取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-n，n′-磺酰脲、其制備方法及其在藥物中之應用的制作方法

專利名稱：取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-n，n′-磺酰脲、其制備方法及其在藥物中之應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲、其制備方法以及其在藥物中之應用。
已知磺酰脲類具有抗菌作用(見W.Forth，AllgemeineundSpeziellePharmarkologieundToxikologie，4thedition，1983，B.I.Wissenschaftsverlag)。此外，N，N-二甲基-N′-[3-(2-喹啉基甲氧基)苯基]脲在JP8264675Appl，80/140091中已有說明。
還已知取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基衍生物顯示有脂氧合酶抑制作用(EP110405)。
取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲具有如下通式(Ⅰ)，以及迄今已發(fā)現的它們的鹽。
其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氫、羥基、鹵素、羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基團，其中
R4和R5可以相同或不同，并且是氫、不大于C8的直鏈或支鏈烷基，或C6-C10芳基;
還可以是不大于C12的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，其中每一個均可任選由羥基、鹵素、硝基、氰基或-NR4R5基團所取代;其中R4和R5的定義如上;
還可以是C6-C10芳基，它們又可任選由鹵素、羥基、硝基、氰基、不大于C8的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基所取代，或由式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5的定義如上;
R1和R2可以相同或不同，并且是氫，C3-C8環(huán)烷基，不大于C12的直鏈或支鏈烷基，并可任選由鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、苯基、C3-C8環(huán)烷基或式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5按如上定義;
R3具有如上R1和R2的定義，并可與它們相同或不同，或者是5至7員雜環(huán)，并且其中最多有4個選自硫、氧或氮的不同雜原子，或者是C6-C10芳基，該雜環(huán)基和芳基可以任選由相同或不同的取代基所單取代、二取代或三取代，這些取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、不大于C8的直鏈或支鏈烷基、烷硫基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基團，其中R4和R5按上述定義。
在本發(fā)明范圍內，優(yōu)選的是那些生理上許用的鹽。按本發(fā)明取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲的生理上許用的鹽可以是以下物質的鹽無機酸、羧酸或磺酸。特別優(yōu)選的是由以下的酸所成的鹽例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸。
在本發(fā)明范圍內的鹽還有單價金屬如堿金屬和銨的鹽。優(yōu)選為鈉鹽、鉀鹽和銨鹽。
按本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物意外地顯示很高的體外抑制白三烯活性，并在口服用藥后顯示強的體內活性。
式(Ⅰ)的優(yōu)選化合物是這樣一些化合物及其鹽類其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氫、羥基、氟、氯、溴、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5可相同或不同，并且是氫、不大于C6的直鏈或支鏈烷基或苯基;
還可以是不大于C10的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，它們可以任選由羥基、氟、氯、溴、硝基、氰基或式-NR4R5基團所取代，其中，R4和R5如上述定義;
還可以是苯基，并且可任選由氟、氯、溴、羥基、硝基、氰基、不大于C6的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，以及式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5如上述定義;
