二氮雜類抗變應性藥劑的制作方法

專利名稱：二氮雜類抗變應性藥劑的制作方法
專利說明 本發明涉及二氮雜

衍生物，它們是強的、口服有效的血小板活化因子拮抗劑，因此在臨床上可用來治療變應性疾病如哮喘和炎性疾病如關節炎。
血小板活化因子(PAF，1-0-烷基-2-乙酰基-sn-甘油基-3-磷酰膽堿)是一種醚磷脂，其結構于1979年首次被闡明。它是由許多前炎性細胞、血小板和腎產生、釋放并與之作用的。除了強的血小板聚集活性外，PAF還具有廣譜的生物活性，這些活性或是其直接產生的，或是通過釋放其它強有力的介體如凝血噁烷A2或各種白三烯而產生地。在體外，PAF可刺激中性白細胞的移動和聚集并從中釋放組織損傷酶和氧游離基。這些活性都歸因于PAF的體內作用，它們與PAF在炎性和變應性反應中所具有的重要作用是一致的。現已表明，與暴露于變應原可引起變應性皮膚反應一樣，真皮內的PAF能誘發伴隨連帶痛的炎性反應、炎性細胞的蓄積和增加的血管滲透性。類似地，通過氣管內施用PAF可以模擬哮喘中由變應原誘發的急性支氣管縮小和慢性炎性反應。因此，具有拮抗PAF的作用因而能阻止PAF引起的介體釋放的藥劑在臨床上可用于治療各種變應性疾病如哮喘和各種炎性疾病如關節炎。
此外，PAF已涉入許多其它醫學狀態中。在以全身低血壓、肺動脈高血壓和增加的肺血管滲透性為特征的循環休克中，可通過輸注PAF模擬所述癥狀。這種現象與表明循環PAF水平由內毒素輸注而增加的證據一起，表明了在某些休克中PAF是一種主要的介體。按20-200pmol kg-1min-1的劑量給大鼠靜脈輸注PAF，結果在胃粘膜形成了大量的出血性糜爛，因此PAF是迄今所述的最強的胃潰瘍原，PAF的內源性釋放可能是由于某些形式的胃潰瘍。牛皮癬是一種以皮膚損害為特征的炎性和增生性疾病。PAF是前炎性的并已從牛皮癬病人的損害鱗屑中分離出來，這表明PAF在牛皮癬疾病中具有作用。最后，越來越多的證據支持PAF在心血管疾病中具有潛在的病理生理學作用。最近對咽峽炎病人的研究表明PAF在前房搏動期間被釋放，并且給豬冠狀內注射PAF導致了冠狀流減少的延長，而在豚鼠心臟，它導致了區域性分流和局部缺血。也已表明，無論是外源給的PAF或內源性釋放的PAF都能在腸系膜動脈制備中引發血栓形成。更近的研究表明，PAF在發作的動物模型中誘導的腦部局部缺血中具有作用。
鑒于本發明化合物能拮抗PAF的作用，所以它們在治療上述任何一種疾病中都具有很大的價值。
本發明提供式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)所示的化合物和它們的可藥用鹽，

式中A代表稠合的苯、吡啶、萘、喹啉、噻吩、苯并噻吩、吡唑或異噻唑環，所述的環或各個環可被1或2個獨立選自下述基團的取代基任意取代，C1-C4烷基;C4-C7環烷基;鹵素;全氟-(C1-C4烷基);氰基;(C1-C4烷氧基)羰基;硝基;氨基;由(C1-C4烷基)磺酰基取代的氨基;由(C1-C4烷基)草酰基取代的氨基;C1-C4烷氧基-(C1-C4烷基)亞胺基;羥基(C1-C4烷基);(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基;(C1-C4烷氧基)-(C2-C4烷氧基)-C1-C4烷基;-CONR5R6，其中R5和R6各獨立地為H或C1-C6烷基，或R5為H或C1-C4烷基和R6為C3-C7環烷基，或2-吡啶基，或R5和R6與它們所連的氮原子一起形成嗎啉代、吡咯烷子基或哌啶子基;以及由鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4烷氧基)羰基或氨甲酰基任意取代的苯基、噻吩基或吡啶基; X為O，S或NH; Y為1，4-亞苯基或下式基團;
R1或為H或為被選自苯基、鹵代苯基、吡啶基、(C1-C4烷氧基)羰基和二(C1-C4烷基)氨基的取代基任意取代的C1-C4烷基，或者為被羥基或1或2個C1-C4烷氧基取代的C2-C4烷基或為(CH2)nCONR7R8(其中n為1-4，R7和R8各獨立地為H或C1-C4烷基)， R2為H或C1-C4烷基; R3為H或C1-C4烷基; B表示含1-4個氮原子的稠合的五元雜環或含2個氮原子的稠合的六元雜環，所述的稠合五或六元環可被1或2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素和氧的取代基任意取代;“Het”或為含有2或3個氮原子的五元芳族雜環或為吡啶環，所述環可與苯或吡啶環任意稠合，或與另外的五元芳族雜環稠合，所述雜環中至少有一個任意地含有硫原子或氧原子，并至少有一個可被1-3個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3、CN和甲酰基的取代基任意取代; 其中的虛線表示任意的鍵。
在上面所給的定義中，術語“鹵素”是指氟，氯，溴或碘。含三或多個碳原子的烷基和烷氧基可為直鏈或支鏈。由A表示的稠環的實例包括苯、二甲苯、二氯苯、硝基苯、苯胺、氟苯、氯苯、吡啶、喹啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙氧羰基吡啶、吡啶-2-基氨甲酰基吡啶、嗎啉代羰基吡啶、二乙基氨甲酰基吡啶、叔丁基氨甲酰基吡啶、噻吩、2-甲氧基羰基-5-甲基噻吩、1-甲基-3-苯基吡唑、1-苯基-3-甲基吡唑、1，2-二甲基吡唑、1，3-二甲基吡唑、1-吡啶-2-基-3-甲基吡唑、1-叔丁基-3-甲基吡唑、1-(2-羥乙基)-3-甲基吡唑、1-甲基-3-吡啶-3-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-4-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-2-基吡唑、1-(2-羥乙基)-3-苯基吡唑、3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-1-甲基吡唑、1-甲基-3-環己基吡唑、1-甲基-3-羥基甲基吡唑、3-環己基吡唑、1-甲基-3-(3-異丁氧基甲基)吡唑、1-甲基-3-(4-氯苯基)吡唑、1-甲基-3-異丙基吡唑、1-吡啶-2-基-3-苯基吡唑、1-甲基-3-(2-氯苯基)吡唑、1-甲基-3-(3-三氟甲基)苯基吡唑、1-甲基-3-噻吩基吡唑、溴代吡啶、1-乙氧基乙基亞胺基苯、N-乙基磺酰氧基苯胺、3-甲基異噻吩及乙氧羰基甲酰氨基苯。
R1的實例有H、甲基、乙基、芐基、4-氯芐基、-CH2CO2Et、-CH2CH2N(CH3)2和CH2CON(CH3)2、CH2CH2CH(OCH3)2和4-羥基丁基。由B表示的稠合環的實例有咪唑，甲基咪唑，三唑，甲基三唑，三氟甲基三唑，三唑酮，四唑，嘧啶酮，咪唑啉及四氫嘧啶。
R2優選為氫或甲基。R3優選為氫或甲基。
“Het”的實例有二甲基吡啶基，由1或2個C1-C4烷基任意取代的1，2，4-三唑基及咪唑基，所述咪唑基可由多至3個選自C1-C4烷基、鹵素和甲酰基的基團任意取代或由C1-C4烷基或CF3任意取代并與苯、噻唑或吡啶環稠合。“Het”優選為2-甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基，2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-C〕吡啶-1-基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基，1，6-二甲基吡啶-3-基，5-氯-2-甲基咪唑-1-基，5-氯-4-甲酰基-2-甲基咪唑-1-基或4-甲基咪唑并〔2，2-b〕噻唑-5-基。
特別優選的化合物為8，9-二氯-5-〔4-(2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

;8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

;3，5-二氫-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5，7，9-三甲基-1H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-4-酮;8-溴-3，5-二氫-1-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-4-酮;1，3-二氫-1，8-二甲基-6-甲氧羰基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-2H-噻吩并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-2-酮;5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫-1，3，8-三甲基吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮;3-環己基-1，8-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮;8-溴-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-g〕吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

及1，6，7，8-四氫-1，8-二甲基-5-〔4-(2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-7-氧代-3-(3-吡啶基)吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

。
應該理解，對于式(Ⅰ)化合物，如果象式(Ⅰa)所示的那樣，R2為H而虛線表示一個鍵時，該式也可以寫成式(Ⅰb)，化合物的這些形式為互變異構體。類似地，式(Ⅱa)可以寫成式(Ⅱb)，式(Ⅲa)可以寫成式(Ⅲb)。

同樣，當R1為氫而X為＝NH時，式(Ⅰc)化合物可以寫成其另一種互變異構形式(Ⅰd)
這些化合物及其鹽可以以一種互變異構體或各種互變異構形式的混合物存在，后者可以用各種物理方法如分級結晶或層析法分離。本發明包括分離的或未分離的所有互變異構體。
R3不是氫的式(Ⅰb)、(Ⅱb)和(Ⅲb)化合物以及沒有虛線的式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物(即其R3與Y之間的環鍵為單鍵而不是雙鍵)為手性化合物，因此它們可以異構體對形式存在，異構體對可用常規方法分離。本發明包括所有這些對映體，無論它們分離與否。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物的可藥用酸加成鹽為那些由可形成無毒加成鹽的酸形成的鹽，例如，鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽或硫酸氫鹽，磷酸鹽或酸式磷酸鹽，乙酸鹽，檸檬酸鹽，富馬酸鹽，葡糖酸鹽，乳酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，甲磺酸鹽和二甲磺酸鹽，苯磺酸鹽和對甲苯磺酸鹽。特別優選的鹽為8，9-二氯-5-〔4-(2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

的二甲磺酸鹽。
當式(Ⅰ)中存在虛線所表示的鍵、X為O、R1為H或烷基以及R2和R3為氫時，式(Ⅰ)化合物可由下述合成路線制備，
式中A，Y和Het如上定義，Q為離去基團如C1-C4烷氧基。一般方法是在合適的無水溶劑(如甲苯)中在惰性氣氛(如氮氣)下將二胺(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)加熱回流一段時間(完成反應所需的時間，通常為5小時)以完成反應，冷卻后，將所得混合物過濾并用溶劑洗滌，得到式(Ⅰ)產物。
在上述合成中，由于二胺(Ⅳ)含有兩個相同的氨基與相應的式(Ⅴ)的羰基反應，所以通常形成化合物(Ⅰ)的兩種區域異構體，并且這兩種異構體只有當二胺(Ⅳ)就連接帶有氨基的碳原子的A環中的鍵而言為對稱時才是相同的。各種不同的異構體通常可用層析法分離。
或者，當A為取代的吡唑并環時，將二胺(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)先在合適的無水溶劑如甲苯中、在一定的脫水劑如硅膠存在下或在含催化量氯化鋅的乙醇溶液中加熱回流適當的時間(通常為20-24小時)，然后于真空下除去溶劑。再將殘留物溶于醇性溶劑如含適當烷氧基鈉的乙醇中于室溫下攪拌以完成反應，產物用常規的方法分出并分離。
在該合成中，取代的吡唑(Ⅳ)中的一個氨基在第一步中與化合物(Ⅴ)中的酮基發生了縮合，在第二步關環反應發生，從而形成了二氮雜

