專利名稱：含硫雜環化合物的制作方法
技術領域：
本發明涉及用于治療骨質疏松癥的含硫雜環化合物及其相應的鹽。
本發明中的化合物及其鹽具有骨重吸收抑制活性，它們可抑制由于鈣從骨向血中釋放而造成的骨的定量消耗。
骨質疏松癥是一種由于骨中的鈣流失到血中而造成骨質減少的疾病，它使得骨質脆弱，易于骨折。
骨質疏松癥的主要癥狀是駝背及胸椎骨，腰椎骨、股骨頸、橈骨遠端、肋骨、肱骨近端等的骨折，引起這些疾病的原因可從內分泌不調到營養不調。這種病例所用的藥物為雌激素，降鈣素(鈣調節激素)，維生素D，鈣制劑等。
然而，這些治療方法并不能對這些癥狀充分有效，可治療的病人有限，而且它們不能確實有效地防止或減輕骨質損失。
(1)通式(Ⅰ)含硫的雜環化合或其藥用鹽
其中環A是可取代的苯環;R是氫原子或可取代的烴;B是可酯化或酰化的羧基，X是-CH(OH)-或-CO-;K是0或1;K′是0，1或2。
(2)制備式(Ⅰ)或其藥用鹽方法，其特征為(ⅰ)將通式(Ⅱ)化合物或其藥用鹽
其中，B′是酯化的羧基;Y是羥基或鹵原子，其它符號如上所述，進行環化，如需要，可進一步氧化或水解，隨后通過酰化水解或通過酰化和氧化水解，從而制成通式(Ⅰa)的含硫雜環化合物
其中式中每一符號如上定義，或(ⅱ)還原上面的通式(Ⅰa)化合物或其藥用鹽，從而制成式(Ⅰb)含硫雜環化合物，
其中，式中每一符號如上定義。
(3)用于治療骨質疏松癥的藥物制劑，該制劑包括有效量的抗骨質疏松癥的化合物(Ⅰ)或其藥用鹽。
在式(Ⅰ)中，取代基或在環A上的取代基，(例如可被取代的苯環)包括鹵素、硝基，可被取代的烷基，可被取代的羥基，可被取代的硫羥基，氨基，酰基，單或二烷氧磷酰基，膦酰基，可被取代的烷氧基，可被取代的芳烷基或可被取代的芳香雜環基，苯環可為1～4個取代基所取代，優選為1～2個取代基取代，取代基可相同或不同。
以上提到的鹵素包括氟、氯、溴、碘。烷基或被取代烷基的烷基部分，優選含有1～10個碳原子的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基，乙基，丙基，異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等;含有3～7碳的環烷基，如環丙基、環丁基、環乙基、環庚基等，這些基團可為1～3個取代基取代，這些取代基包括鹵素(氟、氯、溴、碘)，羥基，1～6碳的烷氧基(甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基和己氧基)，單或二(1～6碳烷氧)磷酰基，膦酰基等。
被取代了烷基的特例包括三氟甲基，三氟乙基，三氯甲基，羥甲基，2-羥乙基，甲氧乙基，1-甲氧乙基，2-甲氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-二乙氧磷酰乙基，2-膦酰乙基等。
被取代的羥基，包括烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基和芳香氧基，以上提到的烷氧基優選含1～10碳的直鏈或支鏈的烷氧基，(如甲氧基，乙氧基，丙氧基，丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基，庚氧基，壬氧基等);或4～6碳的環烷氧基，(如環丁氧基，環戊氧基，環己氧基等);以上所提到的烯氧基優選2～10碳的烯氧基，(如烯丙氧基，丁烯氧基，2-戊烯氧基，3-己烯氧基，2-環戊烯甲氧基，2-環己烯氧基等);芳烷氧基優選6～19碳的芳烷氧基，更優先者為C6-14芳基-C1-4烷氧基，(如芐氧基，苯乙氧基等);酰氧基優選C2-10的脂肪酰氧基，(如乙酰氧基、丙酰氧基、n-丁酰氧基、己酰氧基等);芳氧基優選C6-14的芳氧基，(如苯酚基，二苯氧基等)。這些基團可進一步被1～3個取代基所取代，這些取代基如上述的鹵素、羥基C1-6烷氧基，及單或二(C1-6烷氧)磷酰基。這些被取代羥基的特例包括三氟甲基，2，2，2-三氟乙氧基，二氟甲氧基，2-甲氧乙氧基，4-氯芐氧基，2-(3，4-二甲氧苯)-乙氧基等。
可被取代的硫基包括烷硫基、芳烷硫基及酰硫基。烷硫基優選C1-10的直鏈或支鏈的烷硫基，(如甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基等);或C4-6的環烷硫基(如環丁硫基、環戊硫基、環己硫基等);芳烷硫基優選C7-19的芳烷硫基，更優選C6-14芳基-C1-4烷硫基(如芐硫基，苯乙硫基等);酰硫基優選C2-10的烷酰硫基(如乙酰硫基、丁酰硫基，n-丁酰硫基、己酰硫基等)，這些基團可進一步為1～3個取代基所取代，如上面提到過的鹵素、羥基，C1-6烷氧基，或單或二(C1-6烷氧)磷酰基。被取代了硫基的特例包括三氟甲硫基，2，2，2-三氟乙硫基，2-甲氧乙硫基，4-氯芐硫基，3，4-二氯芐硫基，4-氟芐硫基，2-(3，4-二甲氧苯基)乙硫基等。
上述的被取代氨基的取代基包括以上所提到的C1-10烷基，C2-10烯基(如烯丙基、乙烯基、2-戊-1-烯基，3-戊-1-烯基，2-己-1-烯基，3-己-1-烯基，2-環己烯基，2-環戊烯基，2-甲基-2-丙-1-烯基，3-甲基-2-丁-1-烯基等);C6-14芳基和C7-19芳烷基。這些取代基可相同或不同，取代基數目為1或2。這些取代基可進一步被各種取代基取代，如上面提到過的鹵素，C1-3烷氧基，單或二(C1-6烷氧基)磷酰基及膦酰基。氨基被取代的特例包括甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙氨基、環己氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基、N-甲基-N-(4-氯芐基)氨基，N，N-二(2-甲氧乙基)氨基等。
酰基基團包括從有機羧酸或從含有C1-6烴基的磺酸衍生出的酰基。這些C1-6烴基包括如甲基、乙基、n-丙基、己基、苯基等)。從有機羧酸衍生出的酰基包括甲酰基，C1-10烷酰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基，戊酰基，新戊酰基，己酰基，辛酰基，環丁烷羰基，環己烷羰基，環庚烷羰基等);C2-10烯基酰基(如巴豆酰基，2-環己烯酰基等);C6-14芳香酰基(如苯甲酰氧基等);C7-19芳烷酰基(如苯甲酰基，二苯甲酰基等);5或6元芳香雜環乙酰基(如3-吡啶乙酰基，4-噻唑乙酰基等);從具有C1-6烴基的磺酸中衍生出的酰基，包括甲磺酰基，乙磺酰基等。這些基團可進一步被1～3個取代基所取代，如上面提到過的鹵素，羥基，C1-6烷氧基及氨基。被取代的酰基的特例為三氟乙酰基、三氯乙酰基，4-甲氧基丁酰基，3-環己氧丙酰基，4-氯苯甲酰基，3，4-二甲氧-苯甲酰基等。
前面提到過的單或二烷氧磷酰基優選二-低級烷氧磷酰基，如二甲氧磷酰基，二乙氧磷酰基，二丙氧磷酰基，二異丙氧磷酰基，亞乙二氧磷酰氧，二丁氧磷酰基等。
前述的被取代芳基的芳基部分，優選C6-14芳基，如苯基，萘基，蒽基等。這些基團均可被1～3個取代基所取代，如前面提到的C1-6烷基，鹵素，羥基，及C1-6烷氧基。被取代芳基的特例，包括4-氯苯基，3，4-二甲氧苯基，4-環乙基苯基，5，6，7，8-四氫-2-萘基等。
可被取代的芳烷基的芳烷基，優選C7-19芳烷基，如芐基、萘乙基、三苯甲基等。這些基團可被1～3個取代基核上取代，如前面提過的C1-6烷基，鹵素、羥基及C1-6烷氧基。被取代的芳烷基的特例包括4-氯芐基，3，4-二甲氧基芐基，4-環己芐基，2-(5，6，7，8-四氫-2-萘)乙基等。
可被取代的芳香雜環基團的芳香雜環，優選含有1～4個氮、氧或硫的5-或6-芳香雜環基團，如呋喃基，噻吩基，咪唑基，噻唑基，惡唑基，噻二唑基等。這些基團可被1～3個取代基所取代，如前面提及的C1-6烷基，鹵素、羥基及C1-6烷氧基。
當苯環被兩個烷基鄰位取代時，這些基團可形成分子式為-(CH2)m-的亞烷基，其中m為3～5的整數(如亞丙基、亞丁基、亞戊基)。當苯環被兩個烷氧基鄰位取代時，其可以形成用分子式為-O-(CH2)n-O-的二氧亞烷基，n為1～3的整數(如二氧次甲基，二氧乙氧基及三氧亞丙基)。此時，和苯環的碳原子形成5～7元環。
可被取代的烴基基團的烴基R，包括前面提到的烷基(優選C1-10烷基)，烯基(優選C2-10烯基)，芳香(優選C6-14芳香)，及芳烷基(優選C7-19芳烷基)，這些烴基的取代基包括前面提及的5或6元的芳香雜環基，鹵素，二烷氧磷酰基，膦酰基等。
R的優選例為非取代的C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基等。
酯化的羧基B，包括烷氧酰基，優選C1-10烷氧酰基(如甲氧酰基，乙氧酰基，丙氧酰基，丁氧酰基等);芳氧酰基，優選C6-14芳氧酰基(如苯氧酰基等);及芳烷氧酰基，優選C7-19芳烷氧酰基(如芐氧酰基等)。
酰胺化的羧基B優選分子式為-CONR1R2的氨基甲酰基，其中R1、R2各為氫原子、被取代烴基或5-或7-元雜環基團。
前面述及的可被取代的烴基基團中的烴基R1，R2，包括烷基(優選C1-10烷基)，烯基(優選C2-10烯基);芳基(優選C6-14芳基);芳烷基(優選C7-19芳烷基)。這些基團可被1～3個取代基所取代，如鹵素(氟、氯、溴、碘)，羥基，C1-6烷氧基、可被C1-6烷基取代的氨基(如二甲氨基，二乙氨基，二丙氨基等)，酰基(如C1-10烷酰基)取代的氨基(如乙酰胺基、丙酰胺基，苯甲酰胺基等);可被C1-6烷基取代的氨基甲酰基(如二甲基氨基甲酰基，乙氧基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基等);C1-6烷氧酰基(如甲氧酰基，乙氧酰基，丙氧酰基等);單或二烷氧磷酰基(如二甲氧磷酰基);膦酰基及芳香雜環基。
可被取代的5-到7-元雜環基團的5-到7-元雜環，R1，R2包括含一個硫、氮、或氧原子的5-到7-元雜環，含2～4個氮原子的5-或6-元雜環，含1-2個氮原子，和1個硫或氧原子的5-或6-元雜環。這些雜環中的每一個都可稠合到最多含有2個氮原子的六元環、苯環或含有一個硫原子的五元環。
上述的5-到7-元雜環的優選例，包括吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，噠嗪基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，惡唑基，吡啶〔2，3-d〕并嘧啶基，苯并吡喃基，1，8-二氮雜萘基，喹啉基，噻吩〔2，3-d〕并吡啶基，四唑基，噻二唑基，惡二唑基，三嗪基，三唑基，噻吩基，吡咯基，吡咯啉基，呋喃基，吡咯烷基，苯并噻吩基，吲哚基，咪唑啉基，呱啶基，呱啶子基，呱嗪基，嗎啉基，嗎啉代基等。
R1和R2可以
的形式，結合形成5元-7元環，這種環的特例包括嗎啉，呱啶，硫代嗎啉，高呱啶，呱啶，吡咯烷，噻唑烷，氮雜
等。