R1和R2可相同或不同，并且是氫，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，還可以是不大于C8的直鏈或支鏈烷基，并且可任選由氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或式-NR4R5的基團所取代，其中R4和R5如上述定義;
R3具有上述R1和R2的定義，并可以與它們相同或不同，還可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、苯基，它們可任選由下列基團所單取代或由相同或不同基團所二取代氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、不大于C6的直鏈或支鏈烷基、烷硫基或烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5如上述定義。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是這樣的化合物及其鹽類，其中A、B、D、E、F、G可相同或不同，并且是氫、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基，還可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基;
R1和R2可相同或不同，并且是氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，還可以是不大于C6的直鏈或支鏈烷基，并可以任選由氟、氯、溴、苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基所取代;
R3可以和R1和R2具相同定義，并可與它們相同或不同，還可以是苯基，并可任選由氟、氯、溴或不大于C4的直鏈或支鏈烷基所取代。
最優(yōu)選的式(Ⅰ)化合物是相對于苯基上的喹啉基甲氧基的4-位處連接至該磺酰脲基團。
特選的最優(yōu)選式(Ⅰ)化合物是其中A、B、D、E、F、G為氫，R2和R3具有上述定義，并且R1是環(huán)戊基或甲基環(huán)己基;以及其中A、B、D、E、F、G和R2具有前述定義，并且R1是氫、正戊基或環(huán)戊基，以及R3是芐基;以及這些化合物的鹽。
此外，業(yè)已發(fā)現制備本發(fā)明式(Ⅰ)化合物的方法，
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2、R3按前述定義，該方法的特征在于[A]將式(Ⅱ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1按前述定義，與具通式(Ⅲ)的磺酰異氰酸酯反應
其中R3按前述定義，反應是在一種惰性溶劑中進行，得到具通式(Ⅰa)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定義;
當式(Ⅰ)化合物中的R≠H時，進一步將式(Ⅰa)化合物在惰性溶劑中用烷基化劑進行烷基化;或者其特征在于[B]將通式(Ⅳ)的化合物
其中R1按前述定義，Y是一種典型的羥基保護基例如芐基或叔丁基，于惰性溶劑中與具通式(Ⅲ)的化合物反應，得到具通式(Ⅴ)的化合物
其中R1、R3、Y按前述定義，然后用慣用方法將該保護基Y除掉，進一步用具式(Ⅵ)的鹵代甲基喹啉進行酯化
其中A、B、D、E、F、G具上述定義，X是鹵素，并且當式(Ⅰ)化合物中R2≠H時，進一步在惰性溶劑中用烷基化劑進行烷基化;或者其特征在于[C]將具通式(Ⅶ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定義，與具通式(Ⅷ)的磺酰鹵反應
其中R3和X按前述定義，該反應在惰性溶劑中進行，并且在堿存在下進行反應是適宜的。
按本發(fā)明的反應路線可由下列反應式說明
適用于本發(fā)明方法[A]的溶劑是在反應條件下不發(fā)生變化的慣用的有機溶劑，優(yōu)選的包括醚類如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇二甲醚，還有烴類如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷、礦物油餾分，還有囟代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯，還有乙酸乙酯、三乙胺、吡啶、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰胺、乙腈、丙酮、硝基甲烷。還可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選的是二氯甲烷。
本發(fā)明方法[A]的反應溫度一般為-80℃至+80℃，優(yōu)選為-80℃至0℃。
本發(fā)明方法[A]一般在常壓反應，但也可以在加壓或減壓條件下反應(例如從0.5至5巴)。
一般，每摩爾該種胺使用1-3摩爾磺酰異氰酸酯，優(yōu)選為1-2摩爾，最好為1摩爾。
通式(Ⅲ)的磺酰異氰酸酯是已知的，亦可用已知方法制備[C.King，J.Org.Chem.25，352(1960);F.Effenberger，R.Gleiter，Chem.Ber，97，1576(1964);H.Ulrich，A.A.R.Sayigh，Angew.Chem.78，761(1966);Houben-WeylⅧ，128]。
