專利名稱：吡喃并苯并二唑的旋光析分方法
技術領域：
本發明涉及旋光吡喃并苯噁二唑化合物，該化合物是合成用于治療高血壓和哮喘的吡喃并苯并噁二唑衍生物重要中間體。本發明還涉及將吡喃并苯并噁二唑化合物拆分的方法。
通式Ⅲ表示的吡喃并苯并噁二唑衍生物(以下簡稱化合物Ⅲ)可以以其外消旋混合物(特開昭No 49788/9990和USPNo4900752)而制得。
式中，A是羥基或OC(O)CH3-nXn(X為F、Cl、Br、甲基或甲氧基，n是0或1～3的整數);
當R1為氫時，R2是氫、C(Z)CH3-nXn(其中Z是氧或硫，X和n定義如上)或者C(Z)NHCH3-nXn(其中Z和n如上所述);
當R1不是氫時，R1和R2一起代表(CH2)m-1C(Z)(其中m是4或5，Z定義如上)，(CH2)m-2NHC(Z)或(CH2)m-2OC(Z)基(其中Z和m定義如上)。化合物Ⅲ具有強烈的擴張血管和降壓活性，因此預計其作為治療高血壓、心絞痛、心律失常、腦循環失常和哮喘的藥物是很有用的。
如J特許公開，49788/7990所述，化合物Ⅲ可按下列方式完成反應式1
在上述反應式中，Y是離去基團，例如鹵原子(如氯、溴或碘，乙酰氧基或三氟乙酰氧基;
Y1是氯、溴、碘、O或P-甲苯磺酸基或甲磺酸基;
m、n和X定義如上。
化合物〔A〕，即R1是氫時的化合物(Ⅲ)可以通過如需要在堿存在下使以外消旋混合物的形式得達的吡喃并苯并噁二唑化合物((簡稱化合物〔(±)Ⅰ〕)與酰化劑YC(O)CH3-nXn(其中X、Y和n定義如上)反應(參照反應式1)而制得。
化合物(B)，即R1是氫時的化合物〔Ⅲ〕可以通過使化合物〔(±)Ⅰ〕與異氰酸酯C(O)NCH3-nXn或異硫代氰酸酯XnCH3-nNC(S)(其中，X，Z和n定義如上)反應而制得(參照反應式2)。
化合物(C)，即R1和R2一起為(CH2)m-1C(O)基時的化合物(Ⅲ)可以通過在根據需要而使用的有脫堿存在下使化合物〔(±)Ⅰ〕與酰化劑YC(O)(CH2)m-1Y1(其中Y、Y1和m定義如上)反應，然后再在根據需要而使用的堿的存在下環化反應產物而制備(參照反應式3)反應物〔D〕，即R1和R2一起為(CH2)m-2NHC(Z)基(其中Z和m定義如上)時的化合物〔Ⅲ〕可以如下制備，即使化合物〔(±)Ⅰ〕與異氰酸酯(O)CN(CH2)m2Y1或異硫代氰酸酯(S)CN(CH2)m-2Y1(其中，Y1及m定義如上)反應，然后在根據需要使用的堿的存在下使反應產物環化(參照反應式4)。
化合物〔E〕，即R1和R2一起為(CH2)m-2OC(O)(其中m定義如上)時的化合物〔Ⅲ〕可以如下制備，即使化合物〔(±)Ⅰ〕與鹵代碳酸酯YC(O)O(CH2)m-2Y1(其中Y、Y1和m定義如上)在根據需要使用的堿的存在下反應，然后在根據需要使用的堿的存在下使反應產物環化(參照反應式5)。
在上述反應式中，Z是硫的化合物〔Ⅲ〕可以通過用Lawesson試劑將對應的Z為氧的化合物硫化來制備。
如特許公開No49798/1990所述，化合物〔(±)Ⅰ〕可按下列方式制備
化合物〔(±)Ⅰ〕可這樣制備，即用次氯酸鈉處理已知化合物(F(，用還原劑。如亞磷酸三乙酯來還原所形成的化合物〔G)的N-氧基，然后使所形成的化合物(H)與氨在惰性溶劑中反應。
但是還沒有過關于化合物〔(±)Ⅰ〕的旋光析分的極道。
另外，上述外消旋化合物〔Ⅲ〕，在吡喃環的3，4位帶有2個不對稱碳原子，所以它有兩個旋光異構體(化合物〔Ⅲ＊〕和〔Ⅲ＊＊〕)。但是上述特許公開No.49788/1990既沒有敘述該旋光吡喃并苯并噁二唑衍生物，也沒有敘述任何他的制備方法。
在醫藥領域，經常發現旋光異物體在藥理活性和安全性上相互不同。因此，期望旋光析分這些異構物以便開發出更好的藥品。
本發明人發現對應于化合物〔Ⅲ＊〕的旋光吡喃并苯并噁二唑衍生物在醫藥活性上顯著地優于對應于化合物〔Ⅲ＊＊〕的旋光吡喃并苯并噁二唑衍生物。化合物〔Ⅲ＊〕是通過在乙醇中呈右旋的旋光吡喃并苯并噁二唑化合物(對應于化合物〔(+)〕，該化合物將在后面描述)。化合物〔Ⅲ＊＊〕是通過一種對映體(對應于化合物〔(-)Ⅰ〕，該化合物將在后面描述)。本發明就是如此為基礎完成的。
