丁烯酸衍生物的制作方法

專利名稱：丁烯酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有優異的藥物活性的丁烯酸衍生物。
在歐美，心血管疾病是死亡的首要原因。同時，雖然在日本腦血管疾病如腦中風在死亡原因中居首要地位，但由于生活方式和飲食已接近歐美，目前已出現局部缺血性心臟病迅速上升的趨勢。
術語“局部缺血性心臟病”是指對心肌的供氧不能滿足心肌對氧的需求時通常引起的一系列疾病。其代表性實例包括冠狀動脈硬化，急性心肌梗塞和心絞痛。雖然現采用硝基藥物，鈣拮抗藥或β-阻斷劑治療上述疾病，但至今尚未發現足夠有效的藥物。因此，有待開發一種優于現有藥物的新藥。
本發明人為獲得一種治療局部缺血性心臟病的新型藥物進行長時間的研究，業已發現將在下面描述的丁烯酸衍生物具有優異的冠狀血管舒張作用。
即，本發明的化合物是以下列通式(Ⅰ)表示的丁烯酸衍生物或其藥物上可接受的鹽
其中R′表示(1)雜芳基，(2)以式
表示的基團「其中R2和R2′可彼此相同或不同并各自代表氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，或者，R2和R2′可共同形成一個環，X表示氧或硫原子，以式＝N-R3代表的基團(其中R3表示氰基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)或以式
表示的基團(其中R′和R″可彼此相同或不同并各自表示氫原子或烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)」，(3)以式
表示的基團「其中R4表示氫原子或低級烷基、環烷基或烯丙基，R5表示氰基、低級烷基羰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基或氨磺酰基」，或(4)以式E-NH-表示的基團(其中E表示可被取代的雜芳基)，Z表示氧或硫原子或亞乙烯基(-CH＝CH-)或偶氮次甲基(-N＝CH-)，R6和R7可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，A表示C1-6亞烷基，其可帶有低級烷基或羥基取代的低級烷基取代基，該取代基與與亞烷基的任一碳原子鍵合，J表示以式
表示的基團「其中R8、R9和R10可彼此相同或不同并各自表示氫或鹵原子，低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氰基或三氟甲基、以式
表示的基團(其中R11和R12可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基)或烷酰氨基、或者，R8、R9和R10中任兩個可與相鄰碳原子一起形成烯化二氧基」，并且n表示1～6的整數。
在上述定義中，當Z是以式-CH＝CH-表示的基團時，即，當以式
表示的基團是苯基時，本發明的化合物是以下列通式(Ⅰ′)表示的丁烯酸衍生物
其中R′表示(1)雜芳基，(2)以式
表示的基團「其中R2和R2′可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，或者，R2和R2′可共同形成一個環，X表示氧或硫原子，以式-N-R3表示的基團(其中R3表示氰基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)或以式
表示的基團(其中R′和R″可彼此相同或不同并各自表示氫原子或烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)」，(3)以式
表示的基團「其中R4表示氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，R5表示氰基、低級烷基羰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基或氨磺酰基」，或(4)以式E-NH-表示的基團(其中E表示可被取代的雜芳基)，R6和R7可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基、環烷基或烯丙基，A表示C1-6亞烷基，其可帶有低級烷基或羥基取代的低級烷基取代基，該取代基與亞烷基的任一碳原子鍵合，J表示以式
表示的基團「其中R8、R9和R10可彼此相同或不同并各自表示氫或鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氰基或三氟甲基，以式
代表的基團(其中R11和R12可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基)或烷酰氨基，或者，R8、R9和R10中任兩個可與相鄰碳原子一起形成烯化二氧基」，并且n代表1～6的整數。
在本發明化合物(Ⅰ)的上述定義中，對于R2、R2′、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11和R12所定義的低級烷基可以是C1-6直鏈或支鏈烷基，其實例包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、正戊基、1-乙基丙基、異戊基和正己基、其中甲基和乙基是最優選的。
對于R8、R9和R10所定義的低級烷氧基可以是由上述任何低級烷基衍生的基團。
對于R3和R5所定義的低級烷氧羰基可以是由上述任何低級烷基衍生的基團。
對于R1所定義的雜芳基為取代的或未取代的雜芳基。雜芳基可含有一個或多個氮原子。其具體實例包括咪唑基如1-咪唑基和2-咪唑基;和3-吡啶基、4-吡啶基、1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基、1，4-二氫-4-氧-2-吡啶基，1-氧-4-吡啶基和1，4-二氫-4-氧-3-吡啶基，其中1-咪唑基、1-氧-4-吡啶基和1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基是最優選的。
這些雜芳基可以是由被低級烷基如甲基取代的雜芳基衍生的各基團，如上所述，雜芳基的優選實例是取代的或未取代的下式1-咪唑基
在上式中，Ra和Rb可彼此相同或不同并各自表示氫原子，硝基、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基或芳基磺酰基、鹵原子或低級烷氧基。
其中，以Ra為4-硝基，Rb為H的結構式表示的基團是優選的。
對于E所定義的雜芳基可以是取代的或未取代的雜環基。其優選實例包括各自含有一個或多個氮原子的五元環或六元環。這些基團可各自被低級烷基如甲基或低級烷氧基如甲氧基取代，此外，構成環的碳原子可與氧原子一起形成羰基。這種基團的代表性實例包括
R3表示氰基、低級烷酰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基、氨磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基，其中氰基是最優選的。
對于R8，R9和R10所定義的烷酰氨基是由上面具體描述的任何低級烷基衍生的基團。
A表示具有1-6個碳原子的亞烷基，最好是具有3或4個碳原子的亞烷基。亞烷基可被如上所述的低級烷基或羥基取代的低級烷基(例如甲基或羥甲基)在其上的任一碳原子上取代。
J表示以式
所示的基團(其中R8，R9和1010各自定義同上)。R8R9和R10中1-3個基團各自特別優選為低級烷基，其中以甲基最為可取。
在本發明的化合物中，具有下式(A)的化合物是優選的。
在式(A)中，Ra和Rb彼此獨立地為氫、硝基、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、鹵素或低級烷基羰基，Z為亞乙烯基、氧、硫或偶氮次甲基，R6、R7和Z定義同式(Ⅰ)，A′為具有4-6個碳原子的亞烷基，n為1-6的整數。
Ra和Rb同時為氫的式(A)化合物是最好的。次之的是Ra為氫，Rb為硝基或氰基的化合物，Z為亞乙烯基而形成苯環是最好的。次之的是Z為硫。R6和R7為氫或低級烷基較好。在烷基中甲基最好。R6為氫，R7為甲基最好。A′最好為具有4個碳原子的亞甲基，n為2最好，J表示的苯基最好為帶有一個以R8、R9和R10表示的C1-3低級烷氧基，特別是甲氧基。3，4-二甲氧苯基和3，5-二甲氧苯基最好。
式(B)、(C)、(D)和(E)所示的化合物較好。這些式中的所有取代基定義同前。
在式(C)中，R2和R2′最好為氫或低級烷基如甲基。X最好為硫或＝N-R3，R3定義同前。R3最好為氰基。Z最好為乙烯基。A最好為具有3或4個碳原子的亞烷基。m最好為2。J最好為帶有R8、R9和R10的苯基，例如3，4-二甲氧苯基和3，5-二甲氧苯基。
化合物(D)是式(C)所示的優選化合物。
在式(E)中，K為吡啶基如3-吡啶基和4-吡啶基，N-氧-4-吡啶基，1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基，1，4-二氫-4-氧-2-吡啶基或1，4-二氫-4-氧-3-吡啶基，其可帶有或不帶有低級烷基，Z最好為乙烯基和硫，A最好為具有3或4個碳原子的亞烷基，J為帶有R8、R9和R10的苯基。K最好為1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基，N-氧-4-吡啶基，和吡啶基。K的優選實例如下所示。
J最好為3，4-二甲基苯基或3，5-二甲氧苯基，最好的化合物具有下式(F)。A″為具有3-6碳原子的亞烷基。A″為n-C3H6，R6為氫，R7為甲基，n為2，帶有R8、R9和R10的苯基為3，4-二甲氧苯基的情況例外。然而，A″為具有3或4個碳原子的亞烷基，n為2，苯基上帶有3，5-二甲氧基或3，4-二甲氧基的情況較好。
在式(Ⅰ′)中，較好的是R1為R2R21N-CX-NH-和A為具有3或4個碳原子的烷基。對于其它優選實例，R1為
和A為具有4個碳原子的烷基，R1為咪唑基、A為具有4個碳原子的烷基和J為3，4-二甲氧苯基或3，5-二甲基苯基。J為3、4-二甲氧苯基或3，5-二甲氧苯基。R1為
。
優選的化合物如下。

例1、(E)-N-〔3-((N′-(2-3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺2.(E)-N-「3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺3.(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺4、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1N-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺6、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺7、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺8、(E)-N-「3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺9、(E)-N-「3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酰胺10、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺11、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺12、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺13、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺16、(E)-N-「3-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺22、(E)-N-「4-((N′-(2-(4-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺23、(E)-N-「4-((N′-(2-(4-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺27、(E)-N-「4-((N′-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺29、(E)-N-「3-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N2-甲基脲基)苯基)-3-丁烯酰胺30、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N2-甲基脲基)苯基)-3-丁烯酰胺31、(E)-N-「3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酰胺32、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-((1-甲基氨基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基」-3-丁烯酰胺37、(E)-N-「4-((N′-(2-(4-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺38、(E)-N-(4-((N′-(2-(3-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺42、(E)-N-「3-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-嘧啶-2-基)苯基)-3-丁烯酰胺43、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-嘧啶-2-基)苯基)-3-丁烯酰胺46、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(2-(1H-咪唑-1-基噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺47、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(4-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺48、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺49、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺50、(E)-N-「4-((N′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基」-3-丁烯酰胺51、(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-((1-甲基咪唑啉-4-酮-2-基)氨基)苯基」-3-丁烯酰胺55、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-基」-3-丁烯酰胺56、(E)-N-「4-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(1H-咪唑-1-基)呋喃-2-基」-3-丁烯酰胺57、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-「4-(N-氧-4-吡啶基)苯基」-3-丁烯酰胺58、(E)-N-「3-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基乙基)-N′-甲基)氨基)丁基)-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺61、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基」-3-丁烯酰胺62、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基」-3-丁烯酰胺65、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(2-甲氧基-5-吡啶基)苯基」-3-丁烯酰胺66、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-「4-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧-5-吡啶基)苯基」-3-丁烯酰胺67、(E)-N-「3-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺68、(E)-N-「3-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺69、(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺70、(E)-「N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-正丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺71、(E)-「N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺本發明提供一種包含如上所定義的藥物上有效量的化合物或其鹽和藥物上可接受的載體的藥物組合物。還提供一種通過給人服用藥物上有效量的如上所述定義的化合物或其鹽、治療、預防、減輕或改善缺血性心臟病的方法。
本發明的藥物上可接受的鹽包括無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽和磷酸鹽和有機酸鹽、例如甲酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。
雖然根據本發明化合物取代基的種類存在旋光異構體或互變體，但它們理所當然地落在本發明的范圍之內。
制備方法例如可按上述過程制備以通式(Ⅰ)代表的丁烯酸衍生物，其中以式
代表的部分是苯基，即，以下列通式表示的丁烯酸衍生物
(其中R′、R6、R7、A、J和n各自定義如上)
(其中R1，R6，R7，A，n和J各自定義如上)。
即，目的化合物(Ⅰ′)可如下制備使以通式(Ⅱ)代表的羧酸或其反應性衍生物與以通式(Ⅲ)代表的氨基化合物反應進行酰胺化。
化合物(Ⅱ)的反應性衍生物包括其酰基鹵，例如其酰基氯和酰基溴;酰基疊氮;其與N-羥基苯并三唑或N-羥基琥珀酰亞胺所形成的活性酯;其與烷基碳酸或對甲苯磺酸所形成的對稱酸酐。
當所用的化合物(Ⅱ)為游離酸類型時，上述反應宜在縮合劑如二環己基碳化二亞胺，1，1′-羰基二咪唑，氯甲酸乙酯，偶氮二羧酸二乙酯或二硫化聯吡啶存在下，在室溫或于-78℃或更低溫度下冷卻或通過加熱回流進行。
反應可在水或惰性有機溶劑中進行，使用基本上等摩爾量或稍過量的化合物(Ⅱ)或其反應性衍生物和化合物(Ⅲ)，惰性有機溶劑的實例包括甲醇，乙醇，吡啶，四氫呋喃、二噁烷、乙醚、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、二甲基甲酰胺、乙酸乙酯或乙腈。
根據反應性衍生物的種類，有時在反應時使用堿，例如二異丙基乙胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、二甲基吡啶、N，N-二甲基苯胺、4-二甲基氨基吡啶、碳酸鉀或氫氧化鈉有利于反應順利進行。
雖然反應溫度沒有特殊限制，而是依反應性衍生物的種類而變化，但是反應一般在-20℃至回流溫度下進行以獲得目的化合物。
用作本發明的起始物的以通式(Ⅱ)代表的化合物可通過例如下列方法制備
(在上述一系列結構式中，R1定義如上，ph代表苯基)(步驟1)在該步驟中，在銅催化劑如粉狀銅或氧化銅存在下，以通式(Ⅴ)表示的化合物與以通式(Ⅳ)表示的化合物按Ullmann反應法進行反應，得到化合物(Ⅵ)。該反應可在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑例如，硝基苯，二甲基甲酰胺或吡啶，或水存在下進行。
另外，也可通過使通式(Ⅴ)代表的化合物與以通式(Ⅳ)代表的化合物與某種金屬如鋰、鈉或鉀形成的鹽反應進行取代制成以通式(Ⅵ)代表的化合物。
該反應可在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、二噁烷、乙醚或四氫呋喃存在下進行。
(步驟2)可通過下述方法制備化合物(Ⅱ)按常規方法，在-78℃至室溫下，在有叔丁氧基鉀、苛性鉀、苛性蘇打、甲醇鈉、乙醇鈉或氫化鈉存在下，在某種溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基亞砜中，使以通式(Ⅵ)代表的化合物與以通式(Ⅵ′)代表的化合物反應。
另外，以上述通式(Ⅱ)代表的化合物也可通過例如下述方法制備「條件是R1為式
代表的基團，其中R2定義如上，R2′為氫原子，X為以式＝N-R3(其中R3定義如上)代表的基團」
(在上述一系列結構式中，R2和R3定義同上)(步驟1)在該步驟中，可按常規方法，在酸性或堿性條件下，水解以通式(Ⅱ′)代表的化合物的烷酰氨基和按常規方法使所得產物酯化制備通式(Ⅶ)所代表的化合物。
該水解反應進行的條件是在室溫下或加熱回流，在鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰存在下，在某種溶劑如水、含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃或含水二噁烷中。
該酯化反應進行的條件是在室溫下或加熱回流，在氯化氫，濃硫酸或對甲苯磺酸存在下，在某種溶劑如甲醇、乙醇或丙醇中。
(步驟2)在這一步驟中，以通式(Ⅶ)代表的化合物與以通式(Ⅷ)代表的化合物反應得到以通式(Ⅸ)代表的化合物。
該反應進行的條件是在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑存在下，有機溶劑的實例有氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺，在室溫下或加熱回流。
(步驟3)
在該步驟中，在縮合劑如N，N′-二環己基-碳化二亞胺存在下，以通式(Ⅸ)代表的化合物與以通式(Ⅹ)代表的化合物反應，得到以通式(Ⅺ)代表的化合物。
反應宜在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯或二甲苯存在下，于室溫或通過加熱回流進行。
另外，以通式(Ⅺ)代表的化合物可按下述方法制備按常規方法使以通式(Ⅸ)代表的化合物與硫酸二甲酯、四氟硼酸、三甲基氧鎓、四氟硼酸三乙基氧鎓、甲基碘或乙基碘反應，得到異脲或異硫脲衍生物，然后使異脲或異硫脲衍生物與以通式(Ⅹ)代表的化合物或其與鋰、鈉或鉀所形成的鹽反應。
該反應宜在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、乙腈、二噁烷、苯、甲苯或二甲苯存在下，于室溫或通過加熱回流進行。
(步驟4)按照常規方法，在酸性或堿性條件下，水解以通式(Ⅺ)代表的化合物，得到以通式(Ⅱ″)代表的化合物。
該水解反應進行的條件是在某種溶劑如水、含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃或含水二噁烷中，在鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰存在下，于室溫或通過加熱回流。
當R1為以式