取代的烷基R1，R2的特例，包括三氟甲基，三氟乙基，二氟甲基，三氯甲基，2-羥乙基，2-甲氧乙基，2-乙氧乙基，2，2-二甲氧乙基，2，2-二乙氧乙基，2-吡啶甲基，3-吡啶甲基，4-吡啶甲基，2-(2-噻吩)-乙基，3-(3-呋喃)丙基，2-嗎啉乙基，3-吡咯丁基，2-呱啶子乙基，2-(N，N-二甲基-氨基)乙基，2-(N-甲基-N-乙基氨基)乙基，2-(N，N-二異丙基-氨基)乙基，5-(N，N-二甲氨基)戊基，N，N-二甲氨基甲酰乙基，N，N-二甲氨基甲酰戊基，乙氧酰甲基，異丙氧酰乙基，叔丁氧酰丙基，2-乙氧磷酰乙基，3-二丙氧磷酰丙基，4-二丁氧丁酰丁基，二氧亞乙基磷酰甲基，2-膦酰乙基，3-膦酰乙基等。取代芳烷基R1或R2的特例為，4-氯芐基，3-(2-氟苯基)丙基，3-甲氧芐基，3，4-二甲氧苯乙基，4-乙基芐基，4-(3-三氟甲基苯基)丁基，4-乙酰胺基芐基，4-二甲基氨基苯乙基，4-二乙氧磷酰芐基，2-(4-二丙氧磷酰甲基苯基)乙基等。被取代芳基R1或R2的特例，包括4-氯苯基，4-環己基苯基，5，6，7，8-四氫-2-萘基，3-三氟甲基苯基，4-羥苯基，3，4，5-三甲氧苯基，6-甲氧-2-萘基，4-(4-氯芐氧基)苯基，3，4-二氧次甲基苯基，4-(2，2，2-三氟乙氧)苯基，4-丙炔苯基，4-環己酰苯基，4-二甲氨基苯基，4-苯甲酰胺基苯基，4-二乙氧氨基甲酰苯基，4-叔丁氧酰苯基，4-二乙氧磷酰苯基，4-二乙氧磷酰甲苯基，4-(2-二乙氧磷酰乙基)苯基，2-二乙氧磷酰甲苯基，3-二乙氧磷酰甲苯基，4-二丙氧磷酰苯基，4-(2-膦酰乙基)苯基，4-膦酰甲苯基，4-膦酰苯基等。被取代的五到六元雜環R1，R2的特例包括5-氯-2-吡啶基，3-甲氧-2-吡啶基，5-甲基-2-苯并噻唑基，5-甲基-4-苯基-2-噻唑基，3-苯基-5-異惡唑基，4-(4-氯苯基)-5-甲基-2-惡唑基，3-苯基-1，2，4-噻二唑-5-基，5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，5-乙酰胺基-2-嘧啶基，3-甲基-2-噻吩基，4，5-二甲基-2-呋喃基，4-甲基-2-嗎啉基等。在以上提到的種類中，環A優選鹵素、烷基，或烷氧基取代的苯環。
取代基B優選烷氧酰基，或通式為-CONR1R2的基團，其中R1，R2可為氫原子，可被取代的烴基或可被取代的五到七元雜環。
取代基R優選氫原子，C1-10烷基，或苯基。
化合物Ⅰ或其鹽可由下列常規方法制備，例如，可用下列方法(A-E)，下面所提到的鹽與化合物(Ⅰ)的鹽相似或相同。
(1)方法A通式(Ⅰa′)的化合物
其中B′為一酯化的羧基，其它符號分別與以前定義相同。通式(Ⅰa′)所代表的化合物或其相應的鹽可由通式(Ⅱ)的化合物或其相應的鹽經環化反應制備。
酯化的羧基B′可與B的定義相同，因此，B′優選烷基酯，尤其是具有C1-6烷基的酯(如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，叔丁基，戊基，新戊基，己基等);或芳烷基酯，尤其是含有C7-19芳烷基的酯(如芐基，苯乙基，3-苯丙基等)。
環合反應與通常的Friedel-Crafts反應方法相同。
因此，該環合反應可以通過下列書中所述的方法進行““OrganicReactions，Vol2，page114，JohnWiley&Sons，Inc，NewYozk，1962”和“ShinJikkenKagakuKbza14，《有機化合物Ⅱ的合成與反應》Maruzen，1977”，例如，具體說，反應可按下列方法進行。
該反應通常在不干擾反應的溶劑中或是不用溶劑來進行。
上述溶劑包括芳香烴類(如苯、甲苯、二甲苯等);鹵化烴(如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等);醚(如乙醚，二惡烷，四氫呋喃等);硝基苯，硝基甲烷和二硫化碳，以及其各種混合溶劑。
該反應在路易斯酸存在下進行，路易斯酸的例子包括氫氟酸、硫酸、磷酸、五氧化二磷、三氯化鋁、四氯化錫及氯化鋅。
這些路易斯酸的比例優選為每摩爾化合物(Ⅱ)或其鹽用2-10摩爾路易斯酸。在任何情況下，反應溫度在大約-20℃-200℃范圍內，優選0℃～100℃。反應時間通常為大約30分鐘～約100小時，優選1～30小時。
(2)方法B通式(Ⅰa″)的化合物
(其中各符號均與前述定義相同)及其相應的鹽可以化合物(Ⅰa′)及其相應的鹽通過水解反應制備。
該水解反應按常規方法在水溶液或水中進行。
上述水溶液包括例如水與醇(如甲醇、乙醇等)，水與醚(如四氫呋喃、二惡烷等);水與酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等);亞砜(如二甲基亞砜等)或水與酮(如丙酮，丁酮等)的混合物。
該反應在堿或酸存在下進行反應。
上述堿可以是無機堿，如堿金屬碳酸鹽，(如碳酸鉀，碳酸鈉等)，堿金屬的氫氧化物(如氫氧化鉀，氫氧化鈉，氫氧化鋰等);或有機堿如各種烷氧化物(如甲氧基鈉，乙氧基鈉，叔丁氧基鉀等)。酸可以是無機酸，如鹽酸、硫酸、氫溴酸等，有機酸如醋酸，三氟醋酸等。優選相對于化合物(Ⅰa′)過量的酸或堿。堿的優選比例為化合物(Ⅰa′)的1。2-6倍當量數，酸的優選比例為化合物(Ⅰa′)的2-50倍當量數。
該反應通常在大約-20℃-150℃間進行，優選溫度為大約-10℃-100℃。
(3)方法C通式(Ⅰc)的化合物，
(其中B″為一酰胺化的羧基，其它符號同前述定義)，及其鹽可由化合物(Ⅰa″)及其鹽，通過酰胺化反應制備。
該反應通過化合物(Ⅰa″)或鹽與胺基化合物反應進行。
該胺基化合物優選下列通式(Ⅲ)的化合物
其中各符號都與以前的定義相同。化合物(Ⅰa″)或其鹽與胺基化合物之間的反應是以與肽合成中常用的縮合反應相同的方法進行的。
因此，該反應可以按下列書中所述的各種已知的方法進行，“M.BodanskyandM.A.OndettipePtideSyuthesis，Interscienle，NewYozk，1966，”“F.M.FinnandK.HofmaunTheproteins，Vol2，editedbyH.Nenrath&R.L.Hill，AcademicpressNewYozk，1976，”和“NoluoIzumiyaetalpePtideGoseinoKisotoZikken，Marnzen，1985，”例如，酰疊氮法、酰氯法、酸酐法、混合脫水法、二環己基碳二亞胺(DCC)法，活化酯法、伍德瓦德試劑K法、酰基二咪唑法，氧化還原法，DCC/HONB法等。
因此，反應可在下例的反應條件下進行。
起始胺基化合物與化合物(Ⅰa″)或其相應鹽的摩爾比大約為1～10。
反應在不干擾反應的溶劑中進行。
這些溶劑包括，例如酰胺(如二甲基甲酰胺等);亞砜(如二甲基亞砜等);吡啶類(如吡啶，甲基吡啶，二甲基吡啶等);鹵化烴(如氯仿、二氯甲烷等);醚(如四氫呋喃等)，腈類(如乙腈等)，以及這些溶劑的適宜的混合物。這些溶劑可在無水或有水條件下使用。
反應溫度通常在大約-20℃～50℃，優選約為-10℃～30℃。反應時間約為1～100小時，優選約為2～40小時。
(4)方法D通式(Ⅰd)的化合物
(其中“K”為1或2，其它符號均同前述)或其相應的鹽可由化合物(Ⅰa′)，(Ⅰa″)或(Ⅰc)(其中K′始終為0)或相應的鹽，通過氧化反應制備。
該反應按使用氧化劑的通常的氧化方法進行。
用于該反應的氧化劑為基本上不影響含硫雜環化合物骨架結構的溫和氧化劑，如過苯甲酸，間氯過苯甲酸，過氧化氫，過酸酯，偏高碘酸鈉，苯基二氯碘化物，臭氧，過氧化氫與次氯酸鈉，以上提到的為幾個優選例。
該反應在不干擾反應的有機溶劑中進行。
上述之溶劑包括芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等);鹵化烴(如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等);醚(乙醚，二惡烷，四氫呋喃等);醇(如甲醇，乙醇，丙醇等)，以及以上溶劑的各種混合溶劑。
當使用上述氧化劑的量與化合物(Ⅰa′)，(Ⅰa″)或(Ⅰc)(K′為0)或其相應鹽的量(摩爾數)相等或幾乎相等時，主要形成K″為1的化合物(Ⅰd)。當所用的氧化劑過量時，K″為1的化合物(Ⅰd)進一步被氧化，形成K″為2的化合物(Ⅰd)。
該反應在室溫或低于室溫下進行(30～20℃)，優選反應溫度為大約-50℃～20℃。
反應時間為大約30分鐘到10小時。
(5)方法E通式(Ⅰb)的化合物或相應鹽，可由化合物(Ⅰa′)，(Ⅰa″)，(Ⅰc)或(Ⅰd)，或其鹽通過還原反應制備。
該反應的起始反應物為方法A-D中任一反應所制備的具有通式(Ⅰ)的化合物，其中X為-CH(OH)-，即化合物(Ⅰb)及其相應的鹽。
該反應可按已知的還原方法進行，如在“ShinJikkenKagakuKoza，15-QxidationandReduction〔Ⅱ〕，Maruzen，1977”一書中所述的方法。
例如該反應通過用還原劑來處理化合物(Ⅰa′)，(Ⅰa″)(Ⅰc)或(Ⅰd)來進行。
所用還原劑可以是金屬及金屬鹽，例如金屬氫復合物(如堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉，硼氫化鋰等);金屬氫化物(如氫化鈉等)，有機錫(如氫化三苯錫等)，鎳和鋅化合物，以及由金屬轉移催化劑(如鈀、鉑、銠等)與氫結合而形成的催化還原體系。
該反應在不干擾反應的有機溶劑中進行。
上述有機溶劑，包括芳香烴(苯、甲苯、二甲苯等);鹵化烴(如氯仿、二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等);醚(如乙醚，二惡烷，四氫呋喃，乙烯甘醇單甲醚等);醇(如乙醇、甲醇、丙醇等);酰胺(如二甲基甲酰胺等)。這些溶劑根據使用的還原劑的類型而選擇使用。
反應溫度為0～130℃，優選10～100℃。
反應時間大約為1～24小時。
(6)方法F該方法為通過方法A-E中合成的含有單烷氧磷酰基或雙烷氧磷酰基的化合物，制備含有膦酰基的化合物的方法。
該反應用無機酸(如鹽酸、氫溴酸等)，或三烷基硅烷鹵化物，在不干擾反應的溶劑中進行。
當使用無機酸時(如鹽酸、氫溴酸)，溶劑可以是醇(如甲醇、乙醇、2-甲氧乙醇，1，2-亞乙基二醇、丙醇、丁醇等)，水，或其混合物。酸通常大量過量。反應溫度通常為10～150℃，優選30～100℃。反應時間為1～50小時。
當使用鹵化硅烷時(如氯化三甲基硅烷，溴化三甲基硅烷，碘化三甲基硅烷等)，溶劑可為鹵化烴(如四氯化碳，氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷等)或乙腈，或溶劑混合物。
鹵化硅烷對含單烷氧或雙烷氧磷酰基的化合物的比例通常為1～10當量比，優選2～5當量比。反應溫度為-30℃～100℃，優選-10℃～50℃。反應時間為30～100小時。
