96%CH2Cl2作淋洗劑在硅膠色譜上洗脫，得到白色固體標題化合物(11.7克，90%)，為兩個非對映異構體的混合物。它們可進一步經過柱色譜純化，用1%的i-PrOH，99%CHCl3作淋洗劑，得白色無定形固體，等量的純的非對映異構體。異構體Ⅰ〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔R-(R＊，S＊)〕-9H-芴-9-基甲酯。mp89-93℃(CHCl3);IR(KBr)1696，1651cm-1;NMR(CDCl3)δ1.35(3H，s)2.74(2H，m)，3.30(2H，Abq，J，14.5Hz)，3.45(1H，dd，J11and6Hz)，3.70(1H，m)，4.14(2H，m)，4.46(2H，dq，J10.5and6Hz)，5.09(1H，s)，6.10(1H，d，J8Hz)，6.65(1H，d，J2Hz)，7.07-7.80(17H，m)7.98(1H，s);Anal.(C36H35N3O4)，C，H，N.異構體Ⅱ〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔S-(R＊，R＊)〕-9H-芴-9-基甲酯。mp89-93℃(CHCl3);IR(KBr)1703and1646cm-1;NMR(CDCl3)δ1.50(3H，s)，2.70(2H，dq，J14and8Hz)，3.20(2H，AbqJ14.5Hz)3.41(1H，dd，J11.5and5Hz)，3.60(1H，dd，J11.5and3.5Hz)，4.12(2H，m)，4.35(2H，m)，5.37(1H，s)，6.06(1H，d，J8Hz)，6.75(1H，d，J2Hz)，7.08-7.77(17H，m)，8.07(1H，s);Anal.(C36H35N3O4·0.25H2O)C，H，N中間體例H〔2-〔〔2-羥基-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-(R)-三環〔3，3，13.7〕癸-2-基酯2-金剛氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸(0.060克，0.15毫摩爾)的乙酸乙酯(7毫升)溶液中，加入二環己基碳二亞胺(0.034克，0.165毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(0.022克，0.163毫摩爾)處理。室溫攪拌2小時后，加入2-氨基-1-苯基乙醇(0.021克，0.153毫摩爾)的乙酸乙酯(2毫升)溶液，反應混合物再攪拌2小時。懸浮液過濾，濾液真空濃縮。得無色膠狀物(0.175克)，粗產物在氧化鋁色譜柱上用80%乙酸乙酯∶20%正己烷淋洗，得稍有雜質的標題化合物，為一白色固體(0.058克，74%)。IR(film)3338，2927，2855，1690and1622cm-1;NMR(interalia)(CDCl3)δ1.50-2.05(17H，m)，3.15-3.55(4H，m)，3.75(1H，m)，4.85(1H，m)，5.10and5.20(each0.5H，s)，6.55(1H，m)，7.00-7.40(9H，m)，7.60(1H，d，J9Hz)8.15(1H，2s).中間體例Ⅰ〔1R-(1α，2α，3β)〕-2-〔(氯羰基)-氧〕-1，7，7-三甲基雙環〔2，2，1〕庚烷-3-乙酸-(4-硝基苯基)甲酯。除使用了〔1R-〔2-內，3-外)〕-3-羥基-4，7，7-三甲基雙環〔2，2，1〕庚烷-2-乙酸-對硝基芐酯外，方法用中間體例BIR(film)1773and1741cm-1;NMR(CDCl3)δ0.88(3H，s)，0.89(3H，s)，1.05(3H，s)，1.06-1.15(1H，m)，1.25-1.40(1H，m)，1.50-1.80(3H，m)，2.45(1H，dd，J7and15Hz)，2.55-2.85(2H，m)，4.41(1H，d，J4Hz)，5.20(2H，s)，7.50(2H，d，8Hz)，8.22(2H，d，J8Hz).例1〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸-(±)三環〔3.3.13，7〕癸-1-基酯。向N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-1-基氧)羰基〕-α-甲基-DL-色氨酸(1.0克，2.5毫摩爾)的1，4-二惡烷(40毫升)的溶液中，將五氟苯酚(0.465克，2.5毫摩爾)的1，4-二噁烷(5毫升)溶液加入，室溫攪拌15分鐘冷至0℃，滴加二環己基碳二亞胺(0.547克，2.65毫摩爾)的1，4-二噁烷(10毫升)溶液。室溫攪拌2小時后，加入一分苯乙胺(0.333克，2.75毫摩爾)，混合物保持攪拌24小時。反應混合物過濾，真空脫去溶劑，殘渣溶入乙酸乙酯(30毫升)以1M的檸檬酸溶液(2×10毫升)，飽和NaHCO3溶液(3×10毫升)，1MNaOH溶液(2×10毫升)，鹽水(2×10毫升)，和水(2×20毫升)洗滌。有機相以MgSO4干燥，真空蒸發溶劑，得一白色固體(0.617克，49%)mp84-86℃(EtOAc);IR(film)1700，1660cm-1;NMR(CDCl3)，δ1.50(3H，s)，1.63(6H，br.s)，2.00-2.05(6H，m)，2.14(3H，br.s)，2.66(1H，t，J7.2Hz)，2.67(1H，t，J6.9Hz)，3.19(1H，d，J14.5Hz)，3.4-3.50(3H，m)，4.93(1H，br.s)，6.30(1H，br.s)，6.98-7.60(10H，m)，8.24(1H，br.s).例2〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸-(±)反式-2-氯環己酯。向氯甲酸-反(±)-2-氯環己酯(0.16克，0.75毫摩爾)的無水THF(5毫升)溶液，室溫攪拌滴加α-甲基-DL-色氨酰基苯乙酰胺(0.23克，0.7毫摩爾)的THF(5毫升)溶液。再加入三乙胺(0.07克，0.7毫摩爾)的THF(5毫升)溶液，30分鐘后，反應由薄層色譜檢測完成。真空脫去溶劑，殘渣溶于乙酸乙酯(30毫升)，依次用1M檸檬酸水溶液(2×20毫升)，飽和NaHCO3溶液(2×20毫升)，1MNaOH溶液(20毫升)水(4×20毫升)洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，真空蒸餾移去溶劑，得標題化合物(0.273克，81%)，從醚-己烷中結晶出白色固體，mp69-78℃(醚-己烷IR(film)1709and1656cm-1;NMR(CDCl3)δ1.2-1.4(3H，m)，1.54(3H，s)，1.6-1.8(3H，m)，2.03-2.23(2H，m)，2.63-2.69(2H，m)，3.2-3.5(4H，m)，3.72-3.79(1H，m)，4.67-4.73(1H，m)，5.23(1H，br.s)，6.1-6.2(1H，m)，7.0-7.6(10H，m)，8.08(1H，br.s);Anal.(C27H32N3O3Cl)，C，H，Cl，N.例3〔2-〔〔1-(羥基甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸(±)-反-2-氯環己酯。(D-色氨酸殘基;L-苯丙氨酸殘基)向氯甲酸-(±)反式-2-氯環己酯(1.94克，9.1毫摩爾)的無水THF(10毫升)溶液中，在室溫攪拌下滴加α-甲基-D-色氨酸-L-苯丙氨醇(2.9克，8.3毫摩爾)的THF(20毫升)溶液，接著加入三乙胺(9.92克，9.1毫摩爾)的THF(10毫升)溶液，經薄層色譜檢測，反應30分鐘后完成。反應混合物過濾，真空脫去溶劑，殘渣在硅膠色譜柱上純化，淋洗劑先用CH2Cl2，然后用4%MeOH∶93%CH2Cl2。乙酸乙酯重結晶得產物(3.1克，73%)，為一白色針狀體，mp117-127℃(EtOAC)IR(film)1699and1600cm-1;NMR(CDCl3)δ1.20-1.45(3H，m)，1.32(3H，s)，1.40(3H，s)，1.70-1.80(3H，m)，2.09-2.25(2H，m)，2.67-2.83(2H，m);3.28-3.52(3H，m);3.68-3.83(2H，m)，4.10-4.30(1H，m)，4.68-4.80(1H，m)，5.97(1H，s)，6.08(1H，s)，6.091H，d，J7.9Hz)，6.19(1H，d，J7.6Hz)，6.91-7.60(10H，m)，8.08(1H，m);Anal.(C28H34N3O4Cl·0.25H2O)，C，H，N，Cl.例4丁二酸2-〔〔2-〔〔〔2-氯環己基)氧〕-羰基〕氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-丙基〕氨基〕-3-苯基丙酯。〔2-〔〔1-(羥基甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸-2-氯環己酯(1.3克，2.54毫摩爾)，丁二酸酐(0.254克，2.54毫摩爾)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.62克5.08毫摩爾)的干乙酸乙酯(50毫升)溶液回流18小時。反應混合物依次用1M的檸檬酸溶液，水洗，MgSO4干燥。真空濃縮得一油，將其置于硅膠色譜，以10%MeOH∶90%CH2Cl2作淋洗劑，得到無定形固體的標題化合物(0.86克55%)，熔點75℃(乙酸乙酯-己烷)IR(film)3370，1723and1659cm-1;NMR(CDCl3)δ1.30(3H，m)，1.45(1.5H，s)，1.58(1.5H，s)，1.66(3H，m)2.16(2H，m)，2.60(5H，m)，2.79(1H，ddJ11and6Hz)，3.28(2H，AbqJAB14.5Hz);3.85(3H，m)，4.45(1H，m)，4.70(1H，m)，5.45(1H，br.s)，6.5(1H，m)，6.90-7.70(10H，M)，8.37(0.5H，s)and8.49(0.5H，s).Anal.(C32H38N3O7Cl)，C，H，N，Cl.例5〔R-(R＊，S＊)-N-〔1-(羥基甲基)-2-苯乙基〕-α-甲基-α-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-1-基乙酰基)氨基〕-1H-吲哚-3-丙酰胺。向α-甲基-D-色氨酰-L-苯丙氨醇酸(1克，2.85毫摩爾)和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.35克，2.87毫摩爾)的干THF(50毫升)溶液，在0℃攪拌下滴加1-金剛基乙酰氯(0.605克，2.85毫摩爾)。沉淀馬上形成，反應混合物保持到用TLC和紅外光譜檢測到反應原料耗盡為止，最后TLC顯示三個點(10%MeOH∶90%CH2Cl2)。反應混合物用1M的檸檬酸溶液洗滌，乙酸乙酯萃取。有機相用水洗，MgSO4干燥，真空濃縮得-膠狀物(1.7克)，在硅膠色譜上用2%MeOH∶98%CH2Cl2的淋洗劑洗脫，得標題化合物(1.35克，90%)，從乙酸乙酯-己烷中結晶出白色固體。mp.91-94℃(乙酸乙酯-己烷)。IR(KBr)3304and1652cm-1;NMR(CDCl3)δ1.48(9H，m)，1.59(6H，m)，1.76(2H，q，J13Hz)，1.9(3H，m)，2.74(2H，d，J7Hz)，3.21(1H，halfABqJ14.5Hz)，3.30(1H，6，J6Hz)，3.4091H，halfAbqJ14.5Hz)，3.45(1H，m)，3.70(1H，m)，4.16(1H，m)，5.91(1H，s)，6.38(1H，d，J8Hz)，6.92(1H，d，J3Hz)，7.07-7.27(7H，m)，7.35(1H，d，J8Hz)，7.56(1H，d，J8Hz)and8.54(1H，s);Anal.(C33H41N3O3·0.25H2O)，C，H，N.例6〔1-(1H-吲哚-3-基-甲基)-1-甲基-2-氧-2-〔(2-苯乙基)氨基〕-乙基〕氨基甲酸(±)-三環〔3.3.1.13.7〕癸-2基-酯。除使用氯甲酸-2-金剛酯外，方法同例2。固體產物(0.385克，77%)從CCl4-己烷中得到，mp(非晶體)79-85℃。IR(film)1701and1656cm-1，NMR(CDCl3)δ1.5-1.6(2H，m)，1.54(3H，s)，1.7-2.0(12H，m)，2.6(2H，t，J7Hz)，3.26(1H，d，J14.5Hz)，3.40-3.50(3H，m)，4.79(1H，br.s)，5.15(1H，br.s)，6.20(1H，t)，6.95-7.11(10H，m)，8.08(1H，s);Anal.(C31H37N3O3)，C，H，N.例7(±)-內-1，7，7-三甲基雙環〔2，2，1〕庚-2-基-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕-氨基甲酸酯。方法同例2，但是用的是氯甲酸1-(S)-2-內冰片酯。粗品在硅膠色譜上，用CHCl3作淋洗劑洗脫得無色泡沫膠產物。(0.443克，88%)，mp(無晶體)65-69℃。IR(film)3327，1702and1658cm-1;NMR(CDCl3)δ0.81(3H，s)，0.85(3H，s)，0.89(3H，s)，0.96-1.02(1H，m)，1.11-1.30(3H，m)，1.54(1.5H，s)，1.54(1.5H，s)，1.65-1.82(2H，m)，2.32(1H，m)，2.65(2H，t，J7Hz)，3.25(1H，halfABq，J14.5Hz)，3.39-3.49(3H，m)，4.84(1H，m)，5.21(1H，br.s)，6.14(1H，br.s)，6.95(1H，d，J2Hz)，7.03-7.26(7H，m)，7.35(1H，d，J8Hz)，7.58(1H，d，J8Hz)and8.18(1H，s).例8(±)-外-1，7，7-三甲基雙環〔2，2，1〕庚-2-基-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕-氨基甲酸酯。方法同例2描述，但用氯甲酸(±)-外-冰片酯。粗品通過硅膠柱色譜，以CHCl3作為淋洗劑，得到略帶黃色泡沫膠((0.294克，59%)的標題化合物，mp(非晶體)61-65℃。IR(film)1705and1658cm-1;NMR(CDCl3)δ0.75-1.30(13H，m)，1.45-1.82(6H，m)，2.63(2H，m)，3.23(1H，halfABqJ14.5Hz)，3.35-3.52(3H，m)，4.56(1H，m)，5.18(0.5H，s)，5.25(0.5H，s)，6.16(1H，m)，6.95(1H，d，J2Hz)，6.99-7.25(7H，m)，7.34(1H，d，J8Hz)，7.57(1H，d，J8Hz)，and8.19(1H，s).例9〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸(±)-外-雙環〔2，2，1〕庚-2-基酯。方法如例2描述，但使用氯甲酸(±)外-降冰片酯。粗品通過硅膠柱色譜，先用CH2Cl2然后2%MeOH∶98%CH2Cl2作淋洗劑，得一無色泡狀標題化合物(0.346克，75%)。mp(非晶性)74-78℃;IR(film)3341，1703and1656cm-1;NMR(CDCl3)δ1.06-1.16(3H，m)，1.33-1.51(3H，m)，1.53(1.5H，s)，1.54(1.5H，s)，1.65-1.70(2H，m)，2.24(2H，br.s)，2.65(2H，m)，3.21(1H，halfABqJ14.5Hz)，3.39-3.47(3H，m)，4.51(1H，d，J6.5Hz)，5.09(1H，s)，6.15(1H，br.s)，6.95(1H，d，J2Hz)，7.03-7.25(7H，m)，7.35(1H，d，J8Hz)，7.57(1H，d，J8Hz)，8.24(1H，s);Anal.(C28H33N3O3·0.25H2O)，C，H，N.例10〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸(±)-內-雙環〔2，2，1〕庚-2-基酯。方法如例2描述，但使用的是氯甲酸(±)-內-降冰片酯。粗品通過硅膠柱色譜，以50%乙酸乙酯∶50%正己烷為洗脫劑，得-無色泡狀標題化合物(0.318克，69%)，mp(非晶體)62-68℃。IR(film)3325，1703，and1654cm-1;NMR(CDCl3)δ0.94(1H，m)，1.19-1.40(4H，m)，1.48-1.72(5H，m)，1.95(1H，m)，2.19(1H，br.s)，2.43(1H，br.s)，2.65(2H，t，J7Hz)，3.23(1H，halfABqJ14.5Hz)，3.39-3.48(3H，m)，4.88(1H，m)，5.17(0.5H，s)，5.21(0.5H，s)，6.16(1H，m)，6.94(1H，d，J2Hz)，7.04-7.25(7H，m)，7.35(1H，d，J8Hz)，7.57(1H，d，J8Hz)，8.16(1H，s);Anal.(C28H33N3O3·0.75H2O)，C，H，N.例11〔2-〔〔1-(羥基甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-2，5-亞甲基-1H-茚-7-基酯。合成方法如例3描述，但用的是氯甲酸-4-原金剛酯。產品經硅膠柱色譜獲得，淋洗劑為4%MeOH∶96CH2Cl2，得到的標題化合物(80%)為一白色無定形固體和兩種非對映異構體混合物(大約原金剛烷;D-色氨酸殘渣)。mp90-92℃(乙酸乙酯-己烷)(IR)film)3318，1691and1662cm-1;NMR(CDCl3)δ1.34(1.5H，s)，1.36(1.5H，s)，1.3-2.5(14H，m)，2.74-2.78(2H，m)，3.13(1H，br.s)，3.43(1H，m)，3.67(1H，m)，4.17(1H，br.s)，4.95(1H，dt，J3and8Hz)，5.03(0.5H，s)，5.06(0.5H，s)，6.22(1H，d，J8Hz)，6.89(1H，s)，7.05-7.26(7Y，m)，7.33(1H，d，J8Hz)，7.54(1H，d，J8Hz)and8.51(1H，br.s);Anal.(C32H39N3O4)，C，H，N.例12丁二酸-2-〔3-1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(八氫-2，5-亞甲基-1H-茚-7-基)氧〕-羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕-3-苯丙酯。合成方法如例4描述，除去用實施例11的醇外。通過硅膠柱色譜，以2%MeOH∶98CHCl3為淋洗劑獲得一白色無定形固體(80%)產物和兩個非對映異構體的混合物(大約原金剛烷)，mp56-57℃(乙酸乙酯-己烷);IR(film)1724and1659cm-1;NMR(CDCl3)δ1.25-2.50(17H，m)，2.59(6H，m)，3.25(2H，2xABq，J14.5Hz)，3.91(2H，m)，5.51(1H，br)，6.62(1H，m)，6.92-7.57(10H，m)，8.65(1H，br.s)，and9.04(1H，br);Anal.(C36H43N3O7·1.25H2O)，C，H，N.例13(R)-三環〔3.3.1.13.7〕癸-1-基-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸酯。合成方法如例1描述，但使用2-金剛基氧基羰基-α-甲基-D-色氨酸。產物經硅膠柱色譜獲得，淋洗劑為4%MeOH∶96%CH2Cl2，得標題化合物(0.13克，26%)為一白色固體，mp82-88℃(氯仿-己烷);IR(film)1699and1659cm-1;NMR(CDCl3)δ1.5-1.6(17H，m)，2.67(2H，6，J7Hz)，3.26(1H，d，J14.5Hz)，3.4-3.5(3H，m)，4.80(1H，br.s)，5.15(1H，br.s)，6.17(1H，br.s)，6.95-7.60(10H，m)and8.05(1H，br.s);Anal.(C31H37N3O3·0.25H2O)，C，H，N.例14(±)-反式-2-氯環己基-〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕-氨基甲酸酯。合成方法如例3，除了使用了α-甲基-L-色氨酸-L-苯丙氨醇。產物通過硅膠色譜柱，以4%MeOH∶96%CH2Cl2作洗脫劑獲得，標題化合物(60%)為一無色泡狀，mp(非晶形)82-86℃;IR(film)3402，1703and1657cm-1;NMR(CDCl3)δ1.32(3H，m)，1.54(1.5H，s)，1.58-1.75(4H，m)，2.04(1H，m)，2.20(1H，m)，2.66(2H，m)，3.15(1H，halfABq，J14.5Hz)，3.26(1H，halfABq，J14.5Hz)，3.45(1H，dd，J6and11Hz)，3.60(0.5H，m)，3.75(1.5H，m)，4.05(0.5H，m)，4.17(0.5H，m)，4.70(1H，m)，5.27(0.5H，s)，5.29(0.5H，s)，6.12(1H，m)，6.88(0.5H，d，J2Hz)，6.92(0.5H，d，J2Hz)，7.08-7.28(7H，m)，7.30(1H，d，J8Hz)，7.57(1H，d，J8Hz)，and8.13(1H，br.s);Anal.(C28H34N3O4Cl)，C，H，N，Cl.例15R-(R＊，S＊)-三環〔3.3.1.13.7〕癸-2-基-〔2-〔〔1-(羥基甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸酯。步驟1例G方法后，FMOC-α-甲基-D-色氨酰-L-苯丙氨醇(7克，12.2毫摩爾)溶于20%的哌啶DMF(50毫升)溶液中，室溫保持攪拌12小時，蒸發去溶劑，殘渣經硅膠色譜柱，依次以CH2Cl2和4%MeOH∶96CH2Cl2為淋洗劑，得無色泡狀產品(4克，95%);IR(film3305and1646cm-1;NMR(CDCl3)δ1.28(3H，s)，2.71(2H，ABx，J8and13.5Hz)，2.78(1H，halfABq，J14Hz)，2.91(3H，br.s)，3.43(1H，halfABq，J14Hz)，3.45(2H，ABx，J6and11Hz)，4.03(1H，m)，6.96(1H，d，J2Hz)，7.03-7.23(7H，m)，7.29(1H，d，J8Hz)，7.67(1H，d，J7.5Hz)and8.64(1H，s).步驟2室溫下，向α-甲基-D-色氨酰-L-苯丙氨醇(0.5克，1.42毫摩爾)和4-N，N-2甲基氨基吡啶(0.2克，1.64毫摩爾)的無水THF(20毫升)溶液中滴加氯甲酸-2-金剛酯(1.4毫摩爾)的THF(20毫升)溶液。反應以紅外光譜分光鏡監測，一旦完成，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，以1M的檸檬酸溶液、水洗滌，用MgSO4干燥的有機相蒸發至干，使用2%MeOH∶98%CH2Cl2在硅膠色譜柱上淋洗，得到需要的化合物(65%)和20%的不純碳酸鹽。注一些偏酸性不穩定的氨基甲酸乙酯需要中性固定相色譜。mp96-100℃(乙酸乙酯-己烷)IR(KBr)3316，1695and1658cm-1;NMR(CD3OD)δ1.28(3H，s)，1.55(2H，m)，1.68-2.06(12H，m)，2.76(2H，ABx，J13.5and17Hz)，3.31(2H，Abq，J14.5Hz)，3.45(2H，m)，4.12(1H，m)，4.78(1H，br.s)and6.8-7.5(10H，m);Anal.(C32H39N3O4)，C，H，N.例16丁二酸-〔R-(R＊，S＊)〕-2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯丙酯。接著步驟描述如例4的轉化，此化合物由例15的產品制得。產物是單一的非對映異構體。色譜用反相硅膠固定相，依次以50%MeOH∶50%H2O，75%MeOH∶25%H2O淋洗，得一白色無定形固體(98%產率)，mp66-69℃(MeOH-H2O)IR(film)1718and1660cmHH-1;NMR(CDCl3)δ1.54(5H，m)，1.70-2.00(12H，m)，2.62(4H，s)，2.76(2H，ABx，J13and13.5Hz)，3.33(2H，ABq，J14.5Hz)，3.90(2H，m)，4.35(1H，m)，4.88(1H，br.s)，6.8(1H，s)，7.1-7.3(7H，m)，7.34(1H，d，J8Hz)，7.59(1H，d，J8Hz)and8.25(1H，s);Anal.(C36H23N3O7)，C，H，N.例17丁二酸-2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙酯。例H(0.058克，0.113毫摩爾)醇的乙酸乙酯(10毫升)溶液和丁二酸酐(0.013克，0.13毫摩爾)、4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.027克，0.22毫摩爾)一起回流24小時。反應混合物然后用1M的檸檬酸溶液洗滌，有機相用MgSO4干燥。真空蒸發溶劑，得一無色膠狀物(0.13克)，將其移至硅膠色譜柱上，分別用10%MeOH∶90%CH2Cl220%MeOH∶80CH2Cl2的淋洗劑淋洗，得無晶形白色固體(0.021克，30%)的標題化合物以及兩種非對映異構體的混合物。mg94-100℃(MeOH-CH2Cl2);IR(film)3352，2911，2855，1722and1665cm-1;NMR(CDCl3)δ1.45-2.10(17H，m)，2.60(4H，br.s)，3.15-3.50(4H，m)，3.85(1H，br.m)，4.90(1H，2br.s)，5.60(0.5H，s)，5.00(0.5H，s)，6.95-7.60(10H，m);Anal.(C35H41N3O7·1.25H2O)，C，H，N.例18α-〔〔〔(7，7-二甲基-2-氧代雙環〔2，2，1〕-庚-1-基)-甲基〕磺酰〕氨基〕-N-〔1-羥甲基)-2-苯基-乙基〕-α-甲基-1H-吲哚-3-丙酰胺-(色氨酸中心是R，苯丙氨酰中心是S)向例15，步驟1(0.322克，0.92毫摩爾)的游離堿和4-N，N-二甲基氨基吡啶(0.25克，2毫摩爾)的無水THF(20毫升)溶液中，滴加10-(+)-樟腦磺酰氯(0.23克，0.92毫摩爾)的THF(15毫升)溶液。反應混合物保持室溫攪拌4小時后，用水驟冷，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，依次用飽和NaHCO3、溶液、水，1M的檸檬酸溶液，水洗滌，經干燥(MgSO4)的有機相真空蒸發，殘渣依次用2%MeOH∶98%CH2Cl24%MeOH∶96%CH2Cl2作淋洗劑在硅膠色譜柱上純化，得到泡狀標題化合物，從乙酸乙酯-己烷中得到無定形固體(0.4克，70%)。mp81-85℃(EtOAc-己烷);IR(KBr)3259，1742，1672，1359，and1170cm-1;NMR(CDCl3)δ0.75(3H，s)，1.01(3H，s)，1.28(1H，m)，1.48(1H，m)，1.64-1.99(7H，m)，2.24(1H，br.s)，2.29(1H，br.s)，2.57(1H，m)，2.76and3.33(2H，ABq，J14.5Hz)，3.40(2H，m)，3.39(1H，m)，4.10(2H，m)，5.80(3H，br.)，6.78(2H，d，J7Hz)，7.07-7.25(5H，m)，7.40(1H，d，J8Hz)，7.51(1H，d，J8Hz)，7.5791H，s)and9.60(1H，s).例19〔R-(R＊，S＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13.7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸步驟1向攪拌下的叔-丁基-氧基羰基-L-苯丙氨醇(2.043克，8.14毫摩爾)的無水吡啶(9毫升)冷的溶液加入對甲苯磺酰氯(1.6克，8.14毫摩爾)。反應混合物4℃時放置過夜，將其傾入冰水(600毫升)中。形成的固體過濾，用冰水洗滌，再用正己烷洗，真空干燥，得到所要的甲苯磺酸酯(3克，95%)，其純度足以進行步驟2的反應而不用進一步純化。mp.96-98℃(乙酸乙酯-己烷);IR(KBr)，3320、302978and1713cm-1;NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s);2.45(3H，s);2.8(2H，m);3.9(3H，m);4.71(1H，br.);7.05-7.79(9H，m)。步驟2向步驟1(3克，7.4毫摩爾)的甲苯磺酸酯的無水N，N-二甲基甲酰胺(20毫升)溶液，加入疊氮化鈉(0.52克，8毫摩爾)，所得的混合物加熱至120℃1.5小時，將其冷卻，真空濃縮，漿狀物由乙酸乙酯稀釋，水洗三次。有機相以MgSO4干燥。蒸發得疊氮化物(1.31克)為稍不純的蠟狀固體，用于步驟3，mp44-45℃;IR(film)(interalia)3341、2978、2101and1698cm-1。步驟3步驟2制得的不純氨基甲酸乙酯(1.17克)溶液溶于二氯甲烷(25毫升)中，室溫攪拌加入對甲苯磺酸(1克，5.3毫摩爾)18小時。真空蒸發溶劑，殘渣再溶入乙酸乙酯。依次以水，飽和NaHCO3溶液，水洗滌，有機相以MgSO4干燥。真空脫去溶劑，得粗品漿狀物(0.6克)，以5%MeOH∶95%CH2Cl2為洗脫劑在硅膠色譜柱上分級得純的漿狀游離胺(0.4克，54%)。(IR)film，2100cm-1，NMR(CDCl3)δ1.28(2H，s)，2.54(1H，halfABx，J18and12Hz)，2.76(1H，halfABx，J18and12Hz)，3.10-3.34(3H，m)7.14-7.31(5H，m).步驟42-金剛基氧羰基-α-甲基-D-色氨酸(0.9克，2.27毫摩爾)和五氟苯酚(0.418克，2.27毫摩爾)的無水乙酸乙酯(35毫升)溶液在0℃時加入二環己基碳二亞胺(0.468克，2.27毫摩爾)的乙酸乙酯(6毫升)溶液。將混合物熱至室溫，攪拌2小時，加入步驟3制得的胺(0.4克，2.27毫摩爾)。混合物放置48小時。過濾，濾液依次以飽和NaHCO3溶液，水，1M檸檬酸溶液，水洗滌。有機相以MgSO4干燥，真空蒸發溶劑，得到的漿狀物以20%H2O∶80%MeOH為淋洗劑，經過反相硅膠色譜柱。得到〔2-〔〔1-(疊氮基甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔R-(R＊，S＊)〕-三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯。(0.6克，48%)。用乙酸乙酯-正己烷結晶。mp77-78℃(乙酸乙酯-正己烷);IR(film)3339，2909，2102，1699and1668cm-1;NMR(CDCl3)δ1.45-2.1(17H，m)，2.73(2H，m)，3.10(2H，m)，3.40(2HABq，J14Hz)，4.25(1H，m)，4.84(1H，s)，5.17(1H，s)，6.45(1H，d，J8Hz)，6.95(1H，d，J2Hz)，7.00-7.60(9H，m)，and8.61(1H，s);Anal.(C32H38N6O3).步驟5〔2-〔〔1-(疊氮基甲基)-2-苯乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸-〔R-(R＊，S＊)〕-三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯(0.2克，0.36毫摩爾)的5%乙酸∶95%乙醇(100毫升)溶液加入10%的鈀碳(0.02克，10%重量比)，30℃時攪拌下，置于51磅/平方英寸的氫氣壓力下。在無氫氣消耗后，混合物在硅藻土上過濾，真空濃縮得一泡狀物(0.25克)，馬上用于步驟6。IR(film)1676brCm-1。步驟6步驟5制備的粗的胺乙酸酯(amineacetate)(0.25克)溶于無水乙酸乙酯(30毫升)中，加入丁二酸酐(0.15克，1.5毫摩爾)和DMAP(0.15克，1.23毫摩爾)加熱回流18小時。溶液先用1M的檸檬酸溶液洗滌，再用水洗，有機相用MgSO4干燥，真空蒸發。所得的殘渣用20%H2O∶80%MeOH作為淋洗劑，通過反相硅膠色譜柱得標題化合物(0.1克，44%，以步驟5計)，乙酸乙酯-己烷中結晶出白色固體，mp110-114℃(乙酸乙酯-己烷);IR(film)3306，2906，2854，1695and1651cm-1;NMR(CDCl3)δ1.34-1.97(17H，m)，2.38(2H，m)，2.55(2H，m)2.62(2H，m)，2.98(1H，m)，3.27(2H，m)，3.45(1H，m)，4.20(1H，m)，4.77(1H，s)，5.43(1H，br.s)，6.05(1H，br.s)，6.43(1H，br.s)，6.85-7.55(10H，m)and8.91(1H，s);Anal.(C36H44N4O6)，C，H，N.例19A〔R-(R＊，S＊)〕-4-〔〔2-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧羰基〕氨基〕丙基〕-氨基〕-3-苯丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。步驟1向富馬酸單甲酯(200毫克，1.54毫摩爾)的乙酸乙酯(20毫升)的懸浮液中，加入五氟苯酚(340毫克，1.85毫摩爾)，二環己基碳二亞胺(349毫克，1.69毫摩爾)，攪拌3小時。此后，過濾懸浮液，濾液加入例19步驟5的胺(816毫克，1.54毫摩爾)，室溫保持攪拌18小時。反應混合物過濾，真空蒸發濾液，殘渣用75%MeOH的水溶液作淋洗劑通過反相硅膠色譜柱，得到一無定形白色固體產物(867毫克，88%)mp161-166℃(MeOH/H2O);[α]20D+13.3°(C＝1.04，MeOH);IR(film)1728，1700and1666cm-1;NMR(CDCl3)δ1.34(3H，s)，1.50-1.60(2H，m)，1.70-2.10(12H，m)，2.73(2H，d，J7Hz)，3.10-3.25(1H，m)，3.28(1H，d，J15Hz)，3.38，(1H，d，J15Hz)，3.70-3.80(1H，m)3.75(3H，s)，4.25-4.35(1H，m)，4.80(1H，s)，5.00(1H，s)，6.12(1H，d，J8Hz)，6.80(1H，d，J16Hz)，6.92(1H，d，J16Hz)，6.93(1H，d，J2Hz)，7.05-7.30(8H，m)，7.35(1H，d，J8Hz)，7.57(1H，d，J8Hz)，8.21(1H，s);Anal.C37H44N4O3·H2O;C，H，N.步驟2向步驟1的甲酯(867毫克，1.35毫摩爾)的THF(35毫升)溶液，在0℃時滴加LiOH水溶液(13.5毫升的0.1M溶液，1.35毫摩爾)。所得混合物在0℃時攪拌4.5小時，允許其升至室溫，用1M檸檬酸溶液酸化，混合物濃縮至初體積的1/3，以EtOAc(75毫升)萃取殘留物，以水(75毫升)洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發。殘渣用75%MeOH的水溶液作淋洗劑在反相硅膠色譜柱上純化，得到無定形白色固體產物(611毫克72%);mp166-170℃(MeOH/H2O);[α]20D+105.2°(C＝1.07，MeOH);IR(film)3341，1706and1665cm-1;NMR(CDCl3)δ1.38(3H，s)，1.45-1.55(2H，m)，1.70-2.10(12H，m)，2.00(CO2HandH2O)，2.60-2.80(2H，m)，3.10-3.20(1H，brm)，3.22(1H，d，J14Hz)，3.34(1H，d，J14Hz)，3.50-3.60(1H，brm)，4.20-4.30(1H，brm)，4.78(1H，s)，5.23(1H，s)，6.35-6.45(1H，brm)，6.75(1H，d，J15.5Hz)，6.89(1H，d，J15.5Hz)，6.90(1H，d，J2Hz)，7.00-7.30(8H，m)，7.31(1H，d，J8Hz)，7.54(1H，d，J8Hz)，8.54(1H，s);Anal.C36H42N4O6;C，H，N.例20(化合物20)〔R-(R＊，R＊)-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。步驟1向叔-丁基氧基羰基-D-2-苯基甘氨醇(5.85克，24.7毫摩爾)的無水二氯甲烷(60毫升)溶液在0℃時加入三乙胺(5.08克，50.3毫摩爾)，再加入對甲苯磺酰氯(6.8克，35.7毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。反應混合可升至室溫，放置18小時。混合物用二氯甲烷(100毫升)稀釋，1M的檸檬酸溶液洗滌，有機相經MgSO4干燥，真空蒸發，殘留的固體用乙酸乙酯-己烷重結晶(6.8克，70%)，mp114-118℃(乙酸乙酯-己烷)IR(film)3388，2978，1713，1365and1176cm-1;NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.43(3H，s)，4.20(2H，m)，4.89(1H，br.s)，5.10(1H，br.s)，7.27(2H，m)，7.31(5H，m)，7.65(2H，d，J8Hz);Anal.(C20H25NO5S)，C，H，N.步驟2方法如例19，步驟2描述，但所用的是例20，步驟1制得的甲苯磺酸酯(2.37克，70%)，未純化mp76-78℃;IR(film)，3380，2095，1682and1515cm-1;NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.763(2H，m)，4.87(1H，br.s)，5.03(1H，br.s)，7.30-7.40(5H，m).步驟3方法如例19，步驟3所述，但所用的是例20，步驟2(3.43克，＞100%)制得的氨基甲酸乙酯，在步驟4中使用的未經進一步純化。IR(film)3030and2104cm-1;NMR(CDCl3)δ3.37(1H，dd，J8and12Hz)，3.52(1H，dd，J5and12Hz)，4.13(1H，dd，J5and8Hz)，7.20-7.40(5H，m).步驟4向半琥珀酸芐酯(3.14克，15.1毫摩爾)的乙酸乙酯(60毫升)的溶液中，加入N，N-二環己基碳二亞胺(3.42克，16.6毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(2.24克，16.6毫摩爾)。反應混合物放置1小時后，加入步驟3制得的胺(2.23克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液。最后的混合物再攪拌3小時，過濾，濾液真空蒸發得到一膠狀物(10克)，依次以25%乙酸乙酯∶75%正己烷，50%乙酸乙酯∶50%正己烷為洗脫劑，通過硅膠色譜柱，得到所要的白色固體酰氨基疊氮化物(3.96克，70%)，mp51-54℃(乙酸乙酯-己烷)。IR(film)3295，3065，2103，1736and1651cm-1;NMR(CDCl3)δ2.55(2H，t，J7Hz)，2.72(2H，t，J6Hz)，3.63(2H，d，J7Hz)，5.12(2H，s)，5.16(1H，m)，6.25(1H，br.d)，7.30-7.40(10H，m);Anal.(C19H20N12O2)，C，H，N.步驟5向步驟4制得的酰氨基疊氮化物(1.659克，4.7毫摩爾)的絕對乙醇(45ml)溶液中加入林德勒(Lindlar)催化劑(0.664克40%重量比)。反應在氫氣氛中3小時。反應混合物通過硅藻土過濾，乙醇洗滌。真空蒸去溶劑，殘渣馬上用于步驟6的反應而未進一步純化(1.07克，ca.70%)IR(film)3325，1733，1703and1651cm-1;NMR((CD3)2SO)δ2.65(2H，m)，2.70(2H，m)，4.74(1H，br.q)，5.08(2H，s)，7.20-7.40(10H，m)，8.25(1H，d).步驟6向2-金剛基氧羰基-α-甲基-D-色氨酸(1.36克，3.4毫摩爾)的乙酸乙酯(30毫升)溶液，連續加入N，N-二環己基碳二亞胺(0.778克，3.8毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(0.51克，3.8毫摩爾)，攪拌1小時后，加入步驟5制得的胺(1.07克)的乙酸乙酯(5毫升)溶液。所得的反應混合物在室溫下攪拌18小時后過濾。濾液真空濃縮得到一膠狀物(3.4克)。依次用30%H2O∶70%MeOH，20%H2O∶80%MeOH作淋洗劑在反相硅膠色譜柱上純化，得到所要無晶固體產物(1.403克，41%從步驟5計)。IR(film)3305，2856，1729，1695and1651cm-1;NMR(CDCl3)δ1.47(3H，s)，1.50-2.05(14H，m)，2.57(2H，m)，2.70(2H，q，J5Hz)，3.35(1H，m)，3.40(2H，dd，J15Hz)，3.95(1H，m)，4.86(1H，br.s)，5.11(3H，s)，6.40(1H，br.s)，7.00(1H，d)，7.05-7.35(9H，m)，7.57(1H，d，J7Hz)，3.27(1H，s).步驟7向步驟6(1.403克，2.0毫摩爾)制得的芐酯的絕對乙醇(50毫升)溶液;加入10%的鈀-碳(0.14克，10%重量比)置于氫氣氛中4小時。反應混合物在硅藻土上過濾。用乙醇洗滌，再用丙酮洗。濾液真空濃縮，得標題化合物(0.967克，79%)，從甲醇中重結晶。mp142-146℃(MeOH);IR(film3306，2908，1713and1670cm-1;NMR((CD3)2SO)δ1.20(3H，s)，1.49(2H，br.s)，1.65-1.85(8H，m)，1.95(4H，m)，2.39(4H，br.s)，3.40(4H，br.m)，4.69(1H，br.s)，4.96(1H，br.dJ6Hz)，6.70(1H，s)，6.90(2H，s)，7.01(1H，5，J7Hz)，7.22(1H，m)，7.31(5H，br.s)，7.44(1H，d，J7Hz)，7.78(1H，br.s)，8.30(1H，s)and10.85(1H，s);Anal.(C35H42N4O6·0.5H2O)，C，H，N.例20A用類似的方法，但是用1-(S)-2-內冰片基氧基羰基-〔D〕-α-甲基色氨酸，制備〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕4β〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基雙環〔2，2，1〕庚-2-基)氧〕羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧丁酸。例21〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-〔甲基(2-苯乙基)氨基〕-2-氧乙基〕氨基甲酸-(R)-三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯除用N-甲基-苯乙胺外，方法如例19的步驟4描述。得到50毫克無定形白色固體(61%產率)mp90-95℃(MeOH-H2O);IR(film)，3295，2855，1698and1625cm-1;NMR(CDCl3)δ1.5-2.0(17H，m)2.84(2H，br.t，J7Hz)，3.07(3H，br.s)，3.4-3.8(4H，m)4.86(1H，br.s)，5.28(1H，br.s)，6.95-7.30(8H，m);7.35(1H，d，J8Hz)，7.56(1H，d，J8Hz)，8.2(1H，br.s);Anal.(C32H39N3O3)，C，H，N.