專利名稱：新的甾類衍生物含這些衍生物的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及通式為(Ⅰ)的新的△14-16α，17-二羥基-孕甾烷-16，17-環縮醛和環縮酮衍生物，含有生理有效量的這些化合物的藥物組合物及制備這些化合物和組合物的方法。
式中A代表氫或羥基;
X代表氫或鹵素，條件是若A是氫，X也是氫;
R 代表氫，苯甲酰基或C1-8烷酰基;
R1和R2可相同或不同地代表氫或C1-4烷基;或R1和R2一個是氫另一個是苯基;或者R1和R2一起構成C4-5亞烷基;
是兩個相鄰碳原子間的單鍵或雙鍵。
此外，本發明也涉及用這些化合物或組合物進行的治療方法。
依據本發明這些甾類衍生物具有高效的抗炎性質，因此可用做抗炎組合物的活性成分。
這里所用的鹵素指的是氟，氯，溴或碘，氟或氯較好;C1-8烷酰基是甲酰基、乙酰基，丙酰基或各種丁酰基，戊酰基，己酰基，庚酰基或辛酰基的一個;除以上基團外，也包括苯甲酰基。C2-4烷酸是乙酸，丙酸，正-和異-丁酸。
正如在早期五十年代進行生物研究所表明的那樣[J.Am.Chem.Soc.78，1909(1956)]，與天然腎上腺皮質激素例如氫化可的松比較，16α-羥基類皮質激素有相同的或更高的抗炎作用，然而其影響機體電解質系統的有害鈉儲留(礦物類皮質激素)作用，實際上是可以忽略不計的[J.Am.Chem.Soc.81，1689(1959)]。
由16α，17-二羥基類皮質激素形成的16α，17-環狀縮醛類皮質激素的抗炎作用甚至比母體化合物還高[美國專利說明書3，197，468號和J.Am.Chem.Soc.80，2338(1958)]。其中之一是(22RS)-11β，21-二羥基-16α，17-亞丁基二氧孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮(下文稱丁地去炎松)，用作臨床治療藥[Arzneim-Forsch.29，1687(1979)]。
多年雖然許多16，17-環縮醛和環縮酮在文獻中成為已知的，但未報導過△14-孕甾烷衍生物。
根據文獻，甾族16，17-環縮醛或環縮酮可通過相應的16，17-二羥基類皮質激素衍生物分別與醛或酮在酸催化下反應來制備。[德國專利說明書(DE-PS)1，131，213號和德國專利公開說明書(DE-OS)1，118，779號;英國專利說明書916，996和933，867號;美國專利說明書3，197，469和3，798，216號;以及匈牙利專利說明書166，680號]。這個反應在溶劑或做為試劑的過量的羰基化合物存在下進行。
依據匈牙利專利說明書195，519號相應的16，17-二羥基類皮質激素環原酸酯衍生物與羰基化合物反應。
本發明的另一方面，提供了通式(Ⅰ)的新化合物的制備方法，其中包括a)通式(Ⅱ)的△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物與通式(Ⅳ)的羰基化合物在酸催化下反應;
其中A，X，R和符號(鍵線)
的含義同上
其中R1和R2的含義同上。
b)通式Ⅲ的△14-16α，17-二羥基孕甾烷環原酸酯衍生物與通式(Ⅳ)的羰基化合物在酸催化下反應。
其中A，X，R和符號(鍵線)
的含義同上，R3代表甲基或乙基，
其中R1和R2的含義同上然后，如果希望，分別水解式(Ⅰ)中的按a)或b)的方法得到的△14-16α，17-二羥基孕甾烷-16，17-環縮醛或環縮酮，得到△14-16α，17-二羥基-孕甾烷-16，17-環縮醛或環縮酮，式中R為氫;和/或若希望的話，酰化如此得到的通式(Ⅰ)的化合物(其中R是氫)，得到通式(Ⅰ)的化合物(其中R代表酰基)。
其A，X，R1，R2和符號(鍵線)
的含義同上。
其中R代表酰基。
用做本發明方法的原料的通式為(Ⅱ)的△14-16α，17-二羥基孕甾烷衍生物，可將相應的△14-孕甾烷衍生物用我們匈牙利專利申
請號1156/89中敘述的方法經高錳酸鹽氧化來制備。式(Ⅲ)的△14-16α，17-二羥基環原酸酯衍生物可用類似于匈亞利專利說明書195，519號所敘述的方法制備。用作反應物的式(Ⅳ)的羰基化合
物是已知的，是可買到的醛類和酮類。
本發明方法a)的具體實施例，將通式(Ⅳ)的相應羰基化合物溶于極性或非極性的非質子傳遞溶劑中。苯、四氫呋喃、二惡烷、乙酸乙酯、二氯甲烷或乙腈等可用作溶劑。酸催化劑被加到溶解于任何所選擇的溶劑或其混合物的通式(Ⅳ)的羰基化合物中。適宜的酸催化劑是硫酸、鹽酸、高氯酸、對甲苯磺酸或甲磺酸或者是有機酸，如三氟乙酸。在加料和反應過程中，反應混合物的溫度，宜保持在10℃至40℃之間。將擬參與反應的通式Ⅱ的△-16α，17-二羥基孕甾烷衍生物，以固體形式或適當地溶解于用于制備上述反應物的溶劑中，加到上述的反應物中。反應過程可用薄板層析(TLC)跟蹤。環狀縮醛或酮的形成通常在5-120分鐘內完成。反應終止以后，混合物宜用下面的方法處理，即為了中和做為催化劑的酸，把堿金屬的碳酸鹽或碳酸氫鹽的水溶液加入反應混合物中。這樣得到的系統用與水不混溶的溶劑，如乙酸乙酯或二氯甲烷提取，溶劑相干燥后蒸發，得到的產物重結晶。