所得到的含硫雜環化合物可以利用通常的分離、純化方法分離和提純，如離心、減壓離心、溶劑提純、結晶、重結晶、再分配、層析等。同樣的分離提純方法也適用于下述的起始化合物的制備。
本發明的起始化合物(Ⅱ)可通過已知方法或與之類似的方法制備，如下列方法
在上式中，Z為離去基團;Y′為鹵原子，其余符號均同前述。
反應步驟1在這步反應中，化合物(Ⅴ)或相應的鹽與化合物(Ⅵ)及相應鹽在堿存在下，生成化合物(Ⅱa)或相應鹽。
所說的離去基團Z，包括鹵素(優選氯、溴、碘);酯化的活性羥基(如有機磺酸基如對甲苯磺酰氧基，C1-4烷磺酰氧基如亞甲基磺酰氧基);及有機磷酸基(如二苯磷酰氧基，二芐磷酰氧基，二甲磷酰氧基等)。
化合物(Ⅴ)或相應的鹽與化合物(Ⅵ)或相應的鹽的反應在不干擾反應的溶劑中進行。
溶劑包括，芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等);醚(如二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)，醇(如甲醇、乙醇、丙醇等);酯(如乙酸乙酯等);腈(如乙腈等)，吡啶類(如吡啶，二甲基吡啶等);酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等);亞砜(如二甲基亞砜等);鹵化烴(如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等);酮(如丙酮、2-丁酮等)，以及這些溶劑的混合物。
反應在堿存在下進行，無機堿如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉等;有機堿如氨，吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺等。
優選的堿與化合物(Ⅴ)或其鹽的摩爾比為1～5。
反應通常在-20℃～150℃間進行，優選溫度為-10～100℃。
反應物(Ⅴ)或其鹽可按下列書中所述方法進行，“ChempharmBull30，3580(1982)”，“ChempharmBull30，3601(1982)”反應步驟2在這步反應中，化合物(Ⅱa)或其相應鹽被鹵化得到化合物(Ⅱb)或其相應鹽。
該反應可按下列步驟進行。
例如，該反應可按下列書中方法進行。
“ShinZikkenKagakuKoza14，SynthesesandReactionsofOrganicComPounds〔Ⅱ〕，Maruzen，1977”因此，例如，該反應通過化合物(Ⅱa)或其鹽與鹵化劑，如氯化劑(如五氯化磷，亞硫酰氯，乙二酰氯等)反應來進行。
反應可在不干擾反應的溶劑中或不需溶劑進行。
上述溶劑包括芳烴(如苯，甲苯、二甲苯等);醚(如二惡烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷等);腈(如乙腈等);酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等);鹵化烴(如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等)，以及上述溶劑的混合物。此反應在加熱條件下進行(35℃～120℃)，反應時間約為1～20小時。
反應步驟3在這步反應中，化合物(Ⅱb)或其鹽經氧化反應，生成化合物(Ⅱa)或其鹽。
該反應以與方法D同樣方法進行。
化合物(Ⅱa)也可通過下列步驟合成。
在上式中，R1為低級烷基，其它符號均同前述。
反應步驟1在這步反應中，化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅶ)或其鹽在堿存在下，反應生成化合物(Ⅷ)。
離去基團Z包括，例如前面述及的基團。低級烷基R1的例子為C1-4烷基，如甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基。
化合物(Ⅴ)與化合物(Ⅶ)或其鹽的反應在不影響反應的溶劑中進行。
溶劑包括，例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等);醚(如二惡烷，四氫呋喃，二甲氧基乙烷等);酯(如乙酸乙酯等);酰胺(如N，N-二甲基甲酰胺等);亞砜(如二甲基亞砜等);鹵化烴(如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等);酮(如丙酮，2-丁酮等);以及溶劑的混合物。
該反應在堿存在下進行，這些堿包括無機堿，(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸氫鈉等);有機堿(如吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺等)。
反應中堿與化合物(Ⅴ)的摩爾比優選1～5。
該反應通常在-20℃～150℃間進行。優選大約-10℃～100℃。反應時間通常為30分鐘～10小時。
反應步驟2在此反應步驟中，化合物(Ⅷ)在堿存在下水解生成化合物(Ⅸ)。
該反應在不干擾反應的溶劑中進行，這些溶劑包括醇(如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、2-甲氧基乙醇等，以及水與這些醇的混合物)，四氫呋喃，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等。
該反應在堿存在下進行，包括無機堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀等)，氨水，或有機堿(二級胺，如二甲胺、二乙胺、嗎啉呱啶等)，等等。
堿與化合物(Ⅷ)的優選摩爾比為1～10。
該反應通常在-20℃～150℃進行，優選約為-10℃～80℃。
反應步驟3在這步反應中，化合物(Ⅸ)或其鹽與化合物(Ⅹ)或其鹽在堿存在下反應生成化合物(Ⅱa)及其鹽。
離去基團Z的例子為被鹵素(主要為氯、溴、或碘)活化了的羥基，或被酯化，如有機磺酸基(如對甲苯磺酰氧基)活化的羥基，C1-4烷基磺酰氧基，(如甲磺酰氧基)，及有機磷酸基(如二苯磷酰氧基，二芐磷酰氧基，二甲磷酰氧基等)。
化合物(Ⅸ)或其鹽與化合物(Ⅹ)或其鹽的反應在不干擾反應的溶劑中進行。
這些溶劑的例子為芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等);醚(如二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等);醇(如甲醇、乙醇、丙醇等);酯(如乙酸乙酯);腈(如乙腈等)，吡啶類(如吡啶、二甲基吡啶等);酰胺(如N，N-二甲酰胺等);亞砜(如二甲基亞砜等);鹵化烴(如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，1，2，2-四氯乙烷等);酮(如丙酮，2-丁酮等);以及這些溶劑的適當的混合物。
該反應是在堿存在下進行的，包括無機堿(如氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鉀，碳酸鈉，碳酸氫鈉等);有機堿(叔胺，如吡啶，三乙胺，N，N-二甲基苯胺等)。
堿與化合物(Ⅸ)的摩爾比優選1～5。
該反應通常在-20℃～150℃間進行，優選約為-10℃～100℃。
本發明中化合物(Ⅰ)的鹽，優選藥劑上可接受的鹽，這些鹽包括無機堿鹽，有機堿鹽，有機酸鹽，具有堿性或酸性氨基酸的鹽。無機堿基包括堿金屬(如鈉、鉀等)，堿土金屬(如鈣、鎂等);有機堿基包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、N，N-二芐基乙烯二胺、二乙醇胺等;無機酸包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硝酸硫酸等;有機酸包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、乙二酸、酒石酸、富馬酸、馬來酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、橡緣酸等;堿性或酸性氨基酸如精氨酸，賴氨酸，天冬氨酸，谷氨酸等，這里僅列舉了部分。
上述的各類鹽中，所說的堿基鹽為，當化合物(Ⅰ)在B上含有羧基，或/和，環A上或在取代基B或R中含有酸性基團(如羧基或磺基)時，所形成的任何一種及所有鹽。所謂的酸性鹽是指那些化合物(Ⅰ)在環A上或在取代基B或R中含有堿性基時所形成的鹽。
化合物(Ⅰ)或其鹽的毒性很低，例如，在實例18和22中合成的化合物，以300mg/kg的劑量給小鼠口服用藥時，無一例死亡。本發明中的化合物(Ⅰ)和鹽，具有極好的骨重吸收抑制活性。因此，它們能有效地抑制人體中骨的溶解和減少。此外，化合物(Ⅰ)或其鹽具有骨形成促進作用。
因此，本發明中的化合物(Ⅰ)或其鹽可以完全地用于人及家畜，防止和治療由于骨重吸收引起的疾病，如骨質疏松癥。
化合物(Ⅰ)或其鹽，可通過口服或其它方式(如肌注或靜注)給藥。
常用的口服制劑包括液體或固體劑型，如片劑(包括糖衣片或膜衣片)，丸劑，顆粒劑，粉劑，膠囊(包括軟膠囊)，糖漿，酏劑，乳劑，混懸劑等。
這些口服制劑，可以按已知方法，用藥劑工作中常用的載體或輔料稀釋化合物(Ⅰ)或藥劑學上可接受的鹽來制備。
例如，這些載體或輔料，包括粘合劑(如糖漿，阿拉伯膠，明膠，山梨醇，黃蓍膠，聚乙烯吡咯烷酮等);填充劑(如乳糖，蔗糖，及其它糖類，玉米淀粉，磷酸鈣，甘氨酸等);潤滑劑(如硬脂酸鎂，滑石，聚乙二醇，二氧化硅等);崩解劑(如馬鈴薯淀粉);潤滑劑(如十二烷基磺酸鈉)等等。
非腸道給藥的劑型，包括各種注射劑，(如皮下，皮內，肌注、及其它注射劑)及栓劑等。
注射劑的制備可按下列已知方法進行，如化合物(Ⅰ)或其鹽在無菌的水或油介質中混懸或乳化，注射用水性介質包括生理鹽水及各種等滲溶液，必要時，可在注射劑中使用助懸劑如縮甲基纖維素鈉或非離子型表面活性劑。油性介質包括芝麻油，大豆油等，苯甲酸芐酯、芐醇也可作為助溶劑使用，如此制備的注射劑裝于適宜的安瓿中。
也可以在制劑中加入具有骨重吸收抑制活性的其它活性成份(如Ipriflavone，依吡黃酮)，以得到具有更強骨重吸收抑制活性的產品。
化合物(Ⅰ)或其鹽，可用作骨重吸收引起的疾病(如骨質疏松癥)的預防和治療劑，化合物(Ⅰ)及其鹽的每日劑量，取決于患者的病情與體重，給藥方式及其它因素。體重大約為50kg的成年人的口服劑量為1～500mg，優選15～300mg。活性成份(化合物(Ⅰ)或其鹽)和其制劑每天給藥1～3次。
本發明所提供的化合物(Ⅰ)及其相應鹽，具有很強的骨重吸收抑制，骨代謝促進和骨形成促進活性，其可用于預防和治療人及動物由于骨重吸收引起的疾病(如骨質疏松癥)。
化合物(Ⅰ)或其鹽具有微弱毒性，可以安全使用。
下列實驗，參考實例與工作實例，意在進一步說明本發明，并非限制本發明的范圍。