例22〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕-氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸。步驟1向叔-丁氧基羰基-D-苯基-甘氨醇(5.85克，24.7毫摩爾)的無水二氯甲烷(60毫升)溶液在0℃下，加入三乙胺(5.08克，50.3毫摩爾)，再加入對甲苯磺酰氯(6.8克，35.7毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液。反應混合物可熱至室溫，放置18小時。混合物然后用二氯甲烷(100毫升)稀釋，用1M的檸檬酸溶液(100毫升)洗滌。有機相用無水硫酸鎂干燥，真空蒸發，得固體，用乙酸乙酯/正己烷重結晶，(6.8克70%)mp114-118℃(乙酸乙酯/正己烷)IR(film)3388，2978，1713，1365，and1176cm-1;NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.43(3H，s)，4.20(2H，m)，4.89(1H，br.s)，7.27(2H，m)，7.31(5H，m)，7.65(2H，d，J8Hz);Anal.(C20H25NO5S)，C，B，N.步驟2向甲苯磺酸酯(4.67克，11.9毫摩爾)的無水DMF(60毫升)溶液，加入疊氮化鈉(868毫克，13.4毫摩爾)。混合物加熱至120℃1.5小時。冷卻后，溶液傾入水中(250毫升)，水溶液層用等體積的醚萃取。醚相用水洗，MgSO4干燥，真空脫去溶劑，得到所要的疊氮化物白色無定形固體。用時未進一步純化(2.37克，70%)，mp76-78℃;IR(film)3380，2095，1682，and1515cm-1;NMR(CDCl3)δ1.44(9H，s)，3.76(2H，m)，4.87(1H，br.s)，5.03(1H，br.s)，7.30-7.40(5H，m).步驟3疊氮化物(6.44克，24.6毫摩爾)的無水乙酸乙酯(100毫升)溶液在室溫下置于45磅/平方英寸氫氣壓下，加入林德勒(Lindlar)催化劑(2.58克，40%重量比)6小時。此后，反應混合物通過助濾劑過濾，用較多的乙酸乙酯洗滌。以溶液形式的粗產品立即用作下一步反應步驟。IR(film)3350，3000，and1696cm-1;NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，2.10(2H，br.s)，3.10(2H，br.s)，4.70(1H，m)，5.45(1H，br.s)，7.25-7.40(5H，m).步驟4向Fmoc-α-甲基-D-色氨酸醇(1.800毫克，4.091毫摩爾)的乙酸乙酯(35毫升)溶液中，加入N，N′-二環己基碳二亞胺(927毫克，4.50毫摩爾)，和1-羥基苯并三唑水合物(689毫克，4.5毫摩爾)。室溫攪拌1小時后，該胺(965毫克，4.09毫摩爾)的5毫升乙酸乙酯加入到上述懸浮液中。再攪拌3小時后，反應混合物過濾，濾液真空蒸發得到一膠狀物(2.9克)。粗產物通過柱色譜純化，淋洗劑為含25%到75%乙酸乙酯的己烷。得到所要的酰胺為一黃色無晶形固體(1970毫克，73%)，mp78-82℃;IR(film)3300，3100-2900，1695，and1660cm-1;NMR(CDCl3)δ1.40(9H，br.s)，1.50(3H，s)，3.30-3.50(3H，m)，3.65(1H，m)，4.15(1H，br.s)，4.41(2H，br.s)，4.75(1H，m)，5.35(1H，s)，5.45(1H，m)，6.55(1H，br.s)，6.83(1H，br.s)，7.10-7.45(12H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.75(2H，m)，8.05(1H，br.s).步驟5向氨基甲酸乙酯(3.611克，5.488毫摩爾)的冷的無水二氯甲烷(40毫升)溶液(0℃)中，加入對甲苯磺酸(1.301克，6.839毫摩爾)。反應混合物熱至室溫，放置18小時。加入二氯甲烷(100毫升)，混合物用飽和碳酸氫鈉溶液(100毫升)洗滌。有機相干燥(MgSO4)，蒸發得到的胺為黃色無晶體固體，通過色譜純化，以5%MeOH的CH2Cl2作淋洗劑。(2.915克，95%)，mp84-88℃;IR(film)3300-3400，1713，and1658cm-1;NMR(CDCl3)δ1.50(3H，s)，1.65(2H，br.s)，3.15(1H，m)，3.25(1H，HaofABq，J15Hz)，3.45-3.55(2H，m)，3.95(1H，m)，4.15(1H，t，J8Hz)，4.35-4.50(2H，m)，5.32(1H，s)，6.43(1H，br.t)，6.77(1H，d，J12Hz)，7.05-7.45(12H，m)，7.50-7.65(3H，m)，7.75(2H，m)，8.05(1H，s);m/e559(M+，basepeak);Anal.(C35H34N4O3·0.25C6H14)，C，H，N.步驟6Fmoc-α-Me-D-TrpNHCH2CH(NHCOCHCHCO2Me)Ph;〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔2-〔〔(9H-芴-9-基甲氧基)-羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸甲酯。向富馬酸單甲酯(330毫克，2.54毫摩爾)的乙酸乙酯(50毫升)溶液中，加入1-羥基苯并三唑水合物(390毫克，2.55毫摩爾)，再加入N，N′-二環己基碳二亞胺(570毫克，2.77毫摩爾)。室溫攪拌1小時后，加入步驟5制得的胺(1.40克，2.51毫摩爾)的乙酸乙酯(3毫升)溶液。所得的懸浮液攪拌18小時。反應混合物過濾，濾液真空蒸發，殘渣用硅膠色譜純化，用50到75%乙酸乙酯的正己烷作淋洗劑，所得產物為一白色無定形固體。(1.21克，72%)，mp78-82℃;IR(film)3309，3064，2950，1724，and1668cm-1;NMR(CDCl3)δ1.39(3H，s)3.30(3H，m)，3.69(3H，s)，4.05(1H，m)4.16(1H，t，J8Hz)，4.40(1H，dd，J8and11Hz)，5.16(1H，s)，5.21(1H，m)，6.21(1H，m)6.78(1H，d，J15Hz)，6.79(1H，d，J2Hz)，7.03(1H，d，J15Hz)，7.15to7.60(16H，m)，7.77(2H，t，J8Hz)，8.17(1H，s);Anal.(C40H38N4O6·5H2O)，C，H，N.步驟7H-α-Me-TrpNHCH2CH(NHCOCHCO2Me)Ph;〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔2-氨基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸甲酯。在0℃，哌啶(156毫克，1.84毫摩爾)加到氨基甲酸乙酯(1.21克，1.81毫摩爾)的無水DMF(20毫升)溶液中。反應混合物升至室溫，4小時后，濃縮至膠狀。粗產物用2.5%到5%MeOH的CH2Cl2作洗脫劑，通過硅膠色譜，得到無晶形，淺黃色固體胺(801毫克，97%)。mp75-77℃。IR(film)3400-3300，3100，2900，1728，1660，and1646cm-1;NMR(CDCl3)δ1.41(3H，s)，1.60(2H，br.s)，2.81(1H，HaofABq，J15Hz)，3.45-3.60(3H，m)，5.00(1H，m)，6.80(1H，d，J16Hz)，6.90-7.20(9H，m)，7.40(1H，d，J8Hz)，7.64(2H，br.d，J8Hz)，7.90(1H，t，J6Hz)，8.31(1H，br.s);Anal.(C25H28N4O4)，C，H，N.步驟82-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH2CH(NHCOCHCHCO2Me)ph〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸甲酯。向上述胺(794毫克，1.77毫摩爾)的無水THF(10毫升)冷溶液，加入氯甲酸-2-金剛酯(380毫克，1.77毫摩爾)的THF(3毫升)溶液，再滴加三乙胺(215毫克，2.13毫摩爾)的TBF(2毫升)溶液。反應混合物在室溫攪拌3小時，然后真空濃縮得一紫色殘渣(11克)。粗產品通過柱色譜，以60%乙酸乙酯/正己烷為淋洗劑純化，得到所要的氨基甲酸乙酯(51C)，為一無定形固體(734毫克，66%)，mp109-112℃;IR(film)3440-3300，2900，1720，and1667cm-1;NMR(CDCl3)δ1.42(3H，s)，1.54(2H，m)，2.70-2.05(12H，m)，3.34(1H，HaofABq，J14Hz)，3.42(1H，m)，3.50(1H，HbofABq，J14Hz)，3.79(3H，s)，4.05(1H，m)，4.84(1H，br.s)，5.03(1H，s)，5.20(1H，m)，6.35(1H，m)，6.82(1H，d，J15Hz)，6.95-7.35(10H，m)，7.57(2H，d，J8Hz)，8.30(1H，s);Anal.(C36H42N4O6·0.5H2O)，C，H，N.步驟92-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH2CH(NHCOCHCHCO2H)ph〔R-〔R＊，R＊(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯乙基〕氨基〕-4-氧-2-丁烯酸。氫氧化鋰水溶液(12.16毫升0.1M溶液，1.22毫摩爾)在0℃，2小時內滴加到上述甲酯(726毫克，1.16毫摩爾)的THF(73毫升)溶液中。反應混合物升至室溫，攪拌18小時。此后加入鹽酸(1.34毫升的1M溶液)，混合物濃縮，加入乙酸乙酯(150毫升)和水，分離的有機相用MgSO4干燥，蒸發得到固體粗品。以75%MeOH的水為淋洗劑，經過反相硅膠色譜，得到所欲的無定形固體產物(324毫克，46%)mp145-150℃;[α]20+1-3.70(C＝0.24，CHCl3);IR(film)3300，2910，1706，and1667cm-1;NMR(DMSO-d6)δ1.18(3H，s)，1.74(2H，m)，1.65-2.00(12H，m)，3.30-3.50(4H+H2O)，4.66(1H，br.s)，5.06(1H，m)，6.52(1H，d，J15Hz)，6.77(1H，br.s)，6.90-7.10(4H，m)，7.20-7.35(6H，m)，7.44(1H，d，J8Hz)，7.82(1H，t，J6Hz)，8.78(1H，br.s)，10.85(1H，s);Anal.(C35H40N4O6·0.5H2O)，C，H，N.例23〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-氨基丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕亞磺酰〕乙酸。步驟1高碘酸鈉(908毫克，4.24毫摩爾)水溶液(10毫升)在室溫下滴加到硫化物BOCNHCH(CH2SOH2COOEt)CH2ph(750毫克，2.12毫摩爾)的甲醇(20毫升)中。混合物放置2小時，濃縮至其體積的1/3，將其分成乙酸乙酯相和氯化鈉水溶液。有機相用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發得到一白色固體(782毫克，100%)它是兩種非對映異構體的混合物，不經過進一步純化即使用。IR(film)1739，1689，and1046cm-1;NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J7Hz)，1.41(4.5H，s)，1.42(4.5H，s)，2.92-3.20(4H，m)，3.66-3.84(2H，m)，4.18-4.29(3H，m)，4.80(0.5H，br.)，5.30(0.5H，br.)，7.19-7.35(5H，m).步驟2H2NCH(CH2SOCH2CO2Et)CH2ph(S)-〔(2-氨基-3-苯基丙基)亞磺酰〕乙酸乙酯室溫下，將N-BOC保護基的亞砜(462毫克，1.25毫摩爾)在二氯甲烷和三氟乙酸(5毫升1∶1混合物)中攪拌1小時。所有的揮發性物質真空除去，得一漿狀物，未純化使用(479毫克)。步驟32-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SOCH2CO2Et)CH2ph〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基)氨基〕-丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕亞磺酰〕乙酸乙酯將N，N′-二環己基碳二亞胺(165毫克，0.801毫摩爾)加到2-Adoc-α-Me-D-TrpoH(286毫克，0.720毫摩爾)和1-羥基苯并三唑水合物(122毫克，0.797毫摩爾)的乙酸乙酯(10毫升)溶液中。1小時后，滴加粗品胺鹽(63)(345毫克，0.9毫摩爾)和三乙胺(243毫克，2.40毫摩爾)的乙酸乙酯(10毫升)溶液，混合物在室溫攪拌22小時。過濾，濾液用1M的檸檬酸溶液(2×10毫升)，飽和NaHCO3溶液(2×10毫升)氯化鈉溶液(10毫升)。洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾，真空蒸發，殘渣用2%MeOH的CH2Cl2作淋洗劑，通過硅膠色譜柱，得到白色無定形固體產物(263毫克，56%)，其為兩種非對映異構體的混合物mp87-99℃;IR(film)，1719，1659，and1072cm-1;NMR(CDCl)δ1.22-1.28(3H，m)，1.47-2.00(17H，m)，2.81-3.14(4H，m)，3.22-3.49(2H，m)，3.56-3.79(2H，m)，4.16-4.23(2H，m)，4.48(1H，m)，4.80(1H，s)，5.21(1H，s)6.77-7.62(11H，m);MSm/e(EI)648(72)130(100);Anal.(C36H45N3O6S)，C，H，N，S.步驟42-Adoc-α-Me-TrpNHCH(CH2SOCH2CO2H)CH2ph〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-丙基〕氨基〕-3-苯丙基〕亞磺酰〕乙酸氫氧化鋰溶液(8.3毫升0.1M溶液，0.83毫摩爾)滴加到冷的上述酯(487毫克，0.752毫摩爾)的THF(45毫升)溶液中，混合物在室溫攪拌6小時，然后加入鹽酸(9.1毫升的0.1M溶液，0.91毫摩爾)，蒸發掉THF。殘渣溶于乙酸乙酯中，用水洗，有機相在MgSO4干燥，過濾，濃縮得到的殘留物，用含80%MeOH的水為淋洗劑，通過反相硅膠色柱，得無定形白色固體產物(304毫克，65%)mp125-141℃;IR(film)1709and1664cm-1;NMR(CDCl3)δ1.50-2.04(17H，m)，2.68-3.05(4H，m)，3.16-3.77(4H，m)，4.39-4.46(1H，m)，4.80(1H，br.s)，5.46(2H，br.)，6.99-7.34(10H，m)，7.54(1H，d，J8Hz)，8.79(1H，br.);620(100);Anal.(C34H41N3O6·1.2H2O)，C，H，N，S.實施例24〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸步驟1BOCNHCH(CH2OMs)CH2Ph;(S)-〔1-〔〔(甲基磺酰基)氧〕甲基〕-2-苯基乙基〕氨基甲酸1，1，-二甲基乙酯在0℃條件下，把在無水THF(10ml)中的甲磺酰氯(2.51g，21.9mmol)，滴入N-特-BOC-L-苯基氨基丙醇(5.00g，19.9mmol)和三乙基胺(2.77g，27.4mmol)的無水THF(20ml)溶液中。1小時后，過濾反應混合物，在真空條件下濃縮過濾物至固體，該固體用乙酸乙酯-正-己烷重結晶;(6.35g，97%)，mp106-108℃(EtOAc/n-己烷);IR(薄膜)1682，1356，and1167cm-1;NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.81-2.91(2H，m)，3.01(3H，s)，4.09-4.25(3H，m)，4.72(1H，br.s)，7.20-7.35(5H，m).步驟2BOCNHCH(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph;(S)-〔〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧)羰基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸乙酯在室溫下，把在無水THF(10ml)中的乙基-2-巰基乙酸酯(1.206g，10.4mmol)，滴加在攪拌下的THF(30ml)的60%氫化鈉懸浮液(400mg，10.0mmol)中。1.5小時后，在5分鐘的時間內滴加在THF(15ml)中的甲磺酸鹽(2)(3.0g，9.11mmol)。在室溫下攪拌24小時后，在真空條件下除去溶劑，殘留物在乙酸乙酯和氯化鈉溶液之間分離開。有機相用MgSO4干燥，過濾且在真空條件下蒸發溶劑，得到的油狀物用硅膠色譜分離，用CH2Cl2作為洗脫液，得到漿狀的產物(1.58g，49%)IR(薄膜)1733和1713cm-1;NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J7Hz)，1.41(9H，s)，2.66-2.89(4H，m)，3.25(2H，dd，J4和14Hz)，4.03(1H，m)，4.18(2H，q，J7Hz)，4.75(1H，s)，7.18-7.32(5H，m).步驟3H2NCH(CH2SCH2CO2Et)CH2PhCF3CO2H;(S)-〔(2-氨基-3-苯基丙基)硫代〕乙酸乙酯三氟乙酸鹽(鹽)(1∶1)在室溫下攪拌于純凈的三氟乙酸(3ml)中的N-保護的酯(225mg，0.637mmol)約30分鐘。真空條件下蒸發出多余的三氟乙酸，生成三氟乙酸鹽粗產物，該產物不經提純，直接應用，產量為321mg。步驟42-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph;〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-丙基〕氨基-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸乙酯在攪拌的2-Adoc-α-Me-D-TrpOH(254mg，0.640mmol)和1-羥苯并三唑水合物(122mg，0.797mmol)的乙酸乙酯溶液中(10ml)，加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(145mg，0.704mmol)。1小時后，加入4-二甲基氨基吡啶(20mg，0.16mmol)。接著加入三氟乙酸酯鹽(59)(235mg，0.64mmol)和三乙胺(152mg，1.50mmol)的乙酸乙酯(10ml)溶液。在室溫下攪拌24小時后，過濾反應混合物并用1M的檸檬酸溶液(2×20ml)，飽和碳酸氫鈉溶液(2×20ml)，然后用氯化鈉溶液(20ml)洗滌濾過的產物。有機相用MgSO4干燥并過濾。在真空下蒸發濾液。殘留物用硅膠色譜法提純，用二氯甲烷，然后用2%甲醇的二氯甲烷溶液作洗脫液，生成白色泡沫狀的產物(293mg，73%)，mp63-68℃;IR(薄膜)1713和1658cm-1;NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J7Hz)，1.52-2.00(17H，m)，2.64-2.86(4H，m)3.21(2H，dd，J4和15Hz)，3.31(1H，ABq的HaJ15Hz)3.49(1H，ABq的HbJ15Hz)，4.16(2H，q，J7Hz)，4.31(1H，m)，4.8(1H，br.)，5.23(1H，br.)，6.72(1H，d，J8Hz)6.94(1H，d，J，2Hz)，7.07-7.26(7H，m)7.34(1H，d，J8Hz)7.62(1H，d，J8Hz)，8.17(1H，br.);MSm/e(FAB)632(100);分析值(C36H45N3O5S);C，H，N，S.步驟52-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SCH2CO2H)CH2Ph;〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13.7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸對于在乙醇(2ml)的乙酯(100mg，0.16mmol)溶液中加入1MNaOH(0.17ml)溶液。在室溫下攪拌所得的均勻的反應混合物2小時。然后溶液在真空下濃縮，且殘留物在乙酸乙酯和1MHCl溶液之間分離。有機層用飽和氯化鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮得到不定形的固體產物(80mg)。粗產物用反相柱色譜法提純。用66%的甲醇水溶液作洗脫液。得到需要的產物(61)，產物為不定形固體(61mg，63%)，mp112-130.5℃;IR(薄膜)1709和1657cm-1;NMR(CDCl3)δ1.50-1.99(16H，m)，2.45-2.85(4H，m)，3.15-3.25(3H，m)，3.44(1H，Aq的HaJ15Hz)，4.29(1H，m)，4.82(1H，br.s)，5.40(1H，br.s)，6.79(1H，br.m)，6.98-7.25(9H，m)，7.31(1H，d，J8Hz)，7.56(1H，d，J8Hz)8.44(1H，br.s).MSm/e.(FAB)135(100)604(13)分析值(C34H41N3O5S·0.1H2O)，C，H，N，S.