2-氨基嘧啶酮衍生物的制作方法

專利名稱：2-氨基嘧啶酮衍生物的制作方法
美國專利4，219，559中描述了一些抗組胺的1-取代-N-雜環基-4-哌啶胺。美國專利4，556，660;4，634，704;4，695，575及4，588，722中描述了另一系列作為抗組胺藥和5-羥色胺拮抗劑的N-雜環基-4-哌啶胺。歐洲專利0，151，826;0，206，415;0，282，133;0，295，742及0，297，661中公開了一些作為抗組胺藥和5-羥色胺拮抗劑的結構相關的化合物。
本發明的化合物與上述化合物的區別在于它們總是被含2-氨基嘧啶酮的部分取代。
本發明涉及新的具有式(Ⅰ)結構的2-氨基嘧啶酮衍生物、它們的可藥用加成鹽及它們的立體異構體，
式中-A1＝A2-A3＝A4-為下列各式所示二價基之一，-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)，-N＝CH-CH＝CH-(a-2)，-CH＝N-CH＝CH-(a-3)，-CH＝CH-N＝CH-(a-4)，
-CH＝CH-CH＝N-(a-5)，-N＝CH-N＝CH-(a-6)或-CH＝N-CH＝N-(a-7)，其中所述基團(a-1)～(a-7)中的一個或兩個氫原子可以彼此獨立地被鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基或三氟甲基取代;
R1為氫，C1-10烷基，C3-6環烷基，Ar1，一和二(Ar1)-C1-6烷基，或式-Alk-G-R7基團;其中G為O或S;及R7為氫;被Ar2隨意取代的C2-6鏈烯基;C3-6炔基;被Ar1，羥基，C1-6烷氧基，羧基或C1-6烷氧羰基隨意取代的C1-6烷基;
B為NR8，CH2，O，S，SO或SO2;所述R8為氫，C1-6烷基，C3-6環烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基或Ar2-C1-6烷基;
R2為氫或C1-6烷基;
n為0，1或2;
各Alk獨立地為C1-6烷二基;
R3為氫或C1-6烷基;
R4為氫，被Ar2隨意取代的C1-6烷基，吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基或C1-6烷氧基;
R5為氫，C1-6烷基，C1-6烷基氨基羰基或Ar2-氨基羰基;
R6為氫或C1-6烷基;或R5和R6可一起形成下列各式所示的二價基之一，-CH2-CH2- (b-1)，-CH2-CH2-CH2- (b-2)，-CH＝CH-(b-3)，-CH＝N-(b-4)，-N＝CH-(b-5)或-N＝CH-CH2- (b-6)，其中所述基團(b-1)～(b-6)中的一個或可能的兩個氫原子可以彼此獨立地被C1-6烷基替換;
Ar1為被1，2或3個分別獨立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，一和二(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基的取代基隨意取代的苯基;噻吩基;鹵代噻吩基;被C1-6烷基和/或羥基C1-6烷基隨意取代的呋喃基;吡啶基;嘧啶基;吡嗪基;噻唑基;或被C1-6烷基隨意取代的咪唑基;及Ar2為被1，2或3個分別獨立地選自下述基團的取代基隨意取代的苯基鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，一和二(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基。
式(Ⅰ)中R1，R4，R5，R6和/或R8為氫的化合物也可以其互變異構形式存在。雖然在上述式子中沒有明確指明，但這些形式也將包括在本發明的范圍內。
在上述定義中所用的，“鹵素”指氟，氯，溴及碘;“C1-6烷基”指含1-6個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基如甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基，丁基，戊基，己基等;“C1-10烷基”指上面定義的C1-6烷基及其含7-10個碳原子的高級同系物;“C3-6環烷基”指環丙基，環丁基，環戊基及環己基;“C2-6鏈烯基”指含一個雙鍵和2-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基如乙烯基，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等;“C3-6炔基”指含一個叁鍵和3-6個碳原子的直鏈或支鏈烴基如炔丙基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基，3-戊炔基或4-戊炔基等;并且當C3-6鏈烯基或C3-6炔基取代在雜原子上時，所述C3-6鏈烯基或C3-6炔基中與所述雜原子連接的碳原子最好是飽和的;“C1-6烷二基”指含1-6個碳原子的二價的直鏈或支鏈烴基如1，2-乙二基，1，3-丙二基，1，4-丁二基，1，5-戊二基，1，6-己二基及其分支異構體。
上面所述的酸加成鹽包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的加成鹽形式。后者可用一些適當的酸處理其堿形式而方便地得到。所述的酸有，例如，無機酸如氫鹵酸如鹽酸、氫溴酸等，硫酸、硝酸，磷酸等;或有機酸如乙酸，丙酸，羥乙酸，2-羥丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-羥基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲苯磺酸，環己烷氨基磺酸，2-羥苯甲酸，4-氨基-2-羥苯甲酸等。反過來，可用堿處理把其鹽形式轉化成游離堿形式。
式(Ⅰ)中含酸性質子的化合物也可用適當的有機堿或無機堿處理轉化成其有治療活性的無毒的金屬鹽或胺加成鹽形式。
術語“酸加成鹽”也包括式(Ⅰ)化合物可形成的水合物和溶劑加合形式。這些形式的實例有，例如，水合物、醇化物等。
從式(Ⅰ)可明顯地看出，本發明化合物在其結構中可以具有幾個不對稱碳原子。每個這些手性中心可以用立體化學描述符R和S指明，該R和S的定義相應于PureAppl.Chem.，1976，45，11-30中所述的規則。
非對映異構體可以用物理分離方法分離，例如，用選擇結晶法和層析技術如逆流分配、液相層析等方法分離;而對映體可以按照技術上已知的拆分方法，例如，通過它們與光學活性的酸形成的非對映異構鹽的選擇結晶相互分離。
純的立體異構形式也可以從相應的適當起始原料的純立體異構形式衍生，條件是反應立體有擇地發生。最好，如果需要一種特殊立體異構體，所述化合物可通過立體選擇性制備方法合成。這些方法將有利地使用對映異構純的起始原料。
式(Ⅰ)化合物的立體異構形式自然包括在本發明的范圍內。
一小類特別的化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中-A1＝A2-A3＝A4-為二價基(a-1)或(a-2);
R1為Ar1-C1-6烷基或式-Alk-G-R7基團;其中G為O;及R7為C1-6烷基;
B為NH或CH2;
R2為氫;
n為1或2;及R3為C1-6烷基。
另一小類特別的化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中R1為氫，(Ar1)C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基;和/或B為NH，CH2，O或S;和/或R2為氫;和/或R3為C1-6烷基;和/或R5為氫，C1-6烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;和/或R6為C1-6烷基;或R5為R6可共同形成式(b-1)～(b-6)的二價基，其中所述基團(b-1)～(b-6)中的一個氫原子可被C1-6烷基替換;和/或Ar1為被鹵素隨意取代的苯基;被C1-6烷基和/或羥基C1-6烷基隨意取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。