實驗1，骨重吸收抑制的研究骨重吸收抑制活性根據Raisz的方法測定“JournalofClinicalInvestigation(J.ClinInvesf)44，103～116(1965)”。
因此，一只SPrague-Dawley種大鼠，在懷孕第19天，皮下注射50μCi的45Ca(鈣的放射性同位素，以CaCl2的形式)。次日，動物被剖腹，無菌地取出胚胎。大鼠胚胎左右兩側肱骨(橈骨和尺骨)被離體，并在顯微鏡下解剖，盡可能剝離除去結締組織及軟骨，以準備骨組織樣本。每塊骨均在Fitton-Jackson改進的含有2mg/ml牛血清白蛋白的0.6ml BGJ培養基(由GIBCO實驗室而得商品名)中于37℃培養1小時，當試驗化合物以最終所加濃度為10μg/ml加到上述培養基中后，再繼續培養2小時，測定培養基及骨中的45Ca放射活性，從骨中釋放到培養基中的45Ca的比率(%)根據下式計算。
A＝ (B)/(B+C) ×100A＝45Ca從骨釋放到培養基中的比率(%)B＝培養基中45Ca的量C＝骨中45Ca的量。
同一動物的胚胎骨不加試驗化合物進行2天類似的培養做為對照。
每組五塊骨的數據取平均，治療組與空白組的數據的比率(%)可測出，結果列于表1。
注1)2-氧化物注2)2，2-二氧化物
表1表明，本發明的化合物與對照組對比可抑制45Ca的釋放44～88%，因此具有極好的骨重吸收抑制活性。
試驗2骨質疏松癥治療的研究為10周的Sprague-Dawley種大鼠進行卵巢切除術，并從術后即日，給大鼠口服試驗化合物，劑量為每周6天共3周，或共給藥18天。最后一次用藥的次日，每只大鼠的右側股骨被切除，并用軟X-射線裝置進行X-射線拍攝(SoftexCSM，Softex)。利用顯微密度儀(pDM-5，KonicaMedical)，對軟X-射線膠片上的股骨橫斷面從距遠端及從密度波形十五分之一點進行掃描。根據Inoue等人在〔JournalofJaPaneseOrthoPedicAssociation(J.JPnOrthoPAss)571923(1983)〕中描述的顯微密度儀法，計算出骨密度。
軟X-射線拍照后，股骨遠端三分之一與長軸成直角切除，用清洗泵洗掉骨髓后，股骨部分放于磁坩堝中，于烤箱中110℃干燥24小時，稱量干重。
含有骨的磁坩堝轉入馬福爐中(Fp-41，YamatoChemical)于500℃加熱3小時，800℃加熱2小時，稱量鈣化骨及灰重。
每組7只大鼠右側股骨測量的平均值±標準誤差可測出，結果見表2-4。
從表2到表4可明顯地看出，本發明的化合物可有效地預防骨質損失并抑制體內鈣從骨中釋出。
下列參考及工作實例中所用符號具有下列意S單峰，d雙峰，t三重峰，q四重峰，dd雙、雙峰，m多重峰，br寬峰，J偶合常數，THF四氫呋喃，DMFN，N-二甲基甲酰胺。
參考實例1于冰浴冷卻的含有48.0g三氯化鋁的二氯甲烷溶液(500ml)中，依次滴加48.0g草酰氯和48.0g苯基環己烷，混合物冰浴攪拌30分鐘，反應混合物倒入冰水中，分離出有機層，水層用氯仿提取，提取物與有機層合并，水洗，MgSO4干燥，減壓蒸餾濃縮得4-環己基苯基乙醛酰乙酯。(68.0g，收率87%)，沸點163～165℃/0.3mmHg。NMR(δpPm，CDCl3)1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.4-2.1(8H，m)，2.60(1H，m)，4.43(2H，q，J＝7Hz)，7.34(2H，d，J＝9Hz)，7.96(2H，d，J＝7Hz)。
參考實例2與參考實例1同樣方法，得5，6，7，8-四氫-2-萘乙醛酰乙酯，收率80%，沸點152～154℃/0.5mmHg。NMR(δppm，CDCl3)1.41(3H，t，J＝7Hz)，1.8(4H，m)，2.8(4H，m)，4.44(2H，q，J＝7Hz)，7.18(1H，q，J＝9Hz)，7.7(2H，m)。
參考實例3與參考實例1同樣方法，得3，4-二甲氧苯基乙醛酰乙酯，收率78%，沸點158～160℃/0.1mmHg。NMR(δppm CDCl3)1.38(3H，t，J＝7Hz)，3.93(3H，S)，3.95(3H，s)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，6.91(1H，d，J＝8Hz)，7.5-7.7(2H，m)。
參考實例4同參考實例1的方法，得到3，4-二氧亞乙基苯基乙醛酰乙酯，收率86%，沸點172～175℃/0.5mmHg。
參考實例5同參考實例1的方法，得到4-己基苯基乙醛酰乙酯，收率84%，沸點160～162℃/0.5mmHg。NMR(δppm，CDCl3)0.87(3H，t，J＝7Hz)，1.40(3H，t，J＝7Hz)，1.2～1.8(8H，m)，2.67(2H，t，J＝7Hz)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，7.28(2H，d，J＝9Hz)，7.90(2H，d，J＝9Hz)。
參考實例6于含有2.0g硼氫化鈉的100ml乙醇溶液中，滴加冰浴冷卻的含有5，6，7，8-四氫-2-萘乙醛酰乙酯34.5g的乙醇溶液200ml，滴加完后，加入6ml冰醋酸，反應混合物倒入水中，用氯仿提取，氯仿層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得到油狀的2-羥基-2(5，6，7，8-四氫-2-萘)乙酸乙酯。(34.5g，收率99%)。
NMR(δppm，CDCl3)1.22(3H，t，J＝7Hz)，1.8(4H，m)，2.7(4H，m)，3.32(1H，d，J＝6Hz)，4.0-4.4(2H，m)，7.1(3H，m)。
參考實例7同參考實例6的方法，得到2-羥基-2-(4-環己基苯基)乙酸乙酯，收率83%沸點85～86℃(乙醇)元素分析C16H22O3理論值C，73.25;H，8.45實際值C，73.26;H，8.46參考實例8同參考實例6的方法，得到油狀的2-羥基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酰乙酯，收率82%NMR(δppm，CDCl3)1.21(3H，t，J＝7Hz)，3.10(1H，d，J＝6Hz)，3.87(6H，S)4.21(2H，q，J＝7Hz)，5.07(1H，d，J＝6Hz)，6.7-7.0(3H，m)。
參考實例9同參考實例6的方法，得到2-羥基-2-(3，4-二氧亞乙基苯基)乙酰乙酯油狀物，收率74%。
NMR(δppm，CDCl3)1.24(3H，t，J＝7Hz)3.41(1H，d，J＝6Hz)，4.1-4.4(2H，m)，4.26(4H，S)，5.04(1H，d，J＝6Hz)，6.8-7.0(3H，m)。
參考實例10同參考實例6的方法，得到2-羥基-2-(4-己基苯基)乙酸乙酯油狀物。收率98%。
NMR(δppm，CDCl3)0.86(3H，t，J＝7Hz)1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.1-1.8(8H，m)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，4.0-4.4(2H，m)，5.11(1H，S)，7.13(2H，d，J＝9Hz)，7.32(2H，d，J＝9Hz)。
參考實例11于52g的2-羥基-2-(4-環己基苯基)-乙酸乙酯中，加入100ml亞磺酰氯，混合物回流一小時，反應混合物減壓濃縮，殘留的油狀物用水稀釋，乙醚提取，醚層用水洗，MgSO4干燥、減壓蒸餾得2-氯-2-(4-環己基苯基)乙酸乙酯，(50g，收率89%)。沸點160-162℃/0.5mmHg。
NMR(δPPm，CDCl3)1.24(3H，t，J＝7Hz)1.2-2.0(10H，m)，2.5(1H，m)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，5.3(1H，S)，7.18(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)參考實例12同參考實例11的方法，得到2-氯-2-(5，6，7，8-四氫-2-萘基)乙酸乙酯油狀物，收率89%沸點139～141℃/0.5mmHg。
NMR(δppm，CDCl3)1.24(3H，t，J＝7Hz)1.8(4H，m)，2.7(4H，m)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，5.26(1H，S)，7.0-7.2(3H，m)參考實例13同參考實例11的方法，得到2-氯-2-(3，4-二氧亞乙基苯基)乙酸乙酯油狀物，收率90%，沸點165-167℃/0.3mmHgNMR(δppm，CDCl3)1.27(3H，t，J＝7Hz)4.1-4.4(2H，m)，4.27(4H，S)，5.25(1H，S)，6.8-7.1(3H，m)。
參考實例14同參考實例11的方法，得到2-氯-2-(4-己基苯基)乙酸乙酯油狀物。沸點152-155℃/0.5mmHgNMR(δppm，CDCl3)0.88(3H，t，J＝7Hz)1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.1-1.8(8H，m)，2.60(2H，t，J＝7Hz)，4.1-4.4(2H，m)，5.33(1H，S)，7.19(2H，d，J＝9Hz)，7.40(2H，d，J＝9Hz)。
參考實例15于含有19.5g的2-羥基-2-(3，4-二甲氧基苯基)乙酸乙酯的200ml苯溶液中，于50℃滴加三溴化硼8.18ml，反應混合物于60℃攪拌1小時，隨后依次用水，飽和NaHCO3水溶液、及水洗滌，用MgSO4干燥，蒸除苯，其余部分經硅膠層析，從乙酸乙酯-正己烷(1∶3，V/V)洗脫液中，得油狀物2-溴-2-(3，4-二甲氧苯基)乙酸乙酯，(18.5g，收率75%)。NMR(δppm，CDCl3)1.27(3H，t，J＝7Hz)，3.86(3H，S)，3.89(3H，S)，4.23(2H，q，J＝7Hz)，5.31(1H，S)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.0-7.2(2H，m)。