本發明的方法b)，除起始物不同外，基本上與方法a)敘述的相同。
由通式(Ⅰ)得到的R為酰基的孕甾烷衍生物制備R為氫的孕甾烷衍生物時，酰基用水解除掉。這個反應宜用下法進行，將在縮酮生成反應中得到的酰基衍生物溶在與水混溶的質子性溶劑中，適宜的溶劑為甲醇，并用酸或堿水溶液水解。用酸催化進行水解是適宜的;為此目的，用高氯酸更好。含有R為苯甲酰的衍生物的水解最好用堿金屬氫氧化物水溶液完成。隨后任意選擇的酰化反應可用本身已知的方法進行。
本發明的通式(Ⅰ)的△14-16α，17-二羥基孕甾烷衍生物具有有用的糖皮質激素作用。
對局部使用甾類抗炎藥的兩個基本要求是a)在用于抗炎作用研究的各種動物實驗中應當盡可能地都有活性;b)引起的有害的全身性副作用應當最低。這后者的作用可用胸腺重量減少作用(退化)來表征。盡可能低的毒性(即盡可能高的LD50值)對于用于治療的活性劑是必需的。
本發明的化合物用于研究抗炎作用的試驗方法敘述如下。在這些試驗中丁地去炎松用做參照藥物1)關于急性毒性的比較研究。
用10只CFLP小鼠或RGHannwistar大鼠，雌雄皆用。皮下(S.C.)或口服(P.O.)給藥后觀察兩周，測定動物的半數致死量(LD50值)。
2)巴豆油誘發的接觸性皮炎模型[內分秘學(Endocrinology)77，625(1965);Toxicol.Appl.Pharmacol.20，552(1971)]。
用重量45-55g的幼小雌性大鼠。在試驗前加以選擇，用2%巴豆油處理的作用下，耳朵重量要至少增加100%。
所試驗的化合物溶在2%巴豆油混合物里配成各種濃度，然后涂在動物的耳朵上。對照組只用誘發炎癥的巴豆油處理。處理6小時后，將動物耳朵切下稱重。為了評價效果，與只用巴豆油處理的對照比較，耳朵增重的減少表示為抑制作用的百分率。在第48小時切下動物的胸腺與對照動物胸腺重量相比，來評價受試化合物有害的全身副作用。
3)局部肉芽囊腫模型[RecentProgr.HormonRes(激素研究近展)8，117(1953);Arzneim-Forsch(藥物研究)27，11(1977)]。
這個方法用于研究局部用糖皮質激素的抗滲出作用。
應用每只重130-150g10只雌性RGHannWistar大鼠組成的動物組。剃去背上的毛，把25ml空氣注射到背部皮下，將誘發炎癥的1ml2%的巴豆油注入空氣囊。5天后吸出囊中內溶物，受試的糖皮質激素或強的松龍每組3個劑量，懸浮在0.5mlTween(土溫)80中，經注射給藥。在實驗開始后第十天處死動物，測定囊滲出液(以ml表示)。根據與對照相比，滲出物體積的減少計算抗炎作用的百分率。
然后，切下動物的胸腺，根據用試驗化合物處理過的動物的胸腺重量與未處理的對照組動物的胸腺重量之比，以百分率計算受試化合物有害的全身副作用。
4)實驗哮喘模型[Br.J.Pharmac.76，139(1982)]這個試驗用于研究受試化合物的抗哮喘作用。
皆知用卵白蛋白處理，能誘發豚鼠的實驗性哮喘，并伴隨呼吸困難，在嚴重情況下引起動物死亡。這個試驗為檢查受試化合物抗哮喘效果是有用的。
應用兩種性別，每只豚鼠重300-400g。經腹膜內(i.p.)給卵白蛋白(10μg白蛋白+100mg氫氧化鋁/動物)致敏，30天后，經靜脈(i.v.)給卵白蛋白(OA)100mg/kg以引發哮喘。在引發前20小時，經腹膜內給受試物和做為參照物用的丁地去炎松50mg/kg。觀察呼吸困難百分數和存活率。
以上的研究結果列于下(“N”指的是在一組內的動物數)
由以上研究結果很清楚的看到，與對照物相比，本發明的通式(Ⅰ)的新△14-16α，17-二羥基孕甾烷衍生物發揮了很顯著的局部抗炎作用和抗哮喘作用，而其全身副作用和毒性作用(胸腺退化)則比丁地去炎松低。
本發明用下面非限定性的實例詳細說明。對溶劑混合物規定的比例是體積比。