(其中R2如上定義，X為氧或硫原子)的基團(即當R2′為H)時，如下所述，可按與上述步驟4所述相似的方法，通過水解以通式(Ⅸ)代表的化合物，容易地制得以通式(Ⅱ″′)代表的化合物
另外，以通式(Ⅺ)代表的化合物可按下述方法制備
(在上述一系列結構式中，R2R3和R13各自定義如上)即，可通過下述方法制備以通式(Ⅺ)代表的化合物使以通式(Ⅶ)代表的化合物與以通式(ⅩⅢ)代表的化合物反應并使所得產物與以通式(ⅩⅤ)代表的胺或其與鋰、鈉或鉀形成的鹽反應或使以通式(Ⅶ)代表的化合物與以通式(Ⅻ)代表的化合物反應。
這些反應各自進行的優選條件為在無任何溶劑或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如氯仿，二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、苯、甲苯或二甲苯存在下，于室溫或通過加熱回流。
此外，以通式(Ⅱ)代表的化合物可按下列方法制備
(在上述一系列結構式中，R4，R5和R13各自定義如上)(步驟1)以通式(ⅩⅩ)代表的化合物如下制備使以通式(Ⅶ)代表的化合物與以通式(ⅩⅦ)代表的原酸酯化合物如原甲酸甲酯，原甲酸乙酯，原乙酸甲酯，原乙酸乙酯，原丙酸甲酯或原丙酸乙酯反應并使所得產物與以通式(ⅪⅩ)代表的胺或其與鋰、鈉或鉀所形成的鹽反應或使通式(Ⅶ)代表的化合物與通式(ⅩⅥ)代表的化合物反應。
這些反應各自進行的優選條件是在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、苯、甲苯或二甲苯存在下，在室溫或通過加熱回流。
(步驟2)在酸性或堿性條件下，水解以通式(ⅩⅩ)代表的化合物，得到以通式(Ⅱ″″)代表的化合物。
該水解反應進行的條件是在某種溶劑如水、含水甲醇、含水乙醇、含水四氫呋喃或含水二噁烷中，在鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰存在下，在室溫或通過加熱回流。
此外，以通式(Ⅸ)(其中Ⅹ′為硫原子)代表的化合物可通過下列方法制備
(在上述一系列結構式中，R2，R2′和R13各自定義如上)(步驟1)在這一步驟中，在有或無堿存在下，使以通式(Ⅶ)代表的化合物與硫光氣反應，得到以通式(Ⅶ′)代表的化合物。堿可為三乙胺、吡啶或2，6-二甲基吡啶。
該反應進行的優選條件是在無任何溶劑存在或在有對反應呈惰性的有機溶劑，例如氯仿，二氯甲烷、二氯乙烷、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯或二甲基甲酰胺存在下，在常溫下或冰冷卻或加熱回流。
(步驟2)在這一步驟中，以通式(Ⅶ′)代表的化合物與以通式(ⅩⅤ′)代表的化合物反應，得到以通式(Ⅸ′)代表的化合物。
該反應進行的優選條件是在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、乙腈、苯、甲苯或二甲苯存在下，在常溫下或用冰冷卻或加熱回流。
另外，另一種起始物，即化合物(Ⅲ)可按例如下列方法制備(制備反應1)
(在上列各式中，R6，R7，n，A和J各自定義如上)(步驟1)在這一步驟中，按常規方法，以通式(ⅩⅪ)代表的化合物與以通式(ⅩⅫ)代表的化合物反應。得到化合物(ⅩⅩⅢ)具體講，二者之間的反應是在某種溶劑如苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜、二噁烷或四氫呋喃中，在堿如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或二異丙基乙胺存在下通過加熱進行，得到化合物(ⅩⅩⅢ)。
(步驟2)在堿如碳酸鉀或碳酸鈉存在下，通式(ⅩⅩⅢ)(其中Y′為一個離去基團，如鹵原子或甲磺酰氧基)代表的化合物與鄰苯二甲酰亞胺的堿金屬鹽(ⅩⅪⅤ)反應而轉化為化合物(ⅩⅩⅤ)。另外，以通式(ⅩⅩⅢ)(其中Y′為保護羥基如三苯甲氧基或叔丁基二甲基甲硅烷氧基)按下法轉化為化合物(ⅩⅩⅤ)按常規方法除去該化合物的保護基，所得產物與鄰苯二甲酰亞胺、三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯反應。在該反應中，使用對反應呈惰性的溶劑，其實例包括二甲亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、乙腈和四氫呋喃。
(步驟3)在有機溶劑如甲醇或乙醇存在下，將以通式(ⅩⅩⅤ)代表的化合物與例如一水合肼一起加熱回流。可制得化合物(Ⅲ′)(相當于以其中R6為H的式(Ⅲ)代表的化合物)。
(步驟4)以通式(Ⅲ)代表的化合物可如下制備在催化劑如鈀/碳，氧化鉑或阮內鎳存在下，在氫氣氣氛中，使以通式(Ⅲ′)代表的化合物(相當于以其中R6為H的式(Ⅲ)代表的化合物)與醛或酮反應，進行還原性胺化。
用于該步驟的醛或酮可為丙酮，環丁酮，環戊酮或苯甲醛。此外有機溶劑如甲醇、乙醇、苯、甲苯、二甲苯、二甲基甲酰胺、四氫呋喃、二噁烷或乙酸乙酯可用于該步驟。
此外，以通式(Ⅲ)代表的化合物可如下制備按常規方法，使以通式(Ⅲ′)代表的化合物轉化為酰胺或氨基甲酸酯，例如N-甲酰、N-乙酰、N-甲氧羰基或N-乙氧羰基衍生物并用金屬氫化合配合物如氫化鋁鋰或甲硼烷使所得酰胺或氨基甲酸酯還原。
該還原反應進行的條件是在某種溶劑如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷或二甘醇二甲醚中，在室溫下或通過加熱回流。
此外，化合物(ⅩⅩⅤ)可按下述方法制備
(在上列各式中，R7，n，A和J各自定義如上)即，化合物(ⅩⅩⅤ)可如下制備在堿如碳酸鉀、碳酸鈉、三乙胺或二異丙基乙胺存在下，于室溫或通過加熱回流，使以通式(ⅩⅪ)代表的化合物與化合物(ⅩⅩⅥ)反應。
在該反應中，可使用溶劑如二甲亞砜，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或乙腈。
(步驟1)在無任何溶劑或有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙醚、四氫呋喃、甲醇或乙醇存在下，通過加熱回流，使以通式(ⅩⅪ)代表的化合物與以通式(ⅩⅩⅦ)代表的化合物反應，得到化合物(ⅩⅩⅧ)。
(步驟2)在催化劑如鈀/碳、氧代鉑或阮內鎳存在下，使以通式(ⅩⅩⅧ)代表的化合物氫化，得到以式(Ⅲ″)代表的化合物。
該氫化反應進行的條件是在某種溶劑如甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺或乙酸乙酯中，在常壓或升高的壓力，常溫或較高溫度下。
(制備反應3)
(在上列各式中，R6，R7，n和J各自定義如上)(步驟1)按照常規方法，在酸性或堿性條件下，水解以通式(ⅩⅪⅩ)代表的內酰胺，得到以通式(ⅩⅩⅩ)代表的化合物。
該水解反應在室溫或加熱回流和鹽酸、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰存在下，在溶劑如水，含水甲醇，含水乙醇，含水四氫呋喃或含水二噁烷中進行。
(步驟2)以通式(ⅩⅩⅫ)代表的化合物可如下制備以通式(ⅩⅩⅩ)代表的化合物與以通式(ⅩⅩⅪ)代表的化合物反應進行酰化并用重氮甲烷使所得產物甲基化。
該酰化反應進行的條件是在有機溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、乙醚、四氫呋喃、二噁烷、苯、甲苯或二甲苯中，在堿如三乙胺、吡啶、碳酸鉀或碳酸鈉存在下，在常溫下或用冰冷卻或加熱回流。
(步驟3)可通過使以通式(ⅩⅩⅫ)代表的化合物與以通式(ⅩⅩⅩⅢ)代表的化合物反應而進行胺化，制得以通式(ⅩⅩⅩⅣ)代表的化合物。
該反應進行的條件是在無任何溶劑存在或有對反應呈惰性的有機溶劑，例如甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、乙醚、二噁烷、苯、甲苯、二甲苯或二甲亞砜存在下，在室溫下或通過加熱回流。
(步驟4)
用金屬氫化物如氫化鋁鋰或甲硼烷還原以通式(ⅩⅩⅩⅣ)代表的化合物，得到以通式(Ⅲ′″)代表的化合物。該反應進行的條件是在有機溶劑如四氫呋喃、乙醚、二噁烷、1，2-二甲氧乙烷或二甘醇二甲醚中，在室溫下或通過加熱回流。
用上述方法可制備本發明的目的化合物，以下列通式代表的化合物例外
(其中R1，R6，R7，n，A和J各自定義如上)，即，以通式(Ⅰ′)代表的化合物，其中以式
表示的部分被以式
(其中Z′代表氧或硫原子或偶氮次甲基)代表的基團所取代。
(制備反應4)
(式(Ⅲ)中的R6代表H)在上列各式中，R7n和J定義如上。
(第一步)不用任何溶劑或在溶劑如二氯甲烷、氯仿、乙腈，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、四氫呋喃、1，4-二噁烷、甲醇或乙醇中，在室溫下或通過加熱回流，使式(ⅩⅪ)的化合物與式(ⅩⅩⅩⅤ)的化合物反應，可得到化合物(ⅩⅩⅩⅥ)。
(第二步)在催化劑如鈀-碳，氧化鉑或阮內鎳存在下，通過使式(ⅩⅩⅩⅥ)的化合物氫化，可得到式(Ⅲ″)的化合物。
用于該步驟中的反應溶劑包括甲醇、乙醇等。在常溫或升高的溫度，常壓或升高的壓力下進行反應。
為了詳述本發明化合物的作用，現給出藥理試驗的實例。
藥理試驗實例對麻醉后開胸的狗的冠狀血流量增加作用雜種狗在吸入安氟醚麻醉后做開胸手術。在測量冠狀血流量時，將電磁流量探測器置于狗的左側彎曲的冠狀動脈上。
通過插入股靜脈的導管，以0.03mg/kg的劑量靜脈給予試驗化合物。
通過血流量變化比(基于給藥前的血流量)評價其增加冠狀血流量的作用，按下述標準，以符號(+)表示。
結果示于表1中。
表1對麻醉后開胸狗的冠狀血流量增加作用試驗化合物冠狀血流量(CBF)
化合物A++″″″B++″″C+++″″D++++″″E++″″F+″″G++++″″H+″″I+″″J+″″K+″″L++++″″M+++″″N++″″O++″″P+″″Q++試驗化合物K、O、P和Q的給藥劑量為0.01mg/kg。注)上表中的符號“+”，“++”，“+++”和“++++”分別表示表2所示的冠狀血流量的增加率。
表2CBF增加率+1～100%++101～200%
+++201～300%++++＞300%用于以上試驗實例的試驗化合物A-Q如下化合物A(例4的化合物)(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物B(例3的化合物)(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物C(例1的化合物)(E)-N-「3-((N′-(2-3，4-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物D(例2的化合物)(E)-N-「3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物E(例20的化合物)(E)-「N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)苯基」-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物F(例17的化合物)
(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物G(例6的化合物)(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺化合物H(例7的化合物)(E)-N-「4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺化合物Ⅰ(例55的化合物)(E)-N-「4-(N′(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-基」-3-丁烯酰胺化合物J(例61的化合物)(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基」-3-丁烯酰胺化合物K(例57的化合物)(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-「4-(N-氧-4-吡啶基)苯基」-3-丁烯酰胺化合物L(例58的化合物)
(E)-N-「3-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺化合物M(例67的化合物)(E)-N-「3-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺化合物N(例68的化合物)(E)-N-「3-(N′(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-異丙基-N3-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺化合物O(例69的化合物)(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺化合物P(例70的化合物)(E)-「N-(4-(N′(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-正丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺化合物Q(例71的化合物)(E)-「N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺從上述藥理試驗實例的結果可以得知本發明的化合物各具有優異的冠狀血管舒張作用。
因此，本發明的化合物可有效地治療、預防、減輕和改善局部缺血性心臟病如冠狀動脈硬化，各種心絞痛和心肌梗塞。
當本發明的化合物作為藥物使用時，口服或腸胃外給藥。雖然對化合物的劑量沒有特殊的限制，但隨癥狀程度、年齡、性別、病人的體重或敏感性、給藥的方法、時間或間隔、藥物制劑的性質、處方或種類或有效成分的種類而變化，每個成人每天用藥量約為1～1000mg，約5～500mg較好，約20～100mg更好，給藥次數一般為一次或2-4次。
以本發明的化合物作為主劑的口服固體藥物如下制備將某種填料，必要時將粘合劑，崩解劑，潤滑劑，著色劑或調味劑加到化合物中，將混合物成型為片劑，包衣片劑，顆粒劑、粉劑或膠囊劑。
填料的實例包括乳糖、玉米淀粉，蔗糖、葡萄糖、山梨醇、微晶纖維素和二氧化硅。粘合劑的實例包括聚乙烯醇、聚乙烯醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠、明膠、紫膠、羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素、檸檬酸鈣、糊精和果膠，潤滑劑的實例包括硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、硅石和硬化植化油。著色劑可為可供藥用的任何物質，調味劑的實例包括可可粉、薄荷草、芳香劑粉末、薄荷油，冰片和肉桂皮粉。當然，片劑或顆粒劑可用糖、明膠等適當包衣。
以本發明的化合物作為主劑的注射劑如下制備根據需要，將化合物與PH調節劑、緩沖劑、懸浮劑、溶解劑、穩定劑、補劑和/或防腐劑混合并按常規方法將混合物制成靜脈內、皮下或肌肉內注射劑。必要時，可按常規方法將其冷凍干燥。
懸浮劑的實例包括甲基纖維素、多乙氧基醚、羥乙基纖維素、阿拉伯膠、黃蓍膠粉，羧甲基纖維素鈉和聚氧乙烯山梨糖醇酐-月桂酸酯。
溶解劑的實例包括聚氧乙烯硬質蓖麻油、聚乙烯醚、民克酰胺、聚氧乙烯山梨糖醇酐-月桂酸酯，聚乙二醇和蓖麻油脂肪酸乙酯。
此外，穩定劑包括亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉和乙醚，而防腐劑包括對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、山梨酸、苯酚、甲酚和氯甲酚。
下面用實例對本發明加以描述，當然，本發明不受其限制。
在給出具體實例之前，首先描述用于制備本發明化合物的初始化合物(原料)的制備方法。
制備實例14-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯甲醛
氮氣氛下將30g4-羥基吡啶懸浮于500mlN，N-二甲基甲酰胺。室溫下攪拌所得懸浮液，向其中分幾份加入13.25g氫化鈉(60%油溶液)形成鈉鹽。1小時后，向混合物中加入36.6ml4-氟代苯甲醛，在120℃反應4小時。使反應混合物靜置冷卻，減壓下蒸餾除去N，N-二甲基甲酰胺。向所得殘余物中加入冰水，過濾收集形成的不溶物，相繼用水、丙酮和乙醚洗滌，得到39.04g暗黃粉末狀標題化合物(產率62%)。
熔點(℃)228-230C12H9NO2的元素分析CHN計算(%)72.354.557.03實測(%)72.584.647.04
·NMR(DMSO-d6)δ;
6.1～6.4(2H，m)，7.6～7.9(2H，m)，7.9～8.2(4H，m)，10.05(1H，s)制備實例2(E)-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸
氮氣氛下將4.0g4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯甲醛和8.2g氯化β-羧乙基三苯基鏻懸浮于40ml四氫呋喃。將所得懸浮液冷卻至-5℃，接著分批加入4.96g叔丁醇鉀的30ml四氫呋喃溶液。將混合物的溫度逐漸升至室溫，攪拌14小時，然后加入冰水。用氯仿洗滌所得水相。用濃鹽酸將水相的pH調至約3以析出晶體。過濾收集結晶，并用水和甲醇相繼洗滌，得到3.48g暗黃色粉末狀標題化合物(產率68%)。
熔點(℃)275(分解)C15H13NO3元素分析CHN計算(%)70.585.135.49實測(%)70.555.255.46
·NMR(DMSO-d6)δ;
3.21(2H，d，J＝5.6Hz)，6.1～6.3(2H，m)，6.36(1H，dt，J＝5.6Hz，16.3Hz)，6.60(1H，d，J＝16.3Hz)，7.3～7.7(4H，m)，7.8～8.1(2H，m)制備實例3(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯
將7.5g(E)-4-(4-(乙酰基氨基)苯基)-3-丁烯酸溶于1N氫氧化鉀水溶液。將所得溶液回流加熱4小時，然后靜置冷卻。加入濃鹽酸將溶液的pH調至約3，減壓濃縮該溶液，然后加入苯。濃縮該混合物，共沸蒸餾使其不含水，得到一種固體。將300ml甲醇和1ml濃硫酸加到該固體中，所得混合物回流加熱3小時，靜置冷卻，然后減壓濃縮。將碳酸鉀水溶液加到殘余物中，所得混合物用乙酸乙酯提取。提取物用水和飽和食鹽水溶液相繼洗滌，用無水硫酸鈉干燥。蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜提純[溶劑正己烷/乙酸乙酯(2∶1)]，得到5.38g淺橙色油狀標題化合物(產率82%)。
·NMR(CDCl3)δ;
3.20(2H，d，J＝6.2Hz)，3.6(2H，br)，3.70(3H，s)，6.00(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，6.5～6.7(2H，m)，7.0～7.2(2H，m)制備實例4(E)-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯
將6.00g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于60ml二噁烷，接著加入2.75g異硫氰酸甲酯。所得混合物于100℃保持5小時以進行反應。從反應混合物中除去溶劑后，向殘余物中加入乙酸乙酯以進行結晶。過濾收集形成的不溶物，得到4.28g暗黃色粉末狀標題化合物。此外，濾液經濃縮和硅膠柱色譜提純(溶劑正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到0.95g標題化合物(總量5.23g，產率63%)。
熔點(℃)129.5-130.5C13H16N2O2S元素分析CHNS計算(%)59.066.1010.6012.13
實測(%)59.266.1510.5411.99·NMR(CDCl3)δ;
3.16(3H，d，J＝4.7Hz)，3.26(2H，d，J＝5.8Hz)，3.72(3H，s)，6.10(1H，br)，6.24(1H，dt，J＝5.8Hz，16.2Hz)，6.51(1H，d，J＝16.2Hz)，7.1～7.3(2H，m)，7.3～7.5(2H，m)，8.16(1H，brs)制備實例5(E)-4-(4-(N3-甲基-N-氰基胍基)-苯基)-3-丁烯酸甲酯
將1.90g(E)-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于60ml二噁烷，接著加入0.45g氨基氰、2.23g N，N′-二環己基碳化二亞胺和N，N-二異丙基乙胺(催化量)。所得混合物于100℃保持3小時以進行反應，靜置冷卻，然后加入乙酸乙酯，過濾除去不溶物。濃縮所得濾液，然后加入氯仿。過濾收集形成的不溶物得到標題化合物。此外，濾液經濃縮和硅膠柱色譜提純[溶劑∶氯仿/甲醇(50∶1)]，得到1.56g白色粉末狀標題化合物(產率80%)。
熔點(℃)190.0-192.0C14H16N4O2元素分析
CHN計算(%)61.755.9220.58實測(%)61.896.0620.49·NMR(DMSO-d6)δ;
2.77(3H，d，J＝4.3Hz)，3.26(2H，d，J＝7.2Hz)，3.61(3H，s)，6.25(1H，dt，J＝7.2Hz，15.1Hz)，6.48(1H，d，J＝15.1Hz)，7.0～7.4(5H，m)，8.80(1H，brs)制備實例6(E)-4-(4-(N3-甲基-N-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸
將1.56g(E)-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于15ml二噁烷，接著加入6.9ml 1N氫氧化鈉水溶液。混合物在室溫下反應8小時。濃縮反應混合物，然后加水，用氯仿洗滌所得水相。加入濃鹽酸將所得水相的pH調到大約3以析出晶體。過濾回收結晶并用水洗滌，得到0.84g暗黃色粉末狀標題化合物(產率57%)。
熔點(℃)176(分解)C13H14N4O2元素分析CHN
計算(%)60.455.4621.69實測(%)60.515.5621.67·NMR(DMSO-d6)δ;
2.76(3H，d，J＝5.0Hz)，3.16(2H，d，J＝5.8Hz)，6.16(1H，dt，J＝5.8Hz，15.8Hz)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，6.8～7.4(5H，m)，8.80(1H，brs)制備實例7(E)-4-(4-(N2-氰基丙脒基)苯基)-3-丁烯酸甲酯
將3.38g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯和4.67g正丙酸乙酯混合，在150-160℃反應1小時。反應混合物靜置冷卻，減壓濃縮得到淺橙色油狀物。向該油狀物中加入1.49g氨基氰，在150-160℃反應15分鐘。反應混合物靜置冷卻，用硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇(100∶1)]，得到3.39g淺橙色固體標題化合物(產率71%)。
熔點(℃)110-120C15H17N3O2元素分析CHN計算(%)66.406.3215.49實測(%)66.726.3415.56
·NMR(CDCl3)δ;
1.43(3H，t，J＝7.5Hz)，2.80(2H，q，J＝7.5Hz)，3.28(2H，d，J＝5.7Hz)，3.74(3H，s)，6.23(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.50(1H，d，J＝15.8Hz)，7.1～7.4(2H，m)，7.4～7.7(2H，m)，8.82(1H，brs)制備實例8(E)-4-(4-(N2-氰基丙脒基)苯基)-3-丁烯酸