因此，本發明涉及旋光拆分化合物〔(±)Ⅰ〕的方法，該方法包括使通式〔(±)Ⅰ〕的吡喃并苯并噁二唑化合物的外消旋混合物與通式〔Ⅱ〕的旋光羧酸(簡稱化合物(Ⅱ)反應，
然后再分離形成的非對映鹽。另外，本發明還涉及通過上述方法制得的介于2個旋光異構體之間的在乙醇中呈右旋的旋光吡喃并苯并噁二唑化合物〔(±)Ⅰ〕(對應于上述化合物〔(+)Ⅰ〕)。
化合物(Ⅱ)是一種旋光析分劑并以化合物〔(+)Ⅱ〕和〔(-)Ⅱ〕2個旋光異構體存在，它可以通過特許公開No.83144/1986的方法而制備。
現在敘述將化合物〔(+)Ⅰ〕旋光拆分為化合物〔(+)Ⅰ〕和其對映體，即化合物〔(-)Ⅰ〕的方法。
〔反應式Ⅰ〕步驟A
在步驟A中，化合物〔(±)Ⅰ〕與旋光拆分劑化合物〔(-)Ⅱ〕反應，然后再結晶。因此，非對映鹽〔(+)Ⅰ.(-)Ⅱ〕可很容易地以晶體形式制得。
但是，應注意得到的晶體根據使用的溶劑可以是溶解的(見實施例)。
同樣，非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ〕也可以通過用化合物〔(+)Ⅱ〕化合物〔(+)Ⅱ〕作旋光拆分劑來制備。
因此，化合物〔(±)Ⅰ〕的所希望的旋光異構體可以通過選擇合適的拆分劑而得到。
在步驟A中使用的溶劑，雖然本發明要求不嚴格，但是以酮例如丙酮和甲基異丁基酮為最好。在這種情況下，非對映鹽以溶劑合物的形式結晶出。
反應溫度通常為-20～100℃，最好為10～30℃。
結晶溫度通常為-20～50℃，最好為-10～20℃。
如此結晶出的非對映鹽可以用例如丙酮進行進一步的重結晶，得到一種高純度的非對映鹽晶體。
在步驟B中，結晶非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ〕或其溶劑合物與一種堿反應，該堿選自碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉和氫氧化鉀。這就可以容易地得到在乙醇中顯右旋的目的化合物〔(+)Ⅰ〕。同樣同樣，化合物〔(-)Ⅰ〕也可很容易地從非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ〕或其溶劑合物來制備。
化合物〔(+)Ⅰ〕的旋光純度可以這樣決定，即使該化合物與
異氰酸甲酯反應得到通式〔(+)Ⅳ〕的化合物，然后用旋光液體色譜柱(Childcel OC mfd.by Daicel Chemical imdustries Ltd.)來分析得到的化合物。
化合物〔(-)Ⅰ〕的旋光純度可以用同樣的方法確定。
從后面的測試實施例中可以看出，根據上述特許公開49788/1990的方法由化合物〔(+)Ⅰ〕制備的化合物〔Ⅲ°〕由化合物〔(-)Ⅰ〕制備的其對映體(化合物〔Ⅲ＊＊〕)相比具有極高的降血壓活性。
所以，很明顯，化合物〔Ⅲ＊〕用于治療例如高血壓將比化合物(Ⅲ)更為有效。
用旋光液體色譜柱(Chiralcel OC，mfd，by Daicel Chemical industries.Ltd〕進行的分析證明在由化合物〔(+)Ⅰ〕制備化合物〔Ⅲ＊〕或由化合物〔(-)Ⅰ〕制備化合物〔Ⅲ＊＊〕的過程中沒有外消旋發生。
應用實施例、實施例和比較實施例(1)應用實施例將化合物〔Ⅲ＊〕和〔Ⅲ＊＊〕各溶在或懸浮0.5%用基纖維素水溶液中，用此對11周齡的三只雄性有自發高血壓的大鼠用胃探針進行強制口服給藥。
將實驗動物在溫箱中在50℃預加溫3-5分鐘，然后將其放在37℃的護架上用tail-cuff方法(KN-210-1，mfd.by Natoume Seisakusho Co.，Ltd)測量收縮血壓。表1給出了給藥1小時后血壓的降低百分數。每一數字都是三只動物的平均值。
表2給出了化合物〔Ⅲ＊〕和〔Ⅲ＊＊〕的分析數據。