上述限定的式(Ⅰ)化合物和/或各小類特別的化合物中，有趣的化合物為下述化合物，其中-A1＝A2-A3＝A4-為式(a-1)中一個或兩個氫原子彼此獨立地可被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基替換的二價基;式(a-2)二價基;式(a-6)中的一個氫原子可被C1-4烷基替換的二價基;或式(a-7)中的一個氫原子可被羥基替換的二價基;和/或R1為氫，(Ar1)C1-4烷基或C1-4烷氧基C2-4烷基;和/或Alk為1，2-乙二基;和/或R3為C1-4烷基;和/或R4為氫，C1-6烷基，苯基C1-4烷基，吡啶基-C1-4烷基，5-甲基-2-呋喃基C1-4烷基或C1-4烷氧基C2-4烷基;和/或R5為氫，C1-4烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;和/或R6為C1-6烷基;或R5和R6可以共同形成式(b-1);(b-3);(b-5)或(b-6)的二價基，其中所述基團(b-3)，(b-5)及(b-6)中的一個氫原子可被C1-4烷基替換;和/或Ar1為被鹵素隨意取代的苯基;被C1-4烷基和/或羥基-C1-4烷基取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。
特別有趣的化合物為下述有趣化合物，其中-A1＝A2-A3＝A4-為式(a-1)或(a-2)二價基;和/或R1為4-氟苯基甲基;5-甲基-2-呋喃甲基;5-羥甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;
B為NH或CH2;和/或n為1;和/或R3為甲基;和/或R4為氫，C1-6烷基，苯基甲基，吡啶基甲基，5-甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;和/或R5為氫，甲基氨基羰基或苯基氨基羰基;和/或R6為C1-6烷基;或
R5和R6可以共同形成式(b-3)或(b-6)的二價基，其中所述二價基中的一個氫原子可被甲基替換。
更特別有趣的化合物為下述特別有趣化合物，其中R4為氫，C1-4烷基，苯基甲基，2-吡啶基甲基或2-乙氧基乙基;和/或R5為氫;和/或R6為甲基;或R5和R6可以共同形成式(b-3)二價基，其中所述二價基中的一個氫原子可被甲基替換。
最有趣的式(Ⅰ)化合物為2-氨基-5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮，5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮，及它們的可藥用酸加成鹽和可能的立體異構體。
為了在下述制備中簡化一些化合物和中間體的結構表示，下面將用符號L表示其中R3，R4，R5，R6和Alk如對式(Ⅰ)所定義的2-氨基嘧啶酮部分;以相似的方式用Q表示含有與苯，吡啶或嘧啶環稠合的、并且其中R1如上限定的咪唑基的部分，
式(Ⅰ)化合物通常通過用式(Ⅲ)的烷基化試劑對式(Ⅱ)中間體進行N-烷基化反應制備，式(Ⅲ)中，W1表示活性離去基團，例如，鹵素如氯，溴等;或磺酰氧基如甲磺酰氧基，4-甲苯磺酰氧基等。
所述N-烷基化反應可隨意地在反應惰性溶劑中通過混合反應物方便地進行，所述溶劑有，例如，水;芳烴類如苯，甲苯，二甲苯，氯苯，甲氧基苯等;C1-6醇類如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮類如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;酯類如乙酸乙酯，γ-丁內酯等;醚類如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等;偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，吡啶，1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，1，3-二甲基-2-咪唑啉酮，1，1，3，3-四甲基脲，1-甲基-2-吡咯烷酮，硝基苯，乙腈等;或這些溶劑的混合物。可以隨意地加入適當的堿來中和反應過程中形成的酸，適當的堿有，例如，堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物，氧化物，羧酸鹽，烷氧化物，氫化物或氨化物如碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，氧化鈣，乙酸鈉，甲醇鈉，氫化鈉，氨基鈉等，或有機堿如三級胺如三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-乙基嗎啉，1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷，吡啶等。此外，先使式(Ⅱ)中間體與上述限定的適當的堿反應而把(Ⅱ)轉化成合適的鹽形式如堿金屬或堿土金屬鹽，然后使所述鹽形式與式(Ⅲ)烷基化試劑反應，這可能是有利的。在一些情況下，可以適當地加入碘化物，特別是堿金屬碘化物，或冠醚如1，4，7，10，13，16-六氧雜環十八烷等。攪拌并略微提高反應溫度可以加快反應速度;更特別地，反應可以在反應混合物的回流溫度下進行。此外，在惰性氣氛如不含氧的氬氣或氮氣下進行所述的N-烷基化反應是有利的。或者，采用技術上已知的相轉移催化反應條件來進行所述的N-烷基化反應。所述條件包括在合適的相轉移催化劑如三烷基苯基甲基銨、四烷基銨、四烷基鏻、四芳基鏻的鹵化物、氫氧化物、硫酸氫鹽等催化劑存在下、隨意地在上述限定的惰性氣氛中與適當的堿一起攪拌反應混合物。可適當地略微提高反應溫度來加速反應。
式(Ⅰ)中R1不是氫的化合物(所述R1用R1-a表示，所述化合物用式(Ⅰ-a)表示)也可以由適當的式R1-a-W1試劑(其中W1為上述限定的活性基團)對式(Ⅰ)中R1為氫的化合物(該化合物用式(Ⅰ-b)表示)進行N-烷基化反應制備。
所述的N-烷基化反應可方便地在反應惰性的溶劑中進行，所述溶劑有例如芳烴類，如苯、甲苯、二甲苯等;醇類如甲醇、乙醇、1-丁醇等;酮類如丙酮、4-甲基-2-戊酮等;醚類如四氫呋喃、1，4-二噁烷、乙醚等;偶極非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、硝基苯、1-甲基-2-吡咯烷酮等。加入適當的堿如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物或氧化物(如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鈉、碳酸鈣、氫氧化鈣、氧化鈣等)或有機堿如叔胺(如三乙胺、N-(1-甲基乙基)-2-丙胺、4-乙基嗎啉等)，可以中和反應過程中釋放出的酸。在一些情況下，加入碘化物鹽(最好是堿金屬碘化物)是合適的。稍微提高反應溫度并攪拌可以加快反應速度。
式(Ⅰ)中R1為羥甲基呋喃烷基的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-a-1)表示)也可以由式(Ⅳ)的烷氧羰基呋喃烷基衍生物還原來制備，
式(Ⅳ)和(Ⅰ-a-1)中，R'表示氫或C1-6烷基。所述還原反應可方便地在反應惰性溶劑如醚類如乙醚、四氫呋喃、1，4-二噁烷、異丙醚、1，2-二甲氧基乙烷、1，1′-氧雙(2-甲氧基乙烷)等溶劑中由(Ⅳ)與還原劑如氫化鋁鋰、硼氫化鈉、二(1-甲基丙基)氫化鋁、氫化鋁、二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、三烷氧基鋁烷鋰等反應制備。為了提高反應速度，加熱，特別是在回流溫度下加熱反應混合物是有利的。