，如下式所示
需要時，可在第二步反應之前分離并純化中間化合物(Ⅳ1)。
當式(Ⅰ)化合物中的A環帶有氨基作為取代基時，可以用相應的硝基取代的式(Ⅳ)的二胺進行上述合成，然后用常規方法還原所得式(Ⅰ)化合物中的硝基，得到相應的胺化合物。
當式(Ⅰ)化合物中的A環帶有氨甲酰基作為取代基時，該化合物可通過下述反應從相應的帶有鹵素如溴的式(Ⅰ)化合物制備，所述反應是在一氧化碳氣氛中在催化劑如四(三苯膦)鈀存在下使鹵素化合物與適當的胺反應從而把鹵素基團轉化成氨甲酰基。
當式(Ⅰ)中“Het”包含雜環基的甲酰基衍生物時，上述合成可用其中“Het”為相應的二氧戊環衍生物的化合物(Ⅴ)來進行。使化合物(Ⅳ)與二氧戊環化合物(Ⅴ)反應，然后水解粗產物，就得到了甲酰基衍生物。
X為O、R1不是氫的式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物可通過分別用適當的烷基鹵，苯基取代的烷基鹵，鹵代羧酸酯，或鹵代胺或酰胺處理相應的R1為氫的化合物得到。所用的鹵素化合物為適當的溴代物或碘代物。一般方法是將R1為H的式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物在氮氣下分散于氫化鈉在無水溶劑中的懸浮液中，然后加入鹵素化合物并繼續攪拌直到反應完全(通常為3小時)。然后用酸如鹽酸溶液處理反應混合物，分出產物用有機溶劑洗滌，有機層用例如碳酸鈉水溶液中和，并用溶劑如二氯甲烷提取產物。然后將所得提取液干燥并濃縮，用閃式層析法純化所需產物。
X為S的式(Ⅰ)化合物可以用五硫化二磷處理相應的X為O的化合物而制備。通常是在惰性氣氛中在無水溶劑如吡啶中將式(Ⅰ)的氧代化合物與P2S5一起加熱，將冷卻后的溶液倒入水中，濾出固體產物分離所需硫代酰胺，用共沸蒸餾法干燥產物，溶解殘留物于二氯甲烷中，然后通過硅膠洗脫該溶液。
式(Ⅱ)化合物可以從R1和R3為H、X為S及虛線表示一個鍵的式(Ⅰb)化合物(式(Ⅰe))制備。一種方法是先使式(Ⅰe)化合物與肼反應形成式(Ⅵ)的中間體化合物
該反應可以通過在合適的溶劑如正丁醇中將式(Ⅰe)的硫代酰胺與水合肼和或者酸如對甲苯磺酸或者氧化汞一起加熱來進行，并且，需要時通過過濾和減壓濃縮濾液分離式(Ⅵ)化合物。
化合物(Ⅵ)可根據取代基(B)的不同通過各種方法轉化成化合物(Ⅱ)。當B為稠合的四唑環時，化合物(Ⅱ)可由化合物(Ⅵ)的重氮化得到，通常是在低溫下在鹽酸水溶液中用亞硝酸鈉處理化合物(Ⅵ)，然后中和該溶液，將化合物提取在有機溶劑如乙酸乙酯/丁醇中，干燥并濃縮提取液，用閃式層析純化，最后重結晶
當B為可被烷基或鹵代烷基取代的稠合的1，2，4-三唑環時，可將化合物(Ⅵ)用原甲酸三烷基酯和甲酸處理(得到未取代的三唑)或用適當的原羧酸三烷基酯和相應的羧酸處理(得到取代的三唑)
式中R4為H，C1-C4烷基或鹵代烷基。一般方法是將各試劑一起回流，所得混合物溶于酸水溶液中，然后用有機溶劑如乙酸乙酯提取。所需化合物可用常規方法從提取液中分離。
當R4為三氟甲基時，可使肼基二氮雜

化合物(Ⅵ)與三氟乙酸反應形成所需的式(Ⅱ)化合物。
當B為稠合的3-氧代-1，2，4-三唑環時，化合物(Ⅱ)可通過下述方法制備，即用肼基甲酸烷基酯如肼基甲酸乙酯處理式(Ⅰe)化合物生成中間體肼基甲酸酯(Ⅶ)
然后在氫化鈉存在下使化合物(Ⅶ)環化，得到所需的式(Ⅱc)化合物
該制備反應可如下進行在溶劑如正丁醇中在對甲苯磺酸存在下將化合物(Ⅰe)與肼基甲酸乙酯一起回流，減壓下除去溶劑，用閃式層析純化殘留物，得到中間體肼基甲酸酯。然后將該中間體溶于無水溶劑如四氫呋喃中，加入氫化鈉并于室溫下攪拌，使中間體肼基甲酸酯化。然后用常規方法提取和純化所需化合物。
當B為未取代的咪唑環時，化合物(Ⅱ)可從相應的式(Ⅰe)化合物制備，即在合適的溶劑中在或者對甲苯磺酸或者氧化汞存在下使化合物(Ⅰe)與氨基乙醛的縮醛如氨基乙醛二甲基縮醛反應，然后例如用濃硫酸或甲酸處理進行閉環

一種方法是，在惰性氣氛下在正丁醇中將化合物(Ⅰe)與氨基乙醛二甲基縮醛和或者對甲苯磺酸或者氧化汞一起回流，將混合物冷卻，用甲醇稀釋，需要時進行過濾，真空除去溶劑，需要時用閃式層析法純化中間體。然后將該中間體溶于濃硫酸中并在100℃加熱。再將該溶液倒到冰上，中和并用有機溶劑提取。濃縮溶劑回收所需產物并通過閃式層析純化。濃硫酸可以用甲酸代替。
B為取代的咪唑環的一些化合物可用適當的氨基乙醛縮醛的同系物按同樣的方法制備，例如，用2-氨基-1-二乙氧基丙烷來形成甲基取代的咪唑環。
B為甲基取代的咪唑環的其它化合物(Ⅱ)可在氧化汞存在下用炔丙基胺處理化合物(Ⅰe)而制備
一種方法是在正丁醇中將化合物(Ⅰe)與炔丙基胺和氧化汞一起回流，用甲醇稀釋所得混合物，然后過濾并濃縮得到化合物粗品，用閃式層析純化。相應的在咪唑環上的取代基不是甲基的化合物可用適當的炔丙基胺同系物制備。
B為咪唑啉環的式(Ⅱ)化合物的制備方法如下先由式(Ⅰe)化合物與乙醇胺反應得到式(Ⅷ)化合物，然后使式(Ⅷ)化合物環化得到二氫咪唑化合物
一種方法是，在合適的溶劑中將化合物(Ⅰe)與氧化汞和乙醇胺一起回流得到化合物(Ⅷ)，然后分離出后者并在非水溶劑中用三苯膦和偶氮二羧酸二乙酯處理使之閉環得到咪唑啉環。同樣地，取代的咪唑啉環可用適當取代的乙醇胺形成。
用3-氨基-1-丙醇或其取代的衍生物代替乙醇胺，可用同樣的方法制備B為取代的或未取代的四氫嘧啶環的式(Ⅱ)化合物。
當B為嘧啶酮環時，化合物(Ⅱ)可如下制備用氨處理式(Ⅰe)化合物形成相應的式(Ⅸ)的2-氨基化合物，并使后者與丙酸甲酯反應
可將式(Ⅰ)化合物與氧化汞在用氨飽和的溶劑中一起加熱，分出所形成的2-氨基化合物，與丙酸甲酯一起回流，得到化合物(Ⅱ)，然后用常規方法分離。
上述合成方法涉及其中的虛線表示一個鍵的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物。相應的、其中不存在該鍵的化合物，即在該位置以一個單鍵代替雙鍵的化合物，可由具有雙鍵的化合物還原而制備。該還原反應可通過，例如，用氰基硼氫化鈉處理所述雙鍵化合物來進行。
上述制備方法涉及其中R2＝R3＝H的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物。這些化合物可以在非水溶劑中在氫化鈉存在下通過與適當的烷基鹵反應而轉化成相應的其中R2或R3為C1-C4烷基的化合物。應該理解，其中的虛線表示一個鍵、R2＝H而X為O的式(Ⅰ)或(Ⅱ)化合物脫質子將會給出一個兩可陰離子，該兩可陰離子可以在氮原子和/或碳原子和/或氧原子上進行反應，這取決于所涉及的化合物、反應條件及所用的烷基鹵。
本發明化合物的活性由其在體外抑制PAF的血小板聚集活性的能力來說明。試驗如下進行 將從兔或人中采集到的血樣加到0.1vol的乙二胺四乙酸二鈉緩沖液中，并將樣品離心15分鐘，得到了富合血小板的血漿。將該血漿進一步離心得到了血小板片，用緩沖溶液(4mM KH2PO4，6mM Na2HPO4，100mM NaCl，0.1%葡萄糖及0.1%牛血清清蛋白，pH7.25)洗滌，最后重新懸浮于緩沖溶液中(濃度為2×108小板/毫升)。將樣品(0.5ml)與單獨的載體或與含有具體的試驗化合物的載體一起在Paton聚集器中于37℃下攪拌予保溫2分鐘。在不存在試驗化合物(10-8～10-9molar)條件下加入足夠濃度的PAF以得到最大凝聚反應，并通過觀察溶液的光透射的增加來測定血小板凝聚。在不同濃度的試驗化合物存在下重復該試驗，并把使反應降低至其最大值的50%時所需的化合物的濃度記錄為IC50值。
式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物的活性也可由其能在體內保護小鼠免于注射PAF而引起的死亡來說明。將PAF(50μg/kg)和DL-心得安(5mg/kg)在0.9%(W/V)氯化鈉中的混合物(0.2ml)經尾靜脈注射給小鼠。試驗化合物可以在注射PAF/心得安之前直接注射到尾靜脈中或者提前兩小時通過管飼法口服給藥。將化合物以數個劑量對各組中的5只小鼠進行試驗，降低死亡率至50%的劑量記為PD50值。
還在麻醉的豚鼠中測試了化合物降低PAF誘導的支氣管收縮作用的能力。在該試驗中，從氣流和經胸膜的壓力的記錄結果以及潮體積的計算結果計算了氣管阻力和動態肺柔量。還測定了PAF(100mg/kg)誘導的支氣管縮小。在PAF的初劑量后1小時施用試驗化合物，并重復試驗。化合物降低PAF的支氣管縮小作用的能力以比率形式記錄。
供治療使用時，式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物通常與根據預計的給藥途徑和一般藥物學實踐所選擇的藥物載體混合給藥。例如，它們可以以含有諸如淀粉或乳糖的賦形劑的片劑形式口服給藥，或者單獨地或與賦形劑混合起來以膠囊或陰道栓形式給藥，或者以含有調味劑或著色劑的酏劑或懸浮劑形式給藥。它們可通過非經腸道注射如通過靜脈、肌內或皮下注射而施用。用以非經腸道給藥時，它們最好以無菌水溶液形式而使用，所述無菌水溶液可含有其它物質如足夠的鹽或葡萄糖以使該溶液與血液等滲。
當用于防治變應性支氣管疾病和關節炎時，對一般的成年病人(70kg)來說，化合物的口服劑量通常為每天2-1000mg。因此對一般成年人來說，各片劑或各膠囊劑在合適的可藥用賦形劑或載體中含有1-500mg活性化合物。供靜脈給藥的劑量就所要求的單次劑量而言通常為1-10mg。供治療變應性疾病和支氣管過渡反應疾病時，優選的給藥途徑為噴霧或氣霧吸入。經該途徑給藥的劑量就所要求的單次劑量而言為0.1-50mg。實際上，主治醫生將確定最適于具體病人的實際劑量，該劑量將隨具體病人的年齡、體積及反應性而變。上述劑量是對一般情況的舉例說明，當然，有些具體情況使用較高或較低范圍的劑量比較好，這些都在本發明的范圍內。
因此，在另一方面，本發明提供了一種藥物組合物，它包含式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽，以及可藥用的稀釋劑或載體。
本發明還包括式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物或其可藥用的鹽作為藥物的應用，特別是在治療人類變應性疾病和炎性疾病中的應用。
下述實例進一步說明本發明化合物的制備。
實例1 2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮。

在氮氣下將1，2-二氨基苯(1.839g，17.03mmol)和4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(5.00g，15.48mmol)在無水甲苯(50ml)中的混合物加熱回流5小時。冷卻該混合物，濾出產物，用甲苯洗滌，得到米色固體，4.097g(72%)，m.p.292℃。
分析%- 實驗值C，70.31;H，4.73;N，18.88; C22H17N5O·1/2H2O理論值C，70.19;H，4.82;N，18.61. 下列各實例化合物(表1所示)按相似的方法從適當的1，2-二氨基苯和4-雜環取代的苯甲酰乙酸酯制備。
(表1見下頁) 實例12 2，3-二氫-4-〔2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
用1，2-二氨基苯(86mg，0.76mmol)和2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-酰基乙酸乙酯(260mg，0.80mmol)重復實例1的步驟。粗產物用閃式層析(用乙酸乙酯/甲醇＝6∶1洗脫)純化，用丙酮重結晶，得到標題化合物(40mg，40%)，為米色固體，m.p.208-210℃。
分析%- 實驗值C，66.90;H，4.45;N，21.62; C21H16N6O. 1/2H2O.0.16Me2CO理論值C，66.70;H，4.68;N，21.71%.