實施例25〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸步驟1BocNHCH(CH2SO2CH2CO2Et)CH2Ph;(S)-〔〔2-〔〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙酯把高錳酸鉀(411mg，2.60mmol)的水(5ml)溶液，在5分鐘的時間，滴加到硫化物，BOCNHCH-(CH2SCH2CO2Et)CH2Ph，(459mg，1.3mmol)的50%的乙酸溶液(10ml)中。1小時后，加30%的過氧化氫溶液直到混合物變為無色。然后用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。過濾干燥(MgSO4)的有機相，真空條件下除去溶劑，得到白色不定形固體砜(424mg，85%)，mp141-142℃;IR(薄膜)，1741，1692，1323，和1138cm-1;NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J7Hz)，1.41(9H，s)，2.99-3.03(2H，m)，3.43-3.51(2H，m)，4.00-4.11(2H，m)，4.23(2H，q，J7Hz)，4.40(1H，m)，4.95(1H，br.)，7.20-7.34(5H，m).步驟2H2NCH(CH2SO2CH2CO2Et)CH2ph·CF3CO2H;(S)-〔(2-氨基-3-苯基丙基)磺酰基〕乙酸乙酯三氟乙酸鹽(鹽)(1∶1)除了采用上述N-被保護的酯，本方法如實施例24，步驟3，(產率一從424mg原料得到439mg)。步驟32-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SO2CH2CO2Et)CH2ph;〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13.7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸乙酯除了采用上述胺，本方法如實施例24，步驟4，(產率55%)mp69-80℃;IR(薄膜)1739，1704，和16652.04(14H，m)，2.91(1H，dd，J7和14Hz)，3.02(1H，dd，J7cm-1;NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J7Hz)，1.46(3H，s)，1.52-和14Hz)，3.18-3.52(4H，m)，3.85(1H，ABq的Ha，J15hz)，4.01(1H，ABq的Hb，J15Hz)，4.13-4.22(2H，m)，4.64-4.68(1H，m)4.79(1H，s)5.07(1H，s)，6.95-7.39(10H，m)，7.59(1H，d，J8Hz)8.15(1H，br.);MSm/e664(100)分析值(C36H45N3O7S)，C，H，N，S.步驟42-Adoc-α-Me-D-TrpNHCH(CH2SO2CH2CO2H)CH2ph;〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸除了采用碳酸酯，本方法如實施例24，步驟5。(產率63%)白色不定形固體，mp121-136℃;IR(薄膜)1713，1664，1317，和1116cm-1;NMR(CDCl3)δ1.46-2.01(17H，m)，2.94(2H，d，J6Hz)，3.17-3.44(4H，m)，3.92(2H，br.)4.63(1H，m)，4.80(1H，br.s)，5.32(2H，br.)6.95-7.25(9H，m)，7.31(1H，d，J8Hz)，7.54(1H，d，J8Hz)，8.46(1H，br.s);MSm/e658(FAB)(100);分析值(C34H41N3O7S·0.1H2O)，C，H，N，S.實施例26〔R-(R＊，S＊)-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘代-苯丁酸步驟1在氮氣條件下把(S)-2-t-丁基氧羰基氨基-3-(4-碘代苯基)丙酸(0.79g，2.0mmol)溶于無水THF(10ml)中，加入N-甲基嗎啉(0.20g，2.0mmol)。混合物用冰/鹽冷卻，并滴加異丁基氯甲酸酯(0.27g，2.0mmol)。攪拌20分鐘后過濾混合物，沉淀物用THF洗滌。對冷卻的濾液一次加入重氮甲烷(大約7mmol)的乙醚溶液，把溶液攪拌過夜。溶液蒸發至干后，殘留物溶于乙酸乙酯中并用水，10%檸檬酸溶液，飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌。用MgSO4干燥后，蒸發溶劑，殘留物從乙酸乙酯中重結晶，得到淡黃色結晶的標題化合物(0.43g，52%);mp119-122℃;IR(薄膜)2114cm-1;NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，2.85-3.05(2H，m)，4.30-4.50(1H，m)，5.00-5.10(1H，m)，5.20-5.30(1H，s)，6.93(2H，d，J8Hz)，7.62(2H，d，J8Hz);分析值(C15H18IN3O3)，C，H，N.步驟2從步驟1得到的重氮酮(1.07g，2.58mmol)懸浮于2-(三甲基甲硅烷基)乙醇中，在其中滴加三乙胺(1ml)中的苯甲酸銀(0.10g)溶液。在停止產生氮氣后，繼續加入在三乙胺(0.10ml)中的苯甲酸銀(0.01g)。攪拌15分鐘后，混合物用乙酸乙酯稀釋，用活性碳處理并過濾。溶液用1MNaHCO3溶液，水，1M氫氯酸，水，1MNaHCO3溶液和水洗滌。有機相用MgSO4干燥，過濾并蒸發。殘留物用快速色譜法提純。用20%EtOAC/n-己烷洗脫，得到淺黃的油;(0.80g，61%);NMR(CDCl3)δ0.05(9H，s)，0.95-1.00(2H，m)，1.40(9H，s)，2.40(1H，dd，J6，16Hz)，2.47(1H，dd，J6，16Hz)，2.76(1H，dd，J7，14Hz)，2.80-2.95(1H，m)，4.05-4.20(3H，m)，5.00-5.10(1H，bd)，6.94(2H，d，J8Hz)，7.61(2H，d，J8Hz);分析值(C20H32INO4Si)，C，H，N.步驟3對于步驟2的(S)-三甲基甲硅烷基-3-t-丁氧基羰基氨基-4-(4-碘代苯基)丁酸酯(0.75g，1.5mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，加入三氟乙酸(0.6ml，7.8mmol)。在室溫下攪拌過夜后，該溶液用飽和NaHCO3溶液和水洗滌。在MgSO4干燥后，過濾溶液并蒸發至干，得到需要的油狀的胺(0.60g，99%);NMR(CDCl3)δ0.04(9H，s)，0.95-1.00(2H，m)，2.29(1H，dd，J6，16Hz)，2.45(1H，dd，J4，16Hz)，2.55(1H，dd，J8，13Hz)，2.71(1H，dd，J6，13Hz)，3.45-3.50(1H，m)，4.15-4.20(2H，m)，6.96(2H，d，J8Hz)，7.63(2H，d，J8Hz);分析值(C15H24INO2Si)，C，H，N.步驟4在氮氣條件下α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(0.55g，1.4mmol)在乙酸乙酯中(20ml)，攪拌。加入1-羥基苯并三唑水合物(0.21g，1.4mmol)，接著加入N，N′-二環己基碳化二亞胺。在室溫下攪拌2小時后，過濾混合物并對于濾液中加入從步驟3得到的，(S)-三甲基甲硅烷基乙基3-氨基-4-(4-碘代苯基)丁酸酯(0.60g，1.5mmol)的EtOAC(10ml)溶液。攪拌16小時后，在真空條件下濃縮混合物，殘留物用快速色譜法提純，用30%的EtOAC/n-己烷作為洗脫液。產物用EtOAC/n-己烷重結晶兩次，得到需要的無色結晶酰胺(0.4g，36%);mp98-103℃;NMR(CDCl3)δ0.02(9H，s)，0.90-1.00(2H，m)，1.45-2.05(17H，m)，2.32(2H，d，J5Hz)，2.62(1H，dd，J8，14Hz)，2.75(1H，dd，J7，14Hz)，3.30(1H，d，J15Hz)，3.45(1H，d，J15Hz)，4.03-4.16(2H，m)，4.30-4.45(1H，m)，4.78(1H，s)，5.11(1H，s)，6.87(2H，d，J9Hz)，6.90(1H，d，J3Hz)，7.07(1H，d，J7Hz)，7.09(1H，t，J7Hz)，7.15(1H，t，J8Hz)，7.32(1H，d，J8Hz)，7.54(2H，d，J8Hz)，7.58(1H，d，J8Hz)，8.06(1H，s).步驟5對于用冰冷卻的步驟4中得到的酯(0.30g，0.38mmol)的THF(25ml)溶液，在氮氣條件下滴加四丁基氟化銨(1.0M的THF溶液，1.0ml，1.0mmol)。在室溫下攪拌1小時后，在真空條件下濃縮混合物。殘留物用EtOAC吸收并且用10%的檸檬酸溶液。接著用鹽水洗滌。有機溶液用MgSO4干燥并在真空條件下濃縮。殘留物用甲醇吸收，并加入水，得到無色固體狀的標題化合物(0.12g，59%);mp104-109℃;NMR(OSWD-9p)δ1.21(3H，s)，1.45-1.60(2H，m)，1.70-2.05(12H，m)，2.30-2.50(2H，m)，2.65-2.85(2H，m)，3.14(1H，d，J15Hz)，3.37(1H，d，J15Hz)，4.20-4.35(1H，m)，4.69(1H，s)，6.73(1H，bs)，6.90-7.20(5H，m)，7.33(1H，d，J8Hz)，7.48(1H，d，J8Hz)，7.61(2H，d，J8Hz)，7.65(1H，d，J9Hz)，10.90(1H，s)，12.25(1H，bs);分析值(C33H38IN3O5)，C，H，N.實施例27〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(1(三環〔〔(3.3.1.13，7)癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙氧基〕乙酸步驟1對于攪拌的(R)-2-氯-1-苯基乙醇(3.56g，22.89mmol)的無水DMF(40ml)的溶液，一次加入疊氮化鈉(1.64g，25.18mmol)。100℃，8小時后，該混合物被倒在冰上，并用Et2O(3×100ml)提取。用水(3×50ml)洗滌合并的Et2O的提取液，用MgSO4干燥。過濾并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用CH2Cl2作為洗脫液，得到需要的無色油狀的重氮化物(3.10g，85%)IR(薄膜)3413和2107cm-1;NMR(CDCl3)δ2.86(1H，d，J3.0Hz)，3.32-3.44(2H，m)，4.75-4.80(1H，m)，7.26-7.37(5H，m);分析值(C8H9N3O)，C，H，N.步驟2對于在0℃條件下，60%的NaH(149mg，3.71mmol)的無水THF(3ml)懸浮液中并且在N2條件下加入四甲基亞乙基二胺(0.90ml，5.94mmol)，接著加入從步驟1得到的(R)-2-疊氮基-1-苯基乙醇(485mg，2.97mmol)的無水THF(3ml)溶液，滴加上述溶液的時間是3分鐘。攪拌該冷溶液1.5小時，然后滴加甲基碘代乙酸酯(742mg，3.71mmol)的無水THF的溶液，在室溫24小時后，用Et2O(25ml)稀釋溶液，并用5%檸檬酸溶液(2×25ml)和鹽水(25ml)洗滌。干燥Et2O層(MgSO4)，過濾并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用CH2Cl2作為洗脫液，得到需要的白色蠟狀固體的醚(257mg，37%);mp37-41℃;IR(薄膜)2105和1757cm-1;NMR(CDCl3)δ3.29(1H，dd，J3.9，12.9Hz)，3.60(1H，dd，J8.1，12.9Hz)，3.74(3H，s，)，3.95(1H，d，J16.1Hz)，4.12(1H，d，J16.4Hz)，4.67(1H，dd，J4.0，8.1Hz)，7.32-7.42(5H，m);分析值(C11H13N3O3)，C，H，N.步驟3從步驟2(247mg，1.05mmol)得到的重氮酯和10MHCl(0.53ml，5.3mmol)的無水乙醇(50ml)溶液，在10%pd/c(25mg)40℃45psi的H2條件下還原5小時。濾出催化劑，在真空條件下除去溶劑，得到胺的氫氯化物(287mg)它在下一步中將不需要進一步地提純;IR(薄膜)1738cm-1。步驟4對于攪拌的α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(333mg，0.84mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(161mg，1.05mmol)的EtOAc(30ml)溶液，加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(191mg，0.92mmol)。室溫下，一小時后，加入三乙胺(0.174ml，1.25mmol)，接著滴加步驟3的胺的氫氯化胺(272mg，1.05mmol)的EtOAC(10ml)溶液。24小時后，過濾反應混合物，用5%檸檬酸溶液(2×25ml)，飽和NaHCO3溶液(2×25ml)，5%檸檬酸溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌EtOAc溶液。EtOAc提取物用MgSO4干燥，過濾，真空除溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用30%EtOAc/n-己烷然后用70%EtOAc/n-己烷作為洗脫液，得到需要的白色固體狀的酰胺(200mg，40%);mp74-81℃;IR(薄膜)1743，1705和1659cm-1;NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J7.2Hz)，1.48-2.04(17H，m)，3.17-3.26(1H，m)，3.48-3.60(2H，m)，3.61-3.68(1H，m)，3.81(1H，d，J16.8Hz)，4.07(1H，d，J17.0Hz)，4.15-4.32(3H，m)，4.84(1H，s)，5.60(1H，brs)，7.03-7.42(10H，m)，7.68(1H，d，J7.8Hz)，8.14(1H，s);分析值(C35H43N3O6)，C，H，N.步驟5對于在0℃，攪拌著的步驟4酯(178mg，0.30mmol)的EtOH(10ml)溶液，滴加1.0MNaOH溶液(0.33ml，0.33mmol)。攪拌冷卻的溶液2.5小時，然后在室溫下攪拌21小時。加入1.0MHCl溶液(0.36ml，0.36mmol)，并在真空下除去溶劑，殘留物溶于EtOAc(25ml)中，然后用鹽水(25ml)洗滌。用MgSO4干燥EtOAc提取液，過濾提取液并在真空條件下除去溶劑。殘留物用反相硅膠色譜法提純，用67%MeOH∶33%H2O，然后用75%MeOH∶25%H2O作為洗脫液，得到白色的固體酸(67mg，39%);mp198-212℃;IR(薄膜)1700和1649cm-1;NMR(CDCl3)δ1.54-2.01(17H，m)，3.13-3.17(1H，m)，3.21-3.55(3H，m)，3.70-3.75(1H，m)，3.95(1H，d，J16.6Hz)，4.12(1H，m)，4.18(1H，brs)，7.01-7.63(10H，m);分析值(C33H39N3O6·0.5H2O)，C，H，N.實施例28〔〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔三環(3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-氧-2-苯基丙基〕氨基〕乙酸(TRP中心是R，另外的中心是RS)步驟1RS-乙基苯基氰基乙酸酯(5.0g，26.43mmol)和10MHCl(13.2ml，132mmol)的EtOH(200ml)溶液，在30℃氫氣條件下，在10%Pd/C和45PSi中還原18小時，濾出催化劑，在真空條件下除去溶劑，得到固體殘留物。該固體用EtOH∶Et2O(1∶3，100ml)重結晶，得到白色棱柱形的胺(4.90g，81%)，mp158-160℃(EtOH∶Et2O);NMR(d4-MeOH)δ1.22(3H，t，J7.1Hz)，3.22(1H，dd，J6.0，12.9Hz)，3.55(1H，dd，J8.9，12.9Hz)，4.09-4.28(3H，m)，7.28-7.43(5H，m);分析值(C11H16ClNO2·0.1H2O)，C，H，N.步驟2對于攪拌的α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(397mg，1.0mmol)和1-羥苯并三唑水合物(191mg，1.25mmol)的EtOAc(40ml)溶液，加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(227mg，1.10mmol)。1小時后，加入從步驟1得到的氨基酯的氫氯化物(253mg，1.10mmol)，接著滴入三乙胺(0.153ml，1.10mmol)的EtOAc(5ml)溶液。在室溫下攪拌20小時后，過濾混合物，用5%檸檬酸溶液(2×25ml)，飽和NaHCO3溶液(2×25mlml)，5%檸檬酸溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌EtOAc溶液。然后用MgSO4干燥得EtOAc提取液，過濾并在真空條件下除去溶劑，殘留物用硅膠色譜法提純，用1%MeOH∶99%CH2Cl2作為洗脫液，得到需要的白色固體酰胺(361mg，63%)，mp68-77℃;IR(薄膜)1719和1661cm-1;NMR(CDCl3)δ1.17(3H，t，J7.1Hz)，1.47-1.99(17H，m)，3.24-3.44(2H，m)，3.61-3.90(3H，m)，4.05-4.14(2H，m)，4.80(1H，brs)，5.05-5.20(1H，m)，6.50-6.70(1H，m)，6.92-7.59(10H，m)，8.16-8.18(1H，m);分析值(C34H41N3O5·0.25H2O)，C，H，N.步驟3在0℃條件下對于攪拌步驟2得到的酯(1.28g，2.23mmol)的THF(130ml)溶液，在75分鐘的時間滴加0.1MLiOH溶液(24.6ml，2.46mmol)。攪拌冷卻的溶液27小時，把溶液逐漸升溫到室溫。在溶液中加入1.0MHCl溶液(2.7ml，2.7mmol)并在真空條件除去THF。殘留物用EtOAc(2×50ml)提取，把合并的有機提取液用鹽水洗滌(1×50ml)。EtOAc層用MgSO4干燥，過濾并在真空條件下除去溶劑。殘留物用反相硅膠色譜法提純，用67%MeOH∶33%H2O作為洗脫液，得到需要的2個非對映異構體的酸混合物，它是白色固體;mp179-188℃;IR(薄膜)1700，1657cm-1;NMR(d4-MeOH)δ1.31和1.33(3H，2s)，1.54-2.03(14H，m)，3.18-3.81(5H，m)，4.75(1H，brs)，6.94-7.50(10H，m);分析值(C32H37N3O5·1.0H2O)，C，H，N.步驟4對于攪拌步驟3得到的酸(272mg，0.50mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(96mg，0.63mmol)的EtOAc(30ml)溶液，加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(124mg，0.60mmol)。在室溫下1小時后，加入甘氨酸苯甲基酯氫氯化物(151mg，0.75mmol)，接著加入三乙胺(0.112ml，0.80mmol)。在室溫下攪拌混合物24小時然后過濾。EtOAc溶液用5%檸檬酸溶液(2×25ml)，飽和NaHCO3溶液(2×25ml)，5%檸檬酸溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌。用MgSO4干燥EtOAc溶液，過濾并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用50%EtOAc∶50%n-己烷作洗脫液，得到需要的白色固體酰胺，該酰胺為2個非對映異構體的混合物(222mg，64%);mp86-95℃;IR(薄膜)1742，1710和1661cm-1;NMR(CDCl3)δ1.49-2.03(17H，m)，3.22-3.53(4H，m)，3.68-3.80(2H，m)，3.94-4.13(1H，m)，4.80(1H，m)，5.06-5.40(3H，m)，5.74-5.78(1H，m)，6.78-7.39(10H，m)，7.57和7.65(1H，2d，J8Hz)，8.06和8.22(1H，2s);分析值(C41H46N4O6·0.25H2O)，C，H，N.步驟5從步驟4得到的苯甲基酯(145mg，0.21mmol)的無水EtOH(50ml)溶液，在40℃氫氣條件下，用Pd(OH)2/C(15mg)45PSi還原6小時。過濾掉催化劑并在真空條件下除去溶劑，得到泡沫狀物質。用反相硅膠色譜法提純，用67%MeOH∶33%H2O然后用75%MeOH∶25%H2O作為洗脫液，得到白色固體產物，該產物是2個非對映異構體的混合物。(62mg，49%);mp122-131℃;IR(薄膜)1700和1661cm-1;NMR(d6-DMSO)δ1.22-1.97(17H，m)，3.17-3.67(6H，m)，3.90(1H，dd，J7.5，15.1Hz)，4.71(1H，brs)，6.61-6.65(1H，m)，6.92-7.08(3H，m)，7.24-7.48(7H，m)，7.62和7.81(1H，2brs)，8.29-8.36(1H，m)，10.88(1H，s);分析值(C34H40N4O6·0.75H2O)，實施例29(R)-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-1-氧-2-甲基-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基亞乙基〕氨基〕氧〕乙酸步驟1在0℃下，對于攪拌α-氨基乙酰苯氫氯化物(6.60g，38.5mmol)的無水THF(100ml)溶液，加入2-〔三甲基甲硅烷基)乙基氯甲酸酯(7.0g，38.5mmol)，接著加入三乙胺(7.78g，76.9mmol)的THF溶液(30ml)。