式(Ⅰ)化合物也可以在反應惰性溶劑中由式(Ⅴ)中間體與式(Ⅵ)的適當取代的二胺反應制備，
在該反應式及下述反應式中，W表示適當的活性離去基團如鹵素(如氯、溴或碘);C1-6烷氧基;C1-6烷硫基;Ar2-O-或Ar2-S-;而X表示O，S或NH。
式(Ⅴ)中B為CH2，W為鹵素而X為O的衍生物可就地地，例如，由亞硫酰氯，三氯化磷，磷酰氯，多磷酸等試劑對相應的羧酸進行鹵化得到。(Ⅴ)與(Ⅵ)的反應可在合適的反應惰性溶劑中進行，所述溶劑有，例如，烴類如苯，己烷等;醚類如乙醚，四氫呋喃等;酮類如丙酮，丁酮等;醇類如甲醇，乙醇，2-丙醇，1-丁醇等;鹵代烴類如氯仿，二氯甲烷等;有機酸類如乙酸，丙酸等;偶極非質子溶劑如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等;或這些溶劑的混合物。根據溶劑和W的性質，可以適當地于反應混合物中加入堿(如在進行N-烷基化反應時常用的堿)和/或碘化物(如堿金屬碘化物)，提高溫度并攪拌可以加速反應。在一些情況下，(Ⅴ)與(Ⅵ)的反應可以先生成式(Ⅴ-a)中間體，然后使后者，或者就地地，或者需要時分離純化后環化成所需式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅰ)化合物也可以按技術上已知的取代反應方法由式(Ⅶ)中間體與式(Ⅷ)中間體反應制備。在式(Ⅶ)及下文中，根據B的性質，M為氫或適當的堿金屬或堿土金屬;例如，基團-B-M可以表示-OH，-ONa，-SH，-SNa，-NHR8，-CH2-Li，-CH2-Mg-鹵化物等基團。
此外，式(Ⅰ)化合物也可以由式(Ⅸ)中間體與式(Ⅹ)中M為前述意義的中間體反應制備。式(Ⅸ)和下文中，W1為如上所限定的適當的離去基團。
式(Ⅰ)中B為-CH2-的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-c)表示)也可以由式(Ⅺ)中間體與式(Ⅻ)中間體反應制備，或由式(ⅩⅢ)中間體與式(ⅩⅣ)中間體反應制備。式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)中，M1表示適當的堿金屬或堿土金屬如鋰，鹵化鎂等，而W1具有上述限定的意義。
(Ⅶ)，(Ⅸ)，(Ⅺ)及(ⅩⅢ)分別與(Ⅷ)，(Ⅹ)，(Ⅻ)及(ⅩⅣ)的反應可方便地在適當的反應惰性溶劑中進行。所述溶劑有，例如，芳烴類如苯，甲苯等;醚類如1，4-二噁烷，乙醚，四氫呋喃等;鹵代烴類如氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;硝基苯;二甲亞砜;1-甲基-2-吡咯烷酮等;并且當M為氫時，所述溶劑也可以為C1-6醇類如甲醇，乙醇，1-丁醇等;酮類如丙酮，4-甲基-2-戊酮等。在一些情況下，特別是當B為雜原子時，可以適當地加入適當的堿如堿金屬碳酸鹽或碳酸氫鹽如碳酸鈉，碳酸氫鈉等;氫化鈉;或有機堿如三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺和/或加入碘化物，最好是堿金屬碘化物。稍微提高反應溫度并攪拌可以加快反應速度。
式(Ⅰ)中B為-NR8-的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-d)表示)也可以按技術上已知的還原性N-烷基化方法由式(ⅩⅤ)中間體與式(Ⅹ)中B-M為-NHR8的中間體(用式(Ⅹ-a)表示)反應制備。
(ⅩⅤ)與(Ⅹ-a)的反應可方便地通過在合適反應惰性溶劑中混合反應物和適當的還原劑來進行。最好，式(ⅩⅤ)酮先與式(Ⅹ-a)中間體反應形成烯胺，需要時分離并進一步純化，然后還原所述的烯胺。合適的溶劑有，例如，水;芳烴類如苯，甲苯，二甲苯等;C1-6醇類如甲醇，乙醇，2-丙醇等;醚類如1，4-二噁烷等;鹵代烴類如氯仿等;N，N-二甲基甲酰胺;N，N-二甲基乙酰胺;二甲亞砜等;或這些溶劑的混合物。所述烯胺的形成反應可方便地在酸如4-甲苯磺酸，甲磺酸等存在下進行。適當的還原劑有，例如，金屬或復合金屬氫化物如硼氫化鈉，氰基硼氫鈉，氫化鋁鋰等。或者用在適當催化劑如Pb/C，Pt/C等存在下的氫為還原劑。為了防止反應物和產物中某些官能團不希望的進一步氫化，于反應混合物中加入適當的催化劑毒劑如噻吩等是有利的。
式(Ⅰ-d)中B為-NH-的化合物(所述化合物用式(Ⅰ-d-1)表示)也可以由式(Ⅴ-a)中X為S的適當的硫脲(所述硫脲用式(Ⅴ-a-1)表示)進行脫硫環化反應制備，(Ⅴ-a-1)可由式(ⅩⅥ)的異硫氰酸酯與式(Ⅵ)二胺縮合而就地形成。
所述的脫硫環化反應可以在適當的反應惰性有機溶劑如C1-6醇(如甲醇，乙醇，1-丁醇等)中由(Ⅴ-a-1)與適當的烷基鹵，最好是碘甲烷反應來進行。或者，所述脫硫環化反應也可以按技術上已知的方法由(Ⅴ-a-1)與適當的金屬氧化物或鹽在適當的溶劑中反應來進行。例如，式(Ⅰ-d-1)化合物可容易地由(Ⅴ-a-1)與Hg(Ⅱ)或Pb(Ⅱ)的氧化物或鹽如HgO，HgCl2，Hg(OAC)2，PbO或Pb(OAc)2反應制備。在一些情況下，可以適當地于反應混合物中加入少量的硫。也可以用碳化二亞胺，特別是二環己基碳化二亞胺作為脫硫環化劑。
式(Ⅰ)化合物也可以按技術上已知的官能團轉化方法進行相互轉化。所述方法的一些實例列舉如下。式(Ⅰ)中B為S的化合物可以在溶劑中如用氧化劑如高碘酸鉀，過氧化物如間氯過氧苯甲酸、過氧化氫等進行適當的氧化反應而轉化成相應的B為SO或SO2的式(Ⅰ)化合物。所述溶劑有，例如，醚類如四氫呋喃，乙醚;烴類如苯;鹵代烴如二氯甲烷，氯仿等。氨基可以按技術上已知的方法如N-烷基化，N-酰化，還原性N-烷基化等方法進行烷基化或酰化反應。例如，由起始胺與適當的羧酸或其官能衍生物如酰鹵，混合或對稱酸酐等反應或在惰性溶劑中由起始胺與適當的(C1-6烷基或Ar2)異氰酸酯反應來引入C1-6烷基羰基，(C1-6烷基或Ar2)氨基羰基等基團，所述溶劑有，例如，芳烴類如苯，甲苯等;鹵代烴類如二氯甲烷，氯仿等;醚類如乙醚，四氫呋喃，1，4-二噁烷等。含有Ar2-CH2取代的氨基的式(Ⅰ)化合物可以在合適的催化劑如Pd/C，Pt/C存在下，最好在醇性介質中用氫處理起始化合物而進行氫解。
在上述和下述的所有制備中，反應產物可以從反應混合物中分離，并且需要時，可按通常技術上已知的方法進一步純化。
上述制備中的一些中間體和起始原料是已知化合物，可以按技術上已知的制備所述化合物或相似化合物的方法制備，而另一些中間體和起始原料為新化合物。下面將更詳細地描述一些這樣的制備方法。
起始原料如中間體(Ⅱ)，(Ⅵ)，(Ⅷ)，(Ⅹ)，(Ⅻ)及(ⅩⅣ)可方便地按與例如美國專利4，219，559;4，335，127;4，342，870;4，443，451;4，634，704;4，695，575及4，588，722中所述方法相似的方法制備，所述專利文獻在此引入作為參考。
含有氨基嘧啶酮部分的中間體(Ⅴ)，(Ⅶ)，(Ⅸ)，(Ⅺ)，(ⅩⅢ)，(ⅩⅤ)及(ⅩⅥ)為新化合物，并且可由式(Ⅲ)試劑對式(ⅩⅦ)的適當中間體進行N-烷基化制備。
在上述反應式中，Z通常表示一個官能團，它可以按技術上已知的官能團轉化方法如脫保護，活化，金屬化，氧化，還原，水解，親核取代，酰化等方法轉化成所需的所列舉中間體的官能度。或者，也可以對中間體(ⅩⅥ)或其保護形式的衍生物進行所述的官能團轉化反應，然后用式(Ⅲ)試劑對所得中間體進行烷基化。
式(Ⅲ)中間體通常用鹵化試劑例如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸;亞硫酰氯;三氯化磷;磷酰氯;甲磺酰氯;三苯膦-四氯化碳等試劑;或用磺酰鹵試劑如甲磺酰氯，4-甲苯磺酰氯等處理式(ⅩⅧ)的適當醇來制備。
式(ⅩⅧ)中R5和R6共同形成式(b-1)～(b-3)的二價基團的中間體一般由式(ⅩⅧ-a)中R5和R6為氫的中間體與適當的烷基化試劑縮合制備。例如，用1，2-二鹵乙烷或1，3-二鹵丙烷對中間體(ⅩⅧ-a)進行N-烷基化反應可以得到其中R5和R6共同形成乙二基(ⅩⅧ-b-1)或丙二基(ⅩⅧ-b-2)的那些中間體。