實例13 2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6-硝基-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
將3-硝基-1，2-亞苯基二胺(5g，33mmol)和4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(9.7g，30mmol)在100ml甲苯中的混合物加熱回流16小時。冷卻后，濾出紅/橙色沉淀，用乙醚洗滌。
該物質無需進一步純化而直接用于下述實例14中，m.p.200℃(寬)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.52(3H，s)，4.30(2H，s)，6.68(1H，m)，7.27(1H，d，J 5Hz)，7.82和8.29(各2H，d，J 8Hz)，8.33(1H，d，J 5Hz)，8.92(1H，s)和9.70(1H，brs). 實例14 6-氨基-2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
將實例13的產物(10.3g，25mmol)和氯化亞錫二水合物(28g，125mmol)在2M HCl(20ml)、乙醇(40ml)和水(75ml)中的溶液加熱回流20分鐘，然后在室溫下放置過夜(16小時)。濾出沉淀的固體，然后通過加入飽和碳酸氫鈉水溶液將濾液pH調至6，并用二氯甲烷提取。將有機層干燥(MgSO4)并蒸發，得到一固體(3g)。
將上面得到的兩批粗產物在硅膠上層析，用2-10%的二乙胺在乙酸乙酯中的溶液進行梯度洗脫，得到黃色固狀的標題產物(3.7g，20%)，m.p.259-263℃。
分析%- 實驗值C，67.63;H，4.86;N，21.56%. C22H18N6O·1/2H2O理論值C，67.51;H，4.89;N，21.47%. 實例15 2，3-二氫-6-(1-乙氧基乙基亞胺基)-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
將實例14中的苯胺(0.38g，1mmol)和冰醋酸(0.5ml)在原乙酸三乙酯(5ml)中的溶液在25℃攪拌72小時。濾出產物并用甲苯重結晶(60mg，13%)。
M.p.214-217℃。
實驗值C，68.78;H，5.39;N，18.34% C26H24N6O2理論值C，69.01;H，5.35;N，18.57%。
實例16 2，3-二氫-6-乙基草酰氨基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
向得自實例14的苯胺(0.19g，0.5mmol)在氯仿(2ml，含2%W/W乙醇)中的攪拌懸浮液中加入草酰氯(87μl，1mmol)，2小時后，加入吡啶(0.3g)并繼續攪拌1小時。將該混合物在氯仿和碳酸氫鈉溶液之間分配，有機層用MgSO4干燥并蒸發。所得殘留物用閃式層析法純化(用5%甲醇的氯仿溶液洗脫)，得到一白色固體(75mg，31%)。m.p.269-273℃。
分析%- 實驗值C，63.57H，4.48N，17.19% C26H22N6O4·1/2H2O 理論值C，63.53H，4.72N，17.10% 實例17 2，3-二氫-6-乙磺酰氨基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
用乙磺酰氯(0.133ml，1.4mmol)處理從實例14中得到的苯胺(0.5g，1.3mmol)在無水吡啶(3ml)中的懸浮液。1小時后，將整個混合物蒸干，然后在二氯甲烷和稀碳酸氫鈉水溶液之間分配。有機相用MgSO4干燥后蒸發，得到一黃色固體，用乙酸乙酯重結晶(0.37g，59%)。m.p.258-260℃。
分析%- 實驗值C，57.58H，4.86N，15.75S，6.63% C24H22N6O3S·1/2CH2Cl2 理論值C，57.41H，4.43N，16.04S，6.13% 實例18 2，3-二氫-7，8-二甲基-4-〔4-(5-氯-4-甲酰基-2-甲基咪唑-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
將得自制備5的4-〔5-氯-4-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲基咪唑-1-基〕苯甲酰乙酸酯(155mg，0.38mmol)和4，5-二甲基-1，2-二氨基苯(55mg，0.4mmol)在甲苯(4ml)中的溶液加熱回流4.5小時，然后蒸發至干，進行閃式層析(用乙酸乙酯洗脫)純化，得到淺黃色膠狀物。于殘留物在THF(2ml)中的溶液中加入1M HCl(2ml)，并將混合物加熱至70℃1小時。蒸發THF，將殘留物在碳酸氫鈉水溶液和二氯甲烷之間分配。有機層用MgSO4干燥后蒸發。
閃式層析(用2%甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脫)后得到淺黃色固體(0.048g，31%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.34(6H，br s)，2.40(3H，s) 3.63(2H，s)，6.90(1H，s)，7.33 (1H，s)，7.41(2H，d，J8Hz)， 8.14(1Hbrs)，8.33(2H，d，J 8Hz)，9.97(1H，s)， 實例19 2，3-二氫-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮
在氮氣下于2，3-二氫-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮(實例2)在無水吡啶(21ml)中的懸浮液中加入五硫化二磷(2.31g，5.19mmol)。將該混合物加熱回流45分鐘，然后冷卻并倒到冰水(200ml)中。濾出固體物質，與甲苯共沸蒸餾干燥，然后溶于二氯甲烷中并吸附到硅膠(200目)上。將該物質裝到閃式硅膠柱上，用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脫回收產物。減壓除去溶劑，得到橙色固體(2.1g，73%).m.p.233-235℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.38(6H，s)，2.64(3H，s)，4.05(2H，s)，7.00(1H，s)，7.18(1H，d，J 4Hz)，7.38(1H，s)，7.58(2H，d，J 6Hz)，8.50(1H，d，J 4Hz)，8.56(2H，d，J 6Hz)，9.14(1H，s)，9.62(1H，s). 下述實例中的化合物(表2所示)按相似方法從相應的苯并二氮雜

酮(參見實例1-11)制備。
(表2見下頁)


實例25 2，3-二氫-1-甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮
在氮氣下將2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-酮(367mg，1.0mmol)加到氫化鈉(60%油分散液，48mg，1.2mmol)在無水四氫呋喃(3.5ml)中的懸浮液中并將混合物在室溫下攪拌1小時。加入碘甲烷(142mg，1.0mmol)，并將混合物再攪拌3小時。用2N HCl(15ml)處理反應混合物，用甲苯(15ml)洗滌。有機層用飽和碳酸氫鈉溶液中和，將產物提取到二氯甲烷(2×50ml)中。干燥(MgSO4)合并的提取液，減壓濃縮，殘留物用閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脫)純化，得到灰白色固狀標題產物，107mg(28%)，m.p.147℃。
分析%- 實驗值C，71.30;H，4.91;N，18.04; C23H19N5O.0.25H2O理論值C，71.58;H，5.09;N，18.15%. 下表3中給出的實例26和27的化合物按相似的方法用芐基溴和溴乙酸乙酯代替碘甲烷制備。
表3
+對0.25H2O計算的。
實例28 1，2-二氫-8，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

-1-酮
在回流下將2，3-二氫-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(411mg，1.0mmol)、肼基甲酸乙酯(210mg，2mmol)和對甲苯磺酸(10mg)在亞丁醇(5ml)中的溶液回流攪拌過夜。減壓除去溶劑，殘留物用閃式層析(用二氯甲烷/甲醇＝9∶1洗脫)純化。然后將中間體肼基甲酸酯溶于無水四氫呋喃(5ml)中，加入氫化鈉(60%油分散液，40mg，1mmol)并在室溫下攪拌3小時進行環化。將該混合物在2N、HCl(5ml)和乙酸乙酯(20ml)之間分配、水相用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，用乙酸乙酯∶四氫呋喃＝1∶1(2×30ml)提取。合并提取液，干燥(MgSO4)，并減壓濃縮。殘留物用閃式層析(用二氯甲烷∶甲醇＝10∶1洗脫)純化。產物用甲醇/二氯甲烷重結晶而進一步純化，得到白色固體(85mg，20%)，m.p.＞325℃。
分析%- 實驗值C，68.98;H，4.99;N，22.31; C25H21N7O理論值C，68.94;H，4.86;N，22.52%. 實例29 8，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-〔1，2，3，4〕四唑并〔1，5-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

將相應的肼基苯并二氮雜

(得自相應的苯并二氮雜

硫酮，411mg，如制備6所述)溶于2N HCl中并冷卻至-5℃。攪拌下用2分鐘時間加入亞硝酸鈉水溶液(72mg在11ml水中)。將該混合物在-5℃再保持5分鐘，然后用2N氫氧化鈉水溶液中和。用乙酸乙酯∶丁醇＝2∶1(2×50ml)提取該溶液，合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮。用閃式層析(用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脫)純化，接著用異丙醇重結晶，得到棕色固狀標題產物(68mg，16%)，m.p.315℃。
分析%- 實驗值C，67.63;H，5.15;N，26.63; C24H20N8.0.25H2O理論值C，67.82;H，4.86;N，26.36%。
實例30 8，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

在回流下，用原甲酸三乙酯(9ml)和甲酸(2ml)處理相應的肼基苯并二氮雜

(得自相應的苯并二氮雜

硫酮，411mg，如制備6所述)10分鐘。冷卻反應混合物，減壓濃縮，然后溶于1N HCl(10ml)中。用乙酸乙酯(20ml)洗滌該溶液，用稀氨水中和，并用乙酸乙酯∶四氫呋喃＝1∶1(3×50ml)提取。將提取液合并，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘留物用閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝9∶1洗脫)純化，得到白色固體(95mg，23%)，m.p.302-304℃(丙酮)。
分析%- 實驗值C，71.42;H，5.14;N，23.25; C25H21N7理論值C，71.58;H，5.05;N，23.37%. 實例31 5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，8，9-三甲基-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

分別用原乙酸三乙酯和乙酸代替原甲酸三乙酯和甲酸，重復實例30的方法。產物用閃式層析(用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脫)純化，與乙酸乙酯∶乙醚＝1∶2一起超聲，然后真空干燥，得到棕色固體(48mg，11%)，m.p.294-296℃。
分析%- 實驗值C，70.95;H，5.45;N，22.39; C26H23N7·1/2H2O理論值C，70.56;H，5.46;N，22.16%。
實例32 8，9-二氯-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1-三氟甲基-6H-〔1，2，4〕三唑并〔4，3-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

在氮氣下將7，8-二氯-2-肼基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

(得自相應的苯并二氮雜

硫酮452mg，如制備7所述)在三氟乙酸(3ml)中的溶液加熱回流30分鐘，冷卻，并倒到冰上。加入2N氫氧化鈉水溶液堿化該溶液，混合物用乙酸乙酯∶正丁醇＝4∶1(總量200ml)提取。將提取液用飽和氯化鈉水溶液(30ml)洗滌，干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘留物用閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝5∶1洗脫)純化，得到米色固體，與乙酸乙酯一起研制，真空干燥后得到標題產物(60mg，11%)，m.p.145-150℃。
1H-NMR(CDCl3)2.55(3H，s)，6.19(1H，s)，6.41(1H，br.s)，6.84(1H，s)，7.10(1H，d，J 6Hz)，7.38(2H，d，J 8Hz)，7.50(1H，s)，7.91(2H，d，J 8Hz)，8.35(1H，d，J 6Hz)，9.00(1H，s)。
實例33 8，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

在氮氣下，將2，3-二氫-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(575mg，1.4mmol)、氨基乙醛二甲基縮醛(294mg，2.8mmol)和對甲苯磺酸(14mg)在正丁醇(7ml)中的混合物加熱回流8小時。減壓蒸除溶劑，殘留物用閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脫)純化。將所得中間體溶于濃硫酸(5ml)中并在100℃加熱20分鐘。冷卻該混合物，然后倒到冰上，再用飽和碳酸氫鈉水溶液中和。用二氯甲烷(2×150ml)提取產物，將合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮。用閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脫)純化，溶于甲醇中用丙酮沉淀后得到米色固狀標題產物(180mg，31%)，m.p.193-195℃。
分析%- 實驗值C，70.70;H，5.80;N，16.62; C26H22N6·H2O.丙酮理論值C，70.41;H，6.11;N，16.99。
實例34 (a)7，8-二氯-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

將7，8-二氯-2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(1.36g，3.0mmol)、氨基乙醛二甲基縮醛(630mg，6.0mmol)和氧化汞(650mg，3.0mmol)在正丁醇(15ml)中的混合物加熱回流2.5小時。冷卻該混合物，用甲醇(50ml)稀釋，并用濾過Hyflo助濾劑。減壓除去溶劑，得到泡沫體，懸浮于戊烷中超聲5分鐘。真空下除去戊烷，得到標題化合物，1.10g(70%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，2.61(3H，s)，3.36(2H，br s)，3.42(6H，s)，3.60(2H，t，J＝5Hz)，4.53(1H，t，J＝5Hz)，5.38(1H，t，J＝5Hz)，7.15(1H，d，J＝5Hz)，7.46(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，s)，8.23(2H，d，J＝8Hz)，8.42(1H，d，J＝5Hz)，9.13(1H，s)。
(b)8，9-二氯-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-咪唑并〔4，5-c〕〔1，5〕苯并二氮雜

將7，8-二氯-2-(2，2-二甲氧基乙基氨基)-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

(1.10g，2.10mmol)溶于濃硫酸(10ml)中，并將該混合物于100℃加熱30分鐘，冷卻，然后倒到冰上。將該溶液用4N氫氧化鈉水溶液中和，并用二氯甲烷(3×100ml)提取。將提取液合并，干燥(MgSO4)并濃縮。殘留物用閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脫)純化。產物用下述方法進一步純化，即先溶于100ml煮沸的甲醇中，過濾該溶液，濃縮至10ml，濾出產物，真空干燥。得到米色固狀標題產物(340mg，25%)，m.p.241-243℃。
分析%- 實驗值C，61.58;H，3.56;N，18.07.C24H16Cl2N6·1/2H2O理論值C，61.54;H，3.66;N，17.95。
用等量的甲酸代替硫酸重復上述步驟。以50%的產率得到同一種產物。
下述表4中所示各實例化合物按實例34的方法用適當的硫代酰胺制備。
表4