使用(E)-4-(4-(N2-氰基丙脒基)苯基)-3-丁烯酸甲酯，重復制備實例6的步驟，得到暗黃色粉末狀標題化合物(產率61%)。
熔點(℃)176-178C14H15N3O2元素分析CHN計算(%)65.355.8816.33實測(%)65.635.8716.56
·NMR(CDCl3)δ;
2.73(3H，d，J＝4.8Hz)，3.22(2H，d，J＝6.2Hz)，3.70(3H，s)，5.25～5.54(1H，m)，6.12(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，6.86～7.39(5H，m)制備實例11(E)-4-(4-(N2-甲脲基)苯基-3-丁烯酸
使用(E)-4-(4-(N2-甲脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯，重復制備實例6的步驟，得到淺橙色粉末狀標題化合物(產率74%)。
熔點(℃)188.5-200.5C12H14N2O3元素分析CHN計算(%)61.526.0211.96實測(%)61.606.0611.81·NMR(DMSO-d6)δ;
2.63(3H，d，J＝4.4Hz)，3.14(2H，d，J＝7.2Hz)，5.95～6.05(1H，m)，6.12(1H，dt，J＝7.2Hz，16.0Hz)，6.38(1H，d，J＝10.0Hz)，7.25(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(2H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，s)
·NMR(DMSO-d6)δ;
1.31(3H，t，J＝7.9Hz)，2.67(2H，q，J＝7.9Hz)，3.18(2H，d，J＝5.7Hz)，6.23(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.49(1H，d，J＝15.8Hz)，7.2～7.6(4H，m)，10.51(1H，s)，12.29(1H，brs)制備實例9(E)-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酸
使用(E)-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯，重復制備實例6的步驟，得到暗黃色粉末狀標題化合物(產率54%)。
熔點(℃)150-152C12H14N2O2S元素分析CHNS計算(%)57.785.6411.1912.81實測(%)57.745.6311.0212.55
·NMR(DMSO-d6)δ;
2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.16(2H，d，J＝6.2Hz)，6.19(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.41(1H，d，J＝15.8Hz)，7.34(4H，s)，7.67(1H，brd，J≌4Hz)，9.49(1H，brs)制備實例10(E)-4-(4-(N2-甲脲基)苯基-3-丁烯酸甲酯
將3.00g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于30ml1，4-二噁烷，接著加入1.11ml異氰酸甲酯。所得混合物回流加熱3小時，減壓蒸除溶劑。將乙醚加到殘余物中。過濾收集形成的不溶物，得到0.87g暗黃色粉末狀標題化合物。
濃縮濾液并用硅膠色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇(40∶1)]，得到0.98g黃色固體標題化合物(總量1.85g，產率48%)。
熔點(℃)146-148C13H16N2O3元素分析CHN計算(%)62.896.5011.28實測(%)62.896.4411.37
制備實例12(E)-4-｛4-((1-甲基硫代-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯
將7.00g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于120ml正丙醇，接著加入30.28g1，1-雙(甲硫基)-2-硝基乙烯。所得混合物回流加熱3小時，蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷)。得到的固體用乙醚洗滌，得到9.65g黃色粉末狀標題化合物(產率86%)。
熔點(℃)136-138.5C14H16N2O4S元素分析CHNS計算(%)54.535.239.0910.40實測(%)54.515.248.6610.22·NMR(CDCl3)δ;
2.38(3H，s)，3.27(2H，d，J＝5.7Hz)，3.72(3H，s)，6.29(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，6.68(1H，s)，7.22(2H，dlike，J＝8Hz)，7.41(2H，dlike，J＝8Hz)，11.79(1H，s)
制備實例13(E)-4-｛4-((1-甲基氨基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯
將1.00g(E)-4-｛4-((1-甲硫基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯懸浮于5ml甲醇，接著加入1.25ml40%甲胺的甲醇溶液。所得混合物室溫下攪拌4小時，蒸除溶劑，殘余物用硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇(30∶1)]，得到0.5g暗黃色固體標題化合物(產率54%)。
·NMR(CDCl3)δ;
2.91(3H，br)，3.23(2H，d，J＝5.8Hz)，3.68(3H，s)，6.19(1H，dt，J＝5.8Hz，16.2Hz)，6.43(1H，d，J＝16.2Hz)，6.45(1H，brs)，6.96～7.20(3H，m)，7.32(2H，d，J＝7.9Hz)，11.50(1H，br)制備實例14(E)-4-｛4-((1-甲基氨基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸
使用(E)-4-｛4-((1-甲基氨基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯，重復制備實例6的步驟，得到淺橙色粉末狀標題化合物(產率63%)。
·NMR(DMSO-d6)δ;
2.94(3H，d，J＝4.3Hz)，3.16(2H，d，J＝5.4Hz)，6.12(1H，brs)，6.24(1H，dt，J＝5.4Hz，15.5Hz)，6.48(1H，d，J＝15.5Hz)，7.12(2H，d，J＝7.9Hz)，7.41(2H，d，J＝7.9Hz)制備實例15(E)-4-｛4-((1，4-二氫-4-氧-吡啶-2-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯
含有3.00g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯和2.34g2-甲硫基-1，4-二氫-4-氧-吡啶的混合物在150-160℃攪拌20分鐘。反應混合物用硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇(30∶1)]，得到1.58g淺褐色粉末狀標題化合物(產率35%)。
·NMR(CDCl3)δ;
3.12(2H，d，J＝5.4Hz)，3.65(3H，s)，5.76(1H，d，J＝7.2Hz)，6.05(1H，dt，J＝5.4Hz，15.5Hz)，6.31(1H，d，J＝15.5Hz)，7.08～7.80(7H，m)制備實例16(E)-4-｛4-((1，4-二氫-4-氧吡啶-2-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸
使用(E)-4-｛4-((1，4-二氫-4-氧吡啶-2-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯，重復制備實例6的步驟，得到淺橙色粉末狀標題化合物(產率58%)。
·NMR(DMSO-d6)δ;
3.15(2H，d，J＝6.8Hz)，5.81(1H，brs)，6.19(1H，dt，J＝6.8Hz，15.6Hz)，6.42(1H，d，J＝15.6Hz)，7.34(2H，d，J＝8.8Hz)，7.56(2H，d，J＝8.8Hz)，7.76(1H，brs)制備實例17
(E)-4-｛4-((吡啶-2-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯
將1.5g4-氨基丁烯酸甲酯，900mg2-氯吡啶和1.0g二異丙基乙胺溶于20mlN，N-二甲基甲酰胺，得到的溶液回流加熱6小時，冷卻，減壓蒸除低沸點物質。殘余物用硅膠柱色譜提純[溶劑∶乙酸乙酯/己烷(1∶30)]，得到300mg白色晶體標題化合物(產率14%)。
·NMR(CDCl3)δ;
3.23(2H，d，J＝7.2Hz)，3.70(3H，s)，6.19(1H，dt，J＝16.0Hz，4.8Hz)，6.44(1H，d，J＝16Hz)，6.69(1H，t，J＝4.8Hz)，7.33(2H，d，J＝6.8Hz)，7.57(2H，d，J＝6.8Hz)，8.05(1H，s)，8.40(2H，d，J＝4.8Hz)制備實例18(E)-4-｛4-((吡啶-2-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸
將300mg(E)-4-｛4-((吡啶-2-基)氨基)苯基｝-3-丁烯酸甲酯溶于5ml二噁烷，接著加入3ml1N氫氧化鈉溶液。得到的混合物在室溫下攪拌2小時，然后加入3ml1N鹽酸。過濾回收形成的結晶，減壓干燥，得到200mg白色晶體標題化合物(產率70%)。
·NMR(DMSO-d6)δ;
3.13(2H，d，J＝8Hz)，6.16(1H，dt，J＝15Hz，8Hz)，6.39(1H，d，J＝15Hz)，6.82(1H，t，J＝6Hz)，7.32(2H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.72(2H，dd，J＝8Hz，2Hz)，8.47(2H，d，J＝6Hz)，9.65(1H，s)制備實例194-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛
室溫下在攪拌中將18.6g4-氟苯甲醛和18.6g4-硝基咪唑于70ml二甲基甲酰胺的懸浮液滴加到6.6g氫化鈉(60%礦物油懸液)于150ml二甲基甲酰胺的懸浮液中。所得混合物在90℃攪拌5小時，冷卻后傾入冰水以析出固體。過濾收集固體，用水洗滌，并與乙醇一起加熱。冷卻該混合物并過濾，得到的固體用乙醇洗滌，得到18g白色粉末狀標題化合物(產率55%)。
熔點(℃)235-236
C10H7N3O3元素分析CHN計算(%)55.303.2519.35實測(%)55.393.3819.51·NMR(DMSO-d6)δ;
7.96～8.10(4H，m)，8.68(1H，s)，9.06(1H，s)，10.0(1H，s)制備實例20(E)-4-((4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酸
將10.9g4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛和20.4g氯化β-羧乙基三苯基鏻懸浮于200ml四氫呋喃，接著將其冷卻至-70℃。攪拌下向上述懸浮液中緩慢滴加入70ml12.3g叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液。加完后將混合物的溫度逐漸升至室溫。將該混合物傾入水中，用乙酸乙酯提取所得混合物。將所獲水相的pH調到大約4以析出固體。過濾收集固體物，用水和乙醇相繼洗滌，然后加入300ml乙醇和2ml濃硫酸。將所得混合物回流約5小時，減壓蒸除乙醇。向所得殘余物中加水，用稀氫氧化鈉水溶液使該混合物呈堿性并用乙酸乙酯提取。用水洗滌乙酸乙酯相，硫酸鎂干燥，經硅膠柱色譜提純(溶劑∶己烷/乙酸乙酯)，得到2.75g標題化合物的乙酯。
·NMR(CDCl3)δ;
1.28(3H，t，J＝8Hz)，3.26(2H，d，J＝6Hz)，4.2(2H，q，J＝8Hz)，5.8～6.7(2H，m)，7.3～7.5(4H，m)，7.74(1H，d，J＝1Hz)，8.04(1H，d，J＝1Hz)將2.7g上述酯溶于50ml甲醇，接著加入14ml1N氫氧化鈉。所得混合物在30-40℃攪拌約2小時，減壓蒸除甲醇。殘余物用1N鹽酸中和以析出固體，過濾收集固體物，用水和乙醇相繼洗滌，得到2.1g淺褐色粉末狀標題化合物。
制備實例21N-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
將10.0gN-甲基-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)胺溶于130mlN，N-二甲基甲酰胺，接著加入10.63g無水碳酸鉀和6.12ml4-溴丁腈。反應在室溫下進行12小時。向反應混合物中加水，用乙酸乙酯提取所得混合物。乙酸乙酯相用水和食鹽飽和水溶液相繼洗滌，用無水碳酸鉀干燥，蒸除溶劑。向所得殘余物中加150ml乙醇，11ml濃鹽酸和1g氧化鉑，于室溫在3kg/cm2下氫化12小時。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，然后加入濃氨水。用氯仿提取所得混合物。氯仿相用無水碳酸鉀干燥。蒸除溶劑后，減壓蒸發殘余物得到10.85g無色油狀標題化合物(產率80%)。
沸點(℃)165-168(0.5-0.9mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.3～1.9(6H，m)，2.2～2.8(11H，m)，3.75(6H，s)，6.2～6.4(3H，m)制備實例22用類似于制備實例21的方式，制備了下述化合物。
N-甲基-N-(2-苯乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)108-114(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.15(2H，s)，1.25～1.73(4H，m)，2.06～2.92(11H，m)，7.02～7.36(5H，m)N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)147-155(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.27(2H，s)，1.34～1.68(4H，m)，2.07～2.85(11H，m)，3.76(3H，s)，6.69～6.88(2H，m)，6.97～7.17(2H，m)N-甲基-N-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)144-150(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.40～1.74(6H，m)，2.30(3H，s)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，2.57～2.63(2H，m)，2.67～2.78(4H，m)，3.80(3H，s)，6.72～6.76(1H，m)，6.77～6.81(1H，m)，7.17～7.23(1H，m)，7.25～7.27(1H，m)N-甲基-N-(2-(4-甲基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)128-132(0.5mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.40～1.56(6H，m)，2.29(3H，s)，2.31(3H，s)，2.40(2H，dt，J＝0.8Hz，7.6Hz)，2.55～2.61(2H，m)，2.67～2.76(4H，m)，7.09(4H，s)N-甲基-N-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)148-153(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.20(2H，s)，1.30～1.62(4H，m)，2.20～2.82(11H，m)，3.76(3H，s)，6.66(1H，d，J＝9Hz)，6.80～7.00(2H，m)
制備實例23N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，5-二氨基戊烷
將2.5g N-甲基-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)胺溶于25ml N，N-二甲基甲酰胺，接著加入1.95g無水碳酸鉀和1.65ml 4-溴戊腈。所得混合物室溫下反應16小時，然后加水。用乙酸乙酯提取該混合物。用水和食鹽飽和水溶液相繼洗滌乙酸乙酯相，用無水碳酸鉀干燥，蒸除溶劑。向所得殘余物中加入40ml乙醇，3.2ml濃鹽酸和0.3g氧化鉑，于室溫3kg/cm2下氫化6小時。濾除催化劑，減壓濃縮濾液，然后加入濃氨水。所得混合物用氯仿提取，氯仿相用無水碳酸鉀干燥，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑∶二氯甲烷/甲醇/濃氨水(100∶10∶1)]，得到1.95g黃色油狀標題化合物(產率55%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.2～1.9(8H，m)，2.2～2.9(11H，m)，3.83(3H，s)，3.86(3H，s)，6.8～6.9(3H，m)制備實例243-((N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-甲基丙基氯
將8.0gN-甲基-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)胺溶于120mlN，N-二甲基甲酰胺，接著加入6.8g無水碳酸鉀和14.4ml1-溴-3-氯-2-甲基丙烷。所得混合物室溫下反應12小時，然后加水。用乙酸乙酯提取該混合物。乙酸乙酯相用水和食鹽飽和水溶液相繼洗滌，用無水碳酸鉀干燥，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇(50∶1)]，得到4.67g暗黃色油狀標題化合物(產率40%)。
·NMR(CDCl3)δ;
0.98(3H，d，J＝6.8Hz)，1.6～2.8(10H，m)，3.3～3.5(2H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.6～6.8(3H，m)制備實例254-((N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)-3-甲基丙腈
將4.67g3-((N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-甲基丙基氯溶于40ml乙腈，接著加入2.13g氰化鉀和0.1g18-冠醚-6。所得混合物回流加熱40小時，然后加水。用乙酸乙酯提取該混合物，乙酸乙酯相用水和飽和食鹽水溶液相繼洗滌，用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑∶正己烷/乙酸乙酯(1∶1)]，得到3.93g暗黃色油狀標題化合物(產率87%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.02(3H，d，J＝6.5Hz)，1.7～2.8(12H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.6～6.9(3H，m)制備實例264-((N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基-3-甲基丁胺
將3.93g4-((N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)-3-甲基丙腈溶于40ml乙醇得到溶液。向溶液中加入3.6ml濃鹽酸和0.3g氧化鉑，于室溫在3kg/cm下氫化7小時。濾除催化劑，減壓濃縮溶液，然后加入濃氨水。所得混合物用氯仿提取，提取物用無水碳酸鉀干燥，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑∶二氯甲烷/甲醇/濃氨水(100∶10∶1)]，得到2.98g暗黃色油狀標題化合物(產率75%)。
·NMR(CDCl3)δ;
0.88(3H，d，J＝6.5Hz)，1.0～2.0(5H，m)，2.1～2.3(5H，m)，2.4～2.8(6H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.6～6.9(3H，m)制備實例274-((N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基))氨基)戊酸甲酯
將4.5g1.5-二甲基-2-吡咯烷酮溶于120ml1N鹽酸得到溶液，回流加熱4小時，冷卻，減壓蒸除水。得到的殘余物通過Dowex離子交換柱得到氨基羧酸。將該氨基羧酸溶于100ml含水丙酮(水含量50%)，然后加入3.02g碳酸鉀。將所得混合物冷卻至0℃，然后緩慢滴加入8.54g3，4-二甲氧基苯基乙酰氯的10ml丙酮溶液。得到的混合物室溫下攪拌過夜，減壓蒸除丙酮。所得水相用乙酸乙酯洗滌，用2N鹽酸將水相的pH調至2-3。將該水相用氯仿提取3次。減壓蒸發氯仿相除去氯仿，將50ml乙醚加到殘余物中。將所得混合物冷卻至0℃，接著加入重氮甲烷的乙醚溶液。混合物在室溫下攪拌1小時，用乙酸分解過量的重氮甲烷。用乙酸乙酯提取所得混合物，乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]，得到2.05暗黃色油狀標題化合物(產率16%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.09，1.22(total3H，d，J＝7Hz)，1.54～1.90(2H，m)，2.00～2.46(2H，m)，2.72，2.74(total3H，s)，3.41～3.74(5H，m)，3.82(6H，s)，3.94～4.20，4.60～4.87(total1H，m)，6.71～6.85(3H，m)制備實例284-((N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基))氨基)戊酰胺
將2.05g4-((N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基))氨基)戊酸甲酯溶于20ml濃氨水，接著加入3.3g氯化銨。所得混合物室溫下攪拌過夜，用氯仿提取。氯仿相用無水硫酸鈉干燥，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑∶氯仿/甲醇(50∶1)]，得到1.20g暗黃色油狀標題化合物(產率63%)。
·NMR(CDCl3)δ;