式(ⅩⅧ-b-3)中間體可在適當的酸或堿存在下由其中R5和R6為氫的(ⅩⅧ-a)與其中R表示氫或C1-6烷基的α-鹵代酮或α-鹵代醛縮合得到。
式(ⅩⅧ-b-3)和(ⅩⅧ-b-4)中間體也可以在反應惰性溶劑中在活化劑如鹵化劑存在下由適當取代的式(ⅩⅨ)中R10和R11彼此獨立地為氫或C1-6烷基的2-氨基咪唑(X1＝CR11)或2-氨基三唑(X1＝N)與α-酰基內酯縮合得到。在一些情況下，羥基可被就地轉化成鹵素，這樣就直接得到了式(Ⅲ)中W1為鹵素的烷基化試劑。
式(ⅩⅧ-b-5)和(ⅩⅧ-b-6)中間體可由肼衍生物(ⅩⅪ)分別與α-鹵代酮和原酸酯縮合得到。
式(ⅩⅧ)的單環氨基嘧啶酮和肼衍生物(ⅩⅪ)可以通過先把適當的巰基嘧啶酮(ⅩⅫ)進行S-烷基化轉化成烷硫基中間體，然后分別地用胺R4R5NH或肼R4NHNH2取代烷硫基取代基來制備。
式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構體具有有用的藥理學性質。更具體地講，它們是有效的抗組胺藥，這可通過，例如，從Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.251，39-51(1981)中所述的“保護大鼠免于化合物48/80誘導的死亡”試驗，“用豚鼠進行的組胺拮抗作用”試驗及“用狗進行的蛔蟲變態反應”試驗中得到的結果而清楚地說明除了其抗組胺性質外，本目的化合物還表現出外周5-羥色胺拮抗作用，這可由“用大鼠進行的化合物48/80誘導的胃損害”試驗及“用大鼠進行的結合的阿樸嗎啡、色胺、去甲腎上腺素的作用”試驗說明。
由于式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構體具有增強的外周5-羥色胺能性質，所以它們是特別引入注目的。鑒于式(Ⅰ)化合物和其酸加成鹽的抗組胺性質和外周5-羥色胺能性質，它們在治療過敏性疾病如過敏性鼻炎、過敏性結膜炎、慢性蕁麻疹、過敏性喘等疾病時是非常有用的。
考慮到目的化合物的有用的藥理學性質，可把目的化合物配制成各種適于服用的藥物形式。為制備本發明的藥物配方，可把有效量的呈堿形式或酸加成鹽形式的具體化合物作為活性成分，與可藥用載體做成緊密混合物，可以根據給藥所需的制劑形式采用各種載體形式。希望把這些藥物配方做成特別適于口服、直腸給藥、經皮給藥或非腸道注射用的單一劑型。例如，在制備口服劑型時，在口服液體制劑如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況下，可以使用任何常用的藥物介質如水、二醇類、油、醇類等;或在粉劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況下，可以使用固體載體如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘結劑、崩解劑等。由于易于服用，所以片劑和膠囊劑是最有利的口服單位劑型，在此種情況下，很顯然使用的是固體藥物載體。對于非腸道配方，載體通常包括無菌水(至少大部分)，雖然也包括其它成分(如提高溶解度的成分)。例如，可以制備注射液，其中的載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或兩者混合液。也可以制備可注射懸浮液，在此情況下，可以使用適當的液體載體和助懸劑等。在適于經皮給藥的配方中，載體可隨意地包括提高穿透性的試劑和/或合適的潤濕劑，還可隨意地與少量比例任何性質的合適的添加劑結合，所述添加劑不對皮膚產生任何明顯的有害影響。所述添加劑可以有利于皮膚給藥和/或有助于制備所需的配方。這些配方可以多種方式給藥，如作為皮用膏藥(斑貼)、點劑(spot-on)或軟膏給藥。由于式(Ⅰ)化合物的酸加成鹽比相應的堿的溶解度大，顯然上述鹽更適于制備水溶液配方。
由于易于服用和劑量均一，所以把藥物配方配制成劑量單位形式是特別有利的。本說明書和權利要求書中所用的“劑量單位形式”是指適于作為一個單位劑量的分散單位，每一單位含有與所需的藥物載體結合的預定量的活性成分，該量是根據產生所需治療效果計算的。這種劑量單位形式的例子有片劑(包括片核和包衣片)、膠囊、丸劑、散劑、糯米紙囊劑、注射液或注射懸浮液、茶匙、湯匙等，及其分隔開來的多室劑型。
在治療溫血動物過敏性疾病方面熟練的人員可很容易地從這里給出的試驗結果確定有效量。通常認為有效量應為約0.001～100mg/kg體重，更好地為約0.01～1mg/kg體重。
下述實施例是用來說明本發明，而不是對本發明范圍的限制。除非另有說明，在此，所有的份數均以重量計。
實驗部分A.中間體的制備實例1a)于90份5-(2-羥基乙基)-2-巰基-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮在320份甲醇中的攪拌懸浮液中加入90份30%的甲醇鈉溶液。攪拌20分鐘后，加入72份碘甲烷，并將整個混合物攪拌回流3小時。真空蒸發反應混合物并于殘余物中加入水，濾出沉淀產物用乙醇結晶，得到了78份(78%)5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-(甲硫基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體1)。
b)將160份中間體1和±700份甲胺單乙酸鹽的混合物回流2小時。冷卻至50℃后，于溶液中鼓入氮氣1小時。將反應混合物冷卻至10℃，倒入2000份冰水中，加入100份氨水。30分鐘后濾出固體產物，用200份水洗滌兩次，再用80份乙腈洗滌兩次，然后干燥，得到了108.5份(74%)5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮)中間體2)c)于50.7份中間體2，31.8份碳酸鈉和376份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中一次加入27.75份的1-氯-2-丙酮。將反應混合物先在100℃攪拌2小時，然后在室溫下攪拌過夜。濾出沉淀后蒸發濾液。用160份乙腈處理殘留物。冷卻到0℃后濾出產物干燥，得到了32份(48.5%)的5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-(甲氨基)-3-(2-氧丙基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體3)。
d)將38.3份中間體3和250份乙酸的用溴化氫飽和的溶液在回流溫度下攪拌過夜。蒸發溶劑并將殘留物與375份48%的氫溴酸水溶液合并。將整個混合物在回流溫度下攪拌5小時。蒸發后，將殘留物與400份水合并，用100份氨水溶液處理。濾出沉淀產物用40份冷乙醇洗滌并干燥，得到了34份(74.8%)6-(2-溴乙基)-1，2，7-三甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮;mp125℃(中間體4)。
實例2a)于64份中間體2，80.6份碳酸鈉和329份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入54.5份1-溴-2-氯乙烷。將反應混合物在100℃加熱20小時。冷卻后，濾出沉淀，蒸發濾液。殘留物用450份氯仿提取。將提取液用50份水洗滌兩次，干燥，過濾并蒸發，得到了15.2份(20.8%)2，3-二氫-6-(2-羥基乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮殘留物(中間體5)。
b)將15.2份中間體5，32.4份亞硫酰氯和300份氯仿的混合物在回流溫度下攪拌2小時。蒸發反應混合物，殘留物用40份乙腈處理。濾出產物并干燥，得到了13.2份(69.5%)6-(2-氯乙基)-2，3-二氫-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮-鹽酸鹽;mp.220℃(中間體6)。