實例111β，16α，17，21-四羥基孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛的制備把0.4g(0.951mmol)的11β，16α，17，21-四羥基孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-21-醋酸酯溶于含0.17ml(1.90mmol)丁醛，8ml乙腈和0.17ml高氯酸的混合物中。稱量和反應都在氮氣下進行。10分鐘后，反應混合物加入4ml5%碳酸氫鉀水溶液，中和后的溶液用乙酸乙酯提取。干燥后，提取液減壓揮發。油狀揮發殘留物在氮氣下溶于6ml甲醇，加0.4ml60%高氯酸水溶液以后，室溫放置10小時。將混合物傾入200ml水中，所得粗產物先由二氯甲烷和正-己烷的混合物重結晶，然后用無水乙醇重結晶，得到0.35g(85%)的標題化合物。
根據HPLC(高效液相層析)分析，以上產物的純度是98%，m.p.96-101℃。
實例211β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛的制備在干燥氮氣下，將稱量3.5ml70%高氯酸和3.5ml重蒸餾的丁醛加入160ml乙腈后，把8.00g(0.0191mol)的11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯在攪拌下經10分鐘分批加入。甾類物立即被溶解。在室溫攪拌30分鐘后(反應進行情況用TLC板層來跟蹤)，把反應混合物倒入80ml5%碳酸氫鉀水溶液中，然后用80ml乙酸乙酯提取。提取液用水洗至中性，與濃氯化鈉溶液振搖后，經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發至無溶劑。
將蒸發殘留物溶于120ml甲醇后，在氮氣下向溶液滴加8ml 70%高氯酸水溶液。反應混合物在室溫攪拌8小時，然后倒入1600ml水中。攪拌1小時后過濾，得到7.95g(96.59%)的標題化合物。該產物的純化是通過懸浮于20體積的1∶5二氯甲烷/正己烷混合物和由1∶4的乙醇和水的混合溶劑重結晶進行的。用該方法得到純的標題化合物，m.p.131-134℃(在205℃分解)/α/20D＝+0.69°(二氯甲烷，C＝1)。
紅外光譜(ν，cm-1)3420(-OH)，1722(20-羰基)，1657(3-羰基)，1614和1598(C＝C)實例311β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛的制備在干燥氮氣下把0.5ml70%高氯酸和0.5ml重蒸餾的丁醛加到20ml乙腈中，然后在攪拌下，把1.00g11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮分小批經10分鐘加入。反應進行15分鐘。然后把反應混合物倒入2000ml水中攪拌1小時，過濾。得到的粗產物按前面例子中所敘述的方法純化，得到1.05g(91.8%)純產物，m.p.130-133℃。
實例411β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮乙醛的制備在干燥氮氣下，把2.2ml70%高氯酸和1.3ml乙醛加到100ml乙腈中，攪拌下分批加入5.00g11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯。如實例1所述，先回收環縮醛的21-乙酰氧基衍生物，然后進行水解得到4.61g(95.87%)本標題產物，m.p.169-173℃。
實例511β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮苯甲醛的制備在干燥氮氣下把2.2ml70%高氯酸和2.4ml重蒸餾的苯甲醛加到100ml乙腈中以后，攪拌下分次將5.00g11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯加入。如實例1所述，先回收環縮醛的21-乙酰氧基衍生物，然后水解得到4.92g(90.99%)標題化合物，m.p.228-233℃。
實例611β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮異丁醛的制備把5.0g11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯溶于含100ml乙腈，2.2ml70%高氯酸和2.2ml異丁醛的混合物中。稱量操作和反應都在氮氣下進行。
按實例1中所敘述的方法首先回收環縮醛的21-乙酰氧基衍生物，然后通過用高氯酸水溶液水解21-乙酰氧基產生游離羥基，得到4.97g(96.68%)標題化合物，m.p.132-136℃。/α/24D＝+0.607°(二氯甲烷，C＝1)紅外光譜(ν，cm-1)3416(-OH)，1720(20-羰基)，1657(3-羰基，1618和1588。