實施例實施例1(a)步驟A非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ丙酮溶劑合物〕和非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ丙酮溶劑合物〕使117.6g(0.500mol)(±)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(化合物〔(±)Ⅰ〕)和92.9g(0.510mol)(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(化合物〔(-)Ⅱ〕溶在1000g丙酮中并且在冰冷下攪拌3小時。
通過吸濾過濾沉淀的結晶，用500ml冰冷丙酮洗滌并減壓干燥。得到64.6g非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ丙酮溶劑合物〕(白黃色結晶，產率27.2%，旋光純度85.5%e.e)。
將該非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ丙酮合物〕在270g丙酮中回流加熱，然后蒸出77g丙酮。殘余物在2小時內在冰冷條件下結晶出。這樣該非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ丙酮合物〕的旋光純度提高到了100%e.e.(產率80%)。
在測量該產物的熔點的過程中，該產物在大約102℃開始緩慢分解。在乙酸中用高氯酸進行非水滴定的結果證實，丙酮分子被溶劑化。
另一方面，合并濾液并蒸除丙酮。然后往殘余物中加入1500ml乙酸乙酯、1000ml水、32.8g(0.39(0.39mol)碳酸氫鈉和200g氯化鈉，接著振蕩。
靜置獲得的溶液，從而產生相分離。收集乙酸乙酯相并往其中加入200ml水，6.56g(0.078mol)碳酸氫鈉和40g氯化鈉，再次振蕩獲得的混合物，然后靜置，從而產生相分離。
通過加入無水硫酸鈉對由此獲得的乙酸乙酯進行干燥，然后過濾，再蒸除乙酸乙酯。由此獲得94.7g棕色固體。
將該棕色固體和73.4g(0.403mol)(+)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(化合物〔(+)Ⅲ〕溶于700g丙酮并在凍冷卻下攪拌3小時。
抽濾由此析出的結晶，用280ml冰冷卻的丙酮洗滌，然后減壓干燥。由此獲得75.79g淺黃色晶狀的非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ丙酮溶劑化物〕，產率為31.9%，旋光純度為100%e.e。
在測量該產物的熔點的過程中，該產物在大約102℃開始緩慢分解，在丙酸中用高氯酸進行無水滴定的結果證實，丙酮分子被溶劑化。
(b)步驟B化合物〔(+)Ⅰ〕和〔(-)Ⅰ〕的拆分
往66.7g(0.140mol)非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ丙酮溶劑化物〕中加入1000ml乙酸乙酯、700ml水、17.0g(0.160mol)碳酸鈉和140g氯化鈉，接著振蕩，然后靜置，從而產生相分離。
收集乙酸乙酯相，用200ml水、2.1g(0.020mol碳酸鈉和40g氯化鈉洗滌，接著用氯化鈉的水溶液(40g/200ml水)進一步洗滌。然后加入無水硫酸鈉對乙酸乙酯相進行干燥，過濾。在蒸除乙酸乙酯后，獲得31.85g化合物〔(+)Ⅰ〕，產率為96%。
按與上述相同的方法獨立地對非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ丙酮溶劑化物〕進行處理，由此獲得化合物〔(-)Ⅰ〕。
分析數劇m.p.145-146℃(化合物〔(+)Ⅰ〕和〔(-)Ⅰ〕)旋光度化合物〔(+)Ⅰ〕〔α〕25D+189°(C＝0.50，乙醇)化合物〔(-)Ⅰ〕〔α〕25D-189°(C＝0.50，乙醇)旋光純度(在表2所定的條件下測定)將各個試驗化合物與異氰酸甲酯反應。用旋光液相色譜柱(Chiralcel OC.由Daicel Chemical Industries制造)，對由此獲形的脲化合物進行分析。
