專利名稱：新型立體異構體的制作方法
技術領域：
本發明涉及4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-芐腈化合物的各種立體異構體及其制備方法和用途。
申請人在1988年12月20日提出的、并在該申請的申請日之后公布的PCT/SE 88/00691號專利申請涉及一組對各種病因引起的急性及慢性心律失常有療效的新的化合物。在該申請中公開的一組化合物中包括了下面式(Ⅰ)所示的一種化合物，即4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2-羥基丙氧基]-芐腈
該化合物可以其立體異構體的混合物和各種不同的立體異體的形式得到，在上述的申請中指出了如下的兩種立體異構體4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈;
4-[3-[乙基[3-(丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈。
式(Ⅰ)的化合物有兩個手性中心(＊)。
現已發現，上述式(Ⅰ)的化合物的各種立體異構體及其藥學上可接受的鹽類是對各種病因引記的急性和慢性心律失常具有療效的有價值的新產品。這些立體異構體是4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)-丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)-丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)-丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)-丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈。
本發明的目的是提供比現有的抗心律失常藥物具有更少的顯著副作用的抗心律失常藥物。該化合物不應有，如減弱心神經纖維收縮力的作用。該化合物甚至可以有增強心神經纖維收縮力的作用。此化合物還應能把抗心律失常作用與中樞神經和胃腸作用區分開。
本發明的立體異構體可以其立體化學純的形式用于治療。
本發明也涉及如本發明所述的異構體的制備方法。
A.可以通過式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化合物反應制備式(Ⅰ)的化合物。
一般在一種適宜的溶劑，如異丙醇或N，N-二甲基甲酰胺中進行此反應。在40-100℃的溫度范圍加熱反應混合物直至反應完全。然后以常規方法分離產物;或B.可以通過式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物反應制備式(Ⅰ)的化合物。
一般可在一種適宜的有機溶劑，如乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中進行此反應。混合物中要加入一種適宜的有機堿或無機堿，-如三乙胺或碳酸鉀。然后將此混合物在90-100℃溫度范圍加熱直至反應完全，再以常規方法分離和純化產物。
本發明還涉及防止或減少哺乳動物(包括人)心臟的心律失常的方法，該方法包括在需要這樣的治療時對宿主服用有效量的所述的式(Ⅰ)化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽。
本發明也還涉及用所述的式(Ⅰ)化合物的立體異構體或其藥學上可接受的鹽作為藥劑，特別是用作為抗心律失常劑。
本發明也涉及用式(Ⅰ)化合物的立體異構體來制備對心臟的心律失常有效的藥劑。
下述的非限定性的例子進一步闡明了本發明。
實施例14-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)-丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈(a)乙基(3-(S＊)-丙基亞磺酰基)丙胺將27.2克(0.1摩爾)(-)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxy-phenyl)-2-oxide和17.73克(0.1摩爾)外消旋乙基(3-丙基亞磺酰基)-丙胺在750毫升丙酮和32.5毫升甲醇中的熱溶液冷卻至室溫，得到23.9克結晶物質。以0.25摩爾反應物的規模重復實驗一次，此次得到53.0克結晶。將兩次結晶合并，以丙酮-甲醇重結晶5次，最后得8.95克鹽。
將含有15.06克(0.0392摩爾)三辛胺的二氯甲烷溶液與19.6毫升2M鹽酸一起震搖。分開兩相、以水洗滌有機相。將有機相(此時含有氯化三辛銨)與8.8克(0.0196摩爾)上述經過拆分的鹽的水溶液一起攪拌90分鐘。分開兩相，以水洗滌有機層。合并水相，再以二氯甲烷洗滌，以10M氫氧化鈉溶液將該合并的水相的pH值調節到11.5。以二氯甲烷萃取四次，得到2.3克左旋的胺堿。以S＊標示的該化合物[α]20D-8.0°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR(與(-)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide形成的鹽);in CDCl310.80，12.95，15.81，17.55，19.49，19.58，20.41，36.59，36.61，42.37，45.50，48.73，53.67，54.71，76.79，76.83，77.34，109.63，119.69，126.42，126.50，128.33，128.93，155.83.
(b)(R)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-芐腈在室溫下，將2.71克(2S)-1-(4-氰基苯氧基)-3-甲磺酰氧基丙醇-2溶于40毫升1，2-二甲氧基乙烷的溶液與1.0克粉狀氫氧化鈉一起攪拌22小時。加入10毫升飽和氯化鈉溶液，此混合物以乙醚萃取兩次，再以5%碳酸氫鈉溶液洗滌，然后以硫酸鎂干燥。濾除干燥劑后，將濾液蒸發至干，得1.76克結晶物質，熔點67.5℃。[α]20D-14.7°(c＝1，丙酮)NMR13C in CDCl3;44.40，49.71，69.02，104.59，115.34，118.95，133.98，161.66ppm.