參考實例16于400ml丙酮中溶入50g的4-環己基苯胺，加入147g47%的HBr水溶液，隨后在0～5℃滴加含有21.6gNaNO2的30ml水溶液。混合物于5℃繼續攪拌30分鐘，隨后加熱到15℃，加入147g丙烯酸甲酯，劇烈攪拌，將1gCu2o分次少量加入，劇烈反應并放出氮氣，當氮氣釋放完后，反應混合物繼續攪拌2小時，濃縮，殘余物用水稀釋，乙酸乙酯提取。乙酸乙酯層用水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得到2-溴-3-(4-環己基苯基)丙酰甲酯油狀物(91g，收率98%)NMR(δppm.CDCl3)1.2-2.0(10H，m)，2.5(1H，m)，3.15(1H，d，d，J＝14和7Hz)，3.43(1H，d，d，J＝14和17Hz)，3.70(3H，S)，4.37(1H，t，J＝7Hz)，7.10(4H，S)參考實例17于含有2-氯-2-(5，6，7，8-四氫2-萘基)乙酸乙酯(32g)的丙酮溶液(50ml)中，加入巰基乙酸(14g)，K2CO3(52.7g)和丙酮(250ml)的混合物，回流5小時后，減壓濃縮，剩余物倒入水中并用乙醚提取，水層經濃鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層經水洗、MgSO4干燥，再經濃縮，殘余物經硅膠層析，從氯仿-乙酸乙酯-甲醇(20∶2∶1V/V)洗脫液中，得到乙氧甲酰(5，6，7，8-四氫-2-萘基)-甲基硫代乙酸油狀物。(31.8g，收率81%)NMR(δppm，CDCl3)1.23(3H，t，J＝7Hz)1.8(4H，m)，2.7(4H，m)，3.07(1H，d，J＝15Hz)，3.30(1H，d，J＝15Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.79(1H，S)，6.9-7.2(3H，m)。
參考實例18同參考實例17的方法，得到乙氧甲酰(3，4-二甲氧苯基)-甲硫基乙酸。收率98%。
NMR(δppm，CDCl3)1.23(3H，t，J＝7Hz)3.18(2H，dd，J＝21和15Hz)，3.87(6H，S)，4.20(2H，q，J＝7Hz)，4.81(1H，S)，6.7-7.1(3H，m)，9.40(1H，寬峰)。
參考實例19同參考實例17的方法，得到乙氧甲酰(4-環己基苯基)甲硫基乙酸油狀物，(收率85%)。
NMR(δppm，CDCl3)1.23(3H，t，J＝7Hz)，1.2-2.0(8H，m)，2.5(1H，m)3.18(2H，dd，J＝21和15Hz)，4.18(2H，q，J＝7Hz)，4.83(1H，S)，7.17(2H，d，J＝9Hz)，7.38(2H，d，J＝9Hz)。
參考實例2046.5g三乙胺，滴加到冰浴冷卻的，20.8g巰基乙酸，58g 2-氯-2-(4-正己基苯基)乙酸乙酯及250ml DMF的混合物中，滴加完后，冰浴冷卻下繼續攪拌1小時，所得到的反應混合物倒入水中，并用乙醚提取，水層經濃鹽酸酸化，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，MgSO4干燥，濃縮，得乙氧甲酰(4-己基苯基)甲硫基乙酸63.5g，收率92%。
NMR(δppm，CDCl3)0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.26(3H，t，J＝7Hz)，1.1-1.8(8H，m)，2.59(2H，t，J＝7Hz)，3.11(1H，d，J＝15Hz)，3.30(1H，d，J＝15Hz)，4.1-4.4(2H，m)，4.84(1H，S)，7.26(2H，d，J＝9Hz)，7.35(2H，d，J＝9Hz)。
參考實例21同參考實例20的方法，得到甲氧甲酰基苯基甲硫基乙酸油狀物，收率98%。
NMR(δppm，CDCl3)3.11(1H，d，J＝15Hz)，3.31(1H，d，J＝15Hz)，3.75(3H，S)，4.90(1H，S)，7.3-7.5(5H，m)。
參考實例22同參考實例20的方法，得到甲氧甲酰基(4-氯苯基)甲硫基乙酸油狀物，收率87%。
NMR(δppm，CDCl3)3.03(1H，d，J＝15Hz)3.35(1H，d，J＝15Hz)，3.67(3H，S)，4.81(1H，S)，7.1-7.5(4H，m)。
參考實例23同參考實例20的方法，得到乙氧甲酰(3，4-二氧亞乙基苯基)甲硫基乙酸油狀物，收率97%。
NMR(δppm，CDCl3)1.26(3H，t，J＝7Hz)，3.13(1H，d，J＝15Hz)，3.30(1H，d，J＝15Hz)，4.1-4-4(2H，m)，4.26(4H，S)，4.78(1H，S)，6.8-7.1(3H，m)。
參考實例24同參考實例20的方法，得到2-〔乙氧甲酰(4-環己基苯基)甲硫基〕丙酸油狀物。收率89%。
NMR(δppm，CDCl3)1.1-2.0(16H，m)，2.5(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7Hz)，4.1-4.4(2H，m)，4.88(1H，S)，7.1-7.4(4H，m)。
參考實例25同參考實例20的方法，得到2-甲酰甲硫基-3-(4-環己基苯基)丙酸油狀物，收率84%。
NMR(δppm，CDCl3)1.2-1.9(10H，m)，2.5(1H，m)，2.96(1H，d.d，J＝15和7Hz)3.35(1H，d，J＝16Hz)，3.49(1H，d，J＝16Hz)，3.52(1H，d.d，J＝15和7Hz)，3.68(3H，S)，3.6-3.8(1H，m)，7.12(4H，S)。
參考實例26-41與參考實例1基本相同方法，得表5中的化合物。
參考實例42-57與參考實例6基本相同的方法，得表6中化合物。
參考實例58-73與參考實例11基本相同的方法，得表7中化合物，
表7(續)-47-參考實 R1，R2收率熔點施例號(%)(℃/mmHg)68 2-CH3，4-CH393 115-118/0.569 3-CH3，4-CH390 118-120/0.770 3-C2H5，4-C2H5定量注3)71 2-(CH3)2CH-，4-(CH3)2CH- 95 129-132/0.572 3，4-(CH2)3- 92 128-132/0.373 3，4-(CH2)5- 89 145-148/0.2注1)NMR(δppm，CDCl3)1.26(3H，t，J＝7)，2.36(3H，s)，4.1-4.3(2H，m)，5.32(1H，s)，7.19(2H，d，J＝9)，7.38(2H，d，J＝9)2)NMR(δppm，CDCl3)1.24(3H，t，J＝7)，1.3-2.1(12H，m)，2.7(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7)，5.30(1H，s)，7.18(2H，d，J＝9)，7.40(2H，d，J＝9)3)NMR(δppm，CDCl3)1.20(6H，t，J＝7)，1.26(3H，t，J＝7)，2.66(4H，q，J＝7)，4.23(2H，q，J＝7)，5.31(1H，s)，7.1-7.3(3H，m)
參考實例74-90與參考實例20基本相同方法，得表8中的化合物。
<
>
參考實例91硫代醋酸鉀(CH3COSK，8.31g)，分少量多次加到含有2-氯-2-(3，4-二甲基苯基)乙酸乙酯(15g)的DMF(80ml)溶液中，混合物室溫攪拌2小時，隨后，倒入水中，用乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得到2-乙酰硫基-2-(3，4-二甲苯基)乙酰乙酯油狀物16.5g，收率94%。
NMR(δppm，CDCl3)1.22(3H，t，J＝7Hz)，2.21(6H，S)，2.30(3H，S)，4.0-4.35(2H，m)，5.2(1H，S)，7.05-7.2(3H，m)。
參考實例92將21.6g嗎啉于室溫下，滴加到含2-乙酰硫基-2-(3，4-二甲苯基)乙酸乙酯16.5g的甲醇溶液中(80ml)。于同樣溫度下繼續攪拌2小時，反應混合物倒入水中，用2N-HCl酸化，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，殘余物經硅膠層析，氯仿-正己烷(1∶3，V/V)洗脫，得到2-硫-2-(3，4-二甲苯基)乙酸乙酯油狀物(8.8g，63%)NMR(δppm，CDCl3)1.23(3H，t，J＝7Hz)，2.23(6H，寬單峰)，2.53(1H，d，J＝7.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7Hz)，4.60(1H，d，J＝7.5Hz)，7.0-7.3(3H，m)。
參考實例934.5g的2-硫-2-(3，4-二甲苯基)乙酸乙酯，3.3g2-溴丁酸，5.5g碳酸鉀，及30mlDMF的混合物于室溫下攪拌1小時，隨后倒入水中，并用醚提取，水層經濃鹽酸酸化，醚提取，醚層用水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得到2-〔2氧甲酰基-(3，4-二甲苯基)甲硫基〕丁酸油狀物。(5.5g，89%)NMR(δppm，CDCl3)0.9-1.1(3H，m)，1.1-1.3(3H，m)，1.6-2.0(2H，m)，2.25(6H，S)，2。97(1H×1/2，t，J＝7Hz)，3。38(1H×1/2，t，J＝7Hz)，4.1-4.3(2H，m)，4.78(1H×1/2，S)，4.80(1H×1/2，S)，7.0-7.3(3H，m)。
參考實例94-97與參考實例93基本相同的方法，得到表9的油狀化合物。
實施例1在溶有71g甲氧甲酰(4-氯苯基)甲基硫代乙酸的400mlTHF中，加入39g草酸氯后，加入5滴DMF，于室溫放置過夜，濃縮，剩余物溶于100ml CH2Cl2，在冰浴冷卻時，將之滴加入含有AlCl3(69g)的CH2Cl2(400ml)混懸液中，滴加完后，混合物于室溫攪拌3小時，倒入冰水中，分出有機層，水層用氯仿提取，與有機層合并，水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，剩余物硅膠層析，乙醚-正己烷(1∶1，V/V)洗脫得結晶6-氯-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰甲酯27g，乙酸乙酯-正己烷重結晶得無色片狀結晶。熔點118～119℃。元素分析C11H9O3SCl計算值C51.47H3.53實際值C51.40H3.58在混懸有21.5g6-氯-3。4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰甲酯的甲醇(100ml)中，加入70ml 2N-KOH，室溫攪拌1小時，反應液倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗MgSO4干燥，蒸去溶劑，得6-氯-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸(18.8g，收率93%)乙酸乙酯重結晶得無色棱晶，熔點220～221℃元素分析C10H7O3SCl計算值C.49.49，H.2.91實際值C.49.51，H.2.91實施例2在溶有63g乙氧甲酰(4-正己苯基)甲基硫乙酸的500ml乙醚中，加入33g亞硫酰氯，5滴吡啶，混合物回流30分鐘，濃縮，剩余物溶于50mlCH2Cl2中，滴加到冰浴冷卻的含有50gAlCl3的CH2Cl2(350ml)混懸液中，滴加完后反應物在冰浴下繼續攪拌3小時，倒入冰水中，分離有機層，水層用氯仿提取，氯仿層與有機層合并，水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，剩余物硅膠層析，乙醚-正己烷(1∶2，V/V)洗脫，得油狀物6-正己基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯(42g，收率70%)。