化合物〔(+)Ⅰ〕和〔(-)Ⅰ〕所示的旋光純度均為100%e.e。
NMR光譜化合物〔(+)Ⅰ〕和〔(-)Ⅰ〕所示的光譜與化合物〔(±)Ⅰ〕;即外消旋混合物的光譜相同。
NMR(CDCl3+DMSO-d6(ppm)1.26(3H)，1.49(3H)，2.80-3.30(5H)，3.33(1H)，3.78(1H)，6.82(1H)和7.98(1H)實施例2(a)步驟A非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅰ〕甲異丁酮溶劑化物〕和非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ甲異丁酮溶劑化物的拆分。
將4.70g(20mmol)(±)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(化合物〔(±)Ⅱ〕和3.70g(20.3mmol)(-)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(化合物〔(-)Ⅱ〕)溶于27.8g甲異丁酮中并在21℃攪拌15分鐘。
往由此獲得的溶液中加入10mg晶種〔(-)Ⅰ·(-)Ⅱ甲異丁酮溶劑化物〕，在20℃攪拌15分鐘，再繼續攪拌2小時，從而結晶生產物。接著停止攪拌，將反應混合物在冷凍機中靜置過夜。
抽濾由此析出的晶體，用7.1g冷甲異丁酮洗滌并減壓干燥。由此獲得4.49g淺黃色晶狀的非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ甲異丁酮溶劑化物〕，產率為44.4%。
在測量該產物的熔點的過程中，該產物在大約95℃開始緩慢分解。在乙酸中用高氯酸進行非水滴定的結果證實，甲異丁酮分子被溶劑化。
另一方面，合并濾液，往其中加入28.2g20%的氯化鈉水溶液和1.22g(11.5mmol)碳酸鈉。振蕩獲得的混合物靜置，從而產生相分離。收集甲異丁酮相，再與9.4g 20%的氯化鈉水溶液一起振蕩。然后再靜置，從而產生相分離。
往由此獲得的甲異丁酮相中加入2.07g(11.4mmol)(+)-2-(4-羥基苯氧基)-丙酸(化合物〔(+)Ⅱ〕)。在室溫下通過攪拌使化合物溶解后，往其中加入10mg晶種〔(-)Ⅰ·(+)Ⅱ甲異丁酮溶劑化物，從而結晶出產物。然后將反應混合物在冷凍機中靜置過夜。
抽濾由此析出的晶體，用7.1g冷卻的甲異丁酮洗滌，減壓干燥。由此獲得4.25g淺黃色晶狀的非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅰ〕甲異丁酮溶劑化物，產率為41.1%。
在測量該產物的熔點的過程中，該產物在約95℃開始緩慢分解。在乙酸中用高氯酸進行非水滴定的結果證實，甲異丁酮分子被溶劑化。
(b)步驟B化合物〔(+)Ⅰ〕和〔(-)Ⅰ〕的拆分往4.20g(8.23mmol)上述步驟A獲得的非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅰ〕甲異丁酮溶劑化物中加入53.4g乙酸乙酯，42.7g水，0.873g(8.23mmol)碳酸鈉和10.7g氯化鈉;接著振蕩，然后靜置，從而產生相分離。
收集乙酸乙酯相，用14.2g水和3.6g氯化鈉洗滌。
往乙酸乙酯相中加入無水硫酸鈉從而進行干燥，過濾。在蒸除48.6g乙酸乙酯后，往殘余物中加入7.3g己烷，接著冰冷卻結晶三小時。然后收集由此析出的晶體，獲得1.84g化合物〔(+)Ⅰ〕產率為95%。
用與上述相同的方法處理非對映鹽〔(-)Ⅰ·(+)Ⅰ〕甲異丁酮溶劑化物，由此獲得化合物〔(-)Ⅰ〕。
化合物〔(+)Ⅰ〕和〔(-)Ⅰ〕所示的旋光純度均為100%e.e。
(3)對比實施例對比實施例1(a)(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(已-(1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(中間體)的合成。