(C)4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈將3克乙基(3-(S＊)-丙基亞磺酰基)丙胺和3.18克(R)-4-(環氧乙烷基甲氧基]-芐腈的混合物在25毫升異丙醇中加熱回流16小時。蒸去溶劑，將粗產物溶于2M鹽酸中，以乙醚洗滌后，用2M氫氧化鈉溶液將該溶液的pH值調到11.5并以二氯甲烷萃取。將有機相蒸干，得到6.11克油狀物。
13C NMR in CDCl311.23，13.17，16.08，20.46，47.41，49.98，52.41，54.46，56.11，66.05，70.50，103.80，115.13，118.92，133.69，161.92ppm.
實施例24-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈(a)乙基(3-(R＊)-丙基亞磺酰基)丙胺以實施例1(a)的類似方法用(+)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide拆分外消旋乙基(3-丙基亞磺酰基)丙胺，得到右旋的胺堿。以R＊標示的該化合物的數據如下[α]20D+7.6°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR(與(+)-1，3，2-dioxaphosphorinane-5，5-dimethyl-2-hydroxy-4-(2-methoxyphenyl)-2-oxide形成的鹽);in CDCl310.92，13.07，15.93，17.66，19.56，19.70，20.52，36.72，36.73，42.48，45.61，48.85，53.79，54.82，76.92，76.96，77.45，77.49，109.73，119.81，126.54，126.62，128.44，129.06，155.95.
(b)(S)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-芐腈以實施例1(b)的類似方法，從2.7克(2R)-1-(4-氰基苯氧基)-3-甲磺酰氧基丙醇-2制得1.75克結晶物質。熔點68.0℃，[α]20D+14.5℃(c＝1，丙酮)。
13C NMR in CDCl344.21，49.58，68.90，104.25，115.20，118.86，133.80，161.53.
(c)4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈將2.3克乙基(3-(R＊)-丙基亞磺酰基]丙胺和3.18克(S)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-芐腈的混合物在19毫升異丙醇中加熱回流16小時。按實施例1(c)的類似方法進行處理后，得到4.1克油狀物。[α]20D+26.5°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.16，13.05，15.96，20.37，47.38，49.87，52.37，54.31，56.05，66.10，70.47，103.65，115.06，118.78，133.55，161.86.
實施例34-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈以實施例1(c)的類似方法，將2.3克乙基[(R＊)-3-丙基亞磺磺酰基]丙胺和2.5克(R)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-芐腈的混合物在19毫升異丙醇中加熱回流16小時。經常規的處理步驟后，得到4.27克油狀物。[α]20D-13.4°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.58，13.36，16.29，20.57，47.70，49.96，52.41，54.64，56.36，66.24，70.63，104.18，115.33，119.07，133.91，162.09.
實施例44-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈以實施例1(c)的類似方法，將2.3克乙基[3-(S＊)-丙基亞磺酰基]丙胺和2.5克(S)-4-(環氧乙烷基甲氧基)-芐腈的混合物在19毫升異丙醇中加熱回流24小時。經常規的處理步驟后，得到3.65克油狀物。[α]20D+11.1°(c＝1，CH3OH)。
13C NMR in CDCl311.56，13.33，16.25，20.54，47.71，49.92，52.42，54.53，56.31，66.33，70.64，104.03，115.33，119.06，113.86，162.11.
權利要求
1.以單一立體異構體形式存在的式Ⅰ的化合物或其藥學上可接受的鹽的制備方法，
4-[3-[乙基[3-((R*)-丙基亞磺酰基)丙基] 氨基]-2(R)- 羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((R*)- 丙基亞磺酰基) 丙基] 氨基]-2(R)- 羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((R*)- 丙基亞磺酰基) 丙基] 氨基]-2(R)- 羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((S*)- 丙基亞磺酰基) 丙基] 氨基]-2(S)- 羥基丙氧基]-芐腈，該方法包括，(a)使式(Ⅱ)的化合物與式(Ⅲ)的化物反應；
(b)或者使式(Ⅳ)的化合物與式(Ⅴ)的化合物反應
式中M為甲基或4-甲基-苯基。
2.化合物，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]芐腈或其藥學上可接受的鹽的制備方法。
3.化合物，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈或其藥學上可接受的鹽的制備方法。
4.化合物，4-[3-[乙基[3-((R＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈或其藥學上可接受的鹽的制備方法。
5.化合物，4-[3-[乙基[3-((S＊)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈或其藥學上可接受的鹽的制備方法。
6.按照權利要求1-5中任一項所述的用作為藥物的化合物的制備方法。
7.按照權利要求1-5中任一項所述的化合物用于制備抗心律失常藥劑的用途。
全文摘要
4-[3-[乙基[3-((R*)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((S*)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(R)-羥基丙氧基]-芐腈，4-[3-[乙基[3-((R*)-丙基亞磺酰基)丙基]氨基]-2(S)-羥基丙氧基]-芐腈等純的立體異構體及其藥學上可接受的鹽，其制備方法以及所述的化合物用于制備對心律失常有效的藥劑的用途。
文檔編號C07C317/02GK1048213SQ9010447
公開日1991年1月2日 申請日期1990年6月15日 優先權日1989年6月20日
發明者克努特·奧利·塞費德·阿爾姆格蘭, 基耶爾·希雅爾馬·安德遜, 賓特·戈蘭·杜克·杜卡, 博·羅伯特·藍姆, 格特·克里斯特·斯特蘭隆德 申請人:哈斯萊股份公司