實例711β，16α，17，21-四氫鍵孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙酮-21-乙酸酯的制備在氮氣室溫攪拌下，將10g(0.0239mol)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯與125ml丙酮制成糊狀物。同時，在另一燒瓶內，攪拌冷卻下向1.0ml70%高氯酸水溶液慢慢滴加1.6ml濃硫酸。這樣制備的無水高氯酸加到甾類化合物在丙酮中的懸浮液中。甾類化合物大約在10分鐘內溶解。攪拌2小時后，把溶液倒入1000ml2%碳酸氫鈉水溶液，攪拌1小時，沉淀用丙酮重結晶，得到10.01g(91.41%)標題化合物，m.p.249-261℃。
實例811β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙酮的制備在干燥氮氣、室溫攪拌下，2g(0.0053mol)的11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮與20ml丙酮制成糊狀物。在室溫攪拌下，向這個糊狀混合物加入1.0ml70%高氯酸水溶液。反應30分鐘。將反應混合物倒入1000ml2%的碳酸氫鉀水溶液并攪拌30分鐘，濾出沉淀，干燥，得到2.02g(91.29%)所要的產物，丙酮重結晶，m.p.212-216℃。
實例911β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙酮的制備在氮氣下，將1.0g(0.00218mol)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙酮-21-乙酸酯與100ml甲醇制成糊狀物。向這個混合物中加入0.166g溶在無離子水中的碳酸鉀溶液。在5分鐘內固相進入溶液。10分鐘后，加鹽酸調解溶液PH至6，然后蒸發溶劑。殘留物與100ml無離子水充分混合，過濾并干燥。這樣得到的產物由丙酮重結晶，得到0.79g(86.98%)標題化合物，m.p.210-215℃。
實例1011β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙酮的制備在氮氣下，把1.0g(0.00218mol)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙酮-21-乙酸酯溶于200ml甲醇中。加2.0ml去離子水和2.0ml60%高氯酸水溶液以后，反應混合物在室溫攪拌48小時，蒸發至原體積的十分之一。殘留物加入20ml去離子水，用二氯甲烷提取，提取液蒸發至干，殘渣由乙醚重結晶，得到0.85g(93.6%)的標題化合物，m.p.212-216℃。
實例1111β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮環戊酮的制備在氮氣下，向20ml乙腈中加0.44ml70%高氯酸水溶液和0.43ml環戊酮后，在室溫把1g11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯加到這個剛制備的溶液中。反應混合物攪拌8小時后，如實例1所述，首先回收環縮環戊酮的21-乙酸酯衍生物，然后按實例9的方法水解，得到0.50g(47.3%)標題化合物，m.p.140-145℃。
實例1211β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮環己酮的制備在氮氣下，向20ml乙腈中加入0.44ml70%高氯酸水溶液和0.75ml環己酮后，室溫下把1g11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯加到上述溶液中。反應混合物攪拌30分鐘，如實例11所述，首先回收環縮環己酮的21-乙酸酯衍生物，然后按實例9的方法水解得到0.75g(68.74%)標題化合物，m.p.220-223℃。
實例139α-F-11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛的制備把0.3g(0.69mmol)9α-F-11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-21-乙酸酯加到含0.13ml丁醛，0.14ml70%高氯酸和30ml乙酸乙酯的混合物中。得到的懸浮液在30分鐘內變清。攪拌1小時，反應混合物如實例1所述的方法的處理，得到環縮丁醛21-乙酸酯衍生物，按實例9的方法用0.5ml70%高氯酸在5ml甲醇的水溶液中水解。反應混合物倒入200ml水后，濾出沉淀、干燥，得到0.24g(77.9%)的標題化合物，m.p.130-136℃。