0.97，1.10(total3H，eacht，J＝7Hz)，1.53～1.88(2H，m)，1.88～2.10(2H，m)，2.72，2.77(total3H，eachs)，3.56～3.72(2H，m)，3.84(6H，s)，3.90～4.19，4.50～4.88(total1H，eachm)，6.68～6.88(3H，m)制備實例294-(N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)戊胺
將0.2g氫化鋁鋰懸浮于10ml四氫呋喃得到懸浮液，然后在室溫下滴加入10ml0.4g4-((N-甲基-N-(3，4-二甲氧基苯基乙酰基))氨基)戊酰胺的四氫呋喃溶液。所得混合物回流加熱4小時后冷卻。先后加入1ml6N氫氧化鈉水溶液和1ml水，然后攪拌。濾除沉淀的不溶物，減壓蒸發濾液。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑∶二氯甲烷/甲醇/濃氨水(1000∶100∶1)]，得到0.2g暗黃色油狀標題化合物(產率55%)。
·NMR(CDCl3)δ;
0.95(3H，d，J＝7Hz)，1.48～1.85(4H，m)，2.15(3H，s)，2.47～2.92(6H，m)，3.84(6H，s)，6.70～6.90(3H，m)制備實例30N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)-2-丁基)鄰苯二甲酰亞胺
在用冰冷卻下，將58.5gN-甲基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺緩慢滴加到23.1g甲基乙烯基酮中。所得混合物室溫下靜置過夜，溶于500ml甲醇，在冰冷卻下向得到的溶液中分若干份加入14g氫硼化鈉。所得混合物室溫下攪拌2小時，用丙酮分解過量的試劑。減壓下蒸除甲醇，殘余物用乙酸乙酯提取。用無水硫酸鈉干燥乙酸乙酯相，脫除溶劑，經硅膠柱色譜提純[溶劑∶氯仿/甲醇(100∶1)]，得到70g4-((N-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基)氨基)-2-丁醇(產率87%)。
將4.74g4-((N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基)氨基)-2-丁醇，4.65g三苯膦和2.61g鄰苯二甲酰亞胺溶于50ml四氫呋喃。所得溶液冷卻至0℃，滴加入3.09g偶氮二羧酸二乙酯。混合物在室溫下攪拌過夜，過濾。濾液在減壓下濃縮，加入1N鹽酸使殘余物呈酸性，用乙酸乙酯洗滌。用氫氧化鋰使水相呈堿性，用氯仿提取。用無水硫酸鈉干燥氯仿相，蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]，得到4.2g暗黃色油狀標題化合物(產率60%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.50(3H，d，J＝7Hz)，2.02(3H，s)，2.24(3H，s)，2.14～2.68(8H，m)，3.86(3H，s)，3.89(3H，s)，4.34～4.61(1H，m)，6.62～6.88(3H，m)，7.64～7.96(4H，m)制備實例314-((N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)-2-丁胺
將4.8gN-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)-2-丁基)鄰苯二甲酰亞胺溶于50ml乙醇，接著加入0.73g一水合肼。得到的混合物回流加熱2小時，冷卻。濾除形成的沉淀，減壓濃縮濾液。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑∶氯仿/甲醇/濃氨水(250∶25∶1)]，得到2.58g暗黃色油狀標題化合物(產率80%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.07(3H，d，J＝6Hz)，1.32～1.89(4H，m)，2.28(3H，s)，2.32～3.07(7H，m)，3.81(3H，s)，3.84(3H，s)，6.55～6.85(3H，m)制備實例32N-甲基-N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丁烷-2-基)-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]胺
在用冰冷卻下，將2.16g甲磺酰氯緩慢加到30ml3.50g4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)丁-2-醇和1.90g三乙胺的乙醚溶液中。30分鐘后，向該混合物中加水，接著用乙醚提取。用無水硫酸鈉干燥乙醚相，然后過濾，蒸餾濾液以除去乙醚。將殘余物溶于30ml乙腈，再加入3.37gN-甲基-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]胺和3.48g碳酸鉀。回流加熱該混合物12小時，冷卻以析出晶體。濾出晶體，減壓濃縮濾液，用乙醚提取3次。乙醚相用食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾。減壓濃縮濾液，經硅膠柱色譜提純[溶劑氯仿/甲醇(100∶1)]，得到3.33g黃色油狀標題化合物(產率56%)。
·NMR(CDCl3)δ0.04(6H，s)，0.89(9H，s)，0.95(3H，d，J＝6.6Hz)，1.38～1.92(2H，m)，2.25(3H，s)，2.40～2.96(5H，m)，3.58(2H，t，J＝6.6Hz)，3.77(6H，s)，6.20～6.39(3H，m)制備實例333-[N-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)氨基)-丁胺
將3.33gN-甲基-N-(4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-丁烷-2-基)-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]胺溶于13ml四氫呋喃，向所得溶液中緩慢滴加入13ml氯化四正丁基銨的四氫呋喃溶液(1mmol/ml)。室溫下攪拌混合物3小時，蒸除溶劑。用乙醚提取殘余物3次，乙醚相用無水硫酸鈉干燥后減壓濃縮。將殘余物溶于25ml四氫呋喃，再加入1.29g鄰苯二甲酰亞胺和2.29g三苯膦。室溫下將1.52g偶氮二羧酸二乙酯緩慢加到上述混合物中，攪拌過夜后蒸除溶劑。用0.5N鹽酸使殘余物呈酸性，用乙醚提取。用氫氧化鋰使水相呈堿性，用乙酸乙酯提取。乙酸乙酯相用無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮得到殘余物。將殘余物溶于20ml乙醇，再加入200mg一水合肼。所得混合物回流加熱2小時后冷卻。濾除由此形成的白色沉淀，減壓濃縮濾液，然后加入20ml10%氫氧化鈉溶液。用氯仿提取該混合物3次。氯仿相用飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得到830mg黃色油狀標題化合物(產率36%)。
·NMR(CDCl3)δ0.92(3H，d，J＝6.3Hz)，1.18～2.08(4H，m)，2.24(3H，s)，2.52～2.92(7H，m)，3.77(6H，s)，6.20～6.36(3H，m)制備實例34N-甲基-N-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
含有5.00gN-甲基-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙胺，9.49gN-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺，4.16g無水碳酸鉀和50mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物在室溫下攪拌14小時，接著加水。所得混合物用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯相用水和飽和食鹽水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥后濃縮，然后加入50ml乙醇和1.5ml一水合肼。所得混合物回流加熱2小時，靜置冷卻，濾除不溶物。蒸發濾液得到3.16g無色油狀標題化合物(產率47%)。
沸點(℃)167-172(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.20(2H，s)，1.30～1.64(4H，m)，2.20～2.84(11H，m)，3.82(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(1H，dd，J＝2.2Hz，8.6Hz)，8.15(1H，d，J＝2.2Hz)制備實例35以相似于制備實例34的方式，制備了下述化合物。
N-甲基-N-(2-(4-氯苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)143-147(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ1.25～1.72(6H，m)，2.28(3H，s)，2.39(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54～2.60(2H，m)，2.66～2.76(4H，m)，7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.24(2H，d，J＝8.8Hz)N-甲基-N-(2-(3，4-二氯苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷
無色油狀物沸點(℃)163-165(～1mmHg)·NMR(CDCl3)δ;
1.36～1.68(6H，m)，2.27(3H，s)，2.38(2H，t，J＝7.6Hz)，2.54～2.59(2H，m)，2.67～2.74(4H，m)，7.03(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)實施例1(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
將0.8g(E)-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸，0.86g N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，3-二氨基丙烷，0.71g N，N-二環己基碳化二亞胺和0.46g N-羥基苯并三唑加到7ml乙腈中。所得混合物在70℃攪拌30分鐘，冷卻，然后加入稀鹽酸，過濾除去不溶物。加入碳酸鉀使濾液呈堿性，用氯仿提取。氯仿相用無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物用硅膠柱色譜提純[溶劑∶二氯甲烷/甲醇/濃氨水(100∶100∶3)]，得到1.09g非晶型標題化合物(產率71%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.5～1.9(2H，m)，2.23(3H，s)，2.3～2.9(6H，m)，2.84(3H，d，J＝4.3Hz)，2.98(2H，d，J＝5.8Hz)，3.1～3.5(2H，m)，3.81(6H，s)，5.22(1H，br)，6.16(1H，dt，J＝5.8Hz，15.1Hz)，6.39(1H，d，J＝15.1Hz)，6.5～6.9(3H，m)，7.0～7.4(5H，m)，7.56(1H，br)實施例2(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
將0.6g(E)-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸，0.65g N-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基乙基)-1，3-丙二胺，0.53gN，N-二環己基碳化二亞胺和0.35gN-羥基苯并三唑加到6ml乙腈中。所得混合物在70℃攪拌30分鐘，冷卻，濾除不溶物。減壓濃縮濾液，加入稀碳酸鉀水溶液使其呈堿性，用氯仿提取。氯仿相用無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水(500∶50∶1)]，得到0.92g暗黃色非晶型標題化合物(產率81%)。
·NMR(CDCl3)δ1.5～1.8(2H，m)，2.20(3H，s)，2.3～2.7(6H，m)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，2.99(2H，d，J＝6.2Hz)，3.1～3.5(2H，m)，5.16(1H，br)，6.0～6.5(5H，m)，7.0～7.4(5H，m)，7.54(1H，br)實施例3(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
將5.32g(E)-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸，5.85gN-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷，4.54gN，N-二環己基碳化二亞胺和2.97gN-羥基苯并三唑加到60ml乙腈中，混合物在60-70℃攪拌40分鐘，冷卻，然后加入稀鹽酸。濾除形成的沉淀，用乙酸乙酯洗滌濾液，加入稀氨水。用氯仿提取該混合物，氯仿相用無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水(200∶20∶1)]，得到6.75g暗黃色油狀標題化合物(產率67%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.2～2.8(9H，m)，3.0～3.4(4H，m)，3.76(6H，s)，6.1～6.8(8H，m)，7.1～7.6(6H，m)實施例4(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
將3.42g(E)-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酸，4.39gN-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷，3.40gN，N-二環己基碳化二亞胺和2.23gN-羥基苯并三唑加到50ml乙腈中，混合物在70℃攪拌40分鐘，冷卻，濾除不溶物。將稀氨水加到濾液中，用氯仿提取。氯仿相用無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水(1000∶100∶3)]，得到5.41g暗黃色油狀標題化合物(產率76%)。
·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.3～2.8(9H，m)，3.0～3.5(4H，m)，3.76(6H，s)，6.1～6.8(6H，m)，7.1～7.5(6H，m)，7.83(1H，s)實施例5(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)苯基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
將0.35g(E)-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸，0.2g4-[(N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基))氨基]戊胺，0.4gN，N-二環己基碳化二亞胺和0.26gN-羥基苯并三唑加到10ml乙腈中，混合物在60℃攪拌30分鐘，冷卻，濾除不溶物。減壓濃縮濾液，加入稀鹽酸使其呈堿性。用乙酸乙酯洗滌水相，然后加入稀氫氧化鋰水溶液。用氯仿提取該混合物，氯仿相用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水(400∶40∶1)]，得到0.3g暗黃色油狀標題化合物(產率81%)。
·NMR(CDCl3)δ;
0.97(3H，d，J＝6Hz)，1.20～1.96(4H，m)，2.32(3H，s)，2.52～2.96(5H，m)，3.06～3.64(4H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.30～6.92(6H，m)，7.08～7.70(8H，m)實施例6(E)-N-[(4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-丁烯酰胺
室溫下于攪拌中將585mgN-甲基-N-[2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基]-1，4-二氨基丁烷加到546mg(E)-4-[(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基]-3-丁烯酸，453mgN，N′-二環己基碳化二亞胺和300mgN-羥基苯并三唑的30ml二惡烷懸浮液中，反應混合物在40-50℃攪拌約1小時，傾入水中，然后加乙酸乙酯。濾除形成的不溶物并分離有機相，用碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用硫酸鎂干燥，經硅膠柱色譜提純[溶劑二氯甲烷/甲醇]，得到440mg淺紅色油狀標題化合物。
·NMR(CDCl3)δ;
1.5～1.7(4H，m)，2.32(3H，s)，2.3～2.6(2H，m)，2.6～2.9(4H，m)，3.1～3.6(4H，m)，3.76(6H，s)，6.24～6.7(6H，m)，7.24～7.6(4H，m)，7.73(1H，d，J＝1Hz)，8.08(1H，d，J＝1Hz)實施例7(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺
0.48g4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酸，0.51gN，N′-二環己基碳化二亞胺，0.33gN-羥基苯并三唑，0.65gN-2-((3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基-1，4-二氨基丁烷和乙腈(50ml)/水(10ml)的混合物在60℃攪拌30分鐘析出晶體，濾除晶體，減壓濃縮濾液，然后經硅膠柱色譜提純，得到0.95g黃色油狀標題化合物。
·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.29(3H，s)，2.3～2.8(6H，m)，3.07(2H，d，J＝6.5Hz)，3.1～3.4(2H，m)，3.77(6H，s)，6.12(1H，dt，J＝16.0Hz，6.5Hz)，6.3～6.4(3H，m)，6.53(1H，d，J＝16.0Hz)，6.6(1H，m)，6.7～6.9(2H，m)，7.1～7.2(2H，m)，7.7(1H，m)實施例8-52實施例8-52所述化合物是以相似于實施例1的方式制備的。即用相應的4-取代苯基-3-丁烯酸替換(E)-4-(4-(N-甲基-N-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸，用相應的取代二氨基烷烴替換N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-1，3-二氨基丙烷，重復實施例1的步驟，得到下述化合物。
實施例8(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.5～1.8(2H，m)，2.24(3H，s)，2.3～2.7(6H，m)，3.07(2H，d，J＝5.7Hz)，3.1～3.5(2H，m)，3.75(6H，s)，6.0～6.6(7H，m)，7.0～7.6(7H，m)實施例9(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(N-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.5～1.9(2H，m)，2.24(3H，s)，2.3～2.7(6H，m)，3.00(3H，d，J＝6.2Hz)，3.09(2H，d，J＝4.8Hz)，3.2～3.5(2H，m)，3.83(6H，s)，6.08(1H，dt，J＝4.8Hz，15.1Hz)，6.2～6.5(2H，m)，6.5～6.8(3H，m)，7.0～7.4(5H，m)，8.34(1H，brs)
實施例10(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.8(4H，m)，2.2～2.8(9H，m)，2.9～3.4(4H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.24(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.4～6.8(5H，m)，7.1～7.5(6H，m)，7.83(1H，s)實施例11(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物
·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.8(4H，m)，2.2～2.9(9H，m)，3.0～3.4(4H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.2～6.6(4H，m)，6.6～7.0(4H，m)，7.1～7.7(6H，m)實施例12(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基-3-丁烯酰胺
暗黃色非晶型產物·NMR(CDCl3)δ;
1.35～1.74(4H，m)，2.31(3H，s)，2.34～2.76(6H，m)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，2.96～3.34(4H，m)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，5.26～5.53(1H，m)，6.20(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.44(1H，d，J＝15.8Hz)，6.51～6.82(4H，m)，6.99～7.35(4H，m)，7.53～7.82(1H，m)
實施例13(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
淺橙色非晶產物·NMR(CDCl3)δ;
1.32～1.72(4H，m)，2.29(3H，s)，2.30～2.75(6H，m)，2.85(3H，d，J＝4.8Hz)，2.98～3.31(4H，m)，3.76(6H，s)，5.26～5.47(3H，m)，5.98～6.37(5H，m)，6.53～6.71(1H，m)，6.97～7.35(4H，m)，7.51～7.82(1H，m)實施例14(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)-3-甲基丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