實例3a)將43份苯甲胺和77份中間體1的混合物在150℃～160℃的油浴中攪拌5小時。冷卻后，將沉淀產物在水中攪拌。濾出產物，用水洗滌兩次并用乙醇結晶，得到了78份(79%)5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮;mp.187.3℃(中間體7)。
b)于137份中間體7在564份碘甲烷中的攪拌懸浮液中加入90份N，N-二甲基甲酰胺。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入71份30%的甲醇鈉溶液(放熱反應，溫度從22℃升至40℃)。將反應混合物攪拌2小時，減壓下蒸發反應混合物，并將殘留物用1000份水處理。濾出固體產物，結晶兩次先用80份乙腈結晶，再用640份乙腈結晶。冷卻至0℃后，濾出產物干燥，得到了81.4份(59.6%)5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮(中間體8)。
按照上述實例2b所述的方法，將中間體8轉化成5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-〔(苯基甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體9)。
實例4于67.7份2-氨基-5-(2-羥基乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮和800份乙醇的攪拌混合物中加入80份30%的甲醇鈉溶液。將反應混合物加熱至回流溫度，然后滴加62.5份碘甲烷。加完后繼續回流攪拌4小時。蒸發反應混合物并將殘留物懸浮在400份水中。濾出沉淀產物用40份乙醇洗滌并干燥，得到了58.3份(79.6%)2-氨基-5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮(中間體10)。
按照上面實例2b所述的方法將中間體10轉化成2-氨基-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體11)。
實例5a)將200份2-氨基-3-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，210份乙酸和1350份乙酐的混合物攪拌回流5小時。冷卻后，真空下蒸發反應混合物，在乙酸乙酯和異丙醚的混合物(體積比1∶1)中攪拌使殘留物固化。濾出固體產物(濾液放置一邊)，用異丙醚洗滌并干燥得到了第一部分134份(45.9%)2-(乙酰氨基)-1，2-二氫-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。將放置一邊的濾液在-10℃下冷卻，濾出沉淀產物并干燥，得到了第二部分156份(53.4%)2-(乙酰氨基)-1，2-二氫-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯。總產量90份(99.3%)2-(乙酰氨基)-1，2-二氫-1，4-二甲基-6-氧代-5-嘧啶乙醇乙酸酯(中間體12)。
b)將19.8份50%的氫化鈉分散液懸浮在64份石油醚中，然后傾出溶劑。重復操作一次。在氮氣氣氛下將50%氫化鈉分散液在94份N，N-二甲基甲酰胺中進行攪拌。于低于15℃的預混合物中滴加88.2份中間體12和282份N，N-二甲基甲酰胺的混合物。加完后，繼續攪拌30分鐘。在室溫下滴加57份碘甲烷。將反應混合物在50℃攪拌10分鐘。冷卻至10℃后濾出沉淀并蒸發溶液。將殘留物溶于300份水和63.5份鹽酸中并將整個混合物攪拌回流3小時。蒸發后，將殘留物溶于300份水中，用氨水處理。濾出沉淀產物，用40份乙腈洗滌并干燥，得到了35.7份(54.8%)5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體13)。
按照上面實例2b所述的方法，將中間體13轉化成5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮-鹽酸鹽(中間體14)。
實例6將80.0份1-甲基-1H-咪唑-2-胺-鹽酸鹽一水合物在600份磷酰氯中煮沸。將整個混合物冷卻，傾出磷酰氯。將固體殘留物在蒸氣浴中加熱，加入49份甲苯。攪拌30分鐘后用20分鐘加入78份3-乙酰基-4，5-二氫-2(3H)-呋喃酮。加完后繼續攪拌18小時。小心地加入200份水驟冷混合物。用氨水處理混合物至PH8。濾出沉淀產物，用水洗滌，并用二氯甲烷，甲醇和乙醚的混合物結晶兩次。濾出產物用乙醚洗滌并干燥得到了90.2份(76.2%)的6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基-1H，5H-咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5-酮;mp.198.2℃(中間體15)。
實例7a)將溫度保持在-5℃～0℃之間，于攪拌和冷卻(丙酮-CO2浴)的35.5份丙胺中慢慢加入36份乙酸。然后加入80.2份中間體1并將混合物回流2小時。冷卻后將反應混合物用300份水稀釋并用氫氧化鈉堿化。將整個混合物在室溫下攪拌過夜。濾出產物，用乙腈洗滌并干燥，得到了63.4份(75.0%)的5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮(中間體16)。
b)于63.4份中間體16和376份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入51.0份30%的甲醇鈉甲醇溶液。在室溫下攪拌半小時后，加入42.6份碘甲烷，繼續攪拌2小時。濾出產物，用水(兩份)和乙腈洗滌并干燥，得到了37.6份(55.6%)的5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-2(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮;mp.240℃(中間體17)。
c)于36份中間體17和373份氯仿的攪拌混合物中慢慢加入48.6份亞硫酰氯。回流2小時后，蒸發反應混合物。將殘留物用300份水稀釋，并將整個混合物用氫氧化鈉堿化。濾出固體，溶于氯仿中。將該溶液干燥，過濾并蒸發，殘留物與乙腈一起研制。在0℃下濾出產物并干燥，得到了34.8份(89.2%)的5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-(丙氨基)-4(3H)-嘧啶酮;
mp.150℃(中間體18)。
按相似方法將中間體1也轉變成了2-(丁氨基)-5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.115℃(中間體19);以及5-(2-氯乙基)-2-(乙氨基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.160℃(中間體20)。
實例8a)將20份2-吡啶甲胺，37份中間體1，200份1，2-乙二醇和1.05份乙酸的混合物在160℃攪拌4小時。冷卻后，在水中攪拌混合物，慢慢用氨水堿化。將整個混合物用氯仿提取。蒸發水層，并將殘留油與一些2-丙醇一起攪拌1小時。濾出產物用2-丙醇洗滌并干燥，得21份(44.1%)5-(2-羥乙基)-6-甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮;mp.185℃(中間體21)。
b)將21份中間體21，6份氫氧化鉀和77.1份二甲亞砜的混合物在70℃攪拌1小時。冷至10℃后，滴加14份碘甲烷。繼續攪拌過夜，然后攪拌下用600份水稀釋反應混合物。濾出固體，用水洗滌后溶于氯仿中。將該溶液干燥，過濾并蒸發，殘留物用4-甲基-2-戊酮和異丙醚的混合物結晶。濾出產物干燥后，得到11.5份(52.4%)5-(2-羥乙基)-3，6-二甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮;mp.245℃(中間體22)。