NMR(δppm，CDCl3)0.83(3H，t，J＝7Hz)，1.2-1.7(8H，m)，1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.64(2H，t，J＝7Hz)，3.27(1H，d，d，J＝16和1Hz)，4.24(2H，q，J＝7Hz)4.27(1H，dd，J＝16和1Hz)，4.41(1H，S)，7.1-7.4(2H，m)，7.94(1H，d，J＝2Hz)。
在混懸有41g的6-正己基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯的150ml甲醇中，加入150ml2N-KOH，室溫攪拌1小時，反應液倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得6-正己基-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸27.5g，收率74%，乙醚-己烷重結晶，得無色片晶，熔點66～67℃元素分析C16H20O3S計算值C，65.72;H，6.89實際值C，65.73;H，6.90
實施例3與實施例2同樣方法，得6-環己基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1甲酰乙酯收率69%，正己烷重結晶，得無色棱晶。
熔點51～52℃元素分析C18H22O3S計算值C67.89;H6.96。
實際值C68.08;H7.01。
在混懸有52g6-環己基-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯的200ml甲醇中，加入100ml 2N-KOH，反應室溫攪拌1小時，倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗MgSO4干燥，蒸去溶劑，得6-環己基-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸(33g，收率73%)，乙酸乙酯-正己烷重結晶，得無色片晶，熔點171-172℃元素分析C16H18O3S計算值C，66.18;H，6.25，實際值C，66.16;H，6.28。
實施例4與實施例2同樣方法，得油狀物3、4、6、7、8、9-六氫-1H-萘并〔2，3-C〕噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯。
收率81%。
NMR(δppm，CDCl3)1.27(3H，t，J＝7Hz)1.75(4H，m)，2.75(4H，m)，3.19(1H，d，J＝16Hz)，4.18(1H，d，J＝16Hz)，4.19(2H，q，J＝7Hz)，4.31(1H，S)，6.87(1H，S)，7.81(1H，S)。
在混懸有2.9g3，4，6，7，8，9-六氫-1H-萘并〔2，3-C〕噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯的20ml甲醇中，加入10ml 2N-KOH，室溫攪拌1小時，倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得3，4，6，7，8，9-六氫-1H-萘并〔2，3-C〕噻喃-4-酮-甲酸(2.3g，收率89%)，乙酸乙酯重結晶，得無色棱晶熔點204～205℃元素分析 C14H14O3S計算值C，64.10;H，5.38，實際值C，64.38;H，5.40。
實施例5與實施例2同樣方法，得油狀物，6.7-二氧亞乙基-3，4-二氯-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯，收率73%。
NMR(δppm，CDCl3)1.31(3H，t，J＝7Hz)3.21(1H，dd，J＝16和1Hz)，4.15-4.35(6H，m)，6.72(1H，S)，7.66(1H，S)。
在混懸有55g 6.7-二氧亞乙基-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯的200ml乙醇中加入200ml 2N-NaOH，室溫攪拌1小時，反應液倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑得6.7-亞乙二氧-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸(32.5g，收率65%)。乙酸乙酯重結晶得無色棱晶，熔點207～208℃元素分析 C12H10O5S計算值C，54.13，H，3.79，實際值C，54.37，H，3。82。
實施例6同實施例2同樣方法，得油狀物3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰甲酯，收率73%。
NMR(δppm，CDCl3)3.25(1H，d，J＝24Hz)3.77(3H。S)，4.26(1H，d，J＝24Hz)，4.47(1H，S)，7.0-7.5(5H，m)，7.9-8.1(1H，m)。
在混懸有32g 3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰甲酯的150ml甲醇中，加入150ml 2N-KOH，室溫攪拌1小時，反應液倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥蒸去溶劑得3.4-二氯-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸，(22g，收率73%)，乙酸乙酯-正己烷重結晶，得無色棱晶。
熔點124-125℃元素分析C10H6O3S計算值C，57.68;H，3.87。
實際值C，57.88，H，3.90。
實施例7與實施例2同樣方法，得6，7-二甲氧-3。4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯，收率69%，甲醇重結晶，得無色棒晶。
熔點82-83℃元素分析C14H16O5S計算值C，56.74，H，5.44，實際值C，56.95，H，544。
在混懸有6g的6，7-二甲氧-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯的20ml甲醇中加入15ml 2N.KOH，混合物室溫攪拌1小時，反應液倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得6.7-二甲氧-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸，(4.4g，收率82%)，甲醇重結晶，得無色棱晶，熔點212-213℃元素分析C12H12O5S計算值C，53.72;H，4.51實際值C，53.76，H，4.61實施例8與實施例2同樣方法，得7-環己基-1，2-4，5-四氫-3-苯并噻
(benzothiepin)-5-酮-2-甲酰甲酯，收率76%。
NMR(δppm，CDCl3)1.2-2.0(10H，m)，2.55(1H，m)，3.21(1H，d.d，J＝14和5Hz)3.4(1H，m)，3.41(1H，d，J＝18Hz)，3.63(1H，d，d，J＝14和5Hz)，3.81(3H，S)4.00(1H，d，J＝18Hz)，7.15(1H，d，J＝8Hz)，7.36(1H，d，d，J＝8和2Hz)，7.77(1H，d，J＝2Hz)。
在混懸有40g7-環己基-1，2，4，5-四氫-3-苯并噻
-5-酮-2-甲酰甲酯的150ml甲醇中加入100ml 2N-KOH，混合物室溫下攪拌1小時，反應物倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得7-環己基-1，2，4，5-四氫-3-苯并噻
-5-酮-2-甲酸(27.5g。收率72%)。乙酸乙酯重結晶得無色片晶，熔點210-211℃元素分析C17H20O3S計算值C，67.08，H，6.62。
實際值C，67.25，H，6.63。
實施例9與實施例2同樣方法，得6-環己基-t-3-甲基-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-1-甲酰乙酯，收率80%NMR(δppm，CDCl3)1.32(3H，t，J＝7Hz)1.45(3H，d，J＝7Hz)，1.2-1.9(10H，m)2.55(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7Hz)4.43(1H，q，J＝7Hz)，4.43(1H，S)，7.12(1H，d，J＝8Hz)7.36(1H，dd，J＝8和2Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)。
在混懸含有11.5g6-環己基-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯的50ml甲醇中，加入40ml 2N-KOH，混合物于室溫攪拌1小時，反應液倒入水中，酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得6-環己基-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-1-甲酸(7.4g，收率70%)乙酸乙酯重結晶，得無色片晶，熔點185-186℃元素分析C17H20O3S計算值C，67.08，H，6.62。
實際值C，67.33，H，6.68。
實施例10在溶有500mg 6-環己基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸的10ml DMF中加入365mg 85%的二乙基磷酸氰酯，混合物在冰浴中攪拌30分鐘，然后加入160mg 3-氨基吡啶和202mg三乙胺，在冰浴冷卻下進一步攪拌1小時，倒入水中，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥蒸去溶劑，得6-環己基-N-(3-吡啶基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺(490mg，收率79%)。乙酸乙酯-正己烷重結晶，得無色片晶。