通式(Ⅱ)的化合物是已知的，或用慣用方法制備(見Ger.Offen.DE3607382)。
上述用于方法[A]的溶劑在方法[B]的一切步驟中均可用作溶劑。
上述用于方法[A]的條件也適用于與磺酰異氰酸酯的反應。
從相應的醚除掉保護基是用慣用方法，例如在上述的惰性溶劑中在一種催化劑存在下使用氫氣進行芐基醚的氫解斷裂反應[見Th.Greene“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，J.Wiley&Sons，1981，NewYork]。
醚化反應可以在惰性有機溶劑中進行，在一種堿存在下進行反應是適宜的。
用于醚化的溶劑可以是在反應條件下不發(fā)生變化的惰性有機溶劑。其中優(yōu)選的包括醚類，如二噁烷、四氫呋喃、乙醚、鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、三氯乙烯、烴類如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷、礦物油餾分，硝基甲烷、二甲基甲酰胺、乙腈、丙酮、六甲基磷酰胺。也可以使用這些溶劑的混合物。
用于醚化的堿可以使用無機或有機堿。優(yōu)選的堿包括堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀，堿土金屬氫氧化物例如氫氧化鋇，堿金屬碳酸鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀，堿土金屬碳酸鹽例如碳酸鈣，或者有機胺(三[C1-C6烷基]胺)例如三乙胺，或者雜環(huán)化合物例如吡啶、甲基哌啶、哌啶或者嗎啉。
所用的堿還可以使用堿金屬(例如鈉)和它們的氫化物(例如氫化鈉)。
醚化反應一般所用溫度范圍為0℃至150℃，優(yōu)選為10-100℃。
同本發(fā)明方法[B]的其它反應步驟一樣，醚化一般是在常壓進行，但也可以在減壓或加壓條件下進行(例如0.5-5巴范圍)。
一般，每1摩爾反應組分使用0.5-5摩爾鹵化物，優(yōu)選為1-2摩爾。一般，每1摩爾該鹵化物使用0.5-5摩爾堿，優(yōu)選為1-3摩爾。
通式(Ⅳ)和(Ⅴ)化合物為已知，或由慣用方法制備[見A.Ulrich，B.Tucker，A.A.R.Sayigh，J.Org.Chem.31，2658(1966)]。
通式(Ⅵ)化合物及其制備方法也是已知的。
例如，按本發(fā)明可以使用以下的鹵化物8-氯-2-氯甲基喹啉，7-氯-2-氯甲基喹啉，6-氯-2-氯甲基喹啉。
在方法[A]中所述的溶劑可用作為方法[C]的溶劑。
用于本發(fā)明方法[C]的堿可以是慣用的堿類化合物。優(yōu)選的包括堿金屬或堿土金屬氫氧化物，例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇或堿金屬氫化物例如氫化鈉，或堿金屬或堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈣或堿金屬醇鹽例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀、叔丁醇鉀或堿金屬氨化物，例如氨化鈉或二異丙基化鋰，或有機胺例如芐基三甲基氫氧化銨、四丁基氫氧化銨、吡啶、二甲基氨基吡啶、三乙胺、N-甲基哌啶、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯，1，5-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-5-烯。
按本發(fā)明的方法[C]一般是在-30℃至150℃溫度范圍進行，優(yōu)選為-20℃至80℃。
按本發(fā)明的方法[C]一般是在常壓進行，但也可以采用減壓或加壓條件下進行(例如在0.5-5巴范圍)。
一般，每1摩爾該種胺使用1-5摩爾磺酰鹵，優(yōu)選用1-2摩爾，最好用1摩爾。堿的用量一般是每摩爾該磺酰鹵使用1-10摩爾，優(yōu)選用1-5摩爾。
通式(Ⅶ)的化合物為已知或按慣用方法制備[見JP8264675;Appl.80/140091]。
通式(Ⅷ)的磺酰鹵是已知的[見R.V.Vitzgert，Uspekhi，Khimii32，3(1963);RussianChem.Rev.32，1(1963)]。
按本發(fā)明方法[C]所用磺酰鹵例如有4-苯基磺酰氯，4-甲苯基磺酰氯，4-氯苯基磺酰氯，4-甲氧基苯基磺酰氯，丙基磺酰氯，丁基磺酰氯，異丁基磺酰氯。
在方法[A]和[B]中可用的烷基化劑例如有(C1-C8)烷基鹵，磺酸酯或取代的或未取代的(C1-C6)二烷基或(C6-C10)二芳基硫酸酯，優(yōu)選的是甲基碘、對甲苯磺酸酯或硫酸二甲酯。
烷基化反應是在上述溶劑中進行，溫度為0℃至150℃，優(yōu)選為常壓條件下室溫至100℃。
按本發(fā)明的取代的3-或4-(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲可用作為藥物中的活性物。該物質可以作為花生四烯酸代謝中的酶催反應的抑制劑，特別是對脂氧合酶的抑制。
因此它們適用于治療和預防呼吸道疾病，例如變態(tài)反應/氣喘、支氣管炎、肺氣腫、休克肺、肺高血壓、炎癥/風濕病及水腫、血栓形成及血栓栓塞、局部缺血(末梢、心及大腦循環(huán)紊亂)、心及大腦梗塞、心律失常、心絞疼、動脈硬化、組織內移植物、皮膚病如牛皮癬、炎性皮膚病例如濕疹、皮真菌感染、皮膚細菌感染、轉移以及胃腸道細胞保護。