0.94(3H，d，J＝6.5Hz)，1.3～1.9(3H，m)，2.1～2.4(5H，m)，2.5～2.9(4H，m)，3.0～3.5(4H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.28(1H，dt，J＝6.1Hz，15.5Hz)，6.56(1H，d，J＝15.5Hz)，6.6～6.9(3H，m)，7.0～7.5(7H，m)，7.84(1H，brs)實施例15(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)-2-丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.20(3H，d，J＝7Hz)，1.46～1.84(2H，m)，2.26(3H，s)，2.36～2.83(6H，m)，3.04(2H，d，J＝6Hz)，3.80(3H，s)，3.83(3H，s)，3.92～4.22(1H，m)，6.28～6.84(7H，m)，7.04～7.80(7H，m)
實施例16(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
0.94(3H，d，J＝7Hz)，1.34～1.89(2H，m)，2.18(3H，s)，2.34～2.82(4H，m)，2.92～3.64(5H，m)，3.79(3H，s)，3.82(3H，s)，6.18～6.78(5H，m)，7.00～7.66(7H，m)實施例17(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
0.92(3H，d，J＝6.6Hz)，1.2～1.9(2H，m)，2.16(3H，s)，2.3～3.3(8H，m)，3.3～3.7(1H，m)，3.75(6H，s)，6.1～6.6(7H，m)，7.0～7.3(3H，m)，7.3～7.6(4H，m)實施例18(E)-[N-(3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)-丙基]-4-(4-(N2-氰基丙脒基)苯基)-3-丁烯酰胺
熔點(℃)137-138C28H37N5O3元素分析CHN計算(%)68.407.5914.25實測(%)68.657.6114.48
·NMR(CDCl3)δ;
1.40(3H，t，J＝7.5Hz)，1.5～1.9(2H，m)，2.24(3H，s)，2.4～2.9(8H，m)，2.95(2H，d，J＝5.7Hz)，3.1～3.5(2H，m)，3.82(3H，s)，3.84(3H，s)，6.00(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，6.5～6.9(3H，m)，6.9～7.2(2H，m)，7.3～7.6(3H，m)，9.65(1H，brs)實施例19(E)-[N-(5-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)戊基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.1～1.8(6H，m)，2.2～2.9(9H，m)，3.0～3.5(4H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，5.82(1H，m)，6.26(1H，dt，J＝5.7Hz，15.1Hz)，6.54(1H，d，J＝15.1Hz)，6.6～6.9(3H，m)，7.0～7.5(6H，m)，7.83(1H，brs)
實施例20(E)-[N-(4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)戊基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
0.97(3H，d，J＝6Hz)，1.24～1.72(4H，m)，2.31(3H，s)，2.48～2.91(5H，m)，3.16～3.68(4H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.18～6.92(6H，m)，7.08～7.56(6H，m)，7.83(1H，s)實施例21(E)-N-[4-((N′-(2-苯乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物
·NMR(CDCl3)δ;
1.45～1.67(4H，m)，2.23～2.91(9H，m)，3.06～3.39(4H，m)，6.31(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.54(1H，d，J＝15.8Hz)，6.79(1H，br)，7.05～7.51(11H，m)，7.81(1H，s)實施例22(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.41～1.72(4H，m)，2.22～2.85(9H，m)，3.06～3.39(4H，m)，3.74(3H，s)，6.29(1H，dt，J＝5.5Hz，15.8Hz)，6.53(1H，d，J＝15.8Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，6.89～7.49(9H，m)，7.81(1H，s)
實施例23(E)-N-[4-((N′-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.43～1.63(4H，m)，2.21～2.87(9H，m)，3.06～3.38(4H，m)，3.78(3H，s)，6.19(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.54(1H，br)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，6.65～6.85(2H，m)，7.07～7.55(8H，m)，7.82(1H，s)實施例24(E)-N-[4-((N′-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物
·NMR(CDCl3)δ;
1.41～1.64(4H，m)，2.18～2.85(9H，m)，3.06～3.38(4H，m)，6.19(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，6.95～7.51(11H，m)，7.82(1H，s)實施例25(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二氯苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.41～1.64(4H，m)，2.26(3H，s)，2.30～2.85(6H，m)，3.08～3.36(4H，m)，6.28(1H，br)，6.31(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，7.00(1H，dd，J＝2.2Hz，7.9Hz)，7.11～7.56(8H，m)，7.83(1H，s)實施例26(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.47～1.75(4H，m)，2.15～2.90(12H，m)，3.08～3.39(4H，m)，6.29(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，6.70(1H，br)，7.06(4H，s)，7.12～7.63(7H，m)，7.81(1H，s)實施例27(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物
·NMR(CDCl3)δ;
1.40～1.75(4H，m)，2.18(3H，s)，2.32(3H，s)，2.34～2.96(6H，m)，3.13(2H，d，J＝5.7Hz)，3.16～3.35(2H，m)，3.78(3H，s)，6.26(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.56(1H，d，J＝15.8Hz)，6.62～6.98(4H，m)，7.08～7.48(6H，m)，7.82(1H，s)實施例28(E)-N-[4-((N′-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.44～1.68(4H，m)，2.27(3H，s)，2.32～2.78(6H，m)，3.14(2H，d，J＝5.7Hz)，3.15～3.38(2H，m)，3.84(3H，s)，6.30(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.55(1H，d，J＝15.8Hz)，6.56(1H，br)，6.81(1H，d，J＝8.4Hz)，7.02(1H，dd，J＝2.2Hz，8.4Hz)，7.12～7.55(7H，m)，7.82(1H，s)
實施例29(E)-N-[3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(N2-甲脲基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.40～1.84(2H，m)，2.20(3H，s)，2.32～2.84(9H，m)，2.96(2H，d，J＝6.2Hz)，3.14～3.28(2H，m)，3.81(3H，s)，3.83(3H，s)，5.75～6.14(2H，m)，6.32(1H，d，J＝15.8Hz)，6.52～6.81(3H，m)，7.04(2H，d，J＝8.8Hz)，7.23(2H，d，J＝8.8Hz)，7.57(1H，t，J＝5Hz)，8.06(1H，s)實施例30(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N2-甲脲基)苯基-3-丁烯酰胺
白色固體·NMR(CDCl3)δ;
1.40～1.76(4H，m)，2.12～2.86(12H，m)，2.96～3.35(4H，m)，3.75(6H，s)，5.76～6.45(6H，m)，6.78～7.29(5H，m)，7.92(1H，s)實施例31(E)-N-[3-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酰胺
白色非晶產物·NMR(CDCl3)δ;
1.48～1.85(2H，m)，2.24(3H，s)，2.38～2.76(6H，m)，2.99(2H，d，J＝6.2Hz)，3.09(3H，d，J＝4.4Hz)，3.18～3.45(2H，m)，3.83(6H，s)，5.83～6.51(3H，m)，6.55～6.83(3H，m)，7.06～7.38(5H，m)，8.32(1H，brs)
實施例32(E)-N-[3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-[4-((1-甲硫基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基]-3-丁烯酰胺
淺橙色非晶產物·NMR(CDCl3)δ;
1.44～1.80(2H，m)，2.21(3H，s)，2.30～3.06(11H，m)，3.15～3.20(2H，m)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，6.08(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.39(1H，d，J＝15.8Hz)，6.40(1H，br)，6.52～6.80(4H，m)，7.05(2H，d，J＝8.6Hz)，7.12～7.36(3H，m)實施例33(E)-N-[4-((N′-(2-苯乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.43～1.68(4H，m)，2.08～2.93(9H，m)，2.96～3.39(4H，m)，6.07～6.68(4H，m)，6.89～7.32(8H，m)，7.36～7.67(4H，m)實施例34(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.48～1.70(4H，m)，2.18(3H，s)，2.26～2.80(9H，m)，3.08～3.40(4H，m)，3.79(3H，s)，6.15～6.56(4H，m)，6.64～7.04(4H，m)，7.18～7.34(2H，m)，7.40～7.65(4H，m)實施例35(E)-N-[4-(N′-(2-(3-氯-4-甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.44～1.68(4H，m)，2.22～2.88(9H，m)，3.08～3.39(4H，m)，3.86(3H，s)，6.14～6.72(5H，m)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，7.04(1H，dd，J＝1.8Hz，8.4Hz)，7.12～7.26(3H，m)，7.27～7.66(4H，m)實施例36(E)-N-[4-((N′-(2-苯乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物
·NMR(CDCl3)δ;
1.36～1.70(4H，m)，2.21～2.96(12H，m)，2.98～3.35(4H，m)，5.59(1H，brd，J＝5Hz)，6.15(1H，dt，J＝5.3Hz，15.8Hz)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，6.76(1H，t，J＝5.3Hz)，6.98～7.38(10H，m)實施例37(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色非晶產物·NMR(CDCl3)δ;
1.42～1.70(4H，m)，2.22～2.92(12H，m)，2.98～3.34(4H，m)，3.75(3H，s)，5.57(1H，brd，J＝6Hz)，6.18(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，6.65～6.82(3H，m)，6.99～7.38(7H，m)
實施例38(E)-N-[4-((N′-(2-(3-甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色非晶產物·NMR(CDCl3)δ;
1.36～1.64(4H，m)，2.16～2.92(12H，m)，2.98～3.33(4H，m)，3.76(3H，s)，5.02(1H，brd，J＝6Hz)，6.14(1H，dt，J＝5.3Hz，15.8Hz)，6.42(1H，d，J＝15.8Hz)，6.62～6.91(4H，m)，7.03～7.36(6H，m)實施例39(E)-N-[4-((N′-(2-(4-氯苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色非晶產物
·NMR(CDCl3)δ;
1.38～1.64(4H，m)，2.15～2.82(11H，m)，2.98～3.32(4H，m)，5.47(1H，brd，J＝6Hz)，6.18(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.45(1H，d，J＝15.8Hz)，6.54(1H，t，J＝5.7Hz)，6.98～7.44(9H，m)實施例40(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二氯苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色非晶產物·NMR(CDCl3)δ;
1.40～1.62(4H，m)，2.10～2.76(9H，m)，2.85(3H，d，J＝4.4Hz)，3.02～3.36(4H，m)，5.34(1H，brd，J＝6Hz)，6.20(1H，dt，J＝6.2Hz，16.0Hz)，6.40(1H，br)，6.46(1H，d，J＝16.0Hz)，6.92～7.42(10H，m)
實施例41(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.39～1.65(4H，m)，2.04～2.95(15H，m)，2.98～3.32(4H，m)，5.80(1H，brd，J＝5.8Hz)，6.18(1H，dt，J＝5.7Hz，15.8Hz)，6.43(1H，d，J＝15.8Hz)，6.88～7.40(10H，m)實施例42(E)-N-[3-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-嘧啶-2-基)苯基)-3-丁烯酰胺
白色非晶產物
·NMR(CDCl3)δ;
1.55～1.86(2H，m)，2.26(3H，s)，2.42～2.79(6H，m)，2.96(2H，d，J＝6.2Hz)，3.22～3.41(4H，m)，3.81(3H，s)，3.82(3H，s)，5.85(1H，d，J＝6.6Hz)，6.07(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.36(1H，d，J＝15.8Hz)，6.58～6.84(3H，m)，7.08～7.28(2H，m)，7.32～7.72(4H，m)實施例43(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-嘧啶-2-基)苯基)-3-丁烯酰胺
·NMR(CDCl3)δ;
1.35～1.55(4H，m)，2.24(3H，s)，2.36(2H，m)，2.54～2.61(2H，m)，2.63～2.71(2H，m)，2.98(2H，d，J＝6.2Hz)，3.13～3.22(2H，m)，3.74(6H，s)，5.74(1H，d，J＝6Hz)，6.02(1H，dt，J＝6.2Hz，15.8Hz)，6.22～6.39(4H，m)，
6.98(1H，br)，7.09(2H，d，J＝8.4Hz)，7.26(1H，br)，7.36(2H，d，J＝8.4Hz)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)實施例44(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.31(3H，s)，2.3～2.8(6H，m)，3.10(2H，d，J＝6.5Hz)，3.2～3.4(2H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.14(1H，dt，J＝16.0Hz，6.5Hz)，6.54(1H，d，J＝16.0Hz)，6.7～6.9(3H，m)，6.97(2H，bs)，7.12(1H，bs)，7.19(1H，bs)，7.5(1H，m)，7.8(1H，bs)
實施例45(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基)-3-丁烯酰胺
·NMR(CDCl3)δ;
1.55～1.50(4H，m)，2.26(3H，s)，2.37～2.41(2H，m)，2.57～2.61(2H，m)，2.68～2.72(2H，m)，3.07(2H，dd，J＝7.0Hz，1.5Hz)，3.21～3.26(2H，m)，3.75(6H，s)，6.23(1H，dt，J＝15.5Hz，7.0Hz)，6.29～6.30(1H，m)，6.32～6.33(2H，m)，6.55(1H，dt，J＝15.5Hz，1.5Hz)，6.56(1H，m)，6.96(2H，m)，7.13(1H，m)，7.18(1H，m)，7.76(1H，m)實施例46(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.5～1.7(4H，m)，2.31(3H，s)，2.3～2.6(2H，m)，2.6～2.8(4H，m)，3.08(2H，d，J＝7.0Hz)，3.1～3.5(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.11(1H，dt，J＝15.5Hz，7.0Hz)，6.50(1H，d，J＝15.5Hz)，6.6(1H，m)，6.7～6.9(5H，m)，7.15(2H，m)，7.71(1H，m)實施例47(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(4-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
黃色油狀物
·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.28(3H，s)，2.3～2.9(6H，m)，3.15(2H，d，J＝6.0Hz)，3.2～3.4(2H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.3～6.9(6H，m)，7.3～7.7(6H，m)，8.5～8.7(2H，m)實施例48(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.5～1.7(4H，m)，2.35(3H，s)，2.4～2.6(2H，m)，2.6～2.9(4H，m)，3.16(1H，d，J＝6.0Hz)，3.2～3.4(2H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，6.40(1H，dt，J＝16.0Hz，6.0Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，6.6(1H，m)，6.7～6.9(3H，m)，7.2～7.6(5H，m)，7.7～7.9(1H，m)，8.54(1H，dd，J＝5.0Hz，1.0Hz)，8.8(1H，m)
實施例49(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺
暗黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.28(3H，s)，2.3～2.6(2H，m)，2.6～2.8(4H，m)，3.14(2H，d，J＝6Hz)，3.16～3.4(2H，m)，3.76(6H，s)，6.24～6.52(6H，m)，7.28～7.6(5H，m)，7.76～7.92(1H，m)，8.56(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，8.82(1H，d，J＝1Hz)實施例50(E)-N-[4-((N′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺
淺紅色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.4～1.7(4H，m)，2.32(3H，s)，2.3～3.0(6H，m)，3.1～3.4(4H，m)，5.96～6.2(1H，broad)，6.2～6.7(2H，m)，7.16～7.56(8H，m)，7.84(1H，s)，8.08(1H，s)，8.18(1H，s)實施例51(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-[4-((1-甲基咪唑啉-4-酮-2-基)氨基)苯基]-3-丁烯酰胺
黃色油狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.50～1.85(2H，m)，2.10(3H，s)，2.30～2.80(6H，m)，3.25(2H，d，J＝4Hz)，3.28(3H，s)，3.76(5H，s)，3.79(3H，s)，5.96～7.58(8H，m)