反應完成10小時后，用薄層色譜法檢定。過濾反應混合物并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用25%EtOAc/n-己烷作洗脫液，得到需要的黃色結晶的固體尿烷(5.62g，53%);IR(薄膜)1692cm-1;NMR(CDCl3)δ0.05(9H，s)，1.19(2H，t，J7Hz)，4.16(2H，t，J4Hz)，4.64(2H，d，J4Hz)，5.72(1H，bs)，7.42(2H，t，J7Hz)，7.52-7.57(1H，m)，7.90(2H，d，J7Hz).步驟2對于攪拌的步驟1得到的酮(5.62g，20.1mmol)的無水EtOH(50ml)溶液，加入羥胺氫氯化物(2.31g，33.2mmol)和乙酸鈉(3.30g，40.2mmol)的水溶液(25ml)。回流反應混合物，18小時后完成反應，用薄層色譜法檢定。反應物在室溫下冷卻，并在真空條件下除去溶劑。有機物用EtOAc(2×100ml)提取，用水(2×50ml)洗滌，并用MgSO4干燥。在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用25%EtOAc/n-己烷，然后用50%EtOAc/n-己烷作洗脫液，得到淺黃色結晶狀固體的肟(3.01g，51%)mp61-65℃;IR(薄膜)1692cm-1;NMR(CDCl3)δ0.02(9H，s)，1.23-1.28(2H，t，J7Hz)，4.16(2H，t，J8Hz)，4.45(2H，d，J6Hz)，5.37(1H，bs)，7.38(3H，t，J3Hz)，7.74(2H，bs)，8.30(1H，bs).步驟3對于攪拌從步驟2得到的肟(1.85g，6.3mmol)的甲苯(30ml)溶液，加入四丁基溴化銨(0.37g，1.1mmol)和甲基2-溴乙酸酯(1.93g，12.6mmol)。對于該反應混合物滴加NaOH溶液(5ml，10%W/W)。反應4小時后完成，用薄層色譜法檢定反應。反應混合物用Et2O(50ml)稀釋，用水洗滌有機層，用MgSO4干燥并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用25%EtOAc/n-己烷，然后用50%EtOAc/n-己烷作洗脫液，得到淺黃色油狀的所需的肟醚(1.02g，49%)。在氮氣條件下，產物被貯藏在冰箱中，直到需要為止。IR(薄膜)1751，1717cm-1;NMR(CDCl3)δ0.03(9H，s)，0.99-01.02(2H，m)，3.79(3H，s)，4.16-4.22(2H，m)，4.45(2H，d，J6Hz)，4.81(2H，s)，6.05(1H，bs)，7.36-7.39(3H，m)，7.75-7.77(2H，m).步驟4在氮氣條件下，對于攪拌的步驟3得到的酯(1.00g，2.7mmol)的乙腈溶液(50ml)，加入1M四丁基氟化銨的THF溶液(2ml，6.9mmol)，70小時后反應完成，用薄層色譜法檢定反應。在真空條件下除去溶劑，殘留物用EtOAc(2×50ml)提取，用飽和NaHCO3溶液，水洗滌并用MgSO4干燥溶液，在真空條件下除去溶劑，殘留物用硅膠色譜法提純，用5%MeOH/CH2Cl2作洗脫液，得到黃色油狀的胺(0.265g，44%);IR(薄膜)1757cm-1;NMR(CDCl3)δ1.67(2H，bs)，3.77(3H，s)，3.92(2H，bs)，4.78(2H，s)，7.37-7.40(3H，m)，7.61-7.64(2H，m).步驟5對于攪拌α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(446mg，1.13mmol)的EtOAc(20ml)溶液，加入1-羥基苯并三唑水合物(189mg，1.23mmol)接著加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(278mg，1.35mmol)的EtOAc(5ml)溶液。攪拌混合物1小時后，加入步驟4得到的胺(250mg，1.13mmol)的EtOAc(10ml)溶液。攪拌混合物24小時，過濾并在真空條件下除去溶劑，殘留物用色譜法提純，用25%EtOAc/n-己烷，然后用50%EtOAc/n-正己烷作為洗脫液。得到所需要的白色泡沫狀的酰胺(379mg，56%)，NMR(CDCl3)δ1.47-1.96(17H，m)，3.46(2H，bs)，3.72(3H，s)，4.53(2H，d，J5Hz)，4.75(2H，s)，4.81(1H，bs)，6.58(1H，bs)，6.87-7.72(12H，m)，7.90(1H，bs).步驟6在-15℃條件下，對于步驟5得到的甲基酯(100mg，0.17mmol)的THF(8ml)溶液，1小時的時間內滴加0.1MLiOH(1.75ml，0.175mmol)在10小時內，使所得到的溶液慢慢升溫到室溫。用1MHCl使反應混合物酸化到pH4，并在真空條件下除溶劑。用EtOAc(2×20ml)提取有機殘留物，用水洗滌，用MgSO4干燥并過濾有機相。然后在真空條件下除去溶劑。粗產物用反相色譜法提純，用2.5∶1MeOH∶H2O作為洗脫液。得到需要的白色泡沫(55mg，56%)狀的酸;mp138-142℃;IR(薄膜)1726，1703cm-1;NMR(d6-DMSO)δ1.08(3H，bs)，1.47-1.90(14H，m)，3.16(2H，s)，4.43(2H，d，J4Hz)，4.64(1H，bs)，4.70(2H，bs)，6.56(1H，bs)，6.87-7.54(10H，m)，8.04(1H，bs)，10.8(1H，bs);分析值(C33H38N4O6)，C，H，N.實施例30〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-α-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸在-10℃，對于攪拌的N-t-丁基氧羰基-S-苯基氨基丙酸(7.12g，26.8mmol)和N-甲基嗎啉(3.0ml，26.8mmol)的無水THF(50ml)溶液，滴加異丁基-氯甲酸酯(3.4ml，26.8mmol)。20分鐘后，濾出N-甲基-嗎啉氫氯化物，把重氮甲烷(33.4mmol)的Et2O(50ml)溶液于-10℃一次加入濾液中。攪拌冷卻的溶液30分鐘，然后在室溫下攪拌16小時。在真空條件下除去溶劑，殘留物溶于EtOAc(50ml)中，用水(2×25ml)，5%檸檬酸溶液(2×25ml)，1MNaHCO3(25ml)和鹽水(2×25ml)洗滌。用MgSO4干燥EtOAc溶液，過濾并在真空條件下除去溶劑，得到淺黃色固體狀的重氮酮(7.04g，90%);IR(薄膜)2109，1709and1641cm-1;NMR(CDCl3)δ1.41(9H，s)，3.02(2H，d，J6.8Hz)，4.40(1H，brs)，5.08-5.21(2H，m)，7.17-7.33(5H，m).步驟2對于攪拌步驟1得到的2-氧-3-(t-丁基氧羰基氨基)-3-苯基丙醇(7.04g，24.0mmol)的MeOH(70ml)溶液，加入7ml的苯甲酸銀鹽(I)(1.37g，6.0mmol)的三乙胺(14ml)溶液，使得產生氮氣。當停止發生氮氣時，再加入一份苯甲酸銀鹽(I)(0.28ml)的溶液并攪拌所得的棕色溶液15分鐘。用活性碳處理溶液后，過濾并在真空條件下除去溶劑，得到溶于EtOAc(50ml)中的殘留物。用水(2×25ml)，1MNaHCO3(2×25ml)，1MHCl(2×25ml)，1MNaHCO3(25ml)和鹽水(25ml)洗滌黃色的EtOAc溶液。然后干燥EtOAc溶液(MgSO4)，過濾并在真空條件下除去溶劑，得到油狀的甲酯(5.27，75%);IR(薄膜)1741和1713cm-1;NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.40-2.55(2H，m)，2.77-2.95(2H，m)，3.67(3H，s)，4.08-4.17(1H，m)，4.97(1H，brs)，7.11-7.31(5H，m).步驟3對于攪拌的步驟2得到的甲基-3-(t-丁基氧羰基氨基)-4-苯基丁酸酯(4.16g，14.19mmol)的CH2Cl2(10ml)溶液，加入三氟乙酸(10ml)。在室溫下攪拌1小時后，在真空條件下除去溶劑，得到所需的油狀的胺，這種胺在下一步的反應中使用，不需要進一步的提純。步驟4對于在室溫下，攪拌的α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(4.5g，11.35mmol)，和1-羥苯并三唑水合物(1.92g，12.54mmol)的EtOAc(100ml)溶液。在其中加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(2.93g，14.19mmol)。1小時后，加入4-二甲基氨基吡啶(0.14g，1.14mmol)。接著滴加從步驟3得到的甲基-3-氨基-4-苯基丁酸酯三氟乙酸鹽(4.36g，14.19mmol)，和三乙胺(4.5ml，32.00mmol)的EtOAc(25ml)的溶液，在室溫下攪拌混合物72小時。然后過濾反應混合物，用5%檸檬酸溶液(2×25ml)，飽和NaHCO3溶液(2×25ml)，5%檸檬酸溶液(50ml)和鹽水(50ml)洗滌EtOAc溶液。干燥EtOAc層(MgSO4)，過濾并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用1%MeOH∶99%CH2Cl2作為洗脫液，得到需要的白色固體的酰胺(3.27g，50%);mp78-84℃;IR(薄膜)1722和1658cm-1;NMR(CDCl3)δ1.45(3H，s)，1.50-2.16(14H，m)，2.40(2H，d，J5.1Hz)，2.71(1H，dd，J7.9，13.7Hz)，2.84(1H，dd，J6.6，13.7Hz)，3.30(1H，d，J14.7Hz)，3.47(1H，d，J14.7Hz)，3.60(3H，s)，4.42-4.45(1H，m)，4.81(1H，s)，5.14(1H，s)，6.89-7.28(9H，m)，7.33(1H，d，J8.0Hz)，7.59(1H，d，J7.8Hz)，8.20(1H，s);分析值(C34H41N3O5·0.25H2O)，C，H，N.步驟5對于在0℃條件下，步驟4得到的甲酯(2.5g，4.37mmol)THF(250ml)溶液中，在50分鐘的時間內滴加0.1MLiOH(48ml，4.80mmol)的水溶液。讓冷卻的溶液2小時溫熱到室溫，在室溫下再攪拌20小時。然后加入1MHCl(5.3ml，5.3mmol)，溶液用Et2O(2×100ml)洗滌，干燥Et2O提取液(MgSO4)，過濾并在真空條件下除去溶劑，得到白色固態的酸(2.24g，92%;mp123-137℃;IR(薄膜)1708和1658cm-1;NMR(CDCl3)δ1.51-2.00(17H，m)，2.27-2.34(2H，m)，2.70(1H，dd，J8.1，13.5Hz)，2.82(1H，dd，J6.3，13.6Hz)，3.23(1H，d，J14.7Hz)，3.43(1H，d，J14.7Hz)，4.42(1H，m)，4.81(1H，s)，5.41(1H，brs)，6.87-7.31(10H，m)，7.55(1H，d，J7.8Hz)，8.50(1H，s);分析值(C33H39N3O5·0.1H2O)，C，H，N.實施例31〔R-(R＊，S＊)〕-N-〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基〕-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸步驟1對于攪拌步驟5得到的酸(291mg，0.52mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(88mg，0.65mmol)的EtOAc(30ml)溶液，加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(129mg，0.62mmol)。在室溫條件下反應1小時，加入4-二甲基氨基吡啶(6mg，0.05mmol)，接著加入三乙胺(0.109ml，0.78mmol)和甘氨酸乙酯氫氯化物(109mg，0.78mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。然后過濾。用5%檸檬酸溶液(2×25ml)，飽和NaHCO3溶液(2×25ml)，5%檸檬酸溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌EtOAc溶液。用MgSO4干燥EtOAc溶液，過濾并在真空條件下除去溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用2%MeOH∶98%CH2Cl2作為洗脫液，得到所需的白色固態的酰胺(212mg，64%);mp82-94℃;IR(薄膜)1741，1705和1651cm-1;NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J7Hz)，1.37(3H，s)，1.50-2.01(14H，m)，2.30(1H，dd，J4.4，14.0Hz)，2.51(1H，dd，J3.9，13.7Hz)，2.70-2.85(2H，m)，3.31(2H，s)，3.75(1H，dd，J5.2，17.8Hz)，4.09-4.23(3H，m)，4.39-4.48(1H，m)，4.74(1H，brs)，5.17(1H，s)，6.73(1H，m)，6.81(1H，d，J2.1Hz)，7.06-7.28(8H，m)，7.32(1H，d，J7.9Hz)，7.57(1H，d，J7.8Hz)，8.16(1H，brs);分析值(C37H46N4O6)，C，H，N.步驟2對于攪拌的步驟1得到的乙酯(788mg，1.23mmol)的EtOH(75ml)溶液，在0℃10分鐘內加入NaOH溶液(0.1M溶液13.5ml，1.35mmol)。攪拌冷卻的溶液。用5.5小時使溶液逐漸升溫到室溫。在真空條件下除去乙醇，把5%的檸檬酸溶液加到殘留物中。水溶液用Et2O(2×25ml)提取，用MgSO4干燥Et2O提取液，過濾并在真空條件下除去溶劑，得到所需的白色泡沫狀的酸(553mg，73%);mp98-103℃;IR(薄膜)1700and1657cm-1;NMR(CDCl3)δ1.37-1.98(17H，m)，2.25-2.32(2H，m)，2.69-2.79(2H，m)，3.20(1H，d，J14.6Hz)，3.29(1H，d，J14.5Hz)，3.76(1H，dd，J4.7，18.1Hz)，4.04(1H，ddJ5.8，17.7Hz)，4.36-4.40(1H，m)，4.75(1H，s)，5.37(1H，brs)，6.83-7.19(10H，m)，7.29(1H，d，J8.0Hz)，7.53(1H，d，J7.8Hz)，8.40-8.65(1H，m);分析值(C35H42N4O6·1H2O)，C，H，N.實施例322-〔〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕羰基〕環丙烷羧酸(環丙烷環是反式-(±)，其它中心是R)步驟1用三乙胺(2.88g，28.5mmol)處理(R)-β-〔1-(苯基甲基)氨基〕苯乙醇(6.44g，23.8mmol)的無水CH2Cl2(50ml)溶液，接著用p-甲苯磺酰氯(5.43g，28.5mmol)的CH2Cl2溶液(20ml)處理。在室溫下攪拌18個小時后，反應混合物用1M檸檬酸溶液(2×50ml)洗滌，用MgSO4干燥有機相，過濾并在真空條件下除去溶劑，得到粗的，淺黃色的固體。(8.49g)mp103-105，5℃(EtOAc/n-己烷);IR(薄膜)3410，1703，1361and1190cm-1;NMR(CDCl3)δ2.42(3H，s)，4.25(2H，m)，4.98(1H，brs)，5.07(2H，s)，5.35(1H，brs)，7.20-7.40(12H，m)，7.65(2H，d，J8Hz);分析值(C16H17NO3)C，H，N.把粗的固體(7.57g)溶于無水DMF(100ml)中并用疊氮鈉(1.21g，18.6mmol)處理，然后加熱到80℃三小時，冷卻溶液并倒入冰水中(200ml)。混合物用Et2O(2×200ml)提取，用水(200ml)洗滌合并的有機相，用MgSO4干燥，并在真空下蒸發，得到黃色的油(4.95g);IR(薄膜)3300，2130和1697cm-1;NMR(CDCl3)δ3.66(2H，m)，4.95(1H，m)，5.09(1H，d，J11Hz)，5.12(1H，d，J11Hz)，5.31(1H，m)，7.25-7.45(10H，m).在EtoAO(100ml)中的粗的油狀物(5g)用Lindlar催化劑(2g，40%w/w)處理，并且放在45psi氫氣條件下，30℃處理6小時，然后通過助濾劑過濾，得到所需的胺(R)-β-〔1-(苯基甲基)氨基〕苯乙醇溶液，以定量的產率立即使用;IR(薄膜)3300、1703cm-1。步驟2α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(4.60g，11.6mmol)的EtOAc(30ml)酸溶液，用1-羥基苯并三唑水合物(1.96g，12.8mmol)和N，N′-二環己基碳化二亞胺(2.87g，13.9mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后加入從步驟1得到的胺(4.46g，16.9mmol)的EtOAc(10ml)溶液。再攪拌18小時后，過濾混合物，在真空條件下濃縮，用硅膠色譜法提純，得到需要的白色固態的尿烷(6.17g，56%);mp69-73℃;[α]20D+8.9°(C＝1，MeOH);IR(薄膜)3350，1700和1662cm-1;NMR(CDCl3)δ1.54(5H，br)，1.60-1.95(14H，m)，3.23(1H，d，J14Hz)，3.35(1H，m)，3.43(1H，d，J14Hz)，3.72(1H，m)4.79(2H，brs)，5.07(2H，s)，5.13(1H，s)，5.90(1H，brs)，6.43(1H，brs)，6.93(1H，s)，7.10-7.40(13H，m)，7.55(1H，d，J8Hz)，7.95(1H，s);分析值(C39H44N4O5·0.5H2O)C，H，N.步驟3從步驟2得到的苯甲基尿烷(6.17g，8.94mmol)的無水EtOH(50ml)溶液，用pearlman′s催化劑(620mg，10%w/w)處理于25℃，45psi的氫氣條件下處理混合物18小時，過濾并真空濃縮，得到胺三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔(2-氨基-2-苯乙基)氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸酯的白色泡沫，純到足以直接用于下一步驟(4.44g，89%);mp91-94℃;[α]20D+10.3°(C＝1，MeOH);IR(薄膜)3340，1701和1658cm-1;NMR(CDCl3)δ1.54(5H，brs)，1.70-2.05(14H，m)，3.15(1H，ddd，J6，8和14Hz)，3.31(1H，d，J15Hz)，3.54(1H，d，J15Hz)，3.55(1H，m)，3.97(1H，m)4.82(1H，s)，5.15(1H，s)，6.49(1H，brs)，6.96(1H，d，J2Hz)，7.10-7.40(8H，m)，7.59(1H，d，J8Hz)，8.19(1H，s);分析值(C31H38N4O3·0.75H2O)，C，H，N.步驟4RS-單甲基，環丙烷二羧酸酯(126mg，0.88mmol)的無水EtOAc(10ml)溶液，用1-羥基苯并三唑水合物(132mg，0.86mmol)和N，N′-二環己烷碳化二亞胺(186mg，0.90mmol)處理，在室溫下攪拌2小時，然后加入從步驟3得到的胺(300mg，0.58mmol)。進一步攪拌3小時后，過濾反應混合物，在真空條件下濃縮并用硅膠色譜法提純，得到所需的2個非對映異構體的混合酰胺(258mg，69%);mp118～122℃;IR(薄膜)S3320，2909，2855，1720，1700，1659和1531cm-1;NMR(CDCl3)δ1.25-2.05(20H，m)，2.15(2H，m)，3.32(2H，m)，3.48(1H，d，J14Hz)，3.67和3.69(3H，2s)，3.95(1H，m)，4.84(1H，brs)，5.04(1H，s)，5.11(1H，brs)，6.40(1H，brs)，6.95和6.97(1H，2d，J3Hz)，7.10-7.35(9H，m)7.55和7.58(1H，2d，J4Hz)，8.24(1H，s);分析值(C37H42N4O6·0.5H2O)，C，H，N.步驟5步驟4得到的甲酯(238mg，0.37mmol)的THF(20ml)溶液，在0℃，滴入LiOH水溶液(3.72ml，0.1M的溶液，0.37mmol)進行處理。得到的混合物在0℃攪拌4小時，然后使之溫熱到室溫16小時。然后用1MHCl(0.5ml)酸化反應物，真空濃縮后，用EtOAc提取。用MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發溶劑。殘留物用反相柱色譜法提純，洗脫液是2.5∶1MeOH∶H2O，得到所需的無定形的白色固態的酸，該酸是2個非對映異構體的混合物(45mg，20%);mp138-142℃;NMR(d6-DMSO)δ1.14(2H，m)，1.28(3Hs)，1.52(2H，brs)，1.70-2.15(14H，m)，3.10-3.50(4H，m，+H2O)，4.71(1H，s)，5.05(1H，m)，6.46(1H，brs)，6.94(2H，brs)，7.03(1H，t，J7Hz)，7.24(1H，m)，7.31(5H，brs)，7.46(1H，d，J7Hz)，7.68(1H，m)，8.43(1H，brs)，10.75(1H，brs);分析值(C36H42N4O6·0.5H2O)，C，H，N.