按本發(fā)明的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲可用于人類藥物及獸藥。
按本發(fā)明的該物質的藥理活性數據是按下述方法測定作為對脂氧合酶抑制作用的測定，是按Borgeat，P.等，Proc.Nat.Acad.Sci.76，2148-2152(1979)，對于多晶核大鼠白細胞(PMN)在加入受試物質和Ca離子載體之后，利用反相高效液相色譜測定從該白細胞釋放白三烯B4(LTB4)的量。關于該等化合物的活體內活性是按Young，J.M.等人，J.of Investigative Dermatology 82，367-371，(1984)，應用小鼠耳發(fā)炎模型來測定。
在表1中示出按本發(fā)明某些化合物用上述試驗法測得的數值表1
實例脂氧合酶抑制IC50(微摩爾濃度)30.03640.03350.4160.3670.2480.29應用惰性、無毒、適于藥用的賦形劑或溶劑，可將這類新的活性化合物配制成已知形式的配制劑，例如片劑、膠囊、糖衣片劑、藥丸、顆粒、氣溶膠、糖漿、乳液、懸浮液、溶液。在各種劑型中，治療活性化合物的濃度為約0.5-90%(重量)，優(yōu)選為10-70%(重量)，即其量要達到處方的劑量范圍。
在配制配制劑時，例如可用溶劑和/或賦形劑使活性化合物增量，在適用時即使用水作為稀釋劑時，可使用乳化劑和/或分散劑，在適用時可使用有機溶劑作為輔助溶劑。
可用的輔助溶劑例如有水、無毒有機溶劑如石蠟烴(例如礦物油餾分)、植物油(如花生油、芝麻油)、醇類(例如乙醇、甘油)、二醇類(如丙二醇、聚乙二醇)、固體賦形劑如磨碎的天然礦物(例如高嶺土、粘土、滑石粉、白堊)、磨碎的合成礦物(例如高分散氧化硅、硅酸鹽)、糖類(如蔗糖、乳糖、葡萄糖)、乳化劑(如聚氧亞乙基脂肪酸酯，聚氧亞乙基脂肪醇醚，烷基磺酸鹽，芳基磺酸鹽)、分散劑(如木素-亞硫酸紙漿廢液、甲基纖維素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮)、潤滑劑(如硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、月桂基硫酸鈉)。
可以用慣用方式給藥，優(yōu)選為口服及非腸道給藥，最好是口服或靜脈內給藥。在口服情況下，片劑中當然可含有添加物如檸檬酸鈉、碳酸鈣和磷酸二鈣，還有各種添加劑，例如淀粉，優(yōu)選是馬鈴薯淀粉、明膠等以及上述賦形劑。此外，在制片劑時還可使用潤滑劑，如硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉和滑石粉。在使用準備口服的含水懸浮液和/或劑時，除上述輔助料之外，活性物中還可加入各種矯味劑或著色劑。
在非腸道給藥時，可以使用適當的液體賦形劑制成活性化合物的溶液。
一般，業(yè)已證明在靜脈內給藥時每千克體重給藥約0.01-10毫克是適宜的，優(yōu)選為約0.01-5毫克，可得有效結果。在口服時，劑量為每千克體重約0.1-200毫克，優(yōu)選為1-100毫克。
除此之外，還需區(qū)分開上述用藥量還取決于體重或給藥途徑，個體對藥物的反應，藥劑配制方式以及給藥的時機以及給藥時間間隔。所以，在某些情況下給藥量低于上述下限已足夠，而在另一些情況下需要超過上述的上限。在給藥劑量大的情況下，建議將給藥量分為每日數次。
制備實例實例12-(4-氨基苯氧基甲基)喹啉
將117.8克(0.42摩爾)2-(4-硝基苯氧基甲基)喹啉溶解于1升甲醇/四氫呋喃(1∶1)中。然后加入約5克阮內鎳并加熱至35℃，然后滴加入63.1克(1.26摩爾)肼水合物xH2O，攪拌過夜。濾出剩余物，溶液于真空濃縮，剩余物溶于二氯甲烷。用水洗滌混合物，向有機物相加入濃鹽酸。濾出沉淀物，用2N鹽酸洗滌，溶于水中，用20% NaOH調至堿性。剩余物于真空干燥。
收得88.0克(理論值的92.1%)
熔點＝131℃。
實例22-(4-正戊基氨基苯氧基甲基)喹啉
將12.5克(0.05摩爾)實例1的化合物溶解于甲醇，分數份加入2.0克(0.03摩爾)氰基氫硼化鈉，向此溶液中小心滴加入5.3毫升(0.05摩爾)戊醛。室溫攪拌48小時后，真空濃縮此溶液，剩余物溶解于二氯甲烷，用2N鹽酸洗滌此溶液。分離出有機物相，干燥，真空濃縮，剩余物用1000厘米3硅膠60柱處理。使用二氯甲烷/乙酸乙酯(7∶3)作為洗脫劑。
收得5.5克(理論值的34.4%)，熔點54-55℃。
實例3N-(4-甲基苯基磺?；?-N′-戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
將1.9克(0.006摩爾)實例2的化合物溶解于50毫升二氯甲烷，將溶液冷卻至-78℃。用氬氣沖洗該儀器數次，在氬氣氛中滴加入1.18克(0.006摩爾)的甲苯基磺?；惽杷狨ァＳ?78℃攪拌1小時后，混合物升溫至室溫，于真空中濃縮。所得油狀物懸浮于乙醚中，先升溫至室溫，然后冷卻。產物結晶出來，吸濾分出剩余物，真空干燥。
收得2.6克(理論值的83.8%)，熔點157℃。