實施例52(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-((咪唑啉-4-酮-2-基)氨基)苯基]-3-丁烯酰胺
白蠟狀物·NMR(CDCl3)δ;
1.48～1.84(2H，m)，2.11(3H，s)，2.30～2.79(6H，m)，3.25(2H，d，J＝4Hz)，3.76(5H，s)，3.79(3H，s)，5.97～7.58(9H，m)制備實例365-(1H-咪唑-1-基)糠醛
將14.17g5-溴糠醛和6.62g咪唑溶于80mlN-甲基吡咯烷酮，向該溶液中加入13.43g無水碳酸鉀，氮氣氛下于100℃攪拌9小時。
使反應混合物冷卻后，加水，用乙酸乙酯提取，用水，然后用飽和食鹽水溶液洗滌。
用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，產物用硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇＝30/1)，得到的固體用乙醚洗滌，得到1.21g淺橙色固體標題化合物(產率9%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
6.38(1H，d，J＝3.6Hz)，7.23(1H，dd，J＝0.8Hz，1.2Hz)，7.34(1H，d，J＝3.6Hz)，7.41(1H，dd，J＝0.4Hz，1.2Hz)，8.05(1H，dd，J＝0.4Hz，0.8Hz)，9.60(1H，s)制備實例375-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基-2-噻吩羧醛
將26g3-甲基-2-噻吩羧醛溶于100ml氯仿，在冰冷卻下攪拌該溶液。滴加11ml溴，將溫度升至室溫，混合物攪拌過夜。加入約11乙酸乙酯，混合物用水洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，最后用飽和食鹽水溶液洗滌。用無水硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑，得到46.8g暗褐色固體5-溴-3-甲基-2-噻吩羧醛，該產物不需提純，用于下一步反應。
將46.8g上述產物，93g咪唑和3g銅粉懸浮于230ml水，在氮氣流中回流加熱12小時。加入氨水，用氯仿提取3次，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。向殘余物中加入乙酸乙酯，用稀鹽酸洗滌3次后，用氨水使水相呈堿性。用氯仿提取產物3次，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。經硅膠柱色譜提純，得到15.9g深褐色固體標題化合物(產率36%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
2.60(3H，s)，6.88(1H，s)，7.21(1H，m)，7.26(1H，t，J＝1.5Hz)，7.86(1H，m)，10.02(1H，s)制備實例385-溴-2-噻吩羧醛二甲基乙縮醛
將50g5-溴-2-噻吩羧醛溶于200ml二氯甲烷，向該溶液中加入50g蒙脫土K-10在約50ml鄰甲酸三甲酯中的懸浮液，室溫下攪拌約30分鐘。濾除蒙脫土K-10，二氯甲烷相先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。減壓蒸餾殘余物，得到55.9g淺黃色油狀標題化合物。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
3.35(6H，s)，5.54(1H，s)，6.82(1H，d，J＝3.5Hz)，6.95(1H，d，J＝3.5Hz)制備實例395-(3-吡啶基)噻吩-2-羧醛
在氮氣流下將50ml無水四氫呋喃和催化量碘與3.3g鎂混合，攪拌得到的溶液。將20g5-溴-2-噻吩羧醛二甲基乙縮醛溶于100ml無水四氫呋喃，將其緩慢滴加到上述混合溶液中，使溫度保持在30-50℃。
將如此制備的格利雅(Grignard)試劑加到10ml3-溴吡啶和1.0g氯化雙(1，3-二苯基膦丙烷)鎳(Ⅱ)的無水四氫呋喃溶液中，室溫下攪拌30分鐘，然后回流加熱2小時。加入稀鹽酸使溶液呈酸性，室溫下攪拌30分鐘。加入乙酸乙酯，用稀鹽酸提取2次。向所得水相中加入濃氨水使其呈堿性，用二氯甲烷提取3次，有機層用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。殘余物經硅膠柱色譜提純，得到7.4g深褐色固體標題化合物(產率43%)。
.NMR(CDCl3，400MHz)δ;
7.40(1H，ddd，J＝8.0Hz，5.0Hz，＜1.0Hz)，7.47(1H，d，J＝4.0Hz)，7.79(1H，d，J＝4.0Hz)，7.95(1H，ddd，J＝8.0Hz，1.5Hz，＜1.0Hz)，8.64(1H，dd，J＝5.0Hz，1.5Hz)，8.96(1H，dd，J＝1.5Hz)，＜1.0Hz)，9.94(1H，s)4-(2-甲氧基-5-吡啶基)苯甲醛
白色針狀晶體(產率68%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
4.06(3H，s)，6.77(1H，d，J＝8.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.5Hz，＜1.0Hz)，7.67(1H，dd，J＝8.0Hz，7.5Hz)，7.97(2H，ddd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1.5Hz)，8.22(2H，ddd，J＝8.5Hz，2.0Hz，1.5Hz)，10.07(1H，s)制備實例40(E)-4-((5-(1H-咪唑-1-基)呋喃-2-基)-3-丁烯酸
將1.21g5-(1H-咪唑-1-基)糖醛和3.05g氯化β-羥乙基三苯基鏻加到15ml無水四氫呋喃中，將混合物冷卻至-60℃。攪拌下緩慢滴加入10ml1.84g叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，然后將溫度緩慢升至室溫，2小時后，向混合物中加水，減壓濃縮。將水和活性炭加到殘余物中，過濾混合物，水相用乙醚洗滌。將濃鹽酸加到水相中使其pH為大約4，過濾回收形成的沉淀，用水、丙酮和乙醚相繼洗滌，得到0.96g淺褐色固體標題化合物(產率59%)。
·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
3.20(2H，d，J＝7.2Hz)，6.19(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.38(1H，d，J＝15.6Hz)，6.51(1H，d，J＝3.6Hz)，6.54(1H，d，J＝3.6Hz)，7.11(1H，dd，J＝0.8Hz，1.6Hz)，7.66(1H，dd，J＝1.2Hz，1.6Hz)，8.18(1H，dd，J＝0.8Hz，1.2Hz)以與上述相同的方式，得到了下述化合物(E)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基噻吩-2-基)-3-丁烯酸
淺黃色固體·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
2.19(3H，s)，3.21(2H，dd，J＝7.0Hz，1.5Hz)，5.91(1H，dt，J＝15.0Hz，7.0Hz)，6.72(1H，dt，J＝15.0Hz，1.5Hz)，7.05(1H，s)，7.09
(1H，dd，J＝1.5Hz，＜1.0Hz)，7.58(1H，dd，J＝1.5Hz，1.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝1.5Hz，＜1.0Hz)，和(E)-4-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-3-丁烯酸
深褐色固體(產率15%)·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
3.18(2H，d，J＝7.0Hz)，8.09(1H，dt，J＝16.0Hz，7.0Hz)，6.67(1H，d，J＝16.0Hz)，7.08(1H，d，J＝4.0Hz)，7.42(1H，ddd，J＝8.0Hz，4.5Hz，＜1.0Hz)，7.53(1H，d，J＝4.0Hz)，8.01(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，＜1.0Hz)，8.47(1H，dd，J＝5.0Hz，1.5Hz)，8.86(1H，d，J＝2.0Hz)
制備實例415-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-羧醛
將25.0g4-羥基吡啶懸浮于440mlN，N-二甲基甲酰胺，分若干份將11.04g氫化鈉(60%礦物油懸液)加到該懸浮液中，攪拌1小時。加入32.8ml5-溴噻吩-2-羧醛，在120℃反應4小時。
冷卻反應混合物，減壓濃縮，加水，濾除不溶物。產物用水、丙酮和乙醚相繼洗滌，得到26.86g淺黃色粉末狀標題化合物(產率50%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
6.50(2H，m)，7.08(1H，d，J＝4.4Hz)，7.65(2H，m)，7.70(1H，d，J＝4.4Hz)，9.88(1H，s)制備實例42(E)-4-((5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-基)-3-丁烯酸
將26.86g5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-羧醛和51.01g氯化β-羧乙基三苯基鏻懸浮于250ml四氫呋喃，將懸浮液冷卻至-50℃。緩慢滴加入200ml30.88g叔丁醇鉀的四氫呋喃溶液，加完后使溫度逐漸升至室溫。
2小時后，加水，水相用乙醚洗滌。加入濃鹽酸將pH調至3，用氯仿/甲醇(3/1)提取，無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑。
向殘余物中加入600ml甲醇和3ml濃硫酸，回流加熱4小時。混合物經減壓濃縮后，加入碳酸鉀水溶液。用乙酸乙酯提取產物，用水和飽和食鹽水溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇＝50/1)，得到9.12g深粉色固體標題化合物的甲酯(產率25%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
3.25(2H，d，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，6.13(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.44(2H，m)，6.54(1H，d，J＝15.6Hz)，6.80(1H，d，J＝3.6Hz)，6.84(1H，d，J＝3.6Hz)，7.55(2H，m)將上述制備的8.49g甲酯溶于60ml甲醇，加入34ml1N氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌8小時。減壓下濃縮反應混合物，加水，水相用乙醚洗滌。用濃鹽酸將溶液的pH調至2，過濾收集形成的沉淀，用水洗滌，干燥，得到7.48g淺橙黃色粉末狀標題化合物(產率93%)。
·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
3.20(2H，d，J＝7.2Hz)，6.05(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.22(2H，m)，6.65(1H，d，J＝15.6Hz)，6.99(1H，d，J＝4Hz)，7.17(1H，d，J＝4Hz)，7.96(2H，m)制備實例43(E)-4-(4-(N-氧基-4-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸乙酯
將0.70g(E)-4-(4-吡啶基苯基)-3-丁烯酸懸浮于30ml乙醇，加入0.5ml濃硫酸，所得溶液回流加熱1小時。減壓蒸除乙醇，向殘余物中加入乙酸乙酯。用稀氨水、水和飽和食鹽溶液相繼洗滌后，用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到0.70g淺黃色油狀粗乙酯，該產物不需純化便可用于下一步反應。
將0.70g該粗乙酯溶于100ml二氯甲烷，加入0.64g間氯過苯甲酸，攪拌過夜。加入乙酸乙酯，反應混合物用亞硫酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，減壓蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純，得到0.67g淺黃色油狀標題化合物(產率63%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，3.28(2H，dd，J＝7.0Hz，＜1.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，6.40(1H，dt，J＝16.0Hz，7.0Hz)，6.50(1H，d，J＝16.0Hz)，7.5～7.6(6H，m)，8.25(2H，m)以與上述相同的方式，得到下述化合物(E)-4-(4-(N-氧基-3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸乙酯
白色固體·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.30(3H，t，J＝7.0Hz)，3.28(2H，dd，J＝7.5Hz，1.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，6.41(1H，dt，J＝16.0Hz，7.5Hz)，6.53(1H，dt，J＝7.5Hz，1.0Hz)，7.31～7.37(1H，m)，7.4～7.56(5H，m)，8.18～8.20(1H，m)，8.47～8.49(1H，m)制備實例44(E)-4-(4-(N2-乙硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯
將2.00g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于20ml二惡烷，加入1.1ml異硫氰酸乙酯，反應在100℃進行10小時。蒸除溶劑，向殘余物中加苯，濾除不溶物，再次濃縮殘余物。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝2∶1)，得到1.65g淺黃色固體標題化合物(產率75%)。
熔點(℃)88-89(用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C14H18N2O2S元素分析CHNS計算(%)60.416.5210.0611.52實測(%)60.456.4810.0311.57·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.19(3H，t，J＝7.2Hz)，3.27(2H，d，J＝6.8Hz)，3.67(2H，m)，3.73(3H，s)，5.95(1H，br)，6.31(1H，dt，J＝6.8Hz，16Hz)，6.48(1H，d，J＝16Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.64(1H，brs)以與上述相同的方式，得到下述化合物(E)-4-(4-(N2-正丙基硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯
淺黃色固體(產率69%)溶點(℃)76.5-78(用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C15H20N2O2S元素分析CHNS計算(%)61.616.899.5810.97實測(%)61.666.809.6710.86·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
0.92(3H，t，J＝7.2Hz)，1.60(2H，sextet，J＝7.2Hz)，3.27(2H，d，J＝6.8Hz)，3.60(2H，q，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，6.00(1H，br)，6.32(1H，dt，J＝6.8Hz，15.6Hz)，6.48(1H，d，J＝15.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61(1H，s)制備實例45(E)-4-(4-N2-異丙基硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯
將2.00g(E)-4-(4-氨基苯基)-3-丁烯酸甲酯和3.21ml三乙胺溶于35ml氯仿，在冰冷卻下攪拌該溶液。滴加入0.88ml二氯硫化碳，混合物回流加熱30分鐘，再用冰冷卻。滴加入0.98ml異丙胺，混合物回流加熱30分鐘。靜置冷卻后，加入1N鹽酸，用氯仿提取產物并用無水硫酸鎂干燥，蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到1.75g黃色粉末狀標題化合物(產率57%)。
熔點(℃)123-124.5(用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C15H20N2O2S元素分析CHNS計算(%)61.616.899.5810.97實測(%)61.536.839.6010.95·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.21(6H，d，J＝6.4Hz)，3.27(2H，d，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，4.58(1H，m)，5.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.32(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.49(1H，d，J＝15.6Hz)，7.13(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，s)制備實例46(E)-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)-苯基)-3-丁烯酸甲酯
將1.45g (E)-4-(4-(N2-乙硫脲基)苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于10ml 1，4-二惡烷，加入1.61g N，N-二環己基碳化二亞胺，0.33g氨基氰和催化量二異丙基乙胺，溶液在100℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，經硅膠柱色譜提純(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝2/3)，得到1.40g白色粉末狀標題化合物(產率94%)。
熔點(℃)134-135.5(用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C15H18N4O2元素分析CHN計算(%)62.926.3419.57實測(%)62.636.3319.25·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.14(3H，t，J＝7.2Hz)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz)，3.33(2H，dq，J＝5.6Hz，7.2Hz)，4.79(1H，br)，6.33(1H，dt，J＝7.2Hz，16Hz)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.15(1H，brs)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)以與上述相同的方式，得到下述化合物(E)-4-(4-(N3-正丙基-N2-氰基胍基)苯基-3-丁烯酸甲酯
暗黃色固體(產率60%)熔點(℃)105.5-107(用己烷/乙酸乙酯重結晶)C16H20N4O2元素分析CHN計算(%)63.986.7118.65實測(%)63.896.6418.49·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
0.89(3H，t，J＝7.6Hz)，1.53(2H，sextet，J＝7.6Hz)，3.24(2H，dt，J＝6.4，7.6Hz)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，4.84(1H，br)，6.32(1H，dt，J＝7.6，15.6Hz)，6.49(1H，d，J＝15.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.27(1H，brs)，7.46(2H，d，J＝8.4Hz)，和(E)-4-(4-(N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸甲酯
黃色固體(產率72%)熔點(℃)136-138.5(用己烷/乙酸乙酯重結晶)
C16H20N4O2元素分析CHN計算(%)63.986.7118.65實測(%)64.076.7618.36·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.15(6H，d，J＝6.4Hz)，3.28(2H，d，J＝7.2Hz)，3.73(3H，s)，4.04(1H，m)，4.59(1H，dlike，J＝8Hz)，6.33(1H，dt，J＝7.2，16Hz)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，brs)，7.43(2H，d，J＝8.4Hz)制備實例47(E)-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸
將1.20g (E)-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸甲酯溶于10ml甲醇，加入9.2ml 1N氫氧化鈉水溶液，溶液在室溫下攪拌8小時。過濾反應混合物，向濾液中加入濃鹽酸將pH調至2。過濾收集沉淀，用水洗滌，得到0.86g暗黃色粉末狀標題化合物(產率75%)。
熔點(℃)159-161(分解，用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C14H16N4O2元素分析
CHN計算(%)61.755.9220.58實測(%)61.635.9520.56·NMR(DHSO-d6，400MHz)δ;