c)于11份中間體22和298份氯仿的攪拌混合物中滴加20份亞硫酰氯。在回流溫度下繼續攪拌1小時。冷卻后蒸發反應混合物，并將殘留物在35℃的乙腈中攪拌。濾出產物干燥后，得到11份(75.2%)5-(2-氯乙基)-3，6-二甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮二鹽酸鹽(中間體23)。
實例9a)在氮氣保護下將40份中間體1，18.75份2-乙氧基乙胺和186份2-乙氧基乙醇的混合物回流攪拌5小時(反應過程中產生的甲硫醇吸收在次氯酸鈉溶液中)。蒸發反應混合物，并將殘留物用乙腈結晶。濾出產物，干燥后，得35.2份(72.9%)2-〔(2-乙氧基乙基)氨基〕-5-(2-羥基乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮。將母液蒸發，殘留物用柱層析(硅膠，CH2Cl2/CH3OH90∶10)純化。蒸發所需部分中的洗脫劑，殘留物用乙腈結晶，得到另外4.6份(9.5%)2-〔(2-乙氧乙基)氨基〕-5-(2-羥乙基)-6-甲基-4(3H)-嘧啶酮。總產量39.8份(82.4%);mp.172.4℃(中間體24)。
b)于65.6份中間體24在310份N，N-二甲基甲酰胺中的懸浮液中加入48.1份30%甲醇鈉甲醇溶液，攪拌15分鐘后，再加入40.1份碘甲烷。繼續攪拌4小時。冷卻后，濾出沉淀，用乙腈結晶。濾出產物并干燥，得到了55.5份(79.9%)2-〔(2-乙氧基乙基)氨基〕-5-(2-羥基乙基)-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.194.5℃(中間體25)。
c)將19份中間體25，27.5份亞硫酰氯和253份氯仿的混合物攪拌回流3小時，然后蒸發。將殘留物與甲苯共蒸發，然后用異丙醇結晶。濾出產物并干燥，得到了16.36份(71.3%)的5-(2-氯乙基)-2-〔(2-乙氧基乙基)氨基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮一鹽酸鹽(中間體26)。
按相似方法還制得了3，4-二氫-3，6-二甲基-2-〔〔(5-甲基-2-呋喃基)甲基〕氨基〕-4-氧代-5-嘧啶乙醇甲磺酸酯(中間體27)。
實例10a)將80份中間體1，23份甲基肼和372份2-乙氧基乙醇的混合物在回流溫度下攪拌7小時，然后在室溫下攪拌8小時。冷卻至0℃后，濾出產物，用乙腈(兩份)洗滌并干燥，得到了65份(82.0%)的5-(2-羥基乙基)-6-甲基-2-(1-甲基肼基)-4(3H)-嘧啶酮;mp.180℃(中間體28)。
b)于63.4份中間體28，38.2份碳酸鈉和470份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌加熱(40℃)混合物中慢慢滴加33.3份的1-氯丙酮。在110℃繼續攪拌4小時，然后在室溫下繼續攪拌8小時。過濾反應混合物并蒸發濾液。殘留物與乙腈一起研制。濾出產物，用乙腈(兩份)洗滌并干燥，得到了38份(50.3%)的1，4-二氫-7-(2-羥基乙基)-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三唑-6-酮;mp.140℃(中間體29)。
c)于2.35份中間體29和74.5份氯仿的攪拌混合物中加入4.9份亞硫酰氯。回流2小時后，蒸發反應混合物，并將殘留物與乙腈一起研制。濾出產物并干燥，得到了2.5份(98.1%)的1-(2-氯乙基)-1，4-二氫-1，3，8-三甲基-6H-嘧啶并〔2，1-c〕〔1，2，4〕三嗪-6-酮;mp.180℃(中間體30)。
實例11a)于9.9份中間體28，7.41份三乙氧基甲烷和94份N，N-二甲基甲酰胺的攪拌混合物中加入3滴甲酸。在100℃下繼續攪拌過夜，然后在140℃攪拌3小時。蒸發反應混合物，并將殘留物與乙腈一起研制。濾出產物并干燥，得到了6.8份(65.3%)的6-(2-羥基乙基)-1，7-二甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕-嘧啶-5(1H)-酮;mp.215℃(中間體31)。
b)于29.7份中間體28，376份N，N-二甲基甲酰胺和5滴甲酸的攪拌混合物中加入27.6份三乙氧基乙烷。將混合物回流5小時，然后蒸發。將殘留物與乙腈一起研制。濾出產物并干燥，得到了26.0份(78.0%)的6-(2-羥基乙基)-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮;mp.170℃(中間體32)。
c)于25份中間體32在596份氯仿中的攪拌溶液中慢慢加入32.4份亞硫酰氯。將混合物回流2小時，然后蒸發。殘留物與乙腈一起研制。濾出產物并干燥，得到了12.5份(47.2%)的6-((2-氯乙基)-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮。蒸發濾液，并將殘留物在100份水和27份氨水的混合物中攪拌1小時。濾出產物，用乙醇和異丙醚洗滌并干燥，得到了9.2份(34.7%)6-(2-氯乙基)-1，3，7-三甲基-1，2，4-三唑并〔4，3-a〕嘧啶-5(1H)-酮。總產量21.7份(81.9%);mp.140℃(中間體33)。
B.最終化合物的制備實例12a)將11.9份中間體11，14.5份1-〔(4-氟苯基)甲基〕-2-(4-哌啶基甲基)-1H-苯并咪唑(如US-4，695，575中實例26所述的那樣制備)，12.72份硫酸鈉和400份4-甲基-2-戊酮的混合物攪拌回流42小時。冷卻后，于混合物中加入水，然后將整個混合物攪拌20分鐘。濾出沉淀，用乙醇結晶并過濾。將該濾液與4-甲基-2-戊酮濾液合并并蒸發。殘留物在硅膠上用二氯甲烷和甲醇的混合物(95∶5體積比)洗脫進行柱層析純化。收集純餾分，蒸發洗脫劑。殘留物用乙腈和少量水結晶兩次。濾出結晶產物，用異丙醚洗滌并干燥，得到了11.25份(51.2%)2-氨基-5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮;mp.146.6℃(化合物11)。
b)將3.66份化合物11和0.82份異氰酸苯酯(isocyanato-benzene)在135份四氫呋喃中的溶液攪拌回流5小時。蒸發反應混合物，殘留物在硅膠上用二氯甲烷和甲醇的混合物(90∶10體積比)為洗脫劑進行柱層析純化。收集純餾分，蒸發洗脫劑，殘留物用乙腈結晶，濾出產物并干燥，得到了2.38份(52.2%)N-〔5-〔2-〔4-〔〔1-〔(4-氟苯基)甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕甲基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，4-二氫-3，4-二氫-3，6-二甲基-4-氧代-2-嘧啶基〕-N1-苯基脲;mp.156.9℃(化合物13)。
實例13將11.3份(6-(2-氯乙基)-1，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮(中間體15)，18.9份N-(4-哌啶基)-1H-苯并咪唑-2-胺二氫溴酸鹽，16份碳酸鈉，0.01份碘化鉀和376份N，N-二甲基乙酰胺的混合物在70℃攪拌過夜。過濾反應混合物并蒸發濾液。殘留物溶于水、二氯甲烷和甲醇的混合物中。分析有機層，水層用二氯甲烷和甲醇的混合物再提取。將合并的有機層干燥，過濾并蒸發。殘留物用乙醇結晶，得到了17.5份(86.3%)6-〔2-〔4-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)-1-哌啶基〕乙基〕-1，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮;mp.229.5℃(化合物80)。