實例4N-(2-甲基苯基磺?；?-N′-戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的類似反應，用3.0克(0.0094摩爾)實例1的化合物與1.8克(0.0094摩爾)鄰甲苯磺酰基異氰酸酯，收得4.3克(理論值的88.5%)熔點174℃。
實例5N-(2-甲基苯基磺?；?-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
將6.25克(0.025摩爾)實例1的化合物和5.1克(0.025摩爾)鄰甲苯磺?；惽杷狨グ磳嵗?的相同方式反應。
收得11.0克(理論值的98.4%)，熔點142℃。
實例6N-(4-甲基苯基磺?；?-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
將6.25克(0.025摩爾)實例1的化合物與4.9克(0.025摩爾)對甲苯磺?；惽杷狨グ磳嵗?的相同方式反應。
收得11.1克(理論值的99.3%)，熔點168℃。
按實例5和6的相似方式可以制備下表所示之化合物
實例9N-甲磺?；?N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用2.5克(0.01摩爾)實例1化合物與1.2克(0.01摩爾)甲磺?；惽杷狨シ磻?，得本標題化合物。為無色晶體，熔點187℃(分解)，收得3.5克(理論值的94.3%)。
實例10N-芐基磺?；?N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用2.5克(0.01摩爾)實例1的化合物和2.0克(0.01摩爾)芐基磺?；惽杷狨?，制備本標題化合物。為無色晶體。
熔點183℃(分解)，收得3.5克(理論值的78.2%)。
實例11N-甲磺酰基-N′-正戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用1.92克(0.006摩爾)實例2的化合物與0.73克(0.006摩爾)甲磺?；惽杷狨ブ频帽緲祟}化合物，為無色玻璃狀物質。
收得1.4克(理論量的52.9%)。
實例12N-芐基磺?；?N′-戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用2.8克(0.0088摩爾)實例2的化合物和2.2克(0.0088摩爾)芐基磺?；惽杷狨?，制得本標題化合物，為無色玻璃狀物質。
收得1.9克(理論值的41.7%)。
實例132-(4-環(huán)己基甲基氨基苯氧基甲基)喹啉
將10克(0.04摩爾)實例1的化合物，7.1克(0.04摩爾)環(huán)己基甲基溴，8.1克(0.08摩爾)三乙胺，5.6克(0.04摩爾)碳酸鉀于氬氣氛和40毫升二甲基甲酰胺(經過干燥)中于60-70℃攪拌過夜。冷卻后，混合物真空濃縮至干并溶于二氯甲烷，將溶液與1N氫氧化鈉一起混搖二次。洗滌至中性后，用硫酸鈉干燥，真空濃縮至小體積，剩余物用柱色譜分離(硅膠60，二氯甲烷/乙酸乙酯＝20/1洗脫)。將適宜組分濃縮，將淡黃色剩余物從正己烷中重結晶，得無色晶體。
熔點94℃，收得6.8克(理論值的49.1%)。
實例14N-甲磺酰基-N′-環(huán)己基甲基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用2.1克(0.006摩爾)實例13的2-(4-環(huán)己基甲基氨基苯氧基甲基)喹啉與0.73克(0.006摩爾)甲磺?；惽杷狨?，制得本標題化合物，為無色晶體。
熔點171℃，收得2.5克(理論值的89.1%)。
實例152-(4-環(huán)戊基氨基苯氧基甲基)喹啉
按實例13的相似方法，用10克(0.04摩爾)實例1的化合物和6克(0.04摩爾)環(huán)戊基溴于40-50℃反應，制備本標題化合物，為無色晶體。
熔點88℃，收得0.6克(理論值的51.9%)。
實例16N-甲磺?；?N′-環(huán)戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用1.6克(0.005摩爾)實例15的化合物與0.6克(0.005摩爾)甲磺?；惽杷狨シ磻频帽緲祟}化合物，為無色晶體，熔點175℃(分解)，收得1.3克(理論值的59.2%)。
實例17N-芐基磺酰基-N′-環(huán)戊基-N′-4-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用3.2克(0.01摩爾)實例5的化合物與2.0克(0.01摩爾)芐基磺?；惽杷狨シ磻频帽緲祟}化合物，為無色玻璃狀物質，收得1.1克(理論值的21.3%)。
實例18N-芐基磺?；?N′-4(2-喹啉基甲氧基)苯基脲鈉鹽
將1克(0.0022摩爾)實例10的化合物溶解于乙醇/四氫呋喃中，加入等摩爾量的1N氫氧化鈉溶液。將此溶液真空蒸發(fā)至干，并于高溫干燥，得無色物質，熔點高于229℃(分解)。
實例192-(3-氨基苯氧基甲基)喹啉
按實例1的相同方式，用50克(0.178摩爾)2-(3-硝基苯氧基甲基)喹啉制備本標題化合物。從二異丙醚中重結晶，得無色晶體，熔點100℃，收得40.7克(理論值的91.5%)。
實例20N-甲苯磺?；?N′-3-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用2克(0.008摩爾)實例19的化合物和1.58克(0.008摩爾)4-甲苯磺酰基異氰酸酯反應，得本標題化合物，為無色晶體，熔點121-122℃收得2.1克(理論值的61.7%)。