在室溫下攪拌715mg(3.04mmol)(+)-7，8-二氫-6，6-2甲基-7-羥基-8-氨基-64-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑〔化合物(+)Ⅰ〕，470μl三乙胺和70ml二氯乙烷。往獲得的溶液中加入430μl(3.34mmol)5-氯戊酰氯。反應2小時后，用水洗滌反應混合物三次。用無水硫酸鈉干燥二氯甲烷相，過濾，在蒸除溶劑后，獲得標題化合物。該產物不再經過任何純化，用于下步反應。
(b)(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-哌基)-6H-吡喃并〔2，3-f〕-苯并-2，1，3-噁二唑(相應于化合物〔Ⅲ＊〕)的合成。
將1.08g(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(正-(1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑，8.40g(60.8mmol)碳酸鉀和1.01g(6.08mmol)碘化鉀懸浮在200ml丙酮中，并在氮氣氣氛下回流加熱9小時。
冷卻后;濾去不溶物，用乙酸乙酯稀釋濾液，用水洗滌二次，再用鹽水洗滌1次，用無水硫酸鈉干燥。
蒸除溶劑后，用制成的強胺薄層色譜(展開劑乙酸乙酯)處理殘余物。由此獲得40mg標題化合物(產率4%)。然后將一部分產物在乙酸乙酯中進行結晶，從而得到淺黃色晶體。
分析數據
m.p.180-182℃旋光純度100%e.e(參照表2)對比實施例2(a)(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(正-1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(中間體)的合成
在室溫下攪拌769mg(3.27mmol)(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3，f〕苯并-2，1，3-噁二唑〔化合物(-)〕，500μl(3.60mmol)三乙胺和70ml二氯甲烷。往獲得的溶液中加入465μl(3.60mmol)5-氯戊酰氯。反應2小時后，用水洗滌反應混合物三次。用無水硫酸鎂干燥二氯甲烷相，過濾。蒸除溶劑后，獲得標題化合物。該產物不再經過任何處理而用于下步反應。
(b)(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(2-氧代-1-哌啶基)-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(相應于化合物〔Ⅲ＊〕)的合成。
將1.16g(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(正-(1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑，9.04g 65.4mmol)碳酸鉀和1.09g(6.54mmol)碘化鉀懸浮在200ml丙酮中，在氮氣氣氛下回流加熱9小時。
冷卻后，濾去不溶物，用乙酸乙酯稀釋濾液，用水洗二次，再用食鹽的飽和水溶液洗滌一次，用無水硫酸鈉干燥。
蒸除溶劑后，用制成的硅胺薄層色譜(展開劑乙酸乙酯)處理殘余物。由此獲得47mg標題化合物(產率5%)。然后將一部分產物在乙酸乙酯中結晶，從而得到淺黃色晶體。
分析數據m.p.180-182℃旋光純度100%e.e.(參照表2戶對比實施例3(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-丙酰氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(相應于化合物〔Ⅲ＊＊〕)的合成