實施例33三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R，(R＊，S＊〕-1-〔1-(1H-吲哚-3-基甲基〕-1-甲基-2-氧-2-〔〔2-〔〔1-氧-3-(1H-四唑-5-基)丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕氨基甲酸酯，步驟1對于3-氰基丙酸甲酯(1g，8.8mmol)的無水DMF(15ml)溶液中，加入NaN3(0.77g，11.9mmol)和NH4Cl(0.65g，11.9mmol)。反應物加熱到110℃48小時，然后真空濃縮反應混合物，殘留物在飽和NaHCO3溶液和Et2O之間分離。分離出水相，用1MHCl酸化到pH3并用EtOAc提取。然后用MgSO4干燥提取的有機相，并真空濃縮，得到所要的無色液態的四唑(0.75g，69%);IR(薄膜)2400-3400br，1738cm-1;NMR(CDCl3)δ2.89(2H，t，J7Hz)，3.30(2H，t，J7Hz)，3.70(3H，s).步驟2對于步驟1得到的四唑(0.36g，2.9mmol)的無水DMF(7ml)溶液中，加入碳酸銫(1.05g，3.2mmol)和溴芐(0.53g，3.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時。然后過濾反應混合物并真空濃縮。殘留物在水和Et2O之間分離，干燥有機相(MgSO4)，蒸發，得到膠粘狀的殘留物(0.4g)。殘留物用柱色譜法提純，50%EtOAc/n-己烷為洗脫液，得到所需的苯甲基四唑的兩種互變的形態(0.25g，34%);互變體-Ⅰ(144mg，最初快速餾分)IR(薄膜)3025，1739cm-1;NMR(CDCl3)δ2.83(2H，t，J7Hz)，3.20(2H，t，J7Hz)，3.65(3H，s)，5.70(2H，s)，7.35(5H，s);互變體Ⅱ(104mg，慢速最后餾分IR(如上述)NMR(CDCl3)δ2.90(2H，t，J7Hz)，3.00(2H，t，J7Hz)，3.70(3H，s)，5.60(2H，s)，7.25(2H，m)，7.35(3H，m).步驟3對于冰冷卻的合并的互變形式的步驟2的苯甲基四唑(248mg，1.0mmol)的THF(15ml)的溶液中，在2小時的時間內滴加0.1MLiOH溶液(10.6ml，1.0mmol)。然后讓反應混合物慢慢熱到室溫16小時。在其后用1MHCl酸化反應物到pH3，并真空濃縮，殘留物在水和EtOAc之間分離，有機層用MgSO4干燥并真空濃縮，得到需要的無色液態的酸(151mg，65%)為苯甲基四唑兩種互變體的混合物IR(薄膜)2600-3600，1729cm-1;NMR(CDCl3)δ2.90(α3H，m)和3.20(α1H，t，J7Hz)，5.55and5.65(2H，s)，7.35(5H，s).步驟4對于步驟3的酸(135mg，0.58mmol)的無水EtOAc(10ml)溶液中，加入五氟苯酚(108mg，0.58mmol)和N，N′-二環己基碳化二亞胺(120mg，0.58mmol)。在室溫下攪拌1小時后，加入步驟3的胺，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔(2-2-氨基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸酯(300mg0.58mmol)的EtOAc(2ml)溶液。攪拌反應混合物16小時，過濾并在真空濃縮。殘留物用柱色譜法提純，洗脫液為3∶1EtOAc/n-己烷，得到所需的酰胺，該酰胺圍繞苯甲基四唑部分有兩個互變體形式(115mg，27%);mp100-105℃;IR(薄膜)3300，2912，1690and1661cm-1;互變體Ⅰ(105mg，快速最初餾分NMR(CDCl3)δ1.47(3H，s)，1.50-2.00(14H，m)，2.73(2H，t，J7Hz)，3.20(2H，t，J7Hz)，3.33(2H，d，J15Hz和m)，3.45(1H，d，J15Hz)，3.92(1H，m)，4.81(1H，brs)，5.10(1H，m)，5.13(1H，s)，5.65(2H，s)，6.39(1H，m)，6.93(1H，d，J7Hz)，6.99(1H，d，J2Hz)，7.05-7.20(7H，m)，7.32(6H，s)，7.57(1H，d，J8Hz)，8.50(1H，s);互變體Ⅱ(110mg，慢速最后餾分NMR(CDCl3)δ1.45(3H，s)，1.50(2H，m)，1.65-1.95(12H，m)，2.75-2.95(3H，m)，3.10(1H，m)，3.25(2H，m)，3.45(1H，d，J15Hz)，4.00(1H，m)，4.75(1H，brs)，5.05(1H，m)，5.10(1H，s)，5.45(2H，s)，6.47(1H，m)，6.95-7.35(14H，m)，7.45(1H，d，J7Hz)，7.60(1H，d，J7Hz)，8.80(1H，s);分析值(C42H48N8O4·0.85H2O)，C，H，N.步驟5步驟4的苯甲基四唑互變體混合物(100mg，0.14mmol)的無水EtOH(50ml)溶液中，用Pearlman′S催化劑(20mg20%W/W)處理。在50℃，把混合物在45PSi的氫氣條件下處理18小時，過濾并真空濃縮得到膠狀物(100mg)。殘留物用反相柱色譜法提純，一洗脫液為3∶1MeOH∶H2O-得到所需的白色固態的四唑(30mg，34%);mp169-173℃;IR(薄膜)3300，2907，1704，1659和1535cm-1;NMR(d6-DMSO)δ1.28(3H，s)，1.46(2H，m)，1.65-1.95(12H，m)，2.45(2H，m)，2.89(2H，t，J7Hz)，3.20-3.50(4H，m，和H2O)，4.67(1H，brs)，4.98(1H，m)，6.80-7.05(4H，m)，7.25(6H，m)，7.46(1H，d，J8Hz)，8.35(2H，m)，10.90(1H，s);分析值(C35H42N8O4·1H2O)，C，H，N.實施例34氨基甲酸，〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧-2-〔〔2-〔〔1-氧-3-(1H-四唑-5-基)丙基〕氨基〕-2-苯基乙基〕氨基〕乙基〕-，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，〔R，(R＊，S＊〕-步驟1對于3-氰基丙酸甲酯(1g，8.8mmol)的無水DMF(15ml)溶液中，加入NaN3(0.77g，11.9mmol)和NH4Cl(0.65g，11.9mmol)。然后把反應物加熱到110℃48小時。此后，真空濃縮反應混合物，殘留物在飽和NaHCO3溶液和Et2O之間分離。分離的水相。用1M的HCl酸化到pH3，并用EtOAc提取，然后用MgSO4干燥有機提取物并真空濃縮，得到所需的無色液態的四唑(0.75g，69%);IR(薄膜)2400-3400br，1738cm-1;NMR(CDCl3)δ2.89(2H，t，J7Hz)，3.30(2H，t，J7Hz)，3.70(3H，s).步驟2對于步驟1的四唑(0.36g，2.9mmol)的無水DMF(7ml)溶液中，加入碳酸銫(1.05g，3.2mmol)和溴芐(0.53g，3.1mmol)。在室溫下攪拌反應混合物72小時。然后過濾并真空濃縮反應混合物，殘留物在水和Et2O之間分離，并干燥有機層(MgSO4)蒸發得到膠狀殘留物(0.4g)。殘留物用柱色譜法提純，洗脫液為50%EtOAc/n-己烷，得到所需的苯甲基四唑，它具有兩種互變形式(0.25g，34%);互變體Ⅰ(144mg，快速初餾分);IR(薄膜)3025，1739cm-1;NMR(CDCl3)δ2.83(2H，t，J7Hz)，3.20(2H，t，J7Hz)，3.65(3H，s)，5.70(2H，s)，7.35(5H，s);互變體Ⅱ(104mg，慢速末餾分).IR(如上)NMR(CDCl3)δ2.90(2H，t，J7Hz)，3.00(2H，t，J7Hz)，3.70(3H，s)，5.60(2H，s)，7.25(2H，m)，7.35(3H，m).步驟3對于冰冷卻，合并的步驟2的苯甲基四唑互變體(248mg，1.0mmol)的THF(15ml)溶液，2小時滴加0.1MLiOH溶液(10.6ml，1.0mmol)。然后把混合物緩慢加熱到室溫16小時。而后用1MHCl酸化到pH3，并在真空濃縮反應物。殘留物在水和EtOAc之間分離，干燥有機層(MgSO4)并真空濃縮，得到所需的無色液態的酸(151mg，65%)為苯甲基四唑的兩種互變體的混合物;IR(薄膜)2600-3600，1729cm-1;NMR(CDCl3)δ2.90(≈3H，m)和3.20(≈1H，t，J7Hz)，5.55和5.65(2H，s)，7.35(5H，s).步驟4對于步驟3的酸(135mg，0.58mmol)的無水EtOAc(10ml)的溶液中，加入五氟苯酚(108mg，0.58mmol)和N，N′-二環己基碳化二亞胺(120mg，0.58mmol)。在室溫下攪拌約1小時后加入步驟3的胺，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔R-(R＊，R＊)〕-〔2-〔(2-氨基-2-苯基乙基)氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基甲酸酯(300mg，0.58mmol)的EtOAc(2ml)溶液。攪拌反應混合物16小時，過濾并真空濃縮反應物。殘留物用柱色譜法提純，洗脫液為3∶1EtOAc/n-己烷，得到所需的圍繞苯甲基四唑部分的兩種互變形式的酰胺(115mg，27%);mp100-105℃;IR(薄膜)3300，2912，1690和1661cm-1;互變體Ⅰ(105mg，快速初餾分NMR(CDCl3)δ1.47(3H，s)，1.50-2.00(14H，m)，2.73(2H，t，J7Hz)，3.20(2H，t，J7Hz)，3.33(2H，d，J15Hz和m)，3.45(1H，d，J15Hz)，3.92(1H，m)，4.81(1H，brs)，5.10(1H，m)，5.13(1H，s)，5.65(2H，s)，6.39(1H，m)，6.93(1H，d，J7Hz)，6.99(1H，d，J2Hz)，7.05-7.20(7H，m)，7.32(6H，s)，7.57(1H，d，J8Hz)，8.50(1H，s);互變體Ⅱ(110mg，慢速未餾分NMR(CDCl3)δ1.45(3H，s)，1.50(2H，m)，1.65-1.95(12H，m)，2.75-2.95(3H，m)，3.10(1H，m)，3.25(2H，m)，3.45(1H，d，J15Hz)，4.00(1H，m)，4.75(1H，brs)，5.05(1H，m)，5.10(1H，s)，5.45(2H，s)，6.47(1H，m)，6.95-7.35(14H，m)，7.45(1H，d，J7Hz)，7.60(1H，d，J7Hz)，8.80(1H，s);分析值(C42H48N8O4·0.85H2O)，C，H，N.步驟5步驟4的苯甲基四唑互變混合物(100mg，0.14mmol)的無水EtOH(50ml)溶液，用Pearlman′S催化劑(20mg，20%W/W)處理。在50℃把混合物放在45PSi的氫氣條件下處理18小時，過濾并真空濃縮得到膠狀物(100mg)。殘留物用反相柱色譜法提純一洗脫液為3∶1MeOH∶H2O-得到所需的白色固態的四唑(30mg，34%);mp169-173℃;IR(薄膜)3300，2907，1704，1659和1535cm-1;NMR(d6-DMSO)δ1.28(3H，s)，1.46(2H，m)，1.65-1.95(12H，m)，2.45(2H，m)，2.89(2H，t，J7Hz)，3.20-3.50(4H，m，和H2O)，4.67(1H，brs)，4.98(1H，m)，6.80-7.05(4H，m)，7.25(6H，m)，7.46(1H，d，J8Hz)，8.35(2H，m)，10.90(1H，s);分析值(C35H42N8O4·1H2O)，C，H，N.實施例35苯庚酸，α-〔〔3-(1H-吲哚-3-基〕-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基基〕氨基〕丙基〕氨基〕-，〔R-(R＊，S＊)〕-對于攪拌的N-(t-丁基氧羰基)苯基丙氨酸(13g，49.0mmol)和N-甲基嗎啉(11ml，100mmol)的CH2Cl2(125ml)溶液，在-10℃加入異丁基氯甲酸酯(6.5ml，50.0mmol)。15分鐘后，在-10℃把N，O-二甲基羥基胺氫氯化物(5.02g，51.5mmol)加入并把冷卻的該溶液攪拌1小時，然后在室溫下攪拌3小時。把該混合物倒入水中(100ml)并分離有機層。水層用CH2Cl2(2×100ml)提取，干燥合并的有機層(MgSO4)，過濾并真空除溶劑。殘留物通過硅膠過濾提純，用2%MeOH∶98%CH2Cl2作洗脫液得到油狀的產物(14.39g，95%)NMR(CDCl3)δ1.38(9H，s)，2.84-3.16(5H，m)，3.65(3H，s)，4.94-4.96(1H，m)，5.22-5.25(1H，m)，7.16-7.30(5H，m).步驟2對于攪拌的步驟1的異羥肟酸酯(1.38g，4.48mmol)的無水THF(20ml)溶液，在0℃滴加1.0MLiAH4的THF(11.7ml，11.70mmol)的溶液。30分鐘后加入濕Et2O(100ml)，接著加入冰冷卻的20%檸檬酸溶液(100ml)。再過30分鐘后，分離Et2O層，水層用Et2O(100ml)提取一次。合并的Et2O提取液用飽和NaHCO3溶液(50ml)，水(50ml)，5%檸檬酸溶液(50ml)和水(50ml)洗滌。Et2O溶液用MgSO4干燥，過濾并真空除溶劑，得到白色的固體(1.09g，97%);IR(薄膜)3367，1733和1689cm-1;NMR(CDCl3)δ1.43(9H，s)，3.11(2H，d，J6Hz)，4.38-4.45(1H，m)，5.10(1H，m)，7.15-7.35(5H，m)，9.62(1H，s).步驟3甲基-4-溴丁烯酸酯(4.48g，25mmol)和三苯基膦(6.55g，25mmol))一起在125℃加熱25分鐘。用EtOH/Et2O重結晶棕色的殘留物，得到淡白色固態鏻鹽(5.76g，52%);mp180-181℃。步驟4對于攪拌的步驟3鏻鹽(1.91g，4.33mmol)的水(100ml)溶液，滴加1MNaOH(4.5ml，4.5mmol)。10分鐘后用CH2Cl2(50ml)提取產物，用MgSO4干燥產物，過濾并在真空除溶劑。殘留物溶解于熱的EtOAc中，濾出不溶的物質。縮小濾液體積，加入40∶60的汽油，使膦內鎓鹽產物沉淀出來(0.86mg，55%);mp132-143℃。步驟5對于攪拌的步驟4膦內鎓鹽(800mg，2.22mmol)的無水THF(20ml)溶液，在室溫下加入2-(t-丁基氧羰基氨基)-3-苯基丙醇(553mg，2.22mmol)的THF的溶液(10ml)。3小時后，真空除溶劑并且殘留物用硅膠色譜法提純，用CH2Cl2，然后用1%MeOH∶99%CCH2Cl2作為洗脫液。真空除去溶劑，得到白色晶狀固態的所需的產物(271mg，37%);IR(薄膜)3357，1713和1646cm-1;NMR(CDCl3)δ1.40(9H，s)，2.78-2.92(2H，m)，3.73(3H，s)，4.53-4.81(2H，m)，5.82(1H，d，J15.4Hz)，6.03(1H，dd，J5.4，15.3Hz)，6.20(1H，dd，J10.8，15.3Hz)，7.14-7.31(6H，m).步驟6對于攪拌的步驟5酯(335mg，1mmol)的CH2Cl2(5ml)溶液，加入三氟乙酸(5ml)。在室溫下攪拌1小時后。真空除溶劑，得到的殘留物為所需的胺，在下一步驟中該胺不經進一步提純而直接采用。步驟7對于攪拌的α-甲基-N-〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕-R-色氨酸(441mg，1.11mmol)和1-羥苯并三唑水合物(213mg，1.39mmol)的EtOAc(20ml)溶液，加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(252mg，1.22mmol)。在室溫下反應1小時后，在5分鐘的時間內，滴加入步驟6的胺鹽(349mg，1.01mmol)和三乙胺(0.292ml，2.10mmol)的EtOAc溶液(10ml)。24小時后，過濾溶液，該濾液用5%檸檬酸溶液(2×25ml)，飽和NaHCO3溶液(2×25ml)，5%檸檬酸溶液(25ml)和鹽水(25ml)洗滌。然后干燥EtOAc提取液(MgSO4)，過濾并在真空除溶劑。殘留物用硅膠色譜法提純，用1%MeOH∶99%CH2Cl2作為洗脫液，得到白色固態產物酰胺(286mg，46%);mp111-125℃;IR(薄膜)1703和1646cm-1;NMR(CDCl3)δ1.43(3H，s)，1.50-1.98(14H，m)，2.75-2.80(2H，m)，3.26(1H，d，J14.7Hz)，3.52(1H，d，J14.7Hz)，3.73(3H，s)，4.81-4.85(2H，m)，5.07(1H，s)，5.78(1H，d，J15.4Hz)，5.94(1H，dd，J15.4，5.4Hz)，6.14(1H，dd，J10.6，15.5Hz)，6.37(1H，d，J8.1Hz)，6.91(1H，d，J2.2Hz)，7.10-7.27(8H，m)，7.34(1H，d，J8.0Hz)，7.58(1H，d，J7.9Hz)，8.15(1H，s);分析值(C37H43N3O5)，C，H，N.步驟8步驟7的不飽和酯(227mg，0.37mmol)的無水EtOH(30ml)溶液，在30℃下，用10%Pd/C(25mg)并在50PSi的氫氣條件下氫化6.5小時。濾出催化劑。用溶劑洗滌。真空濃縮合并的濾液。得到泡沫狀的產物(145mg，64%);IR(薄膜)1718和1657cm-1;NMR(CDCl3)δ1.22-1.98(23H，m)，2.24(2H，t，J7.4Hz)，2.63(1H，dd，J6.9，13.7Hz)，2.73(1H，dd，J6.1，13.7Hz)，3.26(1H，d，J14.7Hz)，3.51(1H，d，J14.7Hz)，3.65(3H，s)，4.12-4.14(1H，m)，4.80(1H，s)，5.14(1H，s)，6.13(1H，d，J8.5Hz)，6.91(1H，d，J2.3Hz)，7.08-7.29(7H，m)，7.34(1H，d，J7.9Hz)，7.60(1H，d，J7.7Hz)，8.34(1H，s).步驟9對于攪拌的步驟8甲基酯(145mg，0.24mmol)的THF(15ml)的溶液，在0℃下，滴加LiOH的水溶液(2.6ml的0.1M的溶液，0.26mmol)。攪拌溶液并使之緩慢升溫到室溫(在24小時內)，加入0.1MHCl(2.9ml，0.29mmol)溶液，然后用Et2O提取反應混合物(2×25ml)。用MgSO4干燥Et2O提取液，過濾并在真空下除去溶劑，殘留物用反相硅膠色譜法提純，用75%MeOH∶25%H2O作為洗脫液。得到需要的白色固態的酸產物(55mg38%);mp79-90℃;IR(薄膜)1709和1655cm-1;NMR(CDCl3)δ1.20-1.97(23H，m)，2.22(2H，t，J7.2Hz)，2.60(1H，dd，J6.8，13.6Hz)，2.71(1H，dd，J6.0，13.5Hz)，3.24(1H，d，J14.7Hz)，3.47(1H，d，J14.7Hz)，4.10(1H，m)，4.80(1H，s)，5.34(1H，s)，6.20(1H，d，J8.5Hz)，6.93(1H，d，J2.0Hz)，7.05-7.24(7H，m)，7.33(1H，d，J7.9Hz)，7.57(1H，d，J7.7Hz)，8.67(1H，s);分析值(C36H45N3O5·0.25H2O)，C，H，N.實施例36甲基-(±)-β-〔〔(2-苯基乙基)氨基〕羰基〕-1β-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯步驟1把(±)-N-甲酰色氨酸(10.00g，43mmol)懸浮在水(100ml)中。向溶液中分批添加碳酸銫(7.70g，23.5mmol)。攪拌溶液直到所需的(±)-N-甲酰色氨酸全部溶解。然后在真空中蒸發溶劑，殘留物溶于無水DMF(50ml)中并加入苯甲基溴(7.50g，44mmol)。讓溶液攪拌約4小時，加入Et2O(200ml)，用水洗滌溶液(100ml)。干燥醚層(MgSO4)并真空濃縮得到所需的苯甲基酯(14.32g，α100%);mp85-86℃;IR(薄膜)3294，1739，1673cm-1;NMR(CDCl3)δ3.28(2H，d，J7Hz)，5.02(3H，m)，6.66(1H，d，J8Hz)，6.77(1H，s)，7.03-7.33(8H，m)，7.50(1H，d，J7Hz)，7.98(1H，s)，8.94(1H，s);分析值(C19H18N2O3·0.1H2O)，C，H，N.步驟2步驟1的(±)-苯甲基-N-甲酰色氨酸酯(8.16g，24.8mmol)，氮氣條件下。懸浮于無水DMF(100ml)中，通過注射器注入溶于DMF(5ml)中的4-二甲基氨基吡啶(約0.1g)。滴加DMF(10ml)中的二-t-丁基二碳酸酯(5.43，24.8mmol)。讓混合物在室溫下攪拌24小時，真空濃縮溶液，且殘留物溶于Et2O中(100ml)。用10%檸檬酸溶液洗滌醚溶液;干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至干燥。所需的吲哚被保護產物通過柱色譜法分離(75%EtOAc/n-己烷)，得到黃色的油(3.58g，34%);IR(薄膜)3257，1734，1687cm-1;NMR(CDCl3)δ1.64(9H，s)，3.22(1H，d)，3.24(1H，d)5.04(3H，m)，6.99(1H，d，J8Hz)，7.15-7.32(7H，m)，7.41(1H，s)，7.49(1H，d，J8Hz)，8.09(1H，d，J8Hz)，8.14(1H，s);分析值(C24H26N2O5·0.33H2O)，C，H，N.