實例1411β，16α，17，21-四氫鍵孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛的制備在氮氣下，把0.5g(1.05mmol)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮原甲酸乙酯-21-乙酸酯溶于50ml乙酸乙酯中，該溶液中加入0.19ml重蒸餾的丁醛和0.10ml70%高氯酸。得到的懸浮液在2小時后變清。反應3-3.5小時。隨后，反應混合物首先用30ml5%碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，減壓蒸發。
在室溫氮氣下，將蒸發殘留物溶于10ml甲醇中，加0.6ml70%高氯酸水溶液，反應混合物放置12小時，滴到250ml水中。攪拌1小時后，過濾懸浮液，沉淀經干燥，得到的粗產物首先由1∶5二氯甲烷/正-己烷混合物重結晶，然后由乙醇重結晶，得到0.30g(66.4%)標題化合物，m.p.131-134℃。
實施例1511β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛的制備在氮氣下，把0.19ml重蒸餾的丁醛和0.10ml70%高氯酸溶液加到0.5g(1.05mmol)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮原甲酸甲酯-21-醋酸酯在50ml乙酸乙酯中的溶液中。在2小時內所得懸浮液溶入溶液。反應進行3-3.5小時以后，反應混合物用30ml5%碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用蒸餾水洗滌，經無水硫酸鈉干燥，在減壓蒸發。
在室溫氮氣下，把蒸發殘留物溶在10ml甲醇中后，加0.6ml70%高氯酸溶液。反應混合物放置12小時，然而滴到250ml水中。攪拌該懸浮液1小時，產生的沉淀過濾并干燥。得到的粗產物先由1∶5的二氯甲烷/正-己烷混合物重結晶，然后由乙醇重結晶，得到0.33g(70.9%)的標題化合物，m.p.131-134℃。
實例1611β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛-21-丁酸酯的制備在氮氣下，把1.0g(2.334mmol)(根據實例2制備的)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛溶于15ml無水吡啶中，然后在室溫加0.77ml(4.668mmol)丁酸酐。酰化6-8小時。反應混合物倒入500ml含有17ml濃鹽酸的水中，攪拌1小時過濾。沉淀由乙醇重結晶并干燥，得1.05g(90%)本標題產物，m.p.123-125℃，Rf值為0.50(用70∶30∶2的氯仿/乙醚/甲醇展開)。
實例1711β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛21-己酸酯的制備在干燥氮氣下，將1.0g(2.334mmol)(按實例2的方法制備的)11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛溶于15ml無水吡啶中，室溫下加入1.08ml己酸酐。以下步驟按實例16的方法進行，得到1.05g(90%)標題化合物，Rf值為0.47(用70∶30∶2的氯仿.乙醚/甲醇展開)。
權利要求
1.通式為(Ⅰ)的新△14-16α，17-二羥基孕甾烷-16，17-環縮醛和環縮酮衍生物，
其中A代表氫或羥基；X代表氫或鹵素，其條件是如果A是氫，X也是氫；R代表氫，苯甲酰基或C1-8烷酰基；R1和R2它們是相同的或不同的，代表氫或C1-4烷基；或者R1和R2其中之一是氫，另一個是苯基；或者R1和R2一起構成C4-5亞烷基；
為兩個相鄰碳原子間的單鍵或雙鍵。
2.由下面化合物組成的一組中選出的化合物11β，16α，17，21-四羥基孕甾-4，14-二烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮乙醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮苯甲醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮異丁醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丙醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮戊醛;11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮環己酮;9α-F-11β，16α，17，21-四羥基孕甾-1，4，14-三烯-3，20-二酮-16，17-環縮丁醛;以及以上這些化合物的21-酰化衍生物。