在室溫下攪拌1.29g(5.48mmol)(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑〔化合物(+)Ⅰ〕、690mg(6.8mmol)二乙胺和40ml二氯甲烷，往其中加入610mg(6.6mmol)丙酰氯。在室溫下攪拌混合物4小時。用600ml乙酸乙酯和300ml水萃取反應混合物。收集有機相并用無水硫酸鈉進行干燥。過濾，將蒸除溶劑后獲得的殘余物用含10g乙酸乙酯和5g己烷，在冷凍機中靜置過夜，然后抽濾。每次均用3ml的乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗滌獲得的晶體二次，減壓干燥，從而獲得無色的標題化合物。
分析數據m.p179-180℃旋光純度100%e.e.(參照表2)
對比實施例4(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-丙酰氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(相應于化合物Ⅲ＊＊〕的合成
在室溫下攪拌52mg(0.22mmol)(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-(正-(1-氧代-5-氯)戊基)氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑〔化合物(-)Ⅰ〕，34μl(0.24mmol)之乙胺和5ml二氯甲烷，往其中加入21μl(0.24mmol)丙酰氯，在室溫下攪拌混合物6小時。
反應完成后，用水洗滌反應混合物二次，用無水硫酸鎂干燥。蒸除溶劑后，用乙醇對殘余物進行結晶，從而獲得15mg純標題化合物(產率23%)分析數據m.p179-180℃旋光純度100%e.e.(參照表2)對比實施例5(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲基脲基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(相應于化合物(+)Ⅳ)的合成
在室溫下攪拌300mg(1.28mmol)·(+)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f苯并-2，1，3，-噁二唑〔化合物(+)〕和15ml二氯甲烷，往獲得的溶液中加入120mg(2.10mmol)異氰酸甲酯，在室溫(20℃)下攪拌混合物5小時。
在冷凍機中結晶反應混合物，過濾由此析出的晶體。由此獲得214mg無色晶狀的標題化合物(產率58%)。
分析數據m.p165-167℃旋光純度100%e.e(參照表2)對比實施例6(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-甲基脲基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(相應于化合物(-)Ⅳ的合成。
在室溫下攪拌300mg(1.28mmol)(-)-7，8-二氫-6，6-二甲基-7-羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并2，1，3-噁二唑〔化合物(-)Ⅰ〕和20ml二氯甲烷。往獲得的溶液中加入120mg(2.10mmol)異氰酸甲酯。在室溫(20℃)下攪拌混合物5小時。
在冷凍機中結晶反應混合物，過濾由此析出的晶體。由此獲得195mg無色晶狀的標題化合物(產率52%)。
分析數據m.p165-167℃旋光純度100%e.e.(參照表2)對比實施例77，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環氧-6H-吡喃〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑-3-氧化物(化合物〔G〕)
7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環氧-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(化合物〔H〕)的合成