熔點194-195℃。
元素分析C21H22N2O2S計算值C，68.82，H，6.05，N，7.64。
實際值C，68.59，H，5.90，N，7.63。
實例11-55與實例10同樣方法，得表10中化合物。
注1)1，3-反式異構體2)氯化氫實例561.0g7-環己基-1，2，4，5-四氫-3-苯并噻
-5-酮-2-甲酸和2ml亞硫酰氯混和物加熱回流30分鐘，然后濃縮，剩余油狀物溶于5mlCH2Cl2中，于室溫滴加到含有757mg4-二乙氧磷酰苯胺的吡啶(10ml)溶液中，室溫攪拌30分鐘，濃縮，剩余物用1NHCl 50ml稀釋，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得7-環己基-N-(4-二乙氧磷酰苯基)-1，2，4，5-四氫-3-苯并噻
-5-酮-2-甲酰胺(760mg，收率45%)。己醇重結晶，得無色棱晶。
熔點222-223℃元素分析C27H34NO5pS計算值C，62.90，H，6.65，N，2.72。
實際值C，62.79，H，6.55，N，2.71。
實例57-58與實例56同樣方法，得表11中化合物。
實例59102mg硼氫化鈉加到含有7-環己基-N-(3，4-二氧次甲基苯基)-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺(1.1g)的乙醇(20ml)溶液中，室溫攪拌2小時，加1ml醋酸，反應液倒入水中，乙酸乙酯提取，酯層依次用水，飽和NaHCO3溶液和水洗滌，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得7-環己基-N-(3。4-二氧次甲基苯基)-C-4-羥基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-r-1-甲酰胺(0.97g，收率88%)。乙酸乙酯重結晶，得無色棱晶，熔點208-209℃元素分析C23H25NO4S計算值C，67.13，H，6.12，N，3.40實際值C，66.91，H，6.19，N，3.15實例60-62與實例59相同方法，得表12中化合物。
注1粉末，1，4-順-和反-異構體的2∶1混合物2粉末，1，4-順-和反-異構體的3∶1混合物3重結晶，2，5-順-和反-異構體的2∶1混合物實例63間氯過苯甲酸(70%，662mg)的氯仿溶液(5ml)加到冰浴冷卻的7-環己基-N-(3.4-二氧次甲基苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺(1.1g)的氯仿(15ml)溶液中，冰浴冷卻下，攪拌1小時，反應液依次用水，飽和NaHCO3溶液，水洗滌，MgSO4干燥，蒸除溶劑，剩余物硅膠層析，乙酸乙酯-正己烷(2∶3，V/V)洗脫，蒸去溶劑，從第一洗脫帶中得7-環己基-N-(3.4-二氧次甲基苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺-2.2-二氧化物(0.28g，收率23%)。乙酸乙酯-正己烷重結晶，得無色針晶。
熔點224-225℃元素分析C23H23NO6S計算值C，62.57;H，5.25;N，3.17。
實際值C，62.41，H，5.23，N，3.21。
從第二洗脫帶中得7-環己基-N-(3.4-二氧次甲基苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺-2-氧化物(1，2-順和反異構體6∶4混合物)(0.58g，收率53%)，乙醇重結晶，得無色棱晶。
熔點208-209℃元素分析C23H23NO5S計算值C.64.92;H.5.45;N.3.29。
實際值C.64.57;H.5.28;N.3.45。
實例64-67與實例63同樣方法，得表13中化合物。
注1順和反異構體1∶1(ca.)混合物2粉末，順和反異構體的1∶1(ca.)混合物3粉末實例68在7-環己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-1，2，4，5-四氫-3-苯并噻
-5-酮-2-甲酰胺(0.53g)的氯仿溶液(10ml)中，滴加間氯過苯甲酸(80% 0.6478)的氯仿溶液10ml，于室溫放置過夜，反應混合物依次用K2CO3溶液，及水洗滌，MgSO4干燥，蒸除溶劑得7-環己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-1，2，4，5-四氫-3-苯并噻
-5-酮-2-甲酰胺-3.3-二氧化物(0.49g，收率87%)，氯仿-乙醇重結晶，得無色片晶，熔點237-238℃元素分析C28H38NO7pS計算值C.59.88;H.6.46;N.2.49。
實際值C.59.77;H.6.53;N.2.66。
實例69-70與實例68基本相同方法，得表14中化合物。
實例716-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯-2，2-二氧化物(0.565g)，2N-KOH(10ml)和甲醇(10ml)的混合物室溫攪拌30分鐘后，用2N-HCl酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，剩余物加入2ml亞硫酰氯，回流30分鐘，然后減壓濃縮，油狀剩余物溶于5ml二氯甲烷中，并于室溫滴加到4-氨基苯基磷酰二乙酯(0.487mg)的吡啶(10ml)溶液中，混合物室溫攪拌30分鐘，倒入水中，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層依次用2N-HCl和水洗滌，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-6-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺-2.2-二氧化物(0.32g，33%)，乙醇重結晶，得無色針晶，熔點212-213℃元素分析C22H26NO7pS計算值C.55.11;H.5.47;N.2.92。
實際值C.55.37;H.5.62;N.2.89。
實例72與實例71基本同樣方法，得N-(二乙氧磷酰苯基)-6-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺-2.2-二氧化物，收率55%，乙酸乙酯-正己烷重結晶，得無色棱晶，熔點129-130℃元素分析C21H24NO7pS
計算值C.54.19;H.5.20;N.3.01。
實際值C.54.14;H.5.39;N.2.92。
實例73在溶有66g2-乙氧羰基(3，4-二甲苯基)甲硫基乙酸的300ml乙醚中，加入41.7g亞硫酰氯，再加入0.1ml吡啶，混合物于室溫攪拌1小時，然后回流30分鐘，減壓濃縮，油狀殘余物溶于100ml二氯甲烷，在1小時內滴加到冰浴冷卻的三氯化鋁(64.4g)的二氯甲烷(300ml)混懸液中，反應液進一步在冰浴冷卻下攪拌1小時，然后倒入冰水(1升)中，分出有機層，水洗，MgSO4干燥，蒸出溶劑，得6.7-二甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰乙酯(49.5g，收率80%)，正己烷重結晶，得無色片晶，熔點68-69℃。
元素分析C14H16O3S計算值C.63.61;H.6.10。
實際值C.63.68;H.6.15。
實例74-88與實例73基本同樣方法，得表15中化合物。
實例89在溶有40.5g的2-〔乙氧羰基(3.4-二甲苯基)甲硫基丙酸的300ml乙醚中，加入24.4g亞硫酰氯，再加入0.1ml吡啶，混合物于室溫攪拌1小時后，回流30分鐘，減壓濃縮，油狀殘余物溶于80ml二氯甲烷(CH2Cl2)在1小時內此溶液滴加到冰浴冷卻的三氯化鋁(AlCl3)(38.4g)的二氯甲烷(CH2Cl2)(300ml)混懸液中，反應物于冰浴冷卻下進一步攪拌1.5小時后，倒入1升冰水中，分離有機層，水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，油狀殘余物溶于乙氧化鈉乙醇(由0.315g鈉和200ml乙醇制備)，回流15分鐘，反應物倒入水中，1N，HCl酸化，乙醚提取，乙醚層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，殘余物硅膠層析，乙醚-正己烷(1∶3)洗脫，得6.7-二甲基-t-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-1-甲酰乙酯(23.5g，收率62%)，正己烷重結晶，得無色棱晶，熔點83-84℃。
元素分析C15H18O3S計算值C64.72;H6.52實際值C64.90;H6.55實例90-94與實例89基本同樣方法，得表16中化合物
實例9521g6，7-二甲基-t-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-甲酸乙酯，100ml2N-KOH，和100ml甲醇混合物于50℃攪拌30分鐘后，1N-HCl酸化，乙酸乙酯提取，酯層水洗，MgSO4干燥，減壓濃縮，得6.7-二甲基-t-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-1-甲酸(16.5g，收率87%)，乙酸乙酯重結晶，得無色棱晶，熔點203-204℃。
元素分析C13H4O3S計算值C62.38;H5.64實際值C62.67;H5.67實例96-116與實例95基本同樣方法，得表17中化合物
實例200在溶有0.945g6.7-二甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-甲酸的10mlTHF中，加入0.609g草酰氯和2滴DMF，于室溫下攪拌1小時。另外，在冰浴冷卻下，4.9g二乙氧磷酰胺，0.32g60%的氫化鈉油溶液和30mlTHF混合攪拌30分鐘，加入以上溶液，混合物在冰浴冷卻下攪拌30分鐘，倒入水中，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑得N-二乙氧磷酰-6.7-二甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺(0.29g，收率19%)。乙酸乙酯重結晶，得無色棱晶，熔點192-193℃，元素分析C16H22NO5pS計算值C51.74;H5.97;N3.77實際值C51.71;H5.86;N3.74實例201與實例200基本同樣方法，合成6-環己基-N-二乙氧磷酰-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺，收率36%。乙酸乙酯重結晶，得無色針晶，熔點163-164℃元素分析C20H28NO5pS計算值C56.46;H6.63;N3.29。