3.一種抗炎藥物組合物，其特征是，通式(Ⅰ)的一種或多種有效治療劑量的新的△14-16α，17-二羥基孕甾-16，17-環縮醛或環縮酮衍生物(其中A，X，R，R1，R2和符號(鍵線)
如權利要求1所規定)，與普通制藥工業用的載體和/或稀釋劑、穩定劑，PH和滲透壓調節劑和添加劑相混和。
4.制備通式(Ⅰ)的新型的△14-16α，17-二羥孕甾-16，17-環縮醛和環縮酮衍生物的方法，
其中A代表氫或羥基;X代表氫或鹵素，其條件是，若A是氫，則X也是氫;R 代表氫，苯甲酰基或C1-8烷酰基;R1和R2(相同或不同)代表氫或C1-4烷基;或者R1和R2其中之一為氫，另一個為苯基;或者R1和R2一起構成一個C4-5亞烷基;
為兩個相連碳原子間的單鍵或雙鍵，該方法的特征是，a)通式(Ⅱ)的△14-16α，17-二羥孕甾烷衍生物在酸催化下與通式(Ⅳ)的羰基化合物反應
其中A，X，R和符號(鍵線
)的含義如前所述，
其中R1和R2的含義如前所述;或者b)通式(Ⅲ)的△14-16α，17-二羥孕甾烷環原酸酯衍生物，在酸催化下與通式(Ⅳ)的羰基化合物反應
其中A，X，R和符號(鍵線
)的含義如前所述，R3代表甲基或乙基，
其中R1和R2的含義如前所述，
(其中A，X，R1，R2和符號(鍵線
)的含義如前所述)，然后，如果希望的話，則分別水解a)和b)中得到的式(Ⅰ)的△14-16α，17-二羥孕甾-16，17-環縮醛或環縮酮衍生物，而得到R為氫的△14-16α，17-環縮醛或環縮酮衍生物，從而得到R為氫的△14-16α，17-二羥基孕甾-16，17-環縮醛或環縮酮;和/或若希望的話，酰化得到的通式(Ⅰ)的化合物(其中R為氫)生成通式(Ⅰ)的化合物
其中R代表酰基。
5.權利要求4中的a)法，其特征是，高氯酸水溶液作為酸催化劑，在乙腈介質中進行反應。
6.權利要求4中的a)法，其特征是高氯酸水溶液作為酸催化劑，在丙酮介質中進行反應。
7.權利要求4中的a)法，其特征是，高氯酸水溶液作為催化劑，在乙酸乙酯介質中進行反應。
8.權利要求4中的b)法，其特征為高氯酸水溶液作為酸催化劑，在乙酸乙酯介質中進行反應。
9.權利要求4-8的每一個方法，其特征為，用高氯酸水溶液在鏈烷醇水溶液介質中，水解得到的通式(Ⅰ)的△14-16α，17-二羥孕甾-16，17-環縮醛或環縮酮衍生物，其中A，X，R1，R2和符號(鍵線)
的含義如前所述，R為一個酰基。
10.如在權利要求4-8的任何一個權利要求方法，其特征是，用無機堿在C1-4鏈烷醇水溶液介質中水解所得到的通式(Ⅰ)的△14-16α，17-二羥基孕甾-16，17-環縮醛或環縮酮衍生物，其中，A，X，R1，R2和符號(鍵線
)的含義如前所述，R為酰基。
11.制備抗炎藥物組合物的方法，其特征是，把做為活性成分的一種或多種通式(Ⅰ)的新△14-16α，17-二羥基孕甾-16，17-環縮醛和環縮酮衍生物(其中A，X，R1，R2和符號(鍵線)
如權利要求1所規定)與普通制藥工業上用的載體，稀釋劑，穩定劑，PH及滲透壓調節劑和配方添加劑相混合，并組成藥物組合物。
12.治療包括人在內的哺乳類炎癥的方法，其特征是，有效治療量的新的通式(Ⅰ)的新△14-16α，17-二羥基孕甾-16，17-環縮醛和環縮酮衍生物(其中A，X，R，R1，R2和符號(鍵線)
如權利要求1所規定)單獨或組成藥物組合物使用。
全文摘要
本發明涉及通式為(I)的新△-16α，17-二羥基孕甾16，17-環縮醛和環縮酮衍生物以及含這些化合物的藥物組合物及其制備方法。A代表氫或羥基；X代表氫或鹵素，條件是，若A是氫則X因而也是氫；R代表氫，苯甲酰基或CR為兩個相鄰碳原子間的單鍵或雙鍵。通式(I)的化合物具有很強的抗炎作用和弱的有害副作用。因此，這些化合物可用作治療上有用的抗炎藥物配方的活性成分。
文檔編號C07J7/00GK1045397SQ90101249
公開日1990年9月19日 申請日期1990年3月9日 優先權日1989年3月9日
發明者克薩伯·莫爾納, 吉奧吉·哈杰斯, 拉茲盧·西波奈, 喬茲塞福·托特, 阿帕德·柯拉萊, 安娜·布爾·尼·梅蔡 申請人:格德昂·理查德·化學工廠股份公司