在60℃攪拌1.00g(4.27mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環氧-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑-3-氧化物(化合物〔G〕和6ml苯，在15分鐘內往其中滴加0.80ml(4.70mmol)三乙膦，接著攪拌獲得的混合物3小時。
蒸除溶劑后，用硅胺柱色譜法(展開劑乙酸乙酯/己烷＝1∶1(V/V)〕處理殘余物，由此獲得0.82g標題化合物(產率88%)用己烷對一部分該產物進行重結晶，得到黃色晶體。
分析數據m.p97-99℃對比實施例97，8-二氫-6，6-二甲基-7，羥基-8-氨基-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(化合物(+)Ⅰ〕的合成。
在室溫下攪拌4.41g(18.9mmol)6-氨基-3，4-二氫-2，2-二甲基-3，4-環氧-7-磺基-2H-苯并〔b〕吡喃(化合物〔F〕、1.29g(32mmol)氫氧化鈉、400ml乙醇和40ml水，往其中緩慢滴加32.2g(26mmol)6%的次氯酸鈉水溶液，然后攪拌獲得的混合物1小時。
反應完成后，往其中加入11食鹽的水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物三次。合并乙酸乙酯相，用飽和鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥。
蒸除溶劑后，用硅胺柱色譜法(展開劑，乙酸乙酯/己烷＝1∶1(V/V)〕處理殘余物，由此獲得4.00g黃色晶狀的標題化合物(產率92%)分析數據m.p144-145℃對比實施例8
將0.82g(3.8)mmol)7，8-二氫-6，6-二甲基-7，8-環氧-6H-吡喃并〔2，3-f〕苯并-2，1，3-噁二唑(化合物〔H〕)溶于25ml16.7%氨/乙醇，然后在60℃使其在加壓玻璃管中反應48小時。
蒸除溶劑，用硅胺柱色譜法(展開劑乙酸乙酯/甲醇＝5∶1(V/V)〕處理殘余物。得到0.77g棕色固狀的標題化合物(產率87%)用乙醇的一部分使產物進行重結晶，獲得無色晶狀的純標題化合物。
分析數據m.p.150-162℃NMR(COCl3+DMSO-d68(ppm)1.26(34)，1.49(3H，2，80-3，30(5H)，3.33(1H)，3.78(1H)，6.82(1H)和7.98(1H)。
質譜133(50%)，163(100%)和235(M+，3%)。
權利要求
1.一種使通式[(+)Ⅰ]的吡喃并苯并噁二唑化合物旋光析分的方法，該方法包括使化合物[(+)Ⅰ]與通式[Ⅱ]的旋光羧酸反應，并將形成的非對映鹽分出。
2.權利要求1的方法，其中包括使通式〔(+)Ⅰ〕的化合物與通式〔(-)Ⅱ〕的化合物反應得到反應性產物，即結晶的非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ〕或其溶劑合物，并且用堿處理該非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ〕得到通式〔(+)〕的化合物。
3.權利要求2的方法，其中反應溫度是-20～100℃。
4.權利要求2的方法，其中所述非對映鹽〔(+)Ⅰ·(-)Ⅱ〕或其溶劑合物的結晶溫度是-20～50℃。
5.通式〔(+)Ⅰ〕的旋光吡喃并苯并噁唑化合物，該化合物在乙醇中呈現右旋。
全文摘要
一種使通式[(+)I]的吡喃并苯并二唑化合物旋光析分的方法，該方法包括使化合物[(+)I]與通式[II]的旋光羧酸反應，并將形成的非對映鹽分出。
文檔編號C07D498/04GK1048855SQ90104628
公開日1991年1月30日 申請日期1990年7月16日 優先權日1989年7月17日
發明者松本浩郎, 瀨戶凈智, 迫田良三 申請人:日產化學工業株式會社