＊對2/3H2O的計算結果 ＃對1/3H2O的計算結果 實例37 8，9-二甲基-5-〔4-(2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

用從實例22得到的相應硫代酰胺重復實例34的步驟，得到標題化合物(產率14%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3).2.40(6H，s)，2.56(3H，s)，2.60(3H，s)，2.91(3H，s)，4.05(2H，brs)，6.80(1H，s)，7.15(1H，s)，7.36(1H，s)，7.40(2H，s)，7.45(2H，d，J 8Hz)，8.34(2H，d，J 8Hz)。
實例38 8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

將7，8-二氯-2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(4.52mg 1.0mmol)、炔丙基胺(110mg，2.0mmol)和氧化汞(216mg，1.0mmol)在正丁醇(5ml)的混合物加熱回流10小時。冷卻該混合物，用甲醇(50ml)稀釋，并濾過Arbocel助濾劑。減壓濃縮濾液，用閃式層析(以乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1為洗脫劑)純化。將產物與乙醚一起研制進行進一步純化后，得到米色固狀的標題化合物(170mg，38%)，m.p.243-246℃。
分析%- 實驗值C，61.10;H，3.66;N，16.99; C25H18Cl2N6·H2O理論值C，61.11;H，4.10;N，17.10%。
實例39 8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-(3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

用從表2的相應硫代酰胺重復實例38的方法，得到標題化合物(產率12%)，m.p.165℃。
1H-NMR(250MHz，CDCl3)2.27(6H，s)，2.36(3H，s)，3.22(1H，d，J 15Hz)，4.70(1H，d，J 15Hz)，6.90(1H，d，J 1Hz)，7.33(2H，d，J 8Hz)，7.57(1H，s)，7.72(1H，s)，8.30(2H，d，J 8Hz)。
實例40 用實例38的方法把從實例20得到的硫代酰胺(383mg，1.0mmol)轉化成1-甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

(110mg，27%)，m.p.213-215℃。

分析%- 實驗值C，72.02;H，5.07;N，20.13。
C25H20N6·2/3H2O理論值C，72.09;H，5.16;N，20.18。
實例41 8，9-二氯-2-甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

用2-氨基-1，1-二乙氧基丙烷代替氨基乙醛二甲基乙醛和用回流的甲酸代替濃硫酸，重復實例34的步驟、粗產物用閃式層析純化，用乙酸乙酯∶甲醇＝6∶1洗脫。通過加入戊烷使產物從熱乙酸乙酯中沉淀來進一步純化產物。得到黃色固體(16%產率)，發現其為亞胺和烯胺互變異構體的混合物(比率85∶15)。
分析%- 實驗值C，60.83;H，3.90;N，16.59。
C25H18Cl2N6·H2O理論值C，61.10;H，4.10;N，17.10。
1H NMR(300MHz，CDCl3)(僅亞胺互變體) 2.32(3H，s)，2.62(3H，s)，4.03(2H，br.s)，7.13(2H，br.s)，7.53(2H，d，J8Hz)，7.67(1H，s)，7.75(1H，s)，8.37(2H，d，J8Hz)，8.57(1H，d，J5Hz)，9.10(1H，s)。
實例42 8，9-二氯-1，2-二氫-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

(a)將7，8-二氯-2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(453mg，1.0mmol)、乙醇胺(122mg，2.0mmol)和氧化汞(216mg，1.0mmol)的混合物在正丁醇(5ml)中加熱回流1小時。冷卻混合物，用等體積的甲苯洗滌，并濾過Arbocel助濾劑。減壓濃縮濾液，殘留物用閃式層析純化(以乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1為洗脫劑)。蒸發含產物的級分，得到7，8-二氯-2-〔2-羥基乙基氨基〕-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

，為黃色泡沫體(345mg，72%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.60(3H，s)，3.40(2H，br s)，3.60(2H，br s)，3.88(2H，m)，6.38(1H，br s)，7.14(1H，d，J 4Hz)，7.38(2H，d，J 6Hz)，7.46(1H，s)，7.60(1H，s)，8.18(2H，d，J 6Hz)，8.35(1H，d，J 4Hz)，9.17(1H，s)。
(b)在室溫下將上述(a)的產物(340mg)和三苯膦(242mg，0.92mmol)溶于無水四氫呋喃中。加入偶氮二甲酸二乙酯(160mg，0.92mmol)，并將混合物攪拌20分鐘。減壓除去溶劑，殘留物用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝85∶15∶1為洗脫劑進行閃式層析純化。產物溶于熱乙酸乙酯中通過加入戊烷使之沉淀來進一步純化。得到黃色固狀產物(95mg，29%)，m.p.159-162℃。
分析%- 實驗值C，60.94;H，3.93;N，17.52; C24H18Cl2N6·1/2H2O理論值C，61.28;H，4.07;N，17.87。
實例43 9，10-二氯-6-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，2，3，5-四氫-5H-嘧啶并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

(a)按實例42(a)的方法，用3-氨基-1-丙醇代替乙醇胺制備7，8-二氯-2-(3-羥丙氨基)-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

，為一黃色固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.80(2H，m)，2.58(3H，s)，3.42(2H，br s)，3.60(2H，m)，3.77(2H，t，J 3Hz)，5.05(1H，br s)，6.63(1H，t，J 5Hz)，7.12(1H，d，J 4Hz)，7.34(2H，d，J 6Hz)，7.46(1H，s)，7.80(1H，s)，8.18(2H，d，J 6Hz)，8.32(1H，d，J 4Hz)，9.07(1H，s)。
(b)如實例42(b)所述，將(a)的產物轉化成標題化合物，得到一奶黃色固體(62%)，m.p.157-158℃。
分析%- 實驗值C，62.05;H，4.06;N，17.41; C25H20Cl2N6·1/2H2O理論值C，61.98;H，4.37;N，17.35%。
實例44 2-氨基-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

將硫代酰胺(得自實例19)(2.98g，7.24mmol)和氧化汞(1.57g，7.24mmol)在正丁醇(40ml)中的混合物在室溫下用氨氣飽和，然后在120℃下攪拌3小時。冷卻后，混合物用乙醇(150ml)稀釋，通過Arbocel助濾劑過濾。濾液減壓濃縮，殘留物通過閃式層析純化(用乙酸乙酯∶甲醇∶二乙胺＝100∶10∶5洗脫)。將含有產物的級分蒸發得到亮黃色固狀的標題化合物(1.085g，38%)，m.p.299-302℃。
分析%- 實驗值C，72.25;H，5.65;N，20.88; C24H22N6·1/3H2O理論值C，71.98;H，5.71;N，20.99%。
實例45 2-氨基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

利用實例44所述的方法，用實例20的硫代酰胺代替實例19的硫代酰胺制備標題化合物。所得產物為一黃色固體(21%產率)，m.p.201-203℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，1.70(2H，br s)，2.62(3H，s)，3.42(2H，br s)，7.16(1H，d，J 5Hz)，7.29(3H，m)，7.52(2H，d，J 8Hz)，7.55(1H，d，J 8Hz)，8.29(2H，d，J 8Hz)，8.43(1H，d，J 5Hz)，9.10(1H，s)。
實例46 9，10-二甲基-6-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5H-嘧啶并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

-3-酮
將2-氨基-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜

(實例44)(395mg，1.0mmol)和丙炔酸甲酯(168mg，2.0mmol)的正丁醇(4ml)溶液在氮氣下加熱回流16小時。減壓除去溶劑，殘余物通過閃式層析純化(用乙酸乙酯∶甲醇∶乙二胺＝100∶10∶5洗脫)。將含有產物的級分濃縮，用二氯甲烷處理殘留物，留下不溶的焦油狀物質。將二氯甲烷溶液倒出，濃縮，所得棕色固體用己烷研制，得到標題化合物(46mg，10%)，m.p.192-194℃。
分析%- 實驗值C，71.01;H，5.41;N，17.13; C27H22N6O·1/4·己烷3/4H2O 理論值C，71.08;H，5.65;N，17.45。
實例47 4，5-二羥基-8，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

將8，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕-苯并二氮雜

(100mg，0.24mmol)的二氯甲烷溶液和過量的氯化氫乙醚溶液一起攪拌，直到完全沉淀。將沉淀過濾并溶于加有氰基硼氫化鈉(20mg，0.32mmol)的無水甲醇溶液(5ml)。攪拌16小時后，溶液用烯鹽酸酸化，然后通過加碳酸氫鈉溶液將pH調至8。將混合物用乙酸乙酯提取，用硫酸鎂干燥。蒸發得到無色膠狀物。
所得殘留物通過閃式層析(用乙酸乙酯∶甲醇＝3∶1洗脫)而純化，得到一白色固體(30mg，30%)，m.p.223-227℃。
分析%- 實驗值C，71.12;H，5.87;N，18.80% C26H24N6·H2O理論值C，71.21;H，5.98;N，19.16% 實例48 1，3-二羥基-7，9-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-2H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-2-酮(化合物A) 3，5-二羥基-7，9-二甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-4-酮(化合物B)
將2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶(6.85g，50mmol)、4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰基乙酸乙酯(19.40g，60mmol)，硅膠(MerckKieselgel60，40-63μ，25g)和甲苯(500ml)的混合物在氮氣下加熱回流6小時，利用迪安-斯達克裝置從反應混合物中除去水。然后將混合物蒸發至干，殘余物利用硅膠柱層析而純化，用二氯甲烷∶甲醇＝19∶1洗脫。蒸發先洗脫下的異構體中的洗脫劑，并用乙酸乙酯重結晶得到化合物B(3.20g，16%)，m.p.256-259℃。
分析%- 實驗值C，68.5;H，5.2;N，20.7; 理論值C，68.2;H，5.2;N，20.7。
蒸發后洗脫下的異構體中的洗脫劑并用乙酸乙酯∶甲醇重結晶，得到化合物(A)(8.40g，42%)，m.p.244-248℃。
分析%- 實驗值C，68.5;H，5.1;N，20.8; C23H20N6O·1/2H2O理論值C，68.2;H，5.2;N，20.7。
實例49 3，5-二羥基-2-〔4-(2-甲基咪唑〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5，7，9-三甲基-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-4-酮 (a)方法A
將3，5-二羥基-7，9-二甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)-苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-4-酮(3.19g，8mmol)(實例48B)在無水二甲基甲酰胺中在氮氣下攪拌。加入氫化鈉(60%的油中分散液，0.40g，10mmol)，并將混合物在室溫下攪拌1小時。加入碘甲烷(1.28g，9mmol)，再攪拌2小時后，將混合物倒入水(100ml)中。然后用二氯甲烷(1×100ml，2×50ml)提取，將合并的提取液用硫酸鈉干燥。過濾并蒸發所得溶液，得到粗產品，將該粗產品在硅膠柱上層析(用二氯甲烷∶甲醇＝96∶4洗脫)而純化。用乙酸乙酯/甲醇對產品進行重結晶(2.99g，91%)，m.p.273-276℃。
分析%- 實驗值C，69.9;H，5.5;N，20.2; 理論值C，70.2;H，5.4;N，20.5。
(b)方法B 將3-氨基-4，6-二甲基-2-甲基氨基吡啶(0.52g，3.4mmol)和4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯甲酰基乙酸乙酯(1.2g，3.7mmol)在甲苯(25ml)中的溶液加熱回流，同時用迪安-斯達克裝置除水。12小時后，將溶液冷卻，真空下除去溶劑。殘留物在硅膠上柱層析(用二氯甲烷∶甲醇＝9∶1洗脫)而純化，所得產物用乙酸乙酯/甲醇重結晶得到標題化合物(1.0g，75%)，該化合物與方法A的產品完全相同。
實例50-70 下面表5和6所示的化合物通過實例48和49(a)的方法制備，用適當的2，3-二氨基吡啶代替2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶，表中還給出了所得化合物的熔點和分析結果。






實例71-73 下面表7所示的化合物是利用實例49(b)的方法由3-氨基-4，6-二甲基-2-甲基氨基吡啶和適當的β-酮酯制備的。
(表7見68頁) 實例74-82 表8所示的化合物是通過實例48、49(a)和49(b)的方法，用適當的雜環二胺代替2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶制備的。
(表8見69-71頁) 實例83 5-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-8-(吡啶-2-基氨基羧基)-5H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-酮

表8


注釋 △化合物以酰胺互變異構體的1∶1的混合物存在。
＊化合物只以烯胺互變異構體的形式存在。
+對半水合物的分析。
≠對水合物的分析。
將8-溴-5-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〕〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜

-4-酮(4.35mg，0.9mmol)、2-氨基吡啶(132mg，1.4mmol)、(三苯膦鈀(0)(50mg，0.04mmol)和二甲基乙酰胺(10ml)混合并在一氧化碳(球形瓶)中120℃下加熱8小時。將冷卻的溶液倒入飽和的碳酸氫鈉溶液(50ml)中并用乙酸乙酯(3×50ml)提取。將合并的提取液用MgSO4干燥，過濾并蒸干。殘留物通過柱層析(Sio2Merck Kieselgel 60)(用二氯甲烷∶甲醇97∶3洗脫)而進一步純化。將含有產品的級分蒸干并用乙酸乙酯重結晶。產量222mg(47%)m.p.276-228℃。
分析%- 實驗值C，65.59;H，4.59;N，21.71; C28H22N8O20.5H2O理論值C，65.74;H，4.53;N，21.90。
實例84-86 表9所示的化合物通過實例83的方法用適當的胺代替2-氨基吡啶而制備 表9

實例87-88 表10所示的化合物利用實例19的方法由適當的吡啶并二氮雜

酮制備 表10
＊對0.5乙酸乙酯的計算結果 ＃對0.5H2O的計算結果 實例89-90 表11所示的化合物是通過實例34的方法分別用實例86和87的硫酮制備的
＊對1/2H2O的計算結果 下列實例91-96說明了三種方法，稱為方法Ⅰ-Ⅲ，用于制備本發明的取代的吡唑并二氮雜

。
實例91 1，3-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫-吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮(化合物C) 1，3-二甲基-7-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，4，5，6-四氫吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-5-酮(化合物D) 方法Ⅰ
將4，5-二氨基-1，3-二甲基吡唑(8.98g，71.2mmol)、4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰基乙酸乙酯(23.0g，71.2mmol)、硅膠(MerckKieselgel60，40-63μ，14g)和甲苯(330ml)的混合物在氮氣下加熱回流21小時。冷卻后，濾出硅膠，并用甲醇及甲醇與二氯甲烷(1∶1)的混合物洗滌。濾液在減壓下濃縮。將殘留物溶于乙醇(300ml)中，在室溫下分批加入氫化鈉(2.6g，60%油分散體，66mmol)，并將混合物在氮氣下攪拌1小時，將溶液減壓濃縮，將所得殘留物吸附在硅膠(60-200μ)上，然后通過閃電層析法純化(用乙酸乙酯/二乙胺/甲醇梯度洗脫)。最初洗下的是化合物(D)，該化合物通過甲醇重結晶而進一步純化得到亮黃色粉末(600mg，2%)m.p.237-238℃。
分析%- 實驗值C，63.27H，5.18N，24.49 C21H19N7O·3/4H2O理論值C，63.22H，5.18;N，24.58% 第二個洗下的異構體(化合物(C))利用甲醇重結晶而進一步純化，得到淺黃色粉末(10g，38%)，m.p.313-315℃。
分析%- 實驗值C，63.40;H，5.02;N，24.66 C21H19N7O·3/4H2O理論值C，63.22，H，5.18;N，24.58 實例92 1，8-二甲基-3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕-二氮雜

-7-酮 方法Ⅱ
將3-〔3-(2-甲氧基乙氧基)甲基)-1-甲基-5-甲基氨基吡唑-4-基〕氨基-3-〔4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕丙烯酸乙酯(0.72g，1.4mmol)(見制備69)溶于乙醇(7ml)并加入氫化鈉(60%的油分散體)(0.6g，1.5mmol)。室溫下將混合物在氮氣下攪拌18小時。減壓除去乙醇。將所得泡沫溶于二氯甲烷(50ml)中，用飽和的氯化鈉水溶液(20ml)洗滌。用硫酸鎂干燥二氯甲烷溶液，并在減壓下除去溶劑。所得粗產物在硅膠柱上層析，用20%甲醇的乙酸乙酯溶液洗脫。蒸發含有產物的級分，所得黃色泡沫在乙醚中超聲處理20分鐘，濾出白色固體并真空干燥，得到標題化合物(0.29g，44%)mp142-144℃。
分析%- 實驗值C，63.30;H，5.76;N，20.98 對C25H25N7O3的計算結果C，63.68;H，5.34;N，20.79 實例93-95 表12所示的化合物是由實例92的方法用適當的取代氨基吡唑制備的。
表12

實例96 5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫-1，3，8-三甲基吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮 方法Ⅲ
用氫化鈉(56mg，60%油分散體，1.4mmol)在室溫和氫氣下處理1，3-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫-吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮(實例91)在無水二甲基甲酰胺(11ml)中的懸浮液，并攪拌30分鐘，形成紅色溶液。加入碘甲烷(182mg，1.27mmol)，將混合物在室溫下再攪拌16小時，減壓除去溶劑，所得殘留物通過閃式層析純化，用乙酸乙酯∶二乙胺＝20∶1洗脫。所得標題化合物為白色固體(220mg，48%)，m.p.248-250℃(由甲醇重結晶)。
分析%- 實驗值C，65.83;H，5.26;N，24.24; C22H21N7O理論值C，66.15;H，5.30;N，24.55。
實例97-134 表13和14所示的化合物通過實例90-96的方法(方法Ⅰ-Ⅲ)，用適當的二氨基吡唑和鹵化物制備。表中還給出了所得化合物的熔點和分析數據。
(表13至表14見后)









實例135-137 表15所示的化合物利用實例19的方法由適當的吡唑并二氮雜

酮制備。
表15

實例138 1，6-二氫-1，9-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3-(3-吡啶基)三唑并〔3，4-g〕二氮雜

將實例139的硫酮(464mg，1mmol)、水合肼(100mg，2mmol)氧化汞(216mg，1mmol)和正丁醇一起在氮氣下回流攪拌15分鐘，然后室溫攪拌1小時。將混合物通過Arbocel助濾劑過濾，濾餅用甲醇洗滌。
減壓濃縮濾液，將殘留物在回流下懸浮于原乙酸三乙酯(9ml)中。加入乙酸(3ml)，將所得溶液加熱回流1.5小時。減壓除去溶劑，殘留物溶于1M鹽酸(20ml)中，用乙酸乙酯洗滌，水相用飽和碳酸鉀水溶液中和。將產物提取到二氯甲烷(2×20ml)中，干燥(MgSO4)并減壓除去溶劑，殘留物進行閃式層析(用二氯甲烷∶甲醇＝85∶15洗脫)純化，接著與乙酸乙酯/乙醚＝1∶3一起研制。得到米色固狀的標題產物(95mg，20%)，m.p.208℃。
1H NMR(500MHz，CDCl3)，2.59(3H，s)，2.73(3H，s)，3.51(1H，d，J＝15Hz)，4.11(3H，s)，5.05(1H，d，J＝15Hz)，7.12(1H，d，J＝5Hz)，7.44(1H，dd，J 6 and 8Hz)，7.51(2H，d，J＝8Hz)，8.38(2H，d，J＝8Hz)，8.43(2H，m)，8.66(1H，d，J 6Hz)，9.07(1H，s)，9.40(1H，s)。
實例139-141 表16的化合物是按實例34的方法分別用實例135-137的硫酮制備的，關環反應用甲酸進行。
表16

+對半水合物的計算 實例142 1，6，7，8-四氫-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，3，6，8-四甲基吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮
在氮氣下和室溫下，將1，3-二甲基-5-〔4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮(實例91)(752mg，2.0mmol)加到氫化鈉(80mg，60%油分散系，2.0mmol)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中的懸浮液中。將該混合物超聲處理5分鐘，然后攪拌1小時。加入碘甲烷(284mg，2.0mmol)，30分鐘后，加入更多的氫化鈉(120mg，60%油分散系，3mmol)。再過30分鐘后，加入碘甲烷(284mg，2.0mmol)，并將深棕色混合物于室溫下再攪拌2小時。然后將混合物倒入冰水(50ml)中，用二氯甲烷(4×30ml)提取。將合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮，將所得褐色膠狀物進行柱層析(Merck硅膠，70g，10-40目)純化，用乙酸乙酯∶二乙胺＝20∶1洗脫。蒸發含產物的級分，殘留物用乙酸乙酯/甲醇重結晶，得到白色固狀標題產物，m.p.222-225℃。
分析%- 實驗值C，66.00;H，5.77;N，23.01。
C23H23N7O·1/3H2O計算值C，65.86;H，5.69;N，23.37%。
實例143 8，9-二氯-6-甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-6H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

在氮氣下和用冷水浴冷卻下，將8，9-二氯-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜

(230mg，0.05mmol)在無水二甲亞砜(2ml)中的溶液加到氫化鈉(20mg，60%油分散體，0.5mmol)在無水二甲亞砜(1ml)中的攪拌懸浮液中。將混合物在約15℃攪拌1.5小時，然后在室溫攪拌30分鐘，得到深棕色溶液。加入碘甲烷(78mg，0.55mmol)，并將混合物攪拌45分鐘。將混合物倒入二氯甲烷(150ml)中，用水(7×70ml)和鹽水(50ml)洗滌。將有機溶液干燥并減壓濃縮，殘留物在硅膠(20g，10-40μ)中用乙酸乙酯∶二乙胺＝19∶1洗脫而純化。將產物與無水乙醚一起研制而進一步純化后，得到棕色固狀的標題化合物(5mg，2%)，m.p.268-270℃。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.64(3H，s)，3.07(3H，s)，6.28(1H，s)，7.17(1H，d，J 5Hz)，7.23(1H，s)，7.28(1H，s)，7.39(1H，s)，7.41(1H，s)，7.47(2H，d，J 8Hz)，7.65(2H，d，J 8Hz)，8.43(1H2d，J 5Hz)，9.10(1H，s)。
實例144
6，8-二氫-3，8-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-7H-異噻唑并〔4，5-b〕〔1，4〕二氮雜