步驟3步驟2的1-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-N-甲酰基-DL-色氨酸苯甲基酯(3.04g，7.20mmol)，氮氣條件下溶于CH2Cl2(10ml)中。用冰鹽浴把溶液冷卻到0℃。加入三乙胺(2.21g，21.6mmol)，接著加入溶于CH2Cl2(15ml)中的三光氣(0.80g，2.4mmol)讓溶液溫熱到室溫，再攪拌10小時。真空濃縮溶劑，殘留物用Et2O吸收。過濾掉三乙胺氫氯化物，把濾液濃縮至干燥，產物用快速色譜法分離(75%EtOAc/n-己烷)，得到所需的黃色油狀的異腈(2.54g，87%);IR(薄膜片)2149，1735cm-1;NMR(CDCl3)δ1.67(9H，s)，3.29(1H，dd，J7，15Hz)，3.41(1H，dd，J7，15Hz)，4.60(1H，dd，J7，7Hz)，5.18(2H，s)，7.23-7.36(7H，m)，7.49(1H，d，J8Hz)，7.57(1H，s)，8.15(1H，d，J8Hz);分析值(C24H24N2O4.0.5H2O)，C，H，N.步驟4在氬氣條件下，步驟3的異腈(2.05g，5.1mmol)溶于無水THF(15ml)中，把溶液冷卻到-78℃。加入HMPA(0.88ml，5.1mmol)，接著加入雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰(6.0ml，1.0M的溶液)。在-78℃攪拌約30分鐘后，慢慢加入甲基碘(0.31ml，5.2mmol)。再過3小時后，使混合物溫熱到室溫并再攪拌1小時。真空濃縮溶劑，殘留物溶在水中并用Et2O(2×25ml)提取。干燥合并的有機相，(MgSO4)，過濾并真空濃縮。粗產物用快速色譜法提純(50%Et2O/n-己烷)得到所需的白色固態的烷基化產物(1.94g，79%);mp29-30℃;IR(薄膜)2138，1741cm-1;NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.72(1H，d，J17Hz)，3.13(1H，d，J17Hz)，3.20(1H，d，J15Hz)，3.29(1H，d，J15Hz)，3.54(3H，s)，4.99(1H，d，J12Hz)，5.03(1H，d，J12Hz)，7.07-7.28(7H，m)，7.42(1H，d，J8Hz)，7.54(1H，s)，8.05(1H，d，J8Hz);分析值(C27H28H2O6)，C，H，N.步驟51-甲基-(±)-β-氰-1-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕-β-〔(苯基甲氧基)羰基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯(0.241g，0.50mmol)溶于EtOH(5ml)中。在丙酮-冰浴中，把溶液冷卻到-5℃，并滴加入乙醇化的HCl。加入水(0.1ml)并使反應物溫熱到室溫。讓溶液繼續攪拌24小時，真空濃縮溶劑。該油溶于EtOAc(50ml)中，并用10%Na2CO3溶液(50ml)洗滌。干燥有機層(MgSO4)，過濾并真空濃縮。產物通過快速色譜法分離(50%EtOAc/n-己烷)，得到所需的黃色油狀的胺(0.120g，67%);IR(薄膜)3350，3245，1741cm-1;NMR(CDCl3)δ2.12(2H，brs)，3.17(1H，d，J18Hz)，3.28(1H，d，J18Hz)，3.37(1H，d，J15Hz)，3.43(3H，s)，3.53(1H，d，J15Hz)，4.82(1H，d，J12Hz)，4.92(1H，d，J12Hz)，6.73(1H，d，J2Hz)，6.95-7.21(8H，m)，7.47(1H，s)，8.42(1H，s).步驟6步驟5的甲基-(±)-β-氨基-β-〔(苯基甲氧基)羰基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯(120mg，0.33mmol)，在氬氣條件下，溶于無水THF(10ml)中，注入三乙胺(55μl，0.40mmol)。用冰-鹽浴把溶液冷卻到0℃，并注入2-金剛烷基氯甲酸酯(77mg，0.36mmol)的THF(5ml)溶液。在三乙胺氫氯化物濾出之前，在室溫下攪拌溶液12小時。加入二氯甲烷(50ml)并用水洗滌溶液(2×25ml)。干燥有機層(MgSO4)，過濾并真空濃縮。通過快速色譜法分離(50%Et2O/n-己烷)得到所需的產物尿烷(105mg，58%)mp61-62℃;IR(薄膜)3412，1738cm-1;NMR(CDCl3)δ1.49-2.09(14H，m)，3.12(1H，d，J15Hz)，3.30(1H，d，J15Hz)，3.38(3H，s)，3.72(1H，d，J15Hz)，3.80(1H，d，J15Hz)，4.83(1H，brs)，4.98(1H，d，J12Hz)，5.11(1H，d，J12Hz)，6.88(1H，s)，6.79(1H，s)，7.03(1H，t，J7Hz)，7.14(1H，t，J7Hz)，7.17-7.34(6H，m)，7.48(1H，d，J8Hz)，8.30(1H，s);分析值(C32H36N2O6)，C，H，N.步驟7對在250ml容器中步驟6的甲基-(±)-β-〔(苯基甲氧基)羰基〕-β-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯(105mg，0.19mmol)中，加入活性碳上附著的鈀(10%，約20mg)和EtOH(75ml)。容器密封于Parr氫化設備上并通入H2(45PSi)。加壓后持續振蕩并持續12小時。反應完成后，濾出活性碳上附著的鈀，真空濃縮濾液，產物用快速色譜法提純，2∶1MeOH/H2O作為洗脫液，得到白色粉末狀的所需的酸(77mg，88%);mp108-109℃，IR(薄膜)3413，1733cm-1;NMR(CDCl3)δ1.47-2.07(14H，m)，3.14(1H，d，J16Hz)，3.26(1H，d，J16Hz)，3.64(3H，s)，3.76(1H，d，J15Hz)，3.84(1H，d，J15Hz)，4.83(1H，brs)，5.75(1H，brs)，5.96(1H，s)，6.98-7.04(2H，m)，7.10(1H，t，J7Hz)，7.28(1H，d，J8Hz)，7.61(1H，d，J8Hz)，8.34(1H，s);分析值(C25H30N2O6)，C，H，N.步驟8步驟7的甲基-(±)-β-〔〔(三環-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕-1H-吲哚-3-丁酸酯(200mg，0.44mmol)溶于無水THF(10ml)中。加入五氟苯酚(88mg，0.48mmol)，接著加入N，N′-二環己基碳化二亞胺(100mg，0.48mmol)。在注入溶液中苯基乙基胺(60mg，0.50mmol)之前，攪拌溶液2小時。繼續攪拌混合物16小時。真空濃縮溶液，加入EtOAc并濾出二環己基脲。真空濃縮濾液，通過快速色譜法分離(25%EtOAc/n-己烷)，得到白色固態的產物(180mg，73%);mp78-79℃;IR(薄膜)3333，1730，1659cm-1;NMR(CDCl3)δ1.51-2.04(14H，m)，2.61(2H，m)，2.94(1H，d，J16Hz)，3.21(1H，d，J16Hz)，3.37(1H，d，J7Hz)，3.41(1H，d，J7Hz)，3.46(1H，d，J15Hz)，3.57(1H，d，J15Hz)，3.62(3H，s)，4.78(1H，brs)，5.88(1H，brs)，6.58(1H，brs)，6.92(1H，d，J2Hz)，7.03-7.26(7H，m)，7.33(1H，d，J8Hz)，7.56(1H，d，J8Hz);分析值(C33H39N3O5.0.75H2O)，C，H，N.實施例37氨基甲酸〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-〔〔(2-苯基乙基)氨基〕羰基〕-3-丁炔基〕-，(三環-〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，(±)通過實施例36步驟4，采用炔丙基溴可以制備實施例37的化合物。實施例38二環〔2.2.1〕庚烷-2-乙酸，3-〔〔〔〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基〕羰基〕氧〕-4.7.7-三甲基-，〔1R-〔1α，2β，3α〔R＊(S＊)〕，4α〕〕-步驟1本方法除了采用(4-硝基苯基)甲基〔1R-(1α，2α，3β)〕-2-〔(氯羰基)氧〕-1，7，7-三甲基-二環〔2.2.1〕庚烷-3-乙酸酯外，采用同實施例5完全相同的方法，mp78-81℃;[α]20D+6.2°(c＝0.62;MeOH.);IR(薄膜)1729，1696和1660cm-1;NMR(CDCl3)δ0.79(3H，s)，0.85(3H，s)，0.96(3H，s)，1.05-1.20(1H，m)，1.20-2.00(7H，m)，2.43(1H，dd，J8and15Hz)，2.60-2.70(1H，m)，2.75-2.90(3H，m)，3.00-3.10(1H，m)，3.29(1H，d，J15Hz)，3.35-3.50(2H，m)，3.40(1H，d，J，14Hz)，4.10-4.30(2H，m)，5.07(1H，brs)，5.13(2H，s)，6.23(1H，brd，J7Hz)，6.98(1H，d，J2Hz)，7.00-7.25(7H，m)，7.32(1H，d，J8Hz)，7.43(2H，d，J，8Hz)，8.15(2H，d，J8Hz)，8.39(1H，s);分析值C41，H48O8N4;C，H，N.步驟2步驟1的酯(430mg，0.59mmol)的無水EtOH(100ml)溶液，用10%Pd/C(43mg，10%W/W)處理，同時把生成的混合物在50PSi壓力的氫氣條件下攪拌約1小時。然后用助濾劑過濾混合物，并真空除溶劑。殘留物用反相硅膠色譜法分離，用50%MeOH的水溶液作為洗脫液，得到白色固態的酸(130mg，37%)，mp93.7-97.5℃(MeOH/H2O);[α]20D+7.7°(c＝0.96，MeOH);IR(薄膜)1708和1660cm-1;NMR(CDCl3)δ0.75(3H，s)，0.82(3H，s)，0.93(3H，s)，1.05-1.40(2H，m)，1.46(3H，s)，1.50-1.65(3H，m)，2.27(1H，dd，J8和13Hz)，2.35-2.49(1H，m)，2.50-2.60(1H，m)，2.67(1H，dd，J7和14Hz)，2.90(1H，dd，J7和14Hz)，3.12(1H，d，J15Hz)，3.28(1H，d，J15Hz)，4.05-4.20(1H，m)，4.31(1H，d，J4Hz)，4.40-4.70(1H，br)，5.21(1H，brs)，6.57(1H，d，J9Hz)，6.94(1H，brs)，7.05-7.30(7H，m)，7.33(1H，d，J8Hz)，7.55(1H，d，J8Hz)，8.54(1H，s);分析值C34H43N3O60.5H2O;C，H，N.實施例39〔1R-〔1α，2α〔R＊(S＊)〕〕〕和〔1S-〔1α，2α〔S＊(R＊)〕〕〕〔〔2-〔〔〔〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧乙基〕氨基〕羰基〕氧〕-1-甲基環己基〕羰基〕甘氨酸步驟1除了采用苯甲基CiS-(±)-〔〔〔2-〔(氯羰基)氧〕-1-甲基-1-環己基〕羰基〕氨基〕乙酸酯外，采用如實施5的方法，mp78-81℃;IR(薄膜)3600-3200，3000-28001760，1705和1651cm-1;NMR(CDCl3)δ1.16(1.5H，s)，1.19(1.5H，s)，1.20-2.20(11H，m)，2.78(2H，d，J8Hz)，3.20-3.75(4H，m)，3.80-4.00(1H，m)，4.10-4.30(2H，m)，4.78(0.5H，tJ6Hz)，4.90-5.10(2.5H，m)，5.26(0.5H，brs)，5.52(0.5H，brs)，6.38(0.5H，d，J8Hz)，6.48(0.5H，d，J8Hz)，6.52-6.65(1H，m)，6.90-7.00(1H，m)，7.00-7.50(13H，m)，7.57(1H，d，J8Hz)，8.05(1H，br);分析值C39H46N4O7.0.5H2O;C，H，N.步驟2步驟1的酯(60mg，0.09mmol)和10%pd/c(50mg)，的無水EtOH(50ml)溶液，在25℃下，在50psi壓力的氫氣條件下攪拌4小時。然后用助濾劑過濾混合物，并真空濃縮，殘留物用反相硅膠色譜法分離，用60%MeOH的水溶液作為洗脫液，得到非結晶的固態產物(40mg，80%);mp94-99℃;IR(film)1709and1694cm-1;NMR(CDCl3)δ1.10-2.00(13H，m)，2.10-2.30(1H，m)，2.72(1H，dd，J6and14Hz)，2.84(1H，dd，J7and14Hz)，3.15-3.60(4H，m)，3.75-4.05，(2H，m)，4.15-4.30(1H，brs)，4.55-4.75(0.5H，m)，4.80-5.00(0.5H，m)，6.90-7.10(3H，m).實施例40丁酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧-〔1R-〔1α〔R＊(R＊)〕2β〕〕-((-)-異構體)圖Ⅸ中的60K胺(100mg，0.21mmol)的EtOAc(30ml)的溶液，用琥珀酸酐(30mg，0.3mmol)處理，然后在室溫下攪拌18小時，然后真空除溶劑，殘留物用反相硅膠色譜法分離，用60%MeOH的水溶液作洗脫液，得到產物(93mg，77%);mp106-111℃(MeOH/H2O);[α]20D-33.5°(c＝0.81，MeOH)，IR薄膜3320，2933，2860，1714和1661cm-1;NMR(CDCl3)δ0.88(3H，d，J6.5Hz)，1.0-1.35(4H，m)，1.47(3H，s)，1.40-1.80(4H，m)，1.95-2.05(1H，brm)，2.40-2.65(4H，m)，3.20-3.35(3H，m)，3.75-3.85(1H，m)，4.20-4.30(1H，m)，4.90-5.00(1H，brs)，5.30-5.40(1H，brs)，6.40-6.50(1H，brs)，6.97(1H，s)，7.05-7.30(8H，m)，7.33(1H，d，J8Hz)，7.54(1H，d，J8Hz)，8.60(1H，s);MS(FAB)m/e577.2(M+1)和217.0(100);分析值C32H40N4O6.0.5H2O;C，H，N。實施例412-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔2-甲基-1-環己基)氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧-，〔1R-〔1α〔R＊(R＊)〕，2β〕〕-((-)-異構體);攪拌的單(2-三甲基甲硅烷基)乙基及丁烯二酸酯(350mg，0.7mmol)的EtOAc(20ml)和五氟苯酚(184mg，1.00mmol)溶液，用二環己基碳化二亞胺(218mg，1.05mmol)和6K胺(圖Ⅸ)(1mmol)處理，在室溫下放置18小時。然后過濾反應混合物，用H2O(2×20ml)洗滌濾液，并用MgSO4干燥。真空降去溶劑，殘留物用反相硅膠色譜法分離。用75%MeOH的水溶液作為洗脫液，得到不太純的酯(400mg)，把該酯溶于THF(20ml)中，用的四丁基氟化銨的THF液處理(3ml，1M溶液，3mmol)并使之在室溫下攪拌1.5小時。然后真空濃縮反應混合物。殘留物用EtOAc吸收(30ml)，并用1M的檸檬酸溶液(30ml)而后用H2O(30ml)洗滌。用MgSO4干燥有機相，真空濃縮，且殘留物用反相硅膠色譜法分離，用75%的MeOH水溶液作為洗脫液，得到白色固體的產物，(200mg，47%);mp131-135℃(MeOH/H2O);[α]20D-36.1°(c＝1，MeOH);IR(薄膜)3307，2933，2858，1707和1666cm-1;NMR(CDCl3)δ0.85(3H，d，J6.5Hz)，1.00-1.75(11H，m)，1.95-2.05(1H，brm)，3.22(1H，d，J14.5Hz)，3.33(1H，d，J14.5Hz)，3.50-3.80(2H，m)，3.50-4.20(1Hzbr)，4.20-4.30(1H，m)，5.10-5.20(1H，brs)，5.30(1H，brs)，6.64(1H，brs)，6.79(1H，d，J15Hz)，6.90-7.35(10H，m)，7.50(1H，d，J8Hz)，7.79(1H，brs)，8.59(1H，s);MS(FAB)m/e575.1(M+1)和288.9(100);分析值C33H38N4O6.0.25H2O;C，H，N.實施例42丁酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧-，〔1R-〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-((-)-異構體)除了采用trans(-)-2-甲基環己基氧羰基-α-甲基-R-色氨酸(在圖Ⅰ中的2K)，使用如實施例19完全相同的方法，(216mg，61%);mp97-102℃(MeOH/H2O);[α]20D+37°(c＝0.22，MeOH);IR薄膜3315，2930，2859，1700和1660cm-1;NMR(CDCl3)δ0.82(3H，d，J6.5Hz)，1.00-1.75(11H，m)，1.90-2.00(1H，brs)，2.40-2.70(6H，m)，2.85-3.00(1H，brm)，3.23(1H，d，J14.5Hz)，3.30(1H，d，J14.5Hz)，3.45-3.65(1H，brs)，4.20-4.30(2H，brm)，5.26(1H，s)，5.10-5.80(1H，br)，6.15-6.25(1H，brs)，6.90-7.20(9H，m)，7.33(1H，d，J8Hz)，7.53(1H，d，J8Hz)，8.72(1H，s);MS(FAB)m/e591.2(M+1，100);分析值C33H42N4O6;C，H，N.實施例432-丁烯酸，4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔〔(2-甲基-1-環己基)氧〕羰基〕氨基〕-1-氧丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧-，〔1R〔1α〔R＊(S＊)〕，2β〕〕-((-)-異構體)。除了應用trans(-)-2-甲基環己基氧羰基-α-甲基-R-色氨酸外，使用與實施例19A完全相同的方法(170mg，7.3%);mp118-128℃(MeOH/H2O);[α]20D+74°(c＝0.42，MeOH);IR(薄膜)3500-3200，2933，2858，1695和1662cm-1;NMR(CD3OD)δ0.89(3H，d，J6.5Hz)，1.00-1.80(11H，m)，2.00-2.10(1H，brm)，2.65-2.75(2H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.16(1H，d，J14.5Hz)，3.36(1H，d，J14.5Hz)，3.60-3.70(1H，m)，4.30-4.40(2H，m)，6.72(1H，d，J15Hz)，6.90-7.30(9H，m)，7.30(1H，d，J8Hz)，7.50(1H，d，J8Hz);MS(FAB)m/e589.2(M+1)220.2(100);分析值C33H40N4O6.H2O;C，H，N.實施例44氨基甲酸，〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-羥基-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基乙基〕-，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯除了應用的胺是L(+)-蘇型-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇外，使用與實施例19，步驟4完全相同的方法，產量2g，73%;mp69-73℃;[α]20D+47.3°(c＝0.97，MeOH);IR(薄膜)3396，1695和1663cm-1;NMR(CDCl3)δ1.48(3H，s)，1.52-1.97(14H，m)，3.10(1H，brs)，3.17(1H，d，J15Hz)，3.27(1H，d，J15Hz)，3.72-4.10(4H，m)，4.77(1H，brs)，5.01(1H，d，J3.5Hz)，5.26(1H，s)，6.69(1H，d，J7.5Hz)，6.81(1H，d，J2Hz)，7.09-7.40(8H，m)，7.55(1H，d，J8Hz)，8.13(1H，s);分析值C32H39N3O5.0.25H2，C，H，N.實施例45氨基甲酸，〔1-(1H-吲哚-2-基甲基)-1-甲基-2-氧-2-〔(2-苯基乙基)氨基〕乙基〕-，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯，(±)-步驟11-(4-甲基苯基)磺酰基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯對于攪拌的氫化鈉(3.7g，120mmol，80%的石蠟油中)的干燥THF(75ml)的懸浮液，加入吲哚-2-羧酸乙酯(18.9g，100mmol)的干燥THF(75ml)的溶液，攪拌1小時，同時反應內部溫度保持在30℃以下。攪拌反應混合物30分鐘。然后把P-甲苯磺酰氯(22.9g，120mmol)的干燥THF(75ml)的溶液滴加到攪拌的反應物中。在室溫攪拌2小時。在45℃1小時后，真空除去溶劑。殘留物在水和乙醚間分離。