實例14a)在氮氣氣氛下，于282份N，N-二甲基甲酰胺中攪拌下分批加入2.6份氫化鈉在礦物油中的分散液(50%)和12.2份化合物80，室溫下攪拌1小時后，滴加6.1份4-氯甲基-5-甲基-2-呋喃甲酸乙酯在少量N，N-二甲基甲酰胺中的溶液。室溫下繼續攪拌3小時。將反應混合物倒入水，碳酸氫鈉和二氯甲烷的混合物中，濾出沉淀，用乙腈結晶，得到了15.5份(89.0%)4-〔〔2-〔〔1-〔2-(1，5-二氫-1，7-二甲基-5-氧代咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-6-基)乙基〕-4-哌啶基〕氨基〕-1H-苯并咪唑-1-基〕甲基〕-5-甲基-2-呋喃甲酸乙酯半水合物;mp.150℃(中間體34)。
b)在氮氣氣氛和攪拌下，于134份四氫呋喃中分批加入0.24份氫化鋁鋰。然后滴加3.5份中間體34在少量四氫呋喃中的溶液。回流1小時并冷卻后，加入0.5份水，0.58份15%氫氧化鈉和0.5份水。過濾混合物并蒸發濾液。殘留物用柱層析(硅膠CH2Cl2/CH3OH/CH2OH(NH3)95∶5∶1)純化。蒸發所需餾分中的洗脫劑，殘留物用乙腈和乙醇的混合物結晶。濾出產物并干燥，得到了1.3份(38.9%)6-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥基甲基)-2-甲基-3-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基-1，7-二甲基咪唑并〔1，2-a〕嘧啶-5(1H)-酮-水合物;mp.223.4℃(化合物81)。
C.藥理學實例實例15式(Ⅰ)化合物的有用的抗組胺性質可用U.S.4，556，660中所述的保護大鼠免于化合物48/80誘導的死亡”試驗說明。試驗的式(Ⅰ)化合物的ED50值列在表5第1欄中。所述ED50值用mg/kg體重表示，按此劑量給藥，試驗化合物能保護50%的試驗動物免于化合物48/80誘導的死亡。
實例16式(Ⅰ)化合物的有用的抗5-羥色胺性質可用U.S.4，556，660中所述的“保護大鼠免于化合物48/80誘導的胃損害”試驗說明。試驗化合物的ED50值列在表5第2欄中。所述ED50值是用mg/kg體重表示的劑量，按此劑量給藥，一半試驗動物中完全觀察不到胃擴張以及胃腺區域損害。
實例17試驗的式(Ⅰ)化合物的增強的外周5-羥色胺能活性可以用“用大鼠進行的結合阿樸嗎啡，色胺和去甲腎上腺素作用”試驗說明，所述試驗描述在Arch.int.Pharmacodyn，227，238-253(1977)中。所述試驗對相對特異性提供了一個經驗估算，具有該相對特異性的藥物可以影響具體的中樞神經遞質(CNS)及外周神經遞質。試驗式(Ⅰ)化合物對多巴胺，去甲腎上腺素或中樞5-羥色胺的拮抗作用不明顯，但發現它們是外周5-羥色胺的有效拮抗劑，正如在“用大鼠進行的色胺誘導的耳充血的抑制”試驗中所觀察的那樣。試驗化合物的ED50值列在表5的第3欄中，它表示以mg/kg體重表示的，保護半數試驗動物免于外周5-羥色胺誘導的現象，特別是耳充血的劑量。
與參考化合物3-〔2-〔4-〔〔3-(2-呋喃甲基)-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-2-甲基-4H-吡啶并〔1，2-a〕嘧啶-4-酮比較，本發明化合物的增強的5-羥色胺能性質是十分明顯的，所述參考化合物描述在美國專利4，698，575中，通常稱之為babarmastine(PINN)。
D.組合物實例實例18口腔滴劑在60-80℃下，將500份活性成分(A.I.)溶于0.5l2-羥基丙酸和1.5l聚乙二醇中。冷卻至30-40℃后，加入35l聚乙二醇，并將混合物充分攪拌。然后加入1750份糖精鈉在2.5l純水中的溶液，并在攪拌下加入2.5l可可調味香料和足量的聚乙二醇至體積50l，由此提供了含10mg/mlA.I.的口腔滴劑。將得到的溶液裝入合適的容器中。
實例19口服液將9份4-羥基苯甲酸甲酯和1份4-羥基苯甲酸丙酯溶于煮沸的純水中。在3l該溶液中先溶解10份2，3-二羥基丁二酸，然后溶解20份A.I.。將后一種溶液與前一種溶液的剩余部分合并，于其中加入12l1，2，3-丙三醇和3l山梨醇70%溶液。將40份糖精鈉溶于0.5l水中，加入2ml樹莓和2ml醋粟香精。將后一種溶液與前一種溶液合并，加入足量的水至體積20l，由此提供了每茶匙(5ml)含5mgA.I.的口服液，將得到的溶液裝入合適的容器中。
實例20膠囊將20份A.I.、6份硫酸月桂酯鈉、56份淀粉、56份乳糖、0.8份膠態二氧化硅和1.2份硬脂酸鎂一起劇烈攪拌。然后把得到的混合物裝入1000個合適的硬明膠膠囊中，每個膠囊含有20mgA.I.。
實例21薄膜包衣片片核的制備將100份A.I.、570份乳糖和200份淀粉的混合物充分混合，然后用5份十二烷基硫酸酯鈉和10份聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon-K90 )在約200ml水中的溶液潤濕。將濕粉狀混合物過篩，干燥，再過篩，然后加入100份微晶纖維素(Avicel )和15份氫化值物油(Sterotex )。將整個混合物充分混合并壓成片，得到10，000片，每片含10mgA.I.。包衣于10份甲基纖維素(Methocel 60HG )在75ml變性酒精中的溶液中加入5份乙基纖維素(Ethocel 22 cps )在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml 1，2，3-丙三醇。將10份聚乙二醇熔化并溶解于75mml二氯甲烷中。將后一種溶液加到前一種溶液中，然后加入2.5份硬脂酸鎂、5份聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮的著色懸浮液(Opaspray K-1-2109 )將整個混合物均化。在包衣裝置中用得到的這種混合物對片核進行包衣。
實例22注射液將1.8份4-羥基苯甲酸甲酯和0.2份4-羥基苯甲酸丙酯溶于約0.51煮沸的注射用水中。冷卻至約50℃后，攪拌下加入4份乳酸、0.05份丙二醇和4份A.I.。將該溶液冷卻至室溫，用足量的注射用水補足11，得到含4mg/ml的A.I.溶液。將該溶液過濾滅菌(U.S.P.ⅩⅦp.811)并裝入無菌容器中。
實例23栓劑將3份A.I.溶于3份2，3-二羥基丁二酸在25ml聚乙二醇400中的溶液中。將12份表面活性劑(SPAN )和足量的甘油三酸酯(Witepsol 555 )(加至300份)一起溶化，并將后面的混合物與前一種溶液很好混合。將由此得到的混合物倒入37-38℃的模子中，形成100粒栓劑，每粒含A.I.30mg/ml。
權利要求
1.制備式(I)所示的化合物及其可藥用酸加成鹽和立體異構體的方法，