1.08(3H，t，J＝7.2Hz)，3.18(2H，d，J＝6.8Hz)，3.24(1H，m)，4.56(1H，t，J＝5.6Hz)，6.25(1H，dt，J＝6.8，16Hz)，6.46(1H，d，J＝16Hz)，7.19(2H，d，J＝8.8Hz)，7.38(2H，d，J＝8.8Hz)，8.92(1H，s)以與上述相同的方式，得到下述化合物(E)-4-(4-(N3-正丙基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸
暗黃色粉末(產率83%)熔點(℃)156.5-158(分解，用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C15H18N4O2元素分析CHN計算(%)62.926.3419.57實測(%)62.816.3419.38
·NMR(DHSO-d6，400MHz)δ;
0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，1.51(2H，sextet，J＝7.2Hz)，3.16(1H，m)，3.18(2H，d，J＝7.2Hz)，6.25(1H，dt，J＝7.2，15.6Hz)，6.46(1H，d，J＝15.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，t，J＝5.6Hz)，7.38(2H，d，J＝8.4Hz)，8.93(1H，s)(E)-4-(4-(N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸
暗黃色粉末(產率88%)熔點(℃)155-158(分解，用正己烷/乙酸乙酯重結晶)C15H18N4O2元素分析CHN計算(%)62.926.3419.57實測(%)62.816.3419.38·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
1.13(6H，d，J＝6.8Hz)，3.17(2H，d，J＝7.2Hz)，3.99(1H，m)，6.24(1H，dt，J＝7.2，16Hz)，6.45(1H，d，J＝16Hz)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，d，J＝8.8Hz)，7.37(2H，d，J＝8.8Hz)，8.94(1H，s)
(E)-4-(4-(N-氧基-3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸
淺黃色粉末(產率75%)·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
3.23(2H，dd，J＝7.0，＜1.0Hz)，6.42(1H，dt，J＝16.0，7.0Hz)，6.56(1H，dt，J＝7.0，＜1.0Hz)，7.49(1H，ddd，J＝8.0，7.0，＜1.0Hz)，7.54(2H，d，J＝8.0Hz)，7.67(1H，ddd，J＝8.0，1.5，＜1.0Hz)，7.72(2H，d，J＝8.0Hz)，8.20(1H，ddd，J＝6.5，1.0，＜1.0Hz)，8.59(1H，dd，J＝1.5，＜1.0Hz)(E)-4-(4-(2-甲氧基-5-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸
淺黃色扁平晶體·NMR(DMSO-d6，400MHz)δ;
3.23(2H，dd，J＝7.0，1.0Hz)，3.96(3H，s)，6.40(1H，dt，J＝16.0，7.0Hz)，6.56(1H，dt，J＝16.0，1.0Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，
7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝8.5，7.5Hz)，8.07(2H，d，J＝8.5Hz)制備實例483-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)丁腈
10.0g2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和14ml丁烯腈的混合物在100℃攪拌30小時。減壓濃縮該混合物，產物經硅膠柱色譜提純(溶劑∶乙酸乙酯)，得到7.57g淺褐色標題化合物(產率55%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.22(3H，d，J＝6.4Hz)，1.38(1H，br)，2.43(2H，d，J＝5.6Hz)，2.70-2.80(2H，m)，2.81-2.92(2H，m)，3.04(1H，m)，3.87(3H，s)，3.88(3H，s)，6.74(1H，d，J＝2Hz)，6.75(1H，dd，J＝2，8Hz)，6.81(1H，d，J＝8Hz)
制備實例493-(N-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N-甲基)氨基)丁烯腈
20.0gN-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙胺和50ml丁烯腈的混合物回流加熱30小時。減壓濃縮該混合物，產物經硅膠柱色譜提純(溶劑正己烷/乙酸乙酯＝3/2)，得到9.49g黃色固體標題化合物(產率35%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.17(3H，d，J＝6.8Hz)，2.30(1H，dd，J＝7.6，16.8Hz)，2.31(3H，s)，2.47(1H，dd，J＝6，16.8Hz)，2.56-2.74(4H，m)，3.15(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.73(1H，d，J＝2Hz)，6.74(1H，dd，J＝2，8.4Hz)，6.80(1H，d，J＝8.4Hz)制備實例503-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)丁胺
將7.57g3-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)丁腈溶于60ml溶劑，加入0.5g氧化鉑和5ml濃鹽酸，在3kg/cm室溫下氫化4小時。濾除催化劑，產物用甲醇徹底洗滌，減壓濃縮。加入稀氨水，用氯仿提取和無水碳酸鉀干燥后，蒸除溶劑。減壓蒸餾后，得到5.23g無色油狀標題化合物(產率68%)。
沸點(℃)154-159(～1mmHg)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.05(3H，d，J＝6Hz)，1.1-1.4(3H，br)，1.45(1H，m)，1.55(1H，m)，2.65-2.85(6H，m)，2.91(1H，m)，3.86(3H，s)，3.88(3H，s)，6.74(1H，d，J＝2Hz)，6.75(1H，dd，J＝2，8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)以與上述相同的方式，得到下述化合物3-(N-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基)氨基)丁胺
無色油狀物沸點(℃)151-155(～1mmHg)·NMR(CDCl3，90MHz)δ;
0.93(3H，d，J＝6.3Hz)，0.93-1.82(4H，m)，2.12(3H，s)，2.24-2.93(7H，m)，3.78(3H，s)，3.83(3H，s)，6.54-6.84(3H，m)實施例53(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[5-(1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基]-3-丁烯酰胺
將0.59g(E)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基)-3-丁烯酸，0.74g3-((N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基)氨基)丁胺，0.57gN，N′-二環己基碳化二亞胺和0.37gN-羥基苯并三唑加到9ml50%乙腈水溶液中，在70℃攪拌30分鐘。濾除形成的沉淀，減壓濃縮濾液。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1000∶100∶3)，得到1.18g黃色油狀標題化合物(產率98%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
0.95(3H，d，J＝6.8Hz)，1.49(1H，m)，1.05(1H，m)，2.23(3H，s)，2.56～2.78(4H，m)，2.87(1H，m)，2.97(2H，d，J＝7.2Hz)，3.13(1H，m)，3.52(1H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.04(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.51(1H，d，J＝15.6Hz)，6.62～6.71(2H，m)，6.75(1H，d，J＝3.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝3.6Hz)，7.12(1H，t，J＝1.2Hz)，7.15(1H，t，J＝1.2Hz)，7.25(1H，br)，7.70(1H，t，J＝1.2Hz)實施例54(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基))丁基]-4-[5-(1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基]-3-丁烯酰胺
將0.59g(E)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基)-3-丁烯酸，0.69g3-((2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基)丁胺，0.57gN，N′-二環己基碳化二亞胺和0.37gN-羥基苯并三唑加到8ml50%乙腈水溶液中，在70℃攪拌30分鐘。濾除形成的沉淀，減壓濃縮濾液。向殘余物中加入碳酸鉀水溶液。用氯仿提取和碳酸鉀干燥后，蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1000∶100∶3)，得到1.12g黃色油狀標題化合物(產率96%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.11(3H，d，J＝6.4Hz)，1.55(1H，m)，1.62～1.90(2H，m)，2.64～2.88(4H，m)，2.94(1H，m)，3.02(2H，dd，J＝1.2Hz，7.2Hz)，3.30(1H，m)，3.43(1H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.07(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.54(1H，dt，J＝1.2Hz，15.6Hz)，6.66～6.72(2H，m)，6.77(1H，d，J＝7.2Hz)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(1H，d，J＝3.6Hz)，7.13(1H，t，J＝1.2Hz)，7.15(1H，d，J＝1.2Hz)，7.29(1H，br)，7.72(1H，d，J＝1.2Hz)實施例55(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-
將0.65g(E)-4-(5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶)噻吩-2-基)-3-丁烯酸，0.73gN-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷，0.57gN，N′-二環己基碳化二亞胺和0.37gN-羥基苯并三唑加到8ml50%乙腈水溶液中，在70℃攪拌30分鐘。濾除形成的沉淀，將碳酸鉀水溶液加到濾液中，用氯仿提取。提取物用無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1000∶100∶3)，得到1.15g淺褐色油狀標題化合物(產率90%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.58～1.62(4H，m)，2.30(3H，s)，2.38～2.42(2H，m)，2.58～2.66(2H，m)，2.68～2.74(2H，m)，3.08(2H，dd，J＝1.2Hz，7.2Hz)，3.21～3.29(2H，m)，3.77(6H，s)，6.14(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.31(1H，t，J＝2Hz)，6.34(2H，d，J＝2Hz)，6.44(2H，m)，6.51(1H，br)，6.54(1H，dt，J＝1.2Hz，15.6Hz)，6.78(1H，d，J＝3.6Hz)，6.82(1H，d，J＝3.6Hz)，7.53(2H，m)實施例56(E)-[N-(4-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[5-(1H-咪唑-1-基)呋喃-2-基]-3-丁烯酰胺
將0.55g(E)-4-(5-(1H-咪唑-1-基)呋喃-2-基)-3-丁烯酸，0.69gN-甲基-N-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷，0.57gN，N′-二環己基碳化二亞胺和0.37gN-羥基苯并三唑加到8ml50%乙腈水溶液中，在70℃攪拌30分鐘。濾除形成的沉淀，減壓濃縮濾液。向殘余物中加入碳酸鉀水溶液，產物用氯仿提取。提取物用無水碳酸鉀干燥，蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1000∶100∶3)，得到0.9g黃色油狀標題化合物(產率77%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.50～1.58(4H，m)，2.28(3H，s)，2.41(2H，m)，2.57～2.64(2H，m)，2.67～2.74(2H，m)，3.09(2H，d，J＝6.4Hz)，3.22～3.28(2H，m)，3.77(6H，s)，6.14(1H，d，J＝3.6Hz)，6.23(1H，dt，J＝6.4Hz，15.6Hz)，6.27(1H，d，J＝3.6Hz)，6.31(1H，t，J＝2.4Hz)，6.34(2H，d，J＝2.4Hz)，6.36(1H，br)，7.16(1H，t，J＝1.2Hz)，7.25(1H，t，J＝1.2Hz)，7.85(1H，t，J＝1.2Hz)
實施例57(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(N-氧基-4-吡啶基)苯基]-3-丁烯酰胺
將0.67g(E)-4-(4-(N-氧基-4-吡啶基)苯基)-3-丁烯酸乙酯溶于50ml甲醇，加入1.0g氫氧化鉀，攪拌過夜。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加水，濾除形成的不溶物。將稀鹽酸加到水相中使其pH為4-5。過濾收集形成的結晶，減壓干燥，得到0.47g橙黃色晶體粗產物羧酸。該產物不用提純便用于下步反應。
將0.47g粗產物羧酸，0.42gN，N′-二環己基碳化二亞胺和0.27gN-羥基苯并三唑懸浮于50ml乙腈和10ml水的混合溶劑中。加入0.54gN-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-1，4-二氨基丁烷，在60℃攪拌30分鐘。濾除形成的結晶，減壓下由濾液中蒸除溶劑。產物經硅膠柱色譜提純，得到0.50g黃色油狀標題化合物(產率54%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.5～1.6(4H，m)，2.30(3H，s)，2.4(2H，m)，2.6(2H，m)，2.7(2H，m)，3.15(2H，d，J＝7.0
Hz)，3.2～3.3(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.41(1H，dt，J＝16.0Hz，7.0Hz)，6.49(1H，m)，6.52(1H，d，J＝16.0Hz)，6.7～6.75(2H，m)，6.79(2H，d，J＝8Hz)，7.4～7.6(6H，m)，8.23(2H，m)實施例58(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
將0.65g (E)-(4-(4-N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酸，0.74g 3-((N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N-甲基)氨基)丁胺，0.57g N，N′-二環己基碳化二亞胺和0.37g N-羥基苯并三唑加到9ml 50%乙腈水溶液中，在70℃攪拌30分鐘。濾除形成的沉淀、減壓濃縮濾液。向殘余物中加入碳酸鉀水溶液，產物用氯仿提取，無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1000/100/3)，得到0.78g淺黃色油狀標題化合物(產率62%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.49(1H，m)，1.66(1H，m)，2.22(3H，s)，2.55～2.76(4H，m)，2.85(1H，m)，2.86(3H，d，J＝4.8Hz)，3.00(2H，d，J＝7.2Hz)，3.13(1H，m)，3.51(1H，m)，3.83(3H，s)，3.84(3H，s)，5.00(1H，br)，6.28(1H，dt，J＝7.2Hz，16Hz)，6.42(1H，d，J＝16Hz)，6.66(1H，d，J＝2Hz)，6.69(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.19(1H，br)，7.24(1H，br)，7.35(2H，d，J＝8.4Hz)實施例59(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-[4-(N3-甲基-N2-氨基甲酰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
將1.00g(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-[4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺溶于10ml甲醇和5ml氯仿的混合溶劑中，溶液用冰冷卻。加入2.2ml 4.6M氯化氫的甲醇溶液，在室溫下攪拌溶液14小時。減壓蒸除溶劑，向殘余物中加入稀氨水。產物用氯仿提取，無水碳酸鉀干燥，減壓蒸除溶劑。經硅膠柱色譜提純(溶劑二氯甲烷/甲醇/濃氨水＝1000/100/3)，得到0.82g黃色油狀標題化合物(產率80%)。
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.05～1.65(4H，m)，2.17(3H，s)，2.42～2.65(6H，m)，2.83(3H，d，J＝4.4Hz)，3.01(2H，d，J＝8Hz)，3.29～3.38(2H，m)，3.77(6H，s)，4.78(1H，br)，6.19(1H，dt，J＝8Hz，16Hz)，6.26(2H，d，J＝2.4Hz)，6.31(1H，t，J＝2.4Hz)，6.41(1H，d，J＝16Hz)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.21(1H，br)，7.28(1H，br)，7.33(1H，d，J＝8.4Hz)實施例60-71按照實施例54所述方法，制備了實施例60-71的化合物。
實施例60(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[5-(1H-咪唑-1-基)-3-甲基噻吩-2-基]-3-丁烯酰胺
淺黃色油狀物(產率57%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.5～1.6(4H，m)，2.21(3H，s)，2.34(3H，s)，2.4～2.5(2H，m)，2.6～2.7(2H，m)，2.7～2.8(2H，m)，3.11(2H，d，J＝7.0Hz)，3.2～3.3(2H，m)，3.85(3H，s)，3.87(3H，s)，6.00(1H，dt，J＝7.0Hz，16.0Hz)，6.48(1H，m)，6.62(1H，d，J＝16.0Hz)，6.68(1H，s)，6.72(1H，brs)，6.73(1H，dd，J＝2.0Hz，7.0Hz)，6.79(1H，d，J＝7.0Hz)，7.14(1H，m)，7.15(1H，m)，7.72(1H，m)實施例61(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-3-丁烯酰胺
黃色油狀物(產率60%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.50～1.66(4H，m)，2.38(3H，s)，2.50～2.56(2H，m)，2.63～2.73(2H，m)，2.73～2.83(2H，m)，3.12(2H，dd，J＝8.0Hz，1.0Hz)，3.24～3.31(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.18(1H，dt，J＝16.0Hz，8.0Hz)，6.44(1H，bt，J＝5.0Hz)，6.62(1H，dt，J＝16.0Hz，1.0Hz)，6.70～6.76(2H，m)，6.78(1H，d，J＝7.0Hz)，6.72(1H，d，J＝4.0Hz)，7.21(1H，d，J＝4.0Hz)，7.29(1H，ddd，J＝8.0Hz，5.0Hz，＜1.0Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.0Hz，2.0Hz，＜1.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝5.0Hz，2.0Hz)，8.84(1H，dd，J＝2.0Hz，＜1.0Hz)實施例62(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[5-(3-吡啶基)噻吩-2-基]-3-丁烯酰胺
黃色油狀物(產率64%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.5～1.6(4H，m)，2.33(3H，s)，2.45～2.50(2H，m)，2.62～2.70(2H，m)，2.70～2.78(2H，m)，3.11(2H，dd，J＝7.0Hz，1.0Hz)，3.23～3.50(2H，m)，3.76(6H，s)，6.18(1H，dt，J＝16.0Hz，8.0Hz)，6.30～6.36(3H，m)，6.50(1H，bt，J＝4.0Hz)，6.61(1H，dt，J＝16.0Hz，1.0Hz)，6.92(1H，d，J＝4.0Hz)，7.21(1H，d，J＝4.0Hz)，7.29(1H，ddd，J＝8.0Hz，5.0Hz，＜1.0Hz)，7.81(1H，ddd，J＝8.0Hz，1.5Hz，＜1.0Hz)，8.49(1H，dd，J＝5.0Hz，1.5Hz)，8.86(1H，dd，J＝1.5Hz，＜1.0Hz)實施例63(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(3-吡啶基)苯基]-3-丁烯酰胺