在MgSO4上干燥有機相，并揮發溶劑，得到一種固體，用二異丙基醚重結晶(26.8g，78%)，mp.92-95℃。步驟22-羥甲基-1-(4-甲基苯基)磺酰基-1H-吲哚對于攪拌的Red-Al(二氫化-雙(2-甲氧乙氧)鋁酸鈉鹽≈70%的甲苯溶液)(30ml)干燥的THF(100ml)溶液，冷卻到5℃，并在氮氣條件下，在該溫度下滴加步驟1化合物(26.8g，78mmol)的干燥THF(75ml)溶液。在5℃攪拌1小時，室溫一小時后，混合物冷卻到10℃，滴入2NNaOH處理，發生中間體配合物的水解。分離有機相，真空蒸發溶劑。殘留物溶于乙醚中，用水洗滌溶液用MgSO4干燥，蒸發得到需要的黃色油狀的醇。(23.3g，98%);IR(薄膜)3500、1597cm-1。步驟32-溴甲基-1-(4-甲基苯基)磺酰基-1H-吲哚對于三苯基膦(20.2g，77mmol)的干燥CH2Cl2(80ml)的溶液，滴加干燥CH2Cl2(40ml)的溴溶液(11.9g，77mmol)。持續攪拌1小時，然后滴加入干燥CH2Cl2(40ml)中的步驟2的化合物(23.2g，77mmol)得到的混合物繼續攪拌12小時。除去溶劑后，殘留物用乙酸乙酯吸收，并用水洗滌。用MgSO4干燥有機提取液，真空蒸發溶劑。殘留物用硅膠色譜法分離，用甲苯作為洗脫液，得到黃色的油(21.0g，75%);IR(薄膜)1600cm-1，MS(70eV)M/Z363(M+，12.6)，129(100)。步驟4外消旋2-甲基-3-〔〔1-(4-甲基苯基)磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕-N-(苯基亞甲基)氨基丙酸甲酯對于冷卻到-40℃攪拌的KOt-Bu(5.1g，45mmol)的干燥THF(25ml)溶液，在N2條件下，滴加在該溫度下的N-(苯基亞甲基)-DL-氨基丙酸甲酯(8.7g，45mmol)的干燥THF(40ml)溶液。在-40℃下，攪拌混合物一小時，保持在該溫度下，滴加入步驟3的化合物(16.5g，45mmol)的干燥的THF(50ml)溶液。滴加完后，混合物在-20℃攪拌二小時，然后加熱到室溫過夜。真空除去溶劑得到一種樹酯，用乙醚和水研制，得到需要的白色固體的化合物(16.5g，75%)。m.p.151-154℃。步驟5外消旋2-甲基-3-〔〔1-(4-甲基苯基)磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕氨基丙酸甲酯步驟4化合物(16.1g，34mmol)的乙醇(100ml)的懸浮液和2N氫氯酸(20ml)攪拌過夜。真空除去溶劑后，殘留物懸浮于水中(400ml)，用Na2CO3堿化，用乙醚提取，MgSO4干燥。蒸發溶劑得到油狀物。用硅膠色譜法提純產物，采用乙酸乙酯/甲苯8∶92(v/v)。然后用甲醇/甲苯1∶99(v/v)作為洗脫液，得到油狀的所需化合物(9.9g，75%);IR(薄膜)1735cm-1。步驟6外消旋N-〔(2-金剛烷基氧基)羰基〕-2-甲基-3-〔〔1-(4-甲基苯基)磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕丙氨酸甲酯對于攪拌的步驟5化合物(9.9g，25mmol)的干燥THF(100ml)的溶液，滴加2-金剛烷基氯甲酸酯(6.4g，30mmol)的干燥THF(15ml)的溶液。攪拌1小時后，過濾反應混合物并真空除溶劑，殘留物用石油醚(100ml)和乙醚(20ml)的混合物攪拌，得到無色固體的所需化合物，溶劑通過過濾除去(13.9g，96%)，m.p.119-122℃。步驟7外消旋N-〔(2-金剛烷基氧基)羰基〕-2-甲基-3-〔〔1-(4-甲基苯基)磺酰基〕-1H-吲哚-2-基〕丙氨酸對于攪拌的步驟6化合物(0.54g，0.95mmol)的1，4-二噁烷(10ml)和水(2ml)混合物的溶液，加入LiOH(11.5mg，4.8mmol)并攪拌5天，真空除去溶劑后，把殘留物懸浮于水中，用1M檸檬酸溶液酸化到pH4.5，并用乙酸乙酯提取，用MgSO4干燥有機相，真空蒸發得到幾乎無色的泡沫狀酸(0.5g，96%)，m.p.(非結晶)106℃(熔結)。步驟8外消旋N-〔(2-金剛烷基氧基)羰基〕-2-甲基-3-(1H-吲哚-2-基〕丙氨酸把步驟7化合物(6.8g，12mmol)和KOH(2.7g，48mmol)的乙醇中(100ml)的混合物，在70℃攪拌60小時。真空除去溶劑后，殘留物在水(150ml)和乙醚間分離。分離開澄清的水相，酸化到pH4.5，此時油沉淀出并緩慢固化。過濾收集固體，用水充分洗滌，干燥，得到白色固態的所需的羧酸(3.9g，81%)m.p.210-216℃。步驟9對于步驟8的化合物(0.53g，1.3mmol)和1，1′-羰基二咪唑(0.22g，1.3mmol)在干燥THF(8ml)的混合物，攪拌1小時。對該混合物中滴加2-苯乙基胺(0.17g，1.4mmol)的干燥THF(4ml)溶液，攪拌過夜后真空除溶劑。殘留物溶于乙醚中，用水洗滌。MgSO4干燥，蒸發溶劑得到無色泡沫，把其用二異丙醚重結晶得到標題化合物(0.42g，64%)，m.p.168-169℃。實施例46A+B氨基甲酸，〔2-〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-2-基甲基)-1-甲基-2-氧〕乙基-，三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯本方法如上述實施例45所述，但在步驟9中用(S)-(-)-2-氨基-3-苯基-1-丙醇，粗殘留物用硅膠色譜法提純。用1%MeOH/99%CH2Cl2作洗脫液。非對映體1所得泡沫狀的非對映體1(0.26g，24%e)在87℃軟化，Rf0.70(MeOH/CH2Cl21∶99)。非對映體2所得泡沫狀的非對映體2(0.20g，18%)在90℃軟化，Rf0.65(MeOH/CH2Cl21∶99)。實施例47A+B4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2基氨)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧丁酸苯甲酯本方法如上述實施例45所述，但采用實施例20步驟5中的胺。粗的殘留物在硅膠上用色譜法提純。用1%MeOH/99%CH2Cl2作洗脫溶。非對映體1所得的不定形的淺灰色的固體的非對映體1(0.17g，13%)mp86-90℃，Rf0.40(MeOH/CH2Cl21∶99)。非對映體2所得的不定形的淺灰色的固體的非對映體2(0.21g，17%)，mp88-92℃;Rf0.35(MeOH/CH2Cl21∶99)。實施例484-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸(非對映體1)。本方法如上述實施例20步驟7的方法，但是采用實施例47A的化合物。實施例494-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-2-基)-2-甲基-1-氧-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸(非對映體2)本方法如上述實施例20步驟7所述。但是采用實施例47B的化合物。權利要求1.一種結構式如下的化合物或其藥物上可接受的鹽其中R1是帶有0至4個取代基的3至12個碳原子的單環或多環烷基羥基，其取代基各自分別選自1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、鹵素、CN、OR*、SR*、CO2、R*、CF3、NR5R6或-(CH2)nOR5其中R*是氫或1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5和R6各自分別是氫或1至6個碳原子的烷基，n是0至6的整數；A是-(CH2)nCO-，-SO2-，-S(=0)-，－NHCO-,-(CH2)N-O-(CH2)nCO-或-HC=CHCO-其中n是0至6的整數；R2是1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，-HC=CH2、-C三CH、-CH2-CH=CH2、-CH2CH、=CH2Ar、-CH2OR、-CH2OAr、-(CH2)nCO2R＊或-(CH2)nNR5R6，其中n、R＊、R5和R6如上所定義，Ar如下所定義；R3和R4各自分別選自氫、R2和-(CH2)n′-B-D，其中n′是0至3的整數；B是一條鍵-OCO(CH2)n-，-O(CH2)n-，-NHCO(CH2)n-，-CONH(CH2)n-，-NHCOCH=CH-，-COO(CH2)n-，-CO(CH2)n-，-S-(CH2)n-，-S(=O)-(CH2)n-，-SO2-(CH2)n-，其中R7和R8分別選自氫和R2，或一起形成環(CH2)m，其中m是1至5的整數，n如上所定義D是-COOR＊、-CONR5R6、-CN、-NR5R6、-OH-H、和酸性取代物如-CH2OR*-CHR2OR*-CH2SR*-CHR2SR*其中R*、R2、R5和R6如上所定義R9是氫或1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、-(CH2)nCO2R*-(CH2)nOAr′-(CH2)nAr′或-(CH2)nNR5R6、其中n、R*、R5和R6如上所定義或取自R3，Ar′取自如下所定義的Ar；R12和R13各自分別為氫或各自分別并入R3和R4形成以雙鍵連接碳原子的部分；Ar是單或多環的未取代的或取代的碳或雜環的芳香的或氫化芳香的部分。2.根據權利要求1的化合物，其中環烷基或多環烷基具有約6至10個碳原子。3.根據權利要求1的化合物，其中位于環烷基或多環烷基上的每一個取代基分別是甲基、F、Cl或Br。4.根據權利要求1的化合物，其中多環烷基選自其中W、X、Y、和Z各自分別為氫、1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基、CF3、NR5R6、-(CH2)nCO2R＊、CN、F、Cl、Br、OR＊、SR＊，其中R＊、R5和R6如權利要求1中所定義，n是1至3的整數。5.根據權利要求1的化合物，其中A是-NHCO-、-OC(＝O)-、-SO2-、-S(＝O)-、-SCO-或-CH2CO-。6.根據權利要求1的化合物，其中Ar是2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-、3-或4-吡啶基，或一個未取代的或取代的苯基，如有取代的，則取代基各自分別為氫、氟、氯、溴、碘、甲基、甲氧基、三氟甲基或硝基。7.根據權利要求1的化合物，其中R1是2-金剛烷基或1-(S)-2-內茨烷基;A是-NHCO-、-OCO-、-SO2-、-S(＝O)-或-CH2CO-;R2是-CH3、-CH2CO2H或-CH2C三CH;R3是-CH2-B-D或H;R4是-(CH2)n-B-D或H;R9是氫或甲基。8.根據權利要求1的化合物，其中R1是2-金剛烷基或1-(S)-2-內茨烷基;A是-OC(＝O)-;R2是-CH3;R3是H、CH2OH、CH2OCOCH2CH2CO2H、CH2OCOCH＝CHCO2H，CH2NHCOCH2CH2CO2H或CH2NHCOCH＝CHCO2HR4是H、-NHCOCH2CH2CO2H(〔D〕構型)或NHCOCH＝CHCO2H(〔D〕構型)。9.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯基-乙基)氨基〕乙基)氨基甲酸(±)-反-2-氯環己基酯。10.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸2-氯環己基酯。11.根據權利要求1的化合物，所指定的是2-〔〔2-〔〔〔(2-氯環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯。12.根據權利要求1的化合物，所指定的是2-〔〔2-〔〔〔(2-甲基環己基)氧基〕羰基〕氨基〕-3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯。13.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯基乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸(±)-三環〔3，3，1，13，7〕癸-2-基酯。14.根據權利要求1的化合物，所指定的是(+)或(-)〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代-2-〔(2-苯基乙基)氨基〕乙基〕氨基甲酸2-氯環己基酯。15.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔2-〔〔1-(羥甲基)-2-苯基乙基〕氨基〕-1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-氧代乙基〕氨基甲酸三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯。16.根據權利要求1的化合物，所指定的是2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基丁二酸酯。17.根據權利要求1的化合物，所指定的是2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基丁二酸酯。18.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，R＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。19.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔1S-〔1α，2β〔S＊(S＊)〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2，2，1〕庚-2-基)氨基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。20.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-〔R＊、S＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。21.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代丁酸。22.根據權利要求1的化合物，所指定的是(R)-三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基〔1-(1H-吲哚-3-基甲基)-1-甲基-2-〔甲基-(2-苯基乙基)氨基〕-2-氧代乙基氨基甲酸酯。23.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-2-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亞硫酰基〕乙酸。24.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸。25.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-〔R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕亞硫酰基〕乙酸乙酯。26.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕磺酰基〕乙酸。27.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-〔R＊，R＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。28.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-〔〔2-〔〔2-〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕硫代〕乙酸。29.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊(E)〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸甲酯，(二環體系為1S-內)。30.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔1S-〔1α，2β〔S＊〔S＊(E)〕〕，4α〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔〔(1，7，7-三甲基二環〔2.2.1〕庚-2-基)氧基〕羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸，(二環體系為1S-內)。31.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，R＊)〕-3-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-1-苯基乙基〕氨基〕-3-氧代丙酸。32.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-3-(1H-吲哚-3-基甲基)-3-甲基-4，10-二氧代-6-(苯基甲基)-11-氧代-8-硫雜-2.5-二氮雜十三烷酸，或三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基酯。33.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕苯丁酸。34.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-β-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-碘-苯丁酸，其中碘基可是Ⅰ-125或Ⅰ-127。35.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-(R＊，S＊)〕-N-〔3-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-1-氧代-2-〔〔(三環〔3.3.1.13，7〕癸-2-基氧基)羰基〕氨基〕丙基〕氨基〕-4-苯基丁基〕甘氨酸。36.根據權利要求1的化合物，所指定的是〔R-〔R＊，S＊-(E)〕〕-4-〔〔2-〔〔3-(1H-吲哚-3-基)-2-甲基-2-〔〔(二環〔3.3.1〕壬-9-基氧基)羰基〕氨基〕-1-氧代丙基〕氨基〕-3-苯基丙基〕氨基〕-4-氧代-2-丁烯酸。37.一種藥物組合物，它包括適量的能有效抑制哺乳動物食欲的根據權利要求1的一種化合物和一種藥物上可接受的載體。38.一種藥物組合物，它包括適量的能有效減少哺乳動物的胃酸分泌的根據權利要求1的一種化合物和一種藥物上可接受的載體。39.一種藥物組合物，它包括適量的能有效減少哺乳動物的焦慮的根據權利要求1的一種化合物和一種藥物上可接受的載體。40.一種結構式如下的化合物其中R1如權利要求1中所定義。41.一種結構式如下的化合物其中R是1-金剛烷基，2-金剛烷基，4-原金剛烷基，9-芴基甲基，外-冰片基、內-冰片基、外-降冰片基、內-降冰片基，2-氯環己基、2-甲基環己基或樟腦基。42.一種制備根據權利要求41的化合物的方法，它包括將下式的化合物與光氣或光氣取代物反應生成下式的化合物然后將式Ⅳ化合物與〔D〕-α-甲基色氨酸反應生成權利要求41的化合物。43.一種制備下式化合物的方法其中R是1-金剛烷基，2-金剛烷基，4-原金剛烷基，9-芴基甲基，外-冰片基，內-冰片基，外-降冰片基，內-降冰片基，2-氯環己基、2-甲基環己基或樟腦基，該方法包括將下式的游離胺與取代的乙酰氯反應生成式Ⅰ化合物，如果需要的話，將其轉化為藥物上可接受的鹽。44.一種制備下式磺酰胺的方法，其中R是1-金剛烷基，2-金剛烷基，4-原金剛烷基，9-芴基甲基，外-冰片基，內-冰片基，外-降冰片基，內-降冰片基，2-氯環己基，2-甲基環己基或樟腦基，該方法包括將下式的游離胺與取代的磺酰氯反應生成式Ⅰ化合物，如果需要的話，將其轉化為藥物上可接受的鹽。45.一種制備下式化合物的方法，其中R是1-金剛烷基，2-金剛烷基，4-原金剛烷基，9-芴基甲基，外-冰片基，內-冰片基，外-降冰片基，內-降冰片基，2-氯環己基，2-甲基環己基或樟腦基，該方法包括將下式的游離胺與取代的異氰酸酯反應生成式Ⅰ化合物，如果需要的話，將其轉化為藥物上可接受的鹽。46.一種藥物組合物，它包括適量的能有效治療哺乳動物的胃腸潰瘍的根據權利要求1的一種化合物和一種藥物上可接受的載體。47.一種藥物組合物，它包括適量的能有效治療哺乳動物的精神病行為的根據權利要求1的一種化合物和一種藥物上可接受的載體。48.一種藥物組合物，它包括適量的能有效阻滯哺乳動物因停止服用藥物或酒精所引起的反應的根據權利要求1的一種化合物和一種藥物上可接受的載體。49.一種藥物組合物，它包括適量的能有效增強嗎啡和其它類鴉片在治療疼痛中的作用的根據權利要求1的一種化合物。50.一種制備式Ⅰ化合物的方法，它包括使用一種合適的縮合劑和一種合適的溶劑，在溫度約為20℃至80℃下，將下式的化合物與合適的下式的胺縮合全文摘要本發明披露了新的非天然的α-取代的色氨酸-苯丙氨酸衍生物類二肽，它用作治療肥胖癥、胃腸道中胃酸分泌過多癥，與胃泌素有關的腫瘤的藥劑或作為抗精神病藥，進一步地，這些化合物是抗焦慮藥和抗潰瘍藥以及是預防因長期治療或使用尼古丁、安定、酒精或可卡因進行長期治療后停止用藥所產生的停藥反應的藥劑。本發明也披露了一些藥物組合物和使用這些類二肽的治療方法，以及制備類二肽和用于其制備的新的中間體的方法。本發明的另一特征是使用主題化合物制備藥物和診斷組合物。文檔編號C07D403/00GK1049165SQ9010680公開日1991年2月13日申請日期1990年6月29日優先權日1989年6月29日發明者戴維·克里斯托弗·霍威爾,馬丁·克萊夫·普里查德,雷金納德·斯圖爾特·理查德遜,愛德華·羅伯特斯,朱利安·阿蘭達申請人:沃納-蘭伯特公司