實例21N-鄰甲苯磺?；?N′-3-(2-喹啉基甲氧基)苯基脲
按實例3的相同方式，用2克(0.008摩爾)實例19的化合物和1.58克(0.008摩爾)2-甲苯磺?；惽杷狨シ磻?，得本標題化合物，為無色晶體，熔點125℃，收得2.1克(理論值的61.7%)。
權利要求
1.按下列通式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基)甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲以及它們的鹽
其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氫、羥基、鹵素、羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基團，其中R4和R5可以相同或不同，并且是氫、不大于C8的直鏈或支鏈烷基，或C6-C10芳基；還可以是不大于C12的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，其中每一個均可任選由羥基、鹵素、硝基、氰基或-NR4R5基團所取代；其中R4和R5的定義如上；還可以是C6-C10芳基，它們又可任選由鹵素、羥基、硝基、氰基、不大于C8的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基所取代，或由式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5的定義如上；R1和R2可以相同或不同，并且是氫，C3-C8環(huán)烷基、不大于C12的直鏈或支鏈烷基，并可任選由鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、苯基、C3-C8環(huán)烷基或式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5按如上定義；R3具有如上R1和R2的定義，并可與它們相同或不同，或者是5至7員雜環(huán)，并且其中最多有4個選自硫、氧或氮的不同雜原子，或者是C6-C10芳基，該雜環(huán)基和芳基可以任選由相同或不同的取代基所單取代、二取代或三取代，這些取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、不大于C8的直鏈或支鏈烷基、烷硫基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基團，其中R4和R5按上述定義。
2.按權利要求1的式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲以及它們的鹽其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氫、羥基、氟、氯、溴、羧基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5可相同或不同，并且是氫、不大于C6的直鏈或支鏈烷基、或苯基;還可以是不大于C10的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，它們可以任選由羥基、氟、氯、溴、硝基、氰基或式-NR4R5基團所取代，其中，R4和R5如上述定義;還可以是苯基，并且可任選由氟、氯、溴、羥基、硝基、氰基、不大于C6的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，以及式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5如上述定義;R1和R2可相同或不同，并且是氫，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基，還可以是不大于C8的直鏈或支鏈烷基，并且可任選由氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、苯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或式-NR4R5的基團所取代，其中R4和R5如上定義;R3具有上述R1和R2的定義，并可以與它們相同或不同，還可以是噻吩基、呋喃基、吡咯基、嘧啶基、吡啶基、苯基，它們可任選由下列基團單取代或相同或不同基團所二取代氟、氯、溴、硝基、氰基、羥基、不大于C6的直鏈或支鏈烷基、烷硫基或烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5基團，其中R4和R5如上述定義。
3.按權利要求1的式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲以及其鹽其中A、B、D、E、F、G可相同或不同，并且是氫、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基，還可以是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基;R1和R2可相同或不同，并且是氫、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基，還可以是不大于C6的直鏈或支鏈烷基，并可以任選由氟、氯、溴、苯基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基所取代;R3可以和R1和R2具相同定義，并可與它們相同或不同，還可以是苯基，并可任選由氟、氯、溴或不大于C4的直鏈或支鏈烷基所取代。