-7-酮(a)將5-溴-3-甲基-4-硝基異噻唑(J.Chem.Soc.，(1959)，3061)(1.12g，5.0mmol)在0℃下懸浮于乙醇(20ml)中，并通入氣態甲胺20分鐘。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，減壓除去溶劑。殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。將有機層干燥(MgSO4)，減壓濃縮，并用閃式層析(用二氯甲烷洗脫)純化，得到白色固狀的3-甲基-5-甲氨基-4-硝基異噻唑(662mg，775)，m.p.153℃。
分析%- 實驗值C，34.58;H，4.00;N，23.73。
C5H7N3O2S計算值C，34.68;H，4.07;N，24.26。
1H NMR(250MHz，CDCl3)，2.65(3H，s)，3.23(3H，d，J 5Hz)，8.20(1H，br s)。
(b)按制備11(d)的方法還原3-甲基-5-甲氨基-4-硝基異噻唑(520mg，3.0mmol)，得到4-氨基-3-甲基-5-甲氨基異噻唑(422mg，98%)。
1H NMR(250MHz，CDCl3)2.20(2H，br s)，2.30(3H，s)，2.95(3H，s)，4.30(1H，br s)。
(c)將4-氨基-3-甲基-5-甲氨基異噻唑(420mg，2.9mmol)、4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(969mg，3.0ml)和無水氯化鋅(39mg，0.29mmol)的混合物在乙醇中攪拌回流18小時。加入另外的氯化鋅(39mg)，在封閉容器中于100℃繼續加熱6小時。冷卻混合物，加入氫化鈉(120mg，60%油分散體，3.0mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，減壓蒸發溶劑。殘留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用鹽水(50ml)洗滌。將有機溶液干燥(MgSO4)并減壓濃縮。殘留物先進行閃式層析(用二氯甲烷/甲醇＝9∶1洗脫)，然后進行反相高效液相色譜層析(C18甲硅烷基化的二氧化硅，甲醇/水＝70∶30)純化，得到固體，用乙酸乙酯重結晶。得到白色固狀的標題產物(190mg，16%)，m.p.214-216℃。
分析%- 實驗值C，61.05;H，4.58;N，20.19。
C21H18N6OS·0.5H2O理論值C，61.30;H，4.65;N，20.42。
制備1 4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰基乙酸乙酯 方法A 基本上按Y.Kishi，S.M.Hannick(J.Org.Chem.，1983，48，3833)的方法。
于氮氣下將鋅粉(894mg，13.7mmol)懸浮于無水四氫呋喃(3ml)中，并在室溫下超聲處理10分鐘。加入溴代乙酸乙酯(2滴)，將混合物加熱回流5分鐘。加入1-(4-氰苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(640mg，2.74mmol)在無水四氫呋喃(6ml)中的溶液，將混合物回流5分鐘。在回流條件下，用1小時滴加溴代乙酸乙酯(1.822g，10.94mmol)在無水四氫呋喃(2ml)中的溶液，繼續加熱回流10分鐘后，將混合物冷卻至室溫。加入50%碳酸鉀水溶液(1ml)，混合物在室溫下攪拌45分鐘，然后濾過Arbocel助濾劑，用THF洗滌。將濾液減壓濃縮，得到一黃色膠狀物。將該物質用20%三氟乙酸(10ml)水溶液和二氯甲烷(50ml)在室溫下處理15分鐘，加入飽和碳酸氫鈉水溶液中和混合物，然后用二氯甲烷(2×30ml)提取。將合并的提取液干燥(MgSO4)，減壓濃縮。粗產物用閃式層析(以10-20%甲醇在乙酸乙酯中的溶液為洗脫劑)純化，得到4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(480mg，54%)，為黃色膠狀物。
用方法A得到的物質為白色固體，m.p.111-112℃(用乙酸乙酯重結晶之后)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.32(3H，t，J 6Hz)，2.61(3H，s)，4.09(2H，s)，4.28(2H，q，J 6Hz)，7.16(1H，d，J 6Hz)，7.55(2H，d，J 9Hz)，8.23(2H，d，J 9Hz)，8.46(1H，d，J 6Hz)，9.09(1H，s)。
方法B (a)4-(4-乙酰苯基)氨基-3-硝基吡啶鹽酸鹽 將4-氯-3-硝基吡啶鹽酸鹽(9.75g，50mmol)在乙醇(40ml)中的溶液加到對氨基苯乙酮(6.76g，50ml)在乙醇(25ml)中的漿液中，然后將混合物于室溫下攪拌過濾。用冰冷卻后，濾出黃色固體，于真空下干燥，得到10.1g(69%)產物，m.p.197-200℃。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.61(3H，s)，7.19(1H，d，J 7Hz)，7.53(2H，d，J 8Hz)，8.07(2H，d，J 8Hz)，8.33(1H，d，J 7Hz)，9.36(1H，s)，10.74(1H，s)。
(b)4-(4-乙酰苯基)氨基-3-氨基吡啶 將4-(4-乙酰苯基)氨基-3-硝基吡啶鹽酸鹽(2.0g，71.8mmol)在氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷(3×20ml)之間分配。將合并的有機相氫化3.5小時。濾出催化劑，減壓蒸除溶劑，得到棕色固體(1.8g)，該固體無需純化而直接用于下一步反應中，m.p.165-166℃(經乙醇純化后)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.47(3H，s)，5.00(2H，br.s)，7.04(3H，m)，7.70(1H，br.s)，7.83(2H，d，J 8Hz)，7.98(1H，br.s)，8.12(1H，s)。
(c)1-(4-乙酰基)苯基-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶 將4-(4-乙酰苯基)氨基-3-氨基吡啶(68.0g，0.3mmol)在乙酸(204ml)和乙酸酐(204ml)中的溶液在95℃下加熱1.5小時，然后冷卻并減壓濃縮。將殘留物溶于水(500ml)中，加入飽和氨水堿化。濾出產物，用水(2×100ml)洗滌，并真空干燥，得到標題產物(61.0g，81%)，為棕色固體，m.p.155-156℃(經水重結晶后)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)，2.59(3H，s)，2.72(3H，s)，7.12(1H，d，J 5Hz)，7.53(2H，d，J 8Hz)，8.22(2H，d，J 8Hz)，8.40(1H，d，J 5Hz)，9.04(1H，s)。
(d)4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基〕苯甲酰乙酸乙酯在攪拌回流下用45分鐘時間將1-(4-乙酰基)苯基-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(17.5g，69.7mmol)在無水四氫呋喃(175ml)中的溶液加到氫化鈉(3.68g，153mmol)在無水四氫呋喃(35ml)和碳酸二乙酯(24.7g，209mmol)的混合物中的漿液中。繼續攪拌回流1小時后，冷卻混合物，加入己烷(200ml)，濾出產生的沉淀，用己烷(2×100ml)洗滌。將固體物懸浮于乙酸乙酯(200ml)中，加入乙酸(10.2g)。攪拌15分鐘后，加入水(200ml)，并分出有機層。水層用乙酸乙酯(100ml)提取，合并的有機溶液用水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)并濃縮，得到膠狀物(17.3g，77%)。需要時，可用閃式層析(以乙酸乙酯∶甲醇＝7∶1為洗脫劑)純化該物質，得到白色固狀的標題產物。
方法C (a)4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸 將4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)芐腈(12.0g，51.3mmol)和40%氫氧化鈉水溶液(55ml)在無水乙醇(55ml)中的混合物加熱回流1.5小時。減壓下除去溶劑，將棕色殘留物溶于水中。加入冰將該溶液冷至0℃。慢慢地加入冰乙酸(約33ml)。濾出沉淀的米色固體，用水洗滌，于70℃下真空干燥。得到9.14g(70%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.49(3H，s)，7.25(1H，d，J 6Hz)，7.72(2H，d，J 6Hz)，8.17(2H，d，J 6Hz)，8.30(1H，d，J 6Hz)，8.92(1H，s)。
(b)4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯 在氮氣和冰冷卻下，將草酰氯(17.0ml，184mmol)加到4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸(11.64g，46mmol)和無水二甲基甲酰胺(0.2ml)在無水二氯甲烷(200ml)中的混合物中。加完后，將混合物于室溫下超聲處理1小時，然后減壓濃縮，并重新懸浮于無水二氯甲烷(200ml)中。
在另一燒瓶中在0℃下用20分鐘時間于乙基丙二酸(18.4g，137mmol)的無水二氯甲烷(100ml)溶液中滴加氯化異丙基鎂(137ml 2M在四氫呋喃中的溶液，274mmol)。過20分鐘后，在室溫下將該溶液加到上述制得的酰氯懸浮液中。將紅色混合物在室溫下超聲處理30分鐘，然后用冰冷卻，同時加入4N鹽酸(250ml)。將該混合物在室溫下攪拌10分鐘，用二氯甲烷(200ml)稀釋，分層。水層用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，并用二氯甲烷(3×200ml)提取。合并的提取液干燥(MgSO4)并減壓濃縮后，得到黃色膠狀物，放置后慢慢結晶。產量12.10g(80%)。
制備2 4′-(2，4，5，-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯 用鋅粉(11.54g)、1-(4-氰基苯基)-2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(9.30g)和溴代乙酸乙酯(23.7g)作為起始原料重復制備1方法A的步驟。得到的標題化合物為黃色膠狀物，產量為10.50g，84%。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.37(3H，t，J 7Hz)，2.60(3H，s)，2.63(3H，s)，2.92(3H，s)，4.11(2H，s)，4.32(2H，q，J 7Hz)，6.82(1H，s)，7.55(2H，d，J 8Hz)，8.23(2H，d，J 8Hz)。
制備3 4-(2，6-二甲基吡啶-3-基)苯甲酰乙酸乙酯 用3-(4-氰基苯基)-2，6-二甲基吡啶代替1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶重復制備1方法A的步驟，得到了標題產物。
1H NMR(CDCl3)1.30(3H，t，J 6Hz)，2.52 and 2.62(each 3H，s)，4.05(2H，s)，4.25(2H，q，J 6Hz)，7.11(1H，d，J 6Hz)，7.45(3H，m)，8.08(2H，d，J 9Hz)。
制備4 2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-酰基乙酸乙酯 (a)4-氯-1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶 將4-氯-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶＊(3.34g，20mmol)和6-氯煙酸乙酯(3.71g，26.2mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(42ml)中，加入碳酸鉀(2.76g，20mmol)，并將混合物回流過夜。將反應混合物冷卻，減壓除去溶劑，粗產物進行閃式層析(用乙酸乙酯洗脫)純化。蒸發含產物的級分，所得泡沫體與乙醚一起研制。濾出固體，減壓干燥，得到黃色固狀的標題化合物(3.2g，51%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.47(3H，t，J 6Hz)，2.84(3H，s)，4.56(2H，q，J 6Hz)，7.38(1H，d，J 4Hz)，7.59(1H，d，J 6Hz)，8.25(1H，d，J 4Hz)，8.63(1H，d，J 6Hz)，9.36(1H，s)。
＊按在Chem.Pharm.Bull.，1964，12(8)，866-872中所述方法制備的。
(b)1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶 在50p.s.i.(345kpa)氫壓下，用30%鈀-炭(3g)和氧化鎂(0.8g)將4-氯-1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶在乙醇(100ml)中的溶液氫化30小時。將混合物通過Arbocel助濾劑過濾，濾餅用沸乙醇(6×50ml)洗滌，減壓濃縮濾液，得到白色泡沫狀的標題產物(2.75g，96%)。
1H-NMR(300MHz methanol-d4)1.51(3H，t，J 6Hz)，2.83(3H，s)，4.53(2H，q，J 6Hz)，7.70(1H，d，J 4Hz)，7.92(1H，d，J 6Hz)，8.43(1H，d，J 4Hz)，8.72(1H，d，J 6Hz)，8.97(1H，s)，9.32(1H，s)。
(c)6-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-3-甲酸 將1-(5-乙氧羰基吡啶-2-基)-2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶(2.75g，9.75mmol)溶于乙醇(15ml)中，加入2N氫氧化鈉水溶液(5.8ml)。將混合物在室溫下攪拌3天，然后減壓除去溶劑。殘留物用稀鹽酸中和(pH6)，濾出產生的沉淀，真空干燥。得到白色固狀的標題化合物(1.70g，69%)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)2.70(3H，s)，7.58(1H，d，J 4Hz)，7.93(1H，d，J 6Hz)，8.36(1H，d，J Hz)，8.58(1H，d，J 6Hz)，8.96(1H，s)，9.18(1H，s)。
(d)2-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)吡啶-5-酰基乙酸乙酯 用4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酸代替上面(c)中的吡啶-3-甲酸，重復制備1方法c中(b)的方法。得到的標題化合物為橙色膠狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.40(3H，t，J 6Hz)，2.80(3H，s)，4.11(2H，s)，4.35(2H，q，J 6Hz)，7.40(1H，d，J 4Hz)，7.58(1H，d，J 6Hz)，8.38(1H，d，J 4Hz)，8.57(1H，d，J 6Hz)，9.10(1H，s)，9.25(1H，s)。
制備5 4′-〔5-氯-4-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲基咪唑-1-基〕苯甲酰乙酸乙酯 (a)5-氯-1-(4-氰基苯基)-2-甲基咪唑 將1-(4-氰苯基)-2-甲基咪唑(3g，16.4mmol)和N-氯代琥珀酰亞胺(2.18g，16.3mmol)在氯仿(180ml)中的溶液加熱回流4小時，然后用水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到黃色固體。與乙醚一起研制，得到淺黃色固體(2.38g，67%)。
1H-NMR(300MHz CDCl3)2.30(3H，s)，6.99(1H，s)，7.43(2H，d，J 8.5Hz)和7.88(2H，d，J 8.5Hz)。
(b)5-氯-1-(4-氰苯基)-4-碘-2-甲基咪唑 將在乙酸(10ml)中的氯化碘(3.2g，20mmol)快速滴加到(a)的產物(1.6g，7.3mmol)和乙酸鈉在乙酸(40ml)中的溶液中。加熱回流2小時后，將混合物蒸發至干，然后在飽和碳酸氫鈉水溶液(含過量的硫代硫酸鈉)和二氯甲烷之間分配。有機層用硫酸鎂干燥并蒸發。與乙醚-戊烷一起研制后，得到淺黃色固體(1.8g，72%)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)2.30(3H，s)，7.42(2H，d，J 8.5Hz)和7.88(2H，d，J 8.5Hz)。
(c)5-氯-1-(4-氰苯基)-2-甲基咪唑-4-甲醛 在一氧化碳氣氛下加入從(b)得到的產物(1.03g，3mmol)和四(三苯膦)鈀(0.3g)在THF(70ml)中的溶液裝入容器中，加熱至50℃。用4.5小時通過電動注射器加入在THF(40ml)中的氫化三丁基錫(0.96g，3.3mmol)。再過0.5小時后，將混合物與100ml10%氟化鉀溶液一起攪拌15分鐘，然后用二氯甲烷提取兩次。有機層用硫酸鎂干燥，并蒸發，得到橙色固體。
閃式層析(用乙酸乙酯-乙醚＝1∶1洗脫)后，得到白色固體(0.245g，33%)。
1H NMR(300MHz CDCl3)2.34(3H，s)，7.48(2H，d J 8.3Hz)，7.95(2H，d，J 8.3Hz)and 9.96(1H，s)。
(d)5-氯-4-(1，3-二氧戊環-2-基)-1-(4-氰苯基)-2-甲基咪唑 將從(c)得到的醛(0.24g，1mmol)和4-甲苯磺酸水合物(0.21g，1.1mmol)和1，2-乙二醇(0.5ml，8mmol)在二氯甲烷(8ml)中的攪拌溶液通過裝有4