淺黃色油狀物(產率98%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
0.93(3H，d，J＝6.4Hz)，1.48(1H，m)，1.63(1H，m)，2.19(3H，s)，2.51～2.60(4H，m)，2.84(1H，br)，3.06(2H，d，J＝7.2Hz)，3.11(1H，m)，3.56(1H，m)，3.82(3H，s)，3.83(3H，s)，6.33(1H，dt，J＝7.2Hz，15.6Hz)，6.51(1H，d，J＝15.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝2Hz，8Hz)，6.66(1H，d，J＝2Hz)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，br)，7.35(1H，ddd，J＝1.6Hz，2.4Hz，8.4Hz)，7.45(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，7.83(1H，ddd，J＝0.8Hz，4.4Hz，8.4Hz)，8.58(1H，dd，J＝1.6Hz，4.4Hz)，8.83(1H，dd，J＝0.8Hz，2.4Hz)實施例64(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(N-氧基-3-吡啶基)苯基]-3-丁烯酰胺
淺黃色油狀物(產率66%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.5～1.6(4H，m)，2.30(3H，s)，2.41～2.46(2H，m)，2.58～2.64(2H，m)，2.70～2.76(2H，m)，3.16(2H，d，J＝7.0Hz)，3.24～3.30(2H，m)，3.84(3H，s)，3.86(3H，s)，6.42(1H，dt，J＝16.0Hz，7.0Hz)，6.53(1H，d，J＝16.0Hz)，6.58(1H，bt，J＝4.5Hz)，6.70～6.76(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.30～7.36(1H，m)，7.44～7.48(5H，m)，8.18(1H，bd，J＝6.5Hz)，8.44(1H，brs)實施例65(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(2-甲氧基-5-吡啶基)苯基]-3-丁烯酰胺
白色固體(產率98%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.50～1.58(4H，m)，2.31(3H，s)，2.40～2.48(2H，m)，2.56～2.66(2H，m)，2.70～2.80(2H，m)，3.15(2H，dd，J＝7.0Hz，1.0Hz)，3.24～3.30(2H，m)，3.83(3H，s)，3.85(3H，s)，4.03(3H，s)，6.34(1H，m)，6.37(1H，dt，J＝16.0Hz，7.0Hz)，6.55(1H，d，J＝16.0Hz)，6.67(1H，dd，J＝8.0Hz，＜1.0Hz)，6.70～6.73(2H，m)，6.77(1H，d，J＝9.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝7.5Hz，＜1.0Hz)，7.44(2H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，dd，J＝8.0Hz，7.5Hz)，8.00(2H，d，J＝8.5Hz)實施例66(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(1，2-二氫-1-甲基-2-氧-5-吡啶基)苯基]-3-丁烯酰胺
淺黃色油狀物(產率100%)
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.53～1.62(4H，m)，2.34(3H，s)，2.46～2.50(2H，m)，2.61～2.68(2H，m)，2.73～2.78(2H，m)，3.15(2H，d，J＝7.0Hz)，3.25～3.30(2H，m)，3.62(3H，s)，3.85(3H，s)，3.86(3H，s)，6.36(1H，dd，J＝15.5Hz，7.0Hz)，6.51(1H，d，J＝15.5Hz)，6.52(1H，m)，6.65(1H，d，J＝9.0Hz)，6.71～6.75(2H，m)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.34(2H，d，J＝8.5Hz)，7.40(2H，d，J＝8.5Hz)，7.50(1H，d，J＝3.0Hz)，7.62(1H，dd，J＝9.0Hz，3.0Hz)實施例67(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-[4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
淺黃色非晶產物(產率70%)
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.13(3H，t，J＝6.8Hz)，1.59～1.70(2H，m)，2.20(3H，s)，2.49～2.58(4H，m)，2.60～2.66(2H，m)，3.02(2H，d，J＝7.2Hz)，3.26～3.38(4H，m)，3.77(6H，s)，6.24(2H，d，J＝2Hz)，6.27(1H，dt，J＝7.2Hz，16Hz)，6.32(1H，t，J＝2Hz)，6.43(1H，d，J＝16Hz)，7.00(1H，br)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.25(1H，br)，7.39(2H，d，J＝8.4Hz)實施例68(E)-[N-(3-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丙基]-4-[4-(N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
淺黃色油狀物(CDCl3，400MHz)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.14(3H，d，J＝6.4Hz)，1.61～1.72(2H，m)，2.22(3H，s)，2.51～2.61(4H，m)，2.62～2.68(2H，m)，3.02(2H，dd，J＝0.8Hz，7.2Hz)，
3.33～3.38(2H，m)，3.78(6H，s)，4.03(1H，m)，4.56(1H，br)，6.21～6.35(4H，m)，6.44(1H，dt，J＝0.8Hz，16Hz)，6.94(1H，br)，7.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.24(1H，br)，7.40(2H，d，J＝8.4Hz)實施例69(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
黃色油狀物(產率89%)
·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.13(3H，t，J＝7.2Hz)，1.52～1.61(4H，m)，2.29(3H，s)，2.41～2.48(2H，m)，2.61～2.67(2H，m)，2.69～2.76(2H，m)，3.11(2H，d，J＝7.2Hz)，3.22～3.29(2H，m)，3.29～3.36(2H，m)，3.78(6H，s)，4.81(1H，br)，6.30～6.39(4H，m)，6.41(1H，br)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.00(1H，br)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)實施例70(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(N3-丙基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
黃色油狀物(產率75%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
0.89(3H，t，J＝7.2Hz)，1.48～1.60(6H，m)，2.32(3H，s)，2.43～2.49(2H，m)，2.63～2.69(2H，m)，2.71～2.77(2H，m)，3.12(2H，d，J＝6.8Hz)，3.21～3.29(4H，m)，3.78(6H，
s)，4.86(1H，br)，6.29～6.39(4H，m)，6.43(1H，br)，6.49(1H，d，J＝16.4Hz)，7.06(1H，br)，7.14(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)實施例71(E)-[N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-[4-(N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基]-3-丁烯酰胺
黃色油狀物(產率54%)·NMR(CDCl3，400MHz)δ;
1.13(6H，d，J＝6.4Hz)，1.52～1.60(4H，m)，2.32(3H，s)，2.43～2.49(2H，m)，2.64～2.69(2H，m)，2.71～2.78(2H，m)，3.12(2H，d，J＝7.2Hz)，3.23～3.28(2H，m)，3.78(6H，s)，4.60(1H，d，J＝5.6Hz)，6.30～6.39(4H，m)，6.43(1H，br)，6.49(1H，d，J＝16Hz)，7.04(1H，br)，7.12(2H，d，J＝8.4Hz)，7.42(2H，d，J＝8.4Hz)
權利要求
1.式(Ⅰ)所示的丁烯酸化合物或其藥物上可接受的鹽
其中R1表示(1)雜芳基，(2)以式
表示的基團(其中R2和R2′可彼此相同或不同并各自代表氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，或者，R2和R2′可共同形成一個環，X表示氧或硫原子，以式=N-R3代表的基團(其中R3表示氰基、低級烷酰基、低級烷氧羰基，氨基甲酰基、氨磺酰、烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)，以式
表示的基團(其中R′和R″可彼此相同或不同并各自表示氫原子或烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)，(3)以式
表示的基團{其中R4表示氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，R5表示氰基、低級烷基羰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基或氨磺酰基}或(4)以式E-NH-表示的基團(其中E表示可被取代的雜芳基)，Z表示氧或硫原子或亞乙烯基(-CH=CH-)或偶氮次甲基(-N=CH-)，R6和R7可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，A表示C1-6亞烷基，其可帶有低級烷基或羥基取代的低級烷基取代基，該取代基與亞烷基的任一碳原子鍵合，J表示以式
表示的基團{其中R1、R9和R10可彼此相同或不同并各自表示氫或鹵原子、低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氰基或三氟甲基，以式
表示的基團(其中R11和R12可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基)或烷酰氨基，或者，R8、R9和R10中任兩個可與相鄰碳原子一起形成烯化二氧基}，并且n表示1-6的整數。
2.權利要求1所述的化合物或其鹽，其中化合物具有式(A)
在式(A)中，Ra和Rb彼此獨立地為氫、硝基、氰基、三氟甲基、烷基磺酰基、芳基磺酰基，鹵素或低級烷基羰基，Z為乙烯基氧、硫或偶氮甲烯基，R6、R7和Z定義同式(Ⅰ)、A′為具有4-6個碳原子的亞烷基，n為1～6的整數。
3.權利要求2所述的化合物或其鹽，其中Ra和Rb為氫，Z為亞乙烯基，R6和R7為氫或低級烷基，A′為具有4個碳原子的亞烷基，n為2，J上有以R8、R9和R10表示的具有1-3碳原子的低級烷氧基。
4.權利要求1所述的化合物或鹽，其中化合物具有式(B)
5.權利要求1所述的化合物或鹽，其中化合物具有式(C)
在式(C)中，R2和R2′為氫或低級烷基，X是硫或＝N-R3R3定義如前，Z為乙烯基，A為具有3或4個碳原子的亞烷基，m為2，J為具有R8，R9和R10的苯基。
6.權利要求1所述的化合物或鹽，其中化合物具有式(D)
7.權利要求1所述的化合物或鹽，其中化合物具有式(E)
在式(E)中，K為吡啶基，N-氧-4-吡啶基，1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基，1，4-二氫-4-氧-2-吡啶基或1，4-二氫-4-氧-3-吡啶基，Z為乙烯基或硫，A為具有3-4個碳原子的亞烷基，J為帶有R8，R9和R10的苯基。
8.權利要求1所述的化合物或鹽，其中化合物具有式(F)
在式(F)中，A″為具有3-6個碳原子的亞烷基，例外的情況是A″為n-C3H6，R6是氫，R7是甲基，n是2，苯基上的R8，R9和R10為3，4-二甲氧。
9.權利要求8所述的化合物或鹽，其中A為具有3-4個碳原子的亞烷基，n為2，苯基上的R8、R9和R10為3，5-二甲氧基或3，4-二甲氧基。
10.權利要求1所述的化合物或鹽，其選自下列化合物(E)-N-『3-((N′-(2-3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基』-4-(4-(N3-甲基-N2氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基』-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基 基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-硝基-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基』-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基』-4-(4-(N2-甲硫基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『3-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(4-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(4-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『4-((N′-(2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基』-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-『3-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)丙基』-4-(4-(N2-甲基脲基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N2-甲基脲基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[3-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(N2-甲硫脲基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-((1-甲基氨基-2-硝基乙烯-1-基)氨基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(4-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3-甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(N3-甲基-N2-氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[3-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-嘧啶-2-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1，4-二氫-4-氧-嘧啶-2-基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(2-(1H-咪唑-1-基)噻吩-5-基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(4-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(3-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-[4-((N′-(2-(4-硝基苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基]-4-(4-(1H-咪唑-1-基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-((N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-((1-甲基咪唑啉-4-酮-2-基)氨基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(1，4-二氫-4-氧-1-吡啶基)噻吩-2-基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(1H-咪唑-1-基)呋喃-2-基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-「4-(N-氧-4-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-「3-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-甲基-N2氰基胍基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氮基)丁基」-4(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(5-(3-吡啶基)噻吩-2-基)-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(2-甲氧基-5-吡啶基)苯基)-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，4-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-「4-(1，2-二氫-1-甲基-2氧-5-吡啶基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「3-(N-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「3-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丙基」-4-(4-(N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-N-「4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-乙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-「N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-(N3-正丙基-N2-氰基胍基)苯基」-3-丁烯酰胺(E)-「N-(4-(N′-(2-(3，5-二甲氧苯基)乙基)-N′-甲基)氨基)丁基」-4-(4-N3-異丙基-N2-氰基胍基)苯基-3-丁烯酰胺
11.權利要求1所述的化合物或鹽，其具有式(Ⅰ′)
其中R1表示(1)雜芳基，(2)以式
表示的基團(其中R2和R2′可彼此相同或不同并各自代表氫原子或低級烷基，環烷基或烯丙基，或者，R2和R2′可共同形成一個環，X表示氧或硫原子，以式＝N-R3代表的基團(其中R3表示氰基、低級烷酰基、低級烷氧羰基，氨基甲酰基、氨磺酰、烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基)或以式
表示的基團((其中R′和R″可彼此相同或不同并各自表示氫原子或烷基磺酰基、芳基磺酰基或硝基))，(3)以式
表示的基團「其中R4表示氫原子或低級烷基、環烷基或烯丙基，R5表示氰基、低級烷基羰基、低級烷氧羰基、氨基甲酰基或氨磺酰基」，或(4)以式E-NH-表示的基團(其中E表示可被取代的雜芳基)，R6和R7可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基、環烷基或烯丙基，A表示C1-6亞烷基，其可帶有低級烷基或羥基取代的低級烷基取代基，該取代基與亞烷基的任一碳原子鍵合，J表示以式
表示的基團「其中R8、R9和R10可彼此相同或不同并各自表示氫或鹵原子，低級烷基、低級烷氧基、羥基、硝基、氰基或三氟甲基，以式
表示的基團(其中R11和R12可彼此相同或不同并各自表示氫原子或低級烷基)或烷酰氨基，或者，R8、R9和R10中任兩個可與相鄰碳原子一起形成烯化二氧基」，并且n表示1～6的整數。
12.權利要求11所述的化合物或鹽，其中R1為R2R2′N-CX-NH-，A為具有3或4個碳原子的烷基。
13.權利要求11所述的化合物或鹽，其中R1為
，A為具有4個碳原子的烷基。
14.權利要求11所述的化合物或鹽，其中R1為咪唑基，A為具有4個碳原子的烷基。
15.權利要求11所述的化合物或鹽，其中R1為咪唑基，A為具有4個碳原子的烷基，J為3，4-二甲氧苯基或3，5-二甲氧苯基。
16.權利要求11所述的化合物或鹽，其中J為3，4-二甲氧苯基或3，5-二甲氧苯基。
17.權利要求11所述的化合物或鹽，其中R1為
。
18.一種藥物組合物，其包括藥物上有效量的權利要求1所述的化合物或鹽和藥物上可接受的載體。
19.一種治療、預防、減輕或改善局部缺血性心臟病的方法，該方法包括給人服用藥物上有效量的權利要求1所述的化合物或鹽。
全文摘要
以下式定義的丁烯酸化合物其中Z為O，S，亞乙烯基或偶氧次甲基，A為亞烷基，J為苯基等。它可用于治療心臟病。
文檔編號C07D213/56GK1047860SQ90103720
公開日1990年12月19日 申請日期1990年5月19日 優先權日1989年5月19日
發明者南法夫, 尾崎文博, 石橋惠治, 樺沢靖弘, 小川利明, 足立秀之, 川村高紀 申請人:衛材株式會社