實際值C56.37;H6.65;N3.09。
實例202在溶有0.473g的6.7-二甲基-3.4-二氫-1H-苯并噻喃-4-酮-1-甲酸的10mlTHF中，加入0.305g草酸氯和1滴DMF，于室溫攪拌2小時，加入到20ml氨水-40ml乙酸乙酯中，再于室溫下攪拌30分鐘，乙酸乙酯被分離出，水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得6.7-二甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺(0.38g，收率81%)乙酸乙酯重結晶，得無色片晶，熔點197-198℃。
元素分析C12H13NO2S計算值C61.25;H5.57;N5.95。
實際值C61.20;H5.53;N6.00。
實例2030.5g6，7-二甲基-t-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-1-甲酸和2ml亞硫酰氯混合物回流攪拌1小時，濃縮，殘余物溶入3ml氯仿，往混合物中加20ml氨水-30ml乙酸乙酯，室溫攪拌30分鐘，乙酸乙酯層分離，水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得6.7-二甲基-t-3-甲基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-r-1-甲酰胺(0.305g，收率61%)，乙酸乙酯重結晶，得無色針晶，熔點190-191℃。
元素分析C13H15NO2S計算值C62.62;H6.06;N5.06。
實際值C62.69;H6.12;N5.63。
實例2041.6g碘化三甲基硅烷加到冰浴冷卻的1.8gN-(4-二乙氧磷酰苯基)-6-環己基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺和30ml四氯甲烷混合物中，室溫攪拌30分鐘，反應混合物濃縮，依次加入30ml甲醇，100ml2N-HCl，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，MgSO4干燥，蒸除溶劑，得6-環己基-N-(4-磷酰)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-甲酰胺(0.92g，收率56%)乙酸乙酯-甲醇重結晶，得無色棱晶，熔點232-233℃。
元素分析C22H24NO5pS計算值C59.32;H5.43;N3.14。
實際值C58.90;H5.31;N3.02。
實例205與實例204基本同樣方法，得6.7-二甲基-(4-膦酰苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺，收率70%。乙酸乙酯-甲醇重結晶，得無色棱晶，熔點262-264℃。
元素分析C18H18NO5pS計算值C55.25;H4.64;N3.58。
實際值C55.06;H4.72;N3.35。
實例2063.1g溴化三甲基硅烷加到含有2.6g6-環己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺的50ml乙腈溶液中，室溫攪拌12小時，反應液倒入水中，乙酸乙酯提取，乙酸乙酯層水洗，MgSO4干燥，蒸去溶劑，得6-環己基-N-(4-膦酰甲基苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺(0.91g，收率40%)。乙酸乙酯-甲醇重結晶，得無色棱晶，熔點226-227℃。
元素分析C23H26NO5pS計算值C60.12;H5.70;N3.05。
實際值C59.71;H5.59;N2.98。
實例207與實例206基本同樣方法，合成6.7-二甲基-N-(4-膦酰甲基苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺，乙酸乙酯-甲醇重結晶，得無色棱晶，熔點244-245℃。
元素分析C19H20NO5pS計算值C56.29;H4.97;N3.45。
實際值C55.97;H4.87;N3.34。
實例208與實例59基本同樣方法，得N-(4-氯苯基)-6，7-二甲基-c-4-羥基-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-r-1-甲酰胺，收率78%，乙醇-氯仿重結晶，得無色棱晶，熔點244-245℃。
元素分析C18H18NO2SCl計算值C62.15;H5.22;N4.03。
實際值C62.02;H5.18;N4.06。
實例209與實例59基本同樣方法，得N-(4-二乙氧磷酰苯基)-6.7-二甲基-e-4-羥基-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-r-1-甲酰胺，乙酸乙酯-正己烷重結晶，得無色棱晶，熔點162-163℃。
元素分析C23H30NO5pS計算值C59.60;H6.52;N3.20。
實際值C59.07;H6.55;N2.99。
制備實例1片劑每片成分1)化合物(實例22合成的化合物)50mg2)玉米淀粉30mg3)乳糖113.4mg4)羥丙基纖維素6mg5)水0.03ml6)硬脂酸鎂0.6mg上述成分中的(1)，(2)，(3)和(4)混合，用(5)將其揉制成團，并于40℃真空干燥16小時。
將揉制之團料粉碎，過16目篩制粒，并混入成分(6)，隨后在旋轉制片機(KiktisuiSeisakushoCoLtd生產)上壓片，制備200mg片。
制備實例2腸溶衣片劑1)化合物(實例33合成)50mg2)玉米淀粉30mg3)乳糖113.4mg4)羥基纖維素6mg5)水0.03ml
6)硬脂酸鎂0.6mg7)鄰苯二甲酸乙酸纖維素10mg8)丙酮0.2ml上述成分中的(1)，(2)，(3)，(4)，(5)及(6)用制備實例1的方法制片，用(7)的丙酮溶液于條狀涂料器(Freund生產)中包膜衣，制備的210mg腸衣片。
制備實例3膠囊1)化合物(實例35合成)30mg2)玉米淀粉40mg3)乳糖74mg4)羥丙基纖維素6mg5)水0.02ml上述成分中的(1)，(2)，(3)和(4)混合，用(5)揉制成團，并于40℃真空干燥16小時，干燥團料被粉碎，過16目篩制粒。用膠囊填充機(Zanassi，Italy制造)將顆粒填充于3號明膠膠囊，得到膠囊。
制備實例4注射劑1)化合物(實例23合成)5mg2)水楊酸鈉50mg3)氯化鈉180mg4)偏亞硫酸氫鈉20mg5)羥苯甲酸甲酯36mg6)對羥苯甲酸丙酯4mg7)注射用水2ml
上述成分中的(2)，(3)，(4)，(5)及(6)溶于半量上述注射用水中，于80℃攪拌，所得溶液冷至40℃，將(1)溶入溶液，于溶液中加入剩余量的注射用水，使達到指定體積，用適宜的濾紙無菌過濾，得到無菌注射液。
權利要求
1.通式(I)表示的含硫雜環化合物或其藥用鹽。
其中，環A為可被取代的苯環；R為鹵素或可被取代的烴基；B為可被酯化或酰胺化的羧基，X為-CH(OH)-或-CO-；K為0或1，K′為0，1或2。
2.權利要求1中的化合物，其中，環A為可被1或2個相同或不同取代基取代的苯環，取代基包括鹵素，C1-10烷基和C1-6烷氧基。
3.權利要求1中的化合物，其中，環A為可被1或2個相同或不同的C1-10烷基取代的苯環。
4.權利要求1中的化合物，其中，環A為可被C3-7環烷基取代的苯環。
5.權利要求1中的化合物，其中，R為氫，C1-10烷基或苯基。
6.權利要求1中的化合物，其中，R為氫，或甲基。
7.權利要求1中的化合物，其中，B為C1-10烷氧羰基或結構式-CONR1R2代表的基團，其中，R1和R2可為氫，可被取代的羥基或可被取代的5-7元雜環基。
8.權利要求1中的化合物，其中，B為結構式-CONR1R2代表的基團，其中，R1和R2可為氫，可被取代的烴基或可被取代的5-7元雜環基。
9.權利要求8中的化合物，其中，R1為氫，R2為結構式-C6H5(CH2)nP(O)(OR′)2代表的化合物，其中n為0或1，R′為C1-6烷基。
10.權利要求1中的化合物，其中，環A為可被1或2個相同或不同取代基取代的苯環。這些取代基有鹵素，C1-10烷基，和C1-6烷氧基;R為氫;C1-10烷基或苯基;B為C1-10烷氧羰基或結構式-CONR1R2代表的基團，其中，R1和R2可為氫，可被取代的烴基，或可被取代的5-7元雜環基，K，K′都為0。
11.權利要求1中的化合物，命名為，6-環己基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3。4-二氯-1H-2-雜并噻喃-4-酮-1-甲酰胺。
12.權利要求1中的化合物，命名為，6。7-二甲基-N-(4-二乙氧磷酰苯基)-3，4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺。
13.權利要求1中的化合物，命名為6。7-二甲基-N-(4-二乙氧磷酰甲基苯基)-3.4-二氫-1H-2-苯并噻喃-4-酮-1-甲酰胺。
14.制備權利要求1中定義的通式(Ⅰ)代表的含硫雜環化合物及其相應鹽的方法。其中包括(1)，通式(Ⅱ)代表的主要化合物。
(其中，B′為酯化羧基;Y為羥基或鹵素。環A為可被取代的苯環，R為氫或可被取代的烴基，K為0或1，K′為0，1或2)或其相應鹽，經環合反應，必要時，進一步氧化或/和水解，后隨后酰胺化水解，或隨后酰胺化和氧化來水解從而生成通式(Ⅰa)代表的含硫雜環化合物或其相應鹽。
其中B為可被酯化或酰胺化的羧基，其它符號與以前定義相同。(2).還原如上定義的通式(Ⅰa)代表的化合物或其相應鹽，生成通式(Ⅰb)代表的含硫雜環化合物或其相應鹽。
其中，所有符號與以前定義相同。
15.含有權利要求1中的抗骨質疏松有效量的化合物或其藥用鹽和藥用載體或稀釋劑的用于治療骨質疏松癥的制劑。
全文摘要
本發明提供通式(I)代表的含硫雜環化合物或其相應鹽。其中，環A為可被取代的苯環，R為氫或可被取代的烴基；B為可被酯化或酰胺化的羧基，X為-CH(OH)-或-CO-；K為0或1，K′為0，1或2。同時，也提供了制備化合物(I)或其相應鹽和用于治療骨質疏松癥的含有化合物(I)或其相應鹽的制劑的方法。化合物(I)及相應鹽具有極好的骨重吸收抑制活性。
文檔編號C07D417/12GK1045106SQ8910962
公開日1990年9月5日 申請日期1989年12月28日 優先權日1988年12月28日
發明者左右田隆, 津田昌夫, 山崎巖 申請人:武田藥品工業株式會社