分子篩的迪安-斯達克裝置加熱回流6小時。在25℃放置70小時后，用碳酸氫鈉水溶液洗滌混合物，然后蒸發，得到黃色固體。
殘留物進行閃式層析(用乙酸乙酯-甲醇＝9∶1洗脫)純化;得到白色晶狀固體(0.13g，45%)。
1H-NMR(300MHz CDCl3)2.30(3H，s)，4.08(2H，m)，4.31(2H，m)，5.95(1H，s)，7.41(2H，d，J 8.3Hz)，7.88(2H，d，J 83Hz)。
(e)4′-〔5-氯-3-(1，3-二氧戊環-2-基)-2-甲基咪唑-1-基〕苯甲酰乙酸乙酯 如上述制備1那樣處理從(d)得到的腈，得到標題產物，產率91%。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.27(3H，t，J 7Hz)，2.27(3H，s)，4.04(4H，br，s)，4.28(4H，m)，5.93(1H，s)，7.37(2H，d，J 8.3Hz)，8.12(2H，d，J 8.3Hz)。
本發明中用作中間體的其它β-酮酯的制備方法描述在歐洲專利申請88309039.1中。
制備6 7，8-二甲基-2-肼基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜
將2，3-二氫-7，8-二甲基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(411mg，1.0mmol)、水合肼(60mg，1.2mmol)和對甲苯磺酸(10mg)在正丁醇(5ml)中的混合物在100℃加熱1.5小時。減壓除去溶劑，粗產物直接用于實例29-31中。
制備7 7，8-二氯-2-肼基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-3H-〔1，5〕苯并二氮雜
將7，8-二氯-2，3-二氫-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1H-〔1，5〕苯并二氮雜

-2-硫酮(452mg，1.0mmol)、水合肼(100mg，2mmol)和氧化汞(217mg，1.0mmol)在正丁醇中的混合物在100℃加熱30分鐘。將混合物用甲醇(300ml)洗滌，通過Arbocel助濾劑過濾，并減壓濃縮濾液。粗產物直接用于實例32中。
制備8 4，5-二氨基-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基吡唑 (a)按文獻(J.Amer.Chem.Soc.，1959，81，2456)中所述方法在含水乙酸中用亞硝酸鈉處理5-氨基-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基吡唑。濾出從反應混合物中沉淀出的紅色固體產物，用水洗滌，并真空干燥，產率76%。
1H-NMR(300MHz CDCl3)1.62(9H，s)，2.68(3H，s)，7.10(2H，br s，可與D2O交換) (b)在室溫和20p.s.i的氫壓下用10%鈀-炭(230mg)將在乙醇(150ml)中的從(a)中得到的5-氨基-1-(1，1-二甲基乙基)-3-甲基-4-亞硝基吡唑(2.32g，12.7mmol)氫化90分鐘。濾出催化劑，減壓除去溶劑，得到不穩定的紅色固狀產物(1.68g，73%)。
制備9 4，5-二氨基-1-(2-羥乙基)-3-甲基吡唑 (a)5-氨基-1-(2-羥乙基)-3-甲基-4-亞硝基吡唑 將5-氨基-1-(2-羥乙基)-3-甲基吡唑(Bull.Soc.Chim.France，255(1975))(1.41g，10mmol)溶于水(7ml)和冰乙酸(1.4ml)的混合物中。在0℃用0.5小時滴加在水(7ml)中的亞硝酸鈉(0.8g，11.6mmol)。在0℃攪拌紅色溶液，1小時后，濾出沉淀的固體，于真空下干燥，得到紅色固狀標題化合物(1.2g，70%)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)2.57(3H，s);3.30(2H，br);3.62(2H，t，J＝4Hz);3.85(2H，t，J＝4Hz);3.85(2H，t，J＝4Hz)，7.50(1H，寬峰)。
(b)4，5-二氨基-1-(2-羥乙基)-3-甲基吡唑 將5-氨基-1-(2-羥乙基)-3-甲基-4-亞硝基吡唑(0.9g，5.3mmol)溶于乙醇(40ml)和二氯甲烷(40ml)的混合物中，在20p.s.i氫壓下和20℃用10%Pd/C(0.1g)氫化2小時。把催化劑濾到Arbocel上，減壓除去溶劑，得到泡沫狀標題產物(800mg，97%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.15(3H，s);2.20(5H，broad);3.94(2H，t，J 5Hz);4.05(2H，t，J 5Hz)。
制備10 4，5-二氨基-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑 (a)5-氨基-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑 將3-氨基巴豆腈(1.98g，24.1mmol)加到2-肼基吡啶(2.63g，24.1mmol)在濃鹽酸(2.5ml)和水(10ml)的混合物中的攪拌溶液中。室溫下10分鐘后，加入濃鹽酸(5ml)，并將混合物于回流下加熱30分鐘。冷卻混合物，加入飽和碳酸鉀水溶液堿化。濾出沉淀的固體，并干燥，得到標題化合物(2.43g，58%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，2.25(3H，s)，5.37(1H，s)，5.92(2H，br s)，7.07(1H，m)，7.76(1H，m)，7.94(1H，d，J＝7Hz)，8.32(1H，d，J＝6Hz)ppm. 分析%-實驗值C，62.05;H，5.77;N，32.25.C9H10N4理論值C，62.05;H，5.79;N，32.16。
(b)5-氨基-3-甲基-4-亞硝基-1-(2-吡啶基)吡唑 按制備8(a)的方法，在含水乙酸中用亞硝酸鈉處理5-氨基-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑(2.21g，12.7mmol)。將沉淀的固體與甲醇(250ml)一起研制，減壓濃縮母液，得到紅棕色固狀標題化合物(1.37g，53%)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，2.84(SH，s)，7.22(1H，m)，7.88(1H，m)，7.97(1H，d，J＝7Hz)，8.39(1H，d，J＝3Hz)，9.20(2H，br s)ppm。
(c)4，5-二氨基-3-甲基-1-(2-吡啶基)吡唑 按制備8(b)的方法，在20p.s.i氫壓下用10%Pd/C氫化在乙醇/二氯甲烷＝4∶1(50ml)中的5-氨基-3-甲基-4-亞硝基-1-(2-吡啶基)吡唑(1.37，6.75mmol)，得到標題化合物(1.27g，100%)。
1HNMR(300MHz，CDCl3)，2.24(3H，s)，7.05(1H，m)，7.77(1H，m)，7.89(1H，d，J＝6Hz)，8.31(1H，d，J＝3Hz)ppm。此外，在2～6ppm之間觀察到一個很寬的峰，據推測與NH2相對應。
制備11 2-肟基-3-氧代-3-苯基丙腈
將苯甲酰乙腈(11.7g，80.7mmol)在冰乙酸(34ml)和水(1ml)的混合物中的懸浮液在10℃下劇烈攪拌，同時用30分鐘滴加亞硝酸鈉水溶液(6.1g，88.4mmol在7ml中)。將混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入冰水(600ml)中。濾出沉淀的黃色固體，用水(100ml)洗滌，并干燥，得到標題化合物，7.8g(56%)。m.p.126-128℃。(文獻值m.p.117-119℃，德國專利2，722，416(1978))。
分析% 實驗值C，62.10;H，3.64;N，16.16，C9H6N2O2 理論值C，62.07;H，3.47;N，16.08。
制備12-18 下面的2-肟基-β-酮腈(表17)是按制備11的方法，以相應的β-酮腈，或在吡啶基取代時以β-酮腈的鈉鹽為原料制備的。
表17

+已知化合物德國專利2，722，416(1978) 制備19 5-氨基-1-甲基-4-亞硝基-3-苯基吡唑
將2-肟基-3-氧代-3-苯基丙腈(2.61g，15mmol)和甲基肼(1.1ml，21mmol)的混合物在乙醇(20ml)中回流下攪拌2小時，冷卻并減壓濃縮。殘留物在乙醚(50ml)和稀鹽酸(50ml，2N溶液)之間分配。分出水相，加入飽和碳酸鉀水溶液堿化。濾出沉淀的紅色固體，干燥，得到標題化合物1.40g(46%)。m.p.230-231℃(文獻值m.p.230-231℃，見Gazz.Chim.Ital.，(1968)，98，569。
制備20-28 下述表8中的氨基亞硝基吡唑按制備19的方法以相應的2-肟基-3-酮肟和取代的肼制備的。
表18


制備29 4，5-二氨基-1-甲基-3-(2-噻吩基)吡唑
在20p.s.i氫壓和室溫下，用10%Pd/C(130mg)將5-氨基-4-亞硝基-1-甲基-3-(2-噻吩基)吡唑(1.225g，6.03mmol)在乙醇(90ml)中的懸浮液氫化2小時。通過Arbocel助濾劑過濾混合物，減壓濃縮濾液，得到紅棕色固狀標題化合物(1.133g，97%)，m.p.154-155℃。
1HNMR(300MHz，CDCl3)＝2.60(2H，br s)，3.38(2H，br s)，3.74(3H，s)，7.11(1H，dd，J 2和3Hz)，7.27(1H，d，J 3Hz)，7.41(1H，d，J 2Hz)。
制備30-38 表19中的二氨基吡唑按制備29的方法用制備20-28的氨基亞硝基吡唑為起始原料制備。
表19


制備39-42 表20的化合物按文獻(德國專利2，023，453和C.A.Rozahr，(1922)，55，2959)中所述的方法制備。
表20

制備43 4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)乙基-5-甲基氨基吡啶 (a)3-溴甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑 將5-氯-1，3-二甲基-4-硝基吡唑(43g，0.29mol))溶于四氯化碳(430ml)中，加入溴(12ml)，并將反應混合物攪拌回流48小時，同時用500W的光源照射。加入第二部分溴(12ml)，再將反應混合物回流48小時。冷卻反應混合物，在硅膠上層析，用己烷/二氯甲烷(二氯甲烷的比例從0%到100%遞增)進行梯度洗脫。蒸發含產物的級分，得到白色固狀標題產物(35g，47%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.92(3H，s)，4.64(2H，s)。
(b)3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-5-氯-1-甲基-3-硝基吡唑 將3-溴甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑(2.42g，9.5mmol)和四氟硼酸銀(2.22g，11.4mmol)在2-甲氧基乙醇(25ml)中回流下攪拌6小時。濾出黑色固體，減壓除去溶劑。將油狀物溶于乙酸乙酯(100ml)中，用水(100ml)洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，減壓蒸發溶劑。產物在硅膠上用10%乙酸乙酯在二氯甲烷中的溶液洗脫進行柱層析純化。蒸發含產物的級分，得到白色固狀標題化合物(1.54g，65%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.41(3H，s)，3.63(2H，m)，3.81(2H，m);3.92(3H，s)，4.90(2H，s) (c)3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-1-甲基-5-甲氨基-4-硝基吡唑 將3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-5-氯-1-甲基-4-硝基吡唑(1.44g，5.8mmol)懸浮于乙醇中。在冰冷卻下于懸浮液中鼓入甲胺氣20分鐘。然后于100℃下在密閉容器中加熱該溶液3小時，冷卻，減壓下除去乙醇。將紅色固體殘留物溶于二氯甲烷(150ml)中，用飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)洗滌。分出有機相，用硫酸鎂干燥，減壓蒸除溶劑，得到黃色固狀標題產物(1.34g，95%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.24(3H，d，J 5Hz)，3.40(3H，s)，3.63(2H，t，J 4Hz)，3.80(2H，t，J 4Hz)，3.91(3H，s)，4.81(2H，s)，7.01(1H，br s)。
(d)4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-5-甲基氨基吡唑 在50℃將3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-1-甲基-5-甲氨基-4-硝基吡唑(0.73g，3mmol)、水合肼(0.5ml)和阮內鎳(200mg)在乙醇(12ml)中攪拌1.5小時。濾出阮內鎳，減壓下除去乙醇，得到標題化合物(0.64g，100%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.83(6H，m)，3.39(3H，s)，3.58(2H，m)，3.65(2H，m);3.68(3H，s)，4.58(2H，m)。
制備44和45 表21化合物按制備11(b)方法用異丁醇或含水二甲基甲酰胺代替甲氧基乙醇來制備。
表21
制備46 5-氯-3-環己基-1-甲基-4-硝基吡唑
將5-氯-3-環己基-1-甲基吡唑(如在US 4044013中那樣制備)(7.51g，37.8mmol)溶于濃H2SO4(19ml)中并冷卻至-10℃。用0.75小時加入發煙硝酸，同時維持溫度低于0℃。將反應混合物在0℃攪拌1小時，然后在5℃攪拌3小時。倒到冰(250ml)上，用二氯甲烷(2×250ml)提取。將提取液合并，用硫酸鎂干燥，并減壓除去溶劑，得到白色固狀標題化合物(7.7g，84%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.26-1.54(5H，m);1.75-1.99(5H，m)，3.29(1H，m)，3.88(3H，s)。
制備47-50 表22化合物按照制備46的方法用適當取代的氯代吡唑制備。
表22
制備51-59 表23化合物按制備43(c)的方法用適當取代的5-氯吡唑制備得到。



制備60-68 表24化合物按制備43(d)的方法用適當取代的硝基吡唑制備得到。



制備69 3-〔3-(2-甲氧基乙氧基甲基)-1-甲基-5-甲氧基吡唑-4-基〕氨基-3-〔4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕丙烯酸乙酯
將4-氨基-3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-1-甲基-5-甲氨基吡唑(0.64g，3mmol)、4′-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯甲酰乙酸乙酯(0.97g，3mmol)和氯化鋅(0.8g，0.6mmol)在乙醇中回流下攪拌18小時。冷卻反應混合物，減壓下除去乙醇。殘留物溶于二氯甲烷(50ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相用硫酸鎂干燥，減壓除去溶劑。將暗紅色油狀物在硅膠上用20%甲醇在乙酸乙酯中的溶液洗脫進行層析。蒸發含產物的級分，得到淺黃褐色泡沫狀標題化合物(0.72g，46%)。
制備70-72 下述表25中的化合物按照制備69的方法用適當取代的二氨基吡唑制備得到。
表25