4.將按權利要求2的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲應用于治療疾病。
5.按通式(Ⅰ)的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲及其鹽的制備方法
其中A、B、D、E、F、G可以相同或不同，并且是氫、羥基、鹵素、羰基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基或-NR4R5的基團，其中R4和R5可以相同或不同，并且是氫、不大于C8的直鏈或支鏈烷基，或C6-C10芳基;還可以是不大于C12的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基，其中每一個均可任選由羥基、鹵素、硝基、氰基或-NR4R5基團所取代;其中R4和R5的定義如上;還可以是C6-C10芳基，它們又可任選由鹵素、羥基、硝基、氰基、不大于C8的直鏈或支鏈烷基、烷氧基或烷氧羰基所取代，或由式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5的定義如上;R1和R2可以相同或不同，并且是氫、C3-C8環(huán)烷基、不大于C12的直鏈或支鏈烷基，并可任選由鹵素、硝基、氰基、羥基、三氟甲基、苯基、C3-C8環(huán)烷基或式-NR4R5基團所取代，其中R4和R5按如上定義;R3具有如上R1和R2的定義，并可與它們相同或不同，或者是5至7員雜環(huán)，并且其中最多有4個選自硫、氧或氮的不同雜原子，或者是C6-C10芳基，該雜環(huán)基和芳基可以任選由相同或不同的取代基所單取代、二取代或三取代，這些取代基包括鹵素、硝基、氰基、羥基、不大于C8的直鏈或支鏈烷基、烷硫基或烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基或式-NR4R5的基團，其中R4和R5按上述定義;該方法的特征在于[A]將式(Ⅱ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1按前述定義，與具通式(Ⅲ)的磺酰異氰酸酯反應其中R3按前述定義，反應是在一種惰性溶劑中進行，得到具通式(Ⅰa)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定義;當式(Ⅰ)化合物中的R2≠H時，進一步將式(Ⅰa)化合物在惰性溶劑中用烷基化劑進行烷基化;或者其特征在于[B]將通式(Ⅳ)的化合物
其中R1按前述定義，Y是一種典型的羥基保護基例如芐基或叔丁基，于惰性溶劑中與具通式(Ⅲ)的化合物反應，得到具通式(Ⅴ)的化合物
其中R1、R3、Y按前述定義，然后用慣用方法將該保護基Y除掉，進一步用具式(Ⅵ)的鹵代甲基喹啉進行酯化
其中A、B、D、E、F、G具上述定義，X是鹵素，并且當式(Ⅰ)化合物中R2≠H時，進一步在惰性溶劑中用烷基化劑進行烷基化;或者其特征在于[C]將具通式(Ⅶ)的化合物
其中A、B、D、E、F、G、R1、R2按前述定義，與具通式(Ⅷ)的磺酰鹵反應其中R3和X按前述定義，該反應在惰性溶劑中進行，并且在堿存在下進行反應是適宜的。
6.含有至少一種按權利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲的藥物。
7.按權利要求6的藥物的制備方法，其特征在于將按權利要求1的式(Ⅰ)化合物應用在適宜形式的制劑中供給藥之用，并在其中含有適當的慣用輔助劑及賦形劑。
8.將按權利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲應用于治療疾病。
9.將按權利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲應用于制備藥物。
10.將按權利要求1的取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲應用于生產脂氧合酶抑制劑。
全文摘要
取代的(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲的制備，包括(喹啉-2-基甲氧基)苯基胺與磺?；惽杷狨シ磻?，或是由適當保護的羥基苯胺與磺?；惽杷狨シ磻?，然后用鹵代甲基喹啉除掉保護基，或是由(喹啉-2-基甲氧基)苯基-N，N′-磺酰脲與磺酰鹵反應。本發(fā)明化合物可用作為藥物的活性化合物，特別是用作為脂氧合酶抑制劑。
文檔編號C07D215/48GK1045778SQ9010146
公開日1990年10月3日 申請日期1990年3月13日 優(yōu)先權日1989年3月14日
發(fā)明者西格弗里德·拉達斯, 克勞斯·莫爾斯, 羅馬尼斯·弗克特曼, 克里斯琴·科爾施多費, 賴納·馬勒-佩丁豪斯, 皮亞·泰森 申請人:拜爾公司