式中-A1=A2-A3=A4為下列各式所示二價基之一，-CH=CH-CH=CH-(a-1)，-N=CH-CH=CH-(a-2)，-CH=N-CH=CH-(a-3)，-CH=CH-N=CH-(a-4)，-CH=CH-CH=N-(a-5)，-N=CH-N=CH-(a-6)或-CH=N-CH=N-(a-7)，其中所述基團(a-1)～(a-7)中的一個或兩個氫原子可以彼此獨立地被鹵素，C1-6烷基，C1-6烷氧基，羥基或三氟甲基取代；R1為氫，C1-10烷基，C3-6環烷基，Ar1，一和二(Ar1)-C1-6烷基，或式-Alk-G-R7基團；其中G為O或S；及R7為氫；被Ar2隨意取代的C2-6鏈烯基；C3-6炔基；被Ar1，羥基，C1-6烷氧基，羧基或C1-6烷氧羰基隨意取代的C1-6烷基；B為NR8，CH2，O，S，SO或SO2；所述R8為氫，C1-6烷基，C3-6環烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基或Ar2-C1-6烷基；R2為氫或C1-6烷基；n為0，1或2；各Alk獨立地為C1-6烷二基；R3為氫或C1-6烷基；R4為氫，被Ar2隨意取代的C1-6烷基，吡啶基，呋喃基，5-甲基-2-呋喃基或C1-6烷氧基；R5為氫，C1-6烷基，C1-6烷基氨基羰基或Ar2-氨基羰基；R6為氫或C1-6烷基；或R5和R6可共同形成下列各式所示的二價基，-CH2-CH2- (b-1)，-CH2-CH2-CH2- (b-2)，-CH=CH-(b-3)，-CH=CH-(b-4)，-N=CH-(b-5)或-N=CH-CH2- (b-6)，其中所述基團(b-1)～(b-6)中的一個或可能的兩個氫原子彼此獨立地可被C1-6烷基替換；Ar1為被1，2或3個分別獨立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，一和二(C1-6烷基)-氨基，羧基，C1-6烷氧羰基和C1-6烷基羰基的取代基隨意的苯基；噻吩基；鹵代噻吩基；被C1-6烷基和/羥基C1-6烷基隨意取代的呋喃基；吡啶基；嘧啶基；噻唑基；或被C1-6烷基隨意取代的咪唑基；及Ar2為被1，2或3個取代基隨意取代的苯基，其中的取代基彼此獨立地選自鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，一和二(C1-6烷基)氨基，羧基，C1-6烷氧羰基及C1-6烷基羰基，所述方法的特征在于a)在反應惰性溶劑中，在堿存在下，用式L-W1(Ⅲ)的烷基化試劑(其中W1為活性離去基團)對式(Ⅱ)中間體進行N-烷基化反應，
式中R2，n及B如在式(Ⅰ)中所定義；b)在反應惰性溶劑中，在堿存在下用式R1-a-W1的試劑(其中W1為活性離去基團；R1-a為如在式(Ⅰ)中所限定的R1，但不為氫)對式(Ⅰ-b)化合物進行N-烷基化反應，由此得到了式(Ⅰ-a)化合物，
式中-A1=A2-A3=A4-，R2，n，B及L如對式(Ⅰ)所定義，
c)在反應惰性溶劑中用還原劑還原式(Ⅳ)衍生物，由此得到了式(Ⅰ-a-1)化合物，
式中-A1=A2-A2=A4-，R2，n，B，L及Alk如對式(Ⅰ)所定義，R，為氫或C1-6烷基，
d)在反應惰性溶劑中使式(Ⅴ)中間體與式(Ⅵ)二胺反應，
式中R2，n，B及L如對式(Ⅰ)所定義，X為O，S，或NH，W為活性離去基團，
式中-A1=A2-A3=A4-，及R1如對式(Ⅰ)所定義；e)在反應惰性溶劑中使式(Ⅶ)中間體與式W-Q(Ⅶ)中間體(其中W為活性離去基團)反應，
式中R2，n，B及L如對式(Ⅰ)所定義，M為氫或堿金屬或堿土金屬；f)在反應惰性溶劑中使式(Ⅸ)中間體與式M-B-Q(Ⅹ)中間體(其中B如對式Ⅰ所定義，M為氫或堿金屬或堿土金屬)反應，
式中R2，n和L如對式(Ⅰ)所定義，W2為活性離去基團；g)使式(Ⅺ)中間體與式M1-Q(Ⅻ)試劑(其中M1為堿金屬或堿土金屬)反應，由此制備式(Ⅰ-c)化合物，
式中R2，n及L如對式(Ⅰ)所定義，W1為活性離去基團，
h)在反應惰性溶劑中使式(XⅢ)中間體與式W1-CH2-Q(XⅣ)中間體(其中W1為活性離去基團)反應，由此制備式(Ⅰ-c)化合物，
式中R2，n及L如對式(Ⅰ)所定義，M1為堿金屬或堿土金屬；i)在反應惰性溶劑中在還原劑存在下由式(XV)中間體與胺R8-NHQ(X-a)進行還原性N-烷基化反應，由此得到了式(Ⅰ-d)化和物，
式中R2，n及L如對式(Ⅰ)所定義，
j)使式(XⅥ)的異硫氰酸酯與式(Ⅵ)二胺進行縮合，得到了式(Ⅴ-a-1)硫脲，
式中R2，n及L如對式(Ⅰ)所定義，
式中-A1=A2-A3=A4-及R1如對式(Ⅰ)所定義，
然后，在反應惰性溶劑中在鹵代烷，金屬氧化物或金屬鹽，或碳化二亞胺存在下使所述硫脲脫硫環化，由此得到了式(Ⅰ-a-1)化合物，
式中L表示下式所示的2-氨基嘧啶酮部分，
式中R3，R4，R5，R6及Alk如對式(Ⅰ)所定義；及式中Q表示下式基團，
式中R1和-A1=A1-A3=A4-如對式(Ⅰ)所定義；并且，可隨意地按官能團轉化反應使式(Ⅰ)化合物進行相互轉化，并且，需要時，可用酸處理把式(Ⅰ)化合物轉化成其有治療活性的非毒性酸加成鹽形式，或反過來，用堿把其酸加成鹽形式轉化成游離堿形式；以及制備其立體異構形式。
2.根據權利要求1的方法，其中R1為氫，(Ar1)C1-6烷基或C1-6烷氧基C1-6烷基;或B為NH，CH2，O或S;或R2為氫;或R3為C1-6烷基;或R5為氫，C1-6烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;或R6為C1-6烷基;或R5和R6可共同形成(b-1)～(b-6)的二價基，其中所述基團(b-1)～(b-6)中的一個氫原子可被C1-6烷基替換;或Ar1為被鹵素隨意取代的苯基;被C1-6烷基和/或羥基C1-6烷基隨意取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。
3.根據權利要求2的方法，其中-A1＝A2-A3＝A4-為式(a-1)中一個或兩個氫原子彼此獨立地可被鹵素，C1-4烷基或C1-4烷氧基替換的二價基;式(a-2)二價基;式(a-6)中的一個氫原子可被C1-4烷基替換的二價基;或式(a-7)中的一個氫原子可被羥基替換的二價基;或R1為氫，(Ar1)C1-4烷基或C1-4烷氧基C2-4烷基;和/或Alk為1，2-乙二基;或R3為C1-4烷基;或R4為氫，C1-6烷基，苯基C1-4烷基，吡啶基-C1-4烷基，5-甲基-2-呋喃基C1-4烷基或C1-4烷氧基C2-4烷基;或R5為氫，C1-4烷基氨基羰基或苯基氨基羰基;或R6為C1-6烷基;或R5和R6可共同形成式(b-1);(b-3);(b-5)或(b-6)的二價基，其中所述基團(b-3)，(b-5)及(b-6)中的一個氫原子可被C1-4烷基替換;或Ar1為被鹵素隨意取代的苯基;被C1-4烷基和/或羥基C1-4烷基取代的呋喃基;吡啶基;或噻唑基。
4.根據權利要求3的方法，其中-A1＝A2-A3＝A4-為式(a-1)或(a-2)二價基;或R1為4-氟苯基甲基;5-甲基-2-呋喃甲基;5-羥甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;B為NH或CH2;或n為1;或R3為甲基;或R4為氫，C1-6烷基，苯基甲基，吡啶基甲基，5-甲基-2-呋喃甲基或2-乙氧基乙基;或R5為氫，甲基氨基羰基或苯基氨基羰基;或R6為C1-6烷基;或R5和R6可以共同形成式(b-3)或(b-6)的二價基，其中所述二價基中的一個氫原子可被甲基替換。
5.根據權利要求4的方法，其中R4為氫，C1-4烷基，苯基甲基，2-吡啶基甲基或2-乙氧基乙基;或R5為氫;或R6為甲基;或R5和R6可以共同形成式(b-3)二價基，其中所述二價基中的一個氫原子可被甲基替換。
6.根據權利要求1的方法，其中化合物選自2-氨基-5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-4(3H)-嘧啶酮，5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(甲氨基)-4(3H)-嘧啶酮，5-〔2-〔4-〔〔1-〔〔5-(羥甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-〔(2-吡啶甲基)氨基〕-4(3H)-嘧啶酮，5-[2-[4-[[1-[[5-(羥基甲基)-2-呋喃基〕甲基〕-1H-苯并咪唑-2-基〕氨基〕-1-哌啶基〕乙基〕-3，6-二甲基-2-(丙基氨基)-4(3H)-嘧啶酮，及它們的可藥用酸加成鹽和可能的立體異構形式。
全文摘要
具有抗組胺性質和拮抗5-羥色胺性質的2-氨基-嘧啶酮衍生物，含有這些化合物作為活性成分的組合物及治療患有過敏性疾病的主體的方法。
文檔編號C07D239/47GK1044099SQ9010007
公開日1990年7月25日 申請日期1990年1月9日 優先權日1989年1月9日
發明者弗朗斯·愛德華·詹森斯, 盧多·愛德蒙·約瑟芬·肯尼斯, 弗朗索瓦·瑪麗亞·索門, 安·克里斯汀娜·喬安妮斯·迪爾克 申請人:詹森藥業有限公司