制備73 3-氨基-2-甲基氨基喹啉 (a)在0℃下將氣態甲胺鼓入2-氯-3-硝基喹啉(1.06g，5.1mmol)在乙醇(20ml)中的懸浮液中15分鐘。減壓下除去溶劑，將嫩紅色殘留物溶于二氯甲烷(100ml)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50ml)洗滌。將有層干燥(MgSO4)并于減壓下濃縮，得到紅色固狀2-甲氨基-3-硝基喹啉(940mg，91%)，m.p.160℃。
1H NMR(300MHz，CDCl3)，3.26(3H，d，J 4Hz)，7.30(1H，m)，7.74(3H，m)，7.85(1H，br s)，8.97(1H，s)。
(b)按制備11(d)的方法，還原2-甲氨基-3-硝基喹啉(711mg，3.5mmol)，得到標題化合物(590mg，97%)，m.p.133-136℃。
分析%- 實驗值C，68.10;H，6.38;N，23.58。
C10H11N3·0.2H2O理論值C，67.92;H，6.49;N，23.76。
下述化合物按下面各文獻中所述方法制備得到 2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶(Bull.Chem.Soc.Jp.，1973，46，3277-3280) 2，3-二氨基-4-甲基吡啶(W.GermanOLS2305339) 2，3-二氨基-6-甲基吡啶 3，4-二氨基-2，6-二甲基吡啶(Chem.Hos.，63，162996) 3，4-二氨基-2-甲氧羰基-5-甲基噻吩(Pharmazie，1970，25，517) 4，5-二氨基-3-甲基-1-苯基吡唑(J.Het.Chem.1975，12，12，279) 4，5-二氨基-1-甲基-3-苯基吡唑(FarmacoEd.Sci.，1982，37，116) 4，5-二氨基-1，3-二甲基吡唑(Chem-Ztg.，1977，101，262) 3，4-二氨基-1，5-二甲基吡唑(ZH.Obsch.Khim.，1980，50，2106)。
權利要求
1、一種制備式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物或其可藥用鹽的方法，
式中A代表稠合的苯、吡啶、萘、喹啉、噻吩、苯并噻吩、吡唑或異噻唑環，所述的環或各個環可被1或2個獨立選自下述基團的取代基任意取代C1-C4烷基；C4-C7環烷基；鹵素；全氟-(C1-C4烷基)；氰基；(C1-C4烷氧基)羰基；硝基；氨基；由(C1-C4烷基)磺酰基取代的氨基；由(C1-C4烷基)草酰基取代的氨基；C1-C4烷氧基-(C1-C4烷基)亞胺基；羥基(C1-C4烷基)；(C1-C4烷氧基)-C1-C4烷基；(C1-C4烷氧基)-(C2-C4烷氧基)-C1-C4烷基；-CONR5R6，其中R5和R6各獨立地為H或C1-C5烷基，或R5為H或C1-C4烷基和R6為C2-C7環烷基，或2-吡啶基，或R5和R6與它們所連的氮原子一起形成嗎啉代、吡咯烷子基或哌啶子基；以及由鹵素、氰基、三氟甲基、(C1-C4烷氧基)羰基或氨甲酰基任意取代的苯基、噻吩基或吡啶基；
X為O，S或NH；
Y為1，4-亞苯基或下式基團
R1為H或為被選自苯基、鹵代苯基、吡啶基、(C1-C4烷氧基)羰基和二(C1-C4烷基)氨基的取代基任意取代的C1-C4烷基，或者為被羥基或1或2個C1-C4烷氧基取代的C2-C4烷基或為(CH2)nCONR7R8(其中n為1-4，R7和R8各獨立地為H或C1-C4烷基)；
R2為H或C1-C4烷基；
R3為H或C1-C4烷基；
B代表含1-4個氮原子的稠合的五元雜環或含2個氮原子的稠合的六元雜環，所述的稠合五或六元環可被1或2個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、鹵素和氧的取代基任意取代；
“Het”或為含有2或3個氮原子的五元芳族雜環或為吡啶環，所述環可與苯或吡啶環任意稠合，或與另外的五元芳族雜環稠合，所述雜環中至少有一個任意地含有硫原子或氧原子，并至少有一個可被1-3個獨立地選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、CF3、CN和甲酰基的取代基任意取代；
其中的虛線表示任意的鍵；
所述方法包括
(a)由式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)的酮酯反應生成式(Ⅳ′)化合物
式中R1為H或C1-C4烷基，Q為離去基團，A、Y和Het如上所定義，只是A不被氨基或氨甲酰基取代，
然后，使化合物(Ⅳ′)環化生成式(Ⅰ′)化合物
(b)需要時，使化合物(Ⅰ′)與五硫化二磷反應生成式(Ie)化合物
(c)需要時，使化合物(Ie)與氨反應生成R1為H或C1-C4烷基、X為=NH而虛線表示一個鍵的式(Ⅰ)化合物，
(d)需要時，使從(c)得到的其中R1為氫的化合物與丙炔酸烷基酯反應，形成B為嘧啶酮環的式(Ⅱ)化合物，
(e)需要時，使R1為H的化合物(Ie)與肼基甲酸烷基酯反應，然后使所得產物環化，得到其中B為3-氧代-1，2，4-三唑環的式(Ⅱ)化合物，
(f)需要時，使其中R1為氫的化合物(Ie)與肼反應，然后，
(1)使所得的肼化物重氮化，得到其中B為稠合的四唑環的式(Ⅱ)化合物，或
(2)使所得的肼化物與其中Alk為烷基而R4為H、C1-C4烷基或鹵代烷基的式R4C(OAlk)3所示的甲酸烷基酯反應生成其中B為取代的或未取代的1，2，4-三唑環的式(Ⅱ)化合物，或
(3)使所得的肼化物與三氟乙酸反應生成其中B為被三氟甲基取代的1，2，4-三唑環的式(Ⅱ)化合物，
(g)需要時，使其中R1為H的化合物(Ie)與氨基乙醛的縮醛或其同系物反應生成其中B為未取代的或取代的咪唑環的式(Ⅱ)化合物，
(h)需要時，使其中R1為H的化合物(Ie)與炔丙胺或其同系物反應生成其中B為取代的咪唑環的式(Ⅱ)化合物，
(i)需要時，使其中R1為H的化合物(Ie)與乙醇胺或其同系物反應，然后環化生成其中B為取代的或未取代的咪唑啉或四氫嘧啶環的式(Ⅱ)化合物，
(j)需要時，使上面得到的R1為氫的式(Ⅰ)化合物與取代的或未取代的烷基鹵、鹵代羧酸酯、或鹵代的胺或酰胺反應生成R1不是H的式(Ⅰ)或(Ⅲ)化合物，
(k)需要時，對上面得到的R2和R3為H的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物進行烷基化，得到R2和R3中至少一個為烷基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，
(l)需要時，還原上面得到的其中環A帶有硝基取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，生成相應的其中環A帶有氨基取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，
(m)需要時，使上面得到的其中環A帶有鹵素取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物與一氧化碳和胺在催化劑存在下反應，生成相應的其中環A帶氨甲酰基取代基的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，
(n)需要時，還原上面得到的其中虛線表示一個鍵的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)化合物，生成相應的其中不存在所述鍵的式(Ⅰ)、(Ⅱ)或(Ⅲ)的化合物，及
(o)需要時，使上面得到的化合物與酸反應生成可藥用的鹽。
2、根據權利要求1的方法，其特征在于，將化合物(Ⅳ′)分離出來，然后在堿金屬烷氧化物存在下使其環化。
3、根據權利要求1的方法，其特征在于，將化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)與溶劑一起加熱，生成式(Ⅰ′)化合物。
4、根據權利要求1、2或3的方法，其特征在于其中的A為稠合的苯、二甲苯、二氯代苯、硝基苯、苯胺、氟苯、氯苯、吡啶、喹啉、甲基吡啶、二甲基吡啶、乙氧羰基吡啶、吡啶-2-基氨甲酰基吡啶、嗎啉代羰基吡啶、二乙基氨甲酰基吡啶、叔丁基氨甲酰基吡啶、噻吩、2-甲氧基羰基-5-甲基噻吩、1-甲基-3-苯基吡唑、1-苯基-3-甲基吡唑、1，2-二甲基吡唑、1，3-二甲基吡唑、1-吡啶-2-基-3-甲基吡唑、1-叔丁基-3-甲基吡唑、1-(2-羥乙基)-3-甲基吡唑、1-甲基-3-吡啶-3-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-4-基吡唑、1-甲基-3-吡啶-2-基吡唑、1-(2-羥乙基)-3-苯基吡唑、3-(2-甲氧基乙氧基)甲基-1-甲基吡唑、1-甲基-3-環己基吡唑、1-甲基-3-羥基甲基吡唑、3-環己基吡唑、1-甲基-3-(3-異丁氧基甲基)吡唑、1-甲基-3-(4-氯苯基)吡唑、1-甲基-3-異丙基吡唑、1-吡啶-2-基-3-苯基吡唑、1-甲基-3-(2-氯苯基)吡唑、1-甲基-3-(3-三氟甲基)苯基吡唑、1-甲基-3-噻吩吡唑、溴代吡啶、1-乙氧基乙基亞胺基苯、N-乙基磺酰氧基苯胺、3-甲基異噻唑或乙氧羰基甲酰氨基苯環。
5、根據前面任何一項權利要求的方法，其特征在于其中R1為H、甲基、乙基、芐基、4-氯芐基、-CH2CO2Et、-CH2CH2N(CH3)2、-CH2CON(CH3)2、-CH2CH2CH(OCH3)2或4-羥基丁基。
6、根據權利要求1-4中任何一項的方法，其特征在于其中稠合的環B為咪唑、甲基咪唑、三唑、甲基三唑、三氟甲基三唑、三唑酮、四唑、嘧啶酮、咪唑啉或四氫嘧啶環。
7、根據前面任何一項權利要求的方法，其特征在于其中R2和R3獨立地為H或甲基。
8、根據前面任何一項權利要求的方法，其特征在于其中的“Het”為二甲基吡啶基、由1或2個C1-C4烷基任意取代的1，2，4-三唑基或咪唑基，所述咪唑基可被最多三個選自C1-C4烷基、鹵素和甲酰基的基團任意取代或由C1-C4烷基或CF3任意取代并與苯環、噻唑環或吡啶環稠合。
9、根據權利要求8的方法，其特征在于其中Het為2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基，2，4，6-三甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基，3，5-二甲基-1，2，4-三唑-4-基，1，6-二甲基吡啶-3-基，5-氯-2-甲基咪唑-1-基，5-氯-4-甲酰基-2-甲基咪唑-1-基或4-甲基咪唑并〔2，2-b〕噻唑-5-基。
10、根據權利要求1、2或3的方法，其特征在于所述化合物為下列各化合物或其可藥用的鹽8，9-二氯-5-〔4-(2-甲基-1H-咪唑并〕4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜
;8，9-二氯-1-甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-a〕〔1，5〕苯并二氮雜
;3，5-二氫-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-5，7，9-三甲基-1H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜
-4-酮;8-溴-3，5-二氫-1-甲基-2-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜
-4-酮;1，3-二氫-1，8-二甲基-6-甲氧羰基-4-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-2H-噻吩并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜
-2-酮;5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫-1，3，8-三甲基吡啶并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜
-7-酮;3-環己基-1，8-二甲基-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-1，6，7，8-四氫吡啶并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜
-7-酮;8-溴-5-〔4-(2-甲基咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-4H-咪唑并〔1，2-g〕吡啶并〔2，3-b〕〔1，4〕二氮雜
或1，6，7，8-四氫-1，8-二甲基-5-〔4-(2-甲基-1H-咪唑并〔4，5-c〕吡啶-1-基)苯基〕-7-氧代-3-(3-吡啶基)吡唑并〔3，4-b〕〔1，4〕二氮雜
。
全文摘要
式(I)、(II)或(III)的血小板聚集因子拮抗劑，其中A為任意取代的苯、吡啶、萘、喹啉、噻吩、苯并噻吩、吡唑或異噻唑，X為O、S或NH，Y為1，4-亞苯基或式基團，R1為H或任意取代的C1-C4烷基，R2和R3為H或C1-C4烷基，B為任意稠合的含氮原子的五元或六元環，Het為任意取代的含氮原子的五元雜環或吡啶環，該環可與苯或含氮雜環任意稠合。
文檔編號C07D519/00GK1045783SQ90101559
公開日1990年10月3日 申請日期1990年3月23日 優先權日1989年3月23日
發明者凱爾文·庫帕, 喬納森·邁克爾·弗雷 申請人:美國輝瑞有限公司