專利名稱：喹諾酮衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的喹諾酮衍生物，更具體地說，本發明涉及新的喹諾酮衍生物及其鹽類，制備上述喹諾酮衍生物及其鹽類的方法以及含有上述喹諾酮衍生物及其鹽類作為活性組分，用于治療精神分裂癥的藥物組合物。
精神分裂癥是在中樞神經系統中由于多巴胺能的神經體系過度神經傳導活動引起的最常見類型精神病。〔參見“HypothesisofExcessiveDopamine”MichioTohruTAISHA(Metabolism)，Vol.22.pp.49(1985);和PharmaciaReview，No.10，“KOKORO-TO-KUSURI(MindandDrugs)”PharmaceuticalSocietyofJapan編輯〕至今，研制了大量在中樞神經系統中具有阻斷多巴胺能的受體神經傳導活動的藥物。上述這類藥物的例子是噻吩嗪類化合物如氯丙嗪;苯丁酮類化合物如氟哌啶醇;及苯甲酰胺類化合物如硫苯酰胺。為了改進在精神分裂癥的急性期所謂的陽性癥狀，如幻覺、妄想及興奮等，現在已廣泛使用了這些已知的藥物。
然而，許多這類藥物對于改進在精神分裂癥的慢性期中觀察到的，如感情淡漠、情緒壓抑、思想遲鈍等所謂陰性癥狀被認為是無效的。此外，這些藥物還引起許多付作用，如靜坐恐怖、肌張力障礙，帕金森神經機能運動障礙及晚期運動障礙等。它們是由于紋狀體中多巴胺能受體神經傳導受到阻斷引起的。而且，由這些藥物引起的其它副作用如催乳激素過多等又帶來了其它問題。〔參見G.M.Simpson，E.H.Pi和J.J.Sramek，Jr.Drugs，Vol.21，pp.138(1981).〕在這種情況下，急待研制安全的并且在臨床上有效的治療精神分裂癥的藥物。
本發明人致力于研究發展治療精神分裂癥的藥物，這些藥物不僅對于改進精神分裂癥的陰性癥狀是有效的，而且對于改進陽性癥狀也是有效的，而且這些藥物和現有技術中已知藥物比較，引起付作用較少。這樣使得本發明人成功地發現了對于阻斷多巴胺能受體的神經傳導很強活性的喹諾酮衍生物。至于治療精神分裂癥的已知藥物所引起的付作用，例如在使用噻吩嗪類藥物中的作用是正立位血壓過低和基于強α-阻斷活性的鎮靜作用;并在使用對于阻斷多巴胺能的受體神經傳導具有強活性的藥物中，其副作用是所謂的錐體外束綜合癥，如僵住癥、靜坐恐怖、肌張力障礙等，它們是因為在紋狀體中的多巴胺能受體的神經傳導作用受到阻斷引起的。
在現有技術已知的喹諾酮衍生物中，美國專利No.4，734，416;加拿大專利No.1，117，110;英國專利No.2，017，701;德國專利No.2，911，108，No.1，912，105和No.2，953，723;日本專利公開No.54-130，587(1979)，No.55-127，371(1980)和No.62-149，664(1987)中所披露的喹諾酮衍生物具有上述本發明想法的喹諾酮衍生物的化學結構。
此外，在美國專利No.4，234，585和歐洲專利No.226，441中披露的喹諾酮衍生物具有和本發明的喹諾酮衍生物類似的化學結構式，但是其藥理活性和本發明的喹諾酮衍生物不同。
另外，在美國專利No4，234，584中所披露的喹諾酮衍生物和本發明的喹諾酮衍生物有類似的化學結構式并且與本發明的喹諾酮衍生物有類似的藥學活性。
在澳大利亞專利No.50252/85，日本專利公開No.58-43952(1983)，No.56-49359(1981)，No.56-49360(1981)和No.56-49361(1981)中所披露的喹諾酮衍生物和本發明的喹諾酮衍生物取代基不同。
本發明的目的是提供新的喹諾酮衍生物及其鹽類。
本發明的另一個目的是提供制備上述喹諾酮衍生物及其鹽類的方法。
本發明還有一個目的是提供一種治療精神分裂癥的藥物組合物。
本發明的喹諾酮衍生物及其鹽類可用下述通式(1)表示
〔其中R為一個式
的基團(其中R1是一個C1-C3的烷氧基團)，一個式
的基團(其中R2和R3每個同時是一個氯原子，一個溴原子;并且R4是一個氫原子或一個氯原子)，2-甲基-3-硝基苯基團;3，5-二氯苯基團或一個式
的基團(其中R5是一個氯原子或一個溴原子;并且R6是一個甲基團);喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵是一個單鍵或雙鍵〕。
通式(1)所表示的喹諾酮衍生物及其鹽類對于阻斷多巴胺能受體的神經傳導作用具有很強的活性，在研究和發展大量的喹諾酮衍生物階段中發現帶有弱的α-阻斷活性，因此一種喹諾酮衍生物的α-阻斷活性強度定義為需要抑制50%服用腎上腺素小鼠致死的劑量(ED50，mg/Kg，口服)，并且使阻斷喹諾酮衍生物主要活性的多巴胺能受體神經傳導作用的活性強度定義為需要抑制50%服用阿樸嗎啡(多巴胺的興奮劑)引起小鼠刻板癥的劑量(ED50，mg/Kg，口服)。通過上述發現成功地完成了本發明。
通式(1)所代表的喹諾酮衍生物能使用各種方法制備，所述方法的例子如下反應式-1
(其中R和喹諾酮骨架中3-和4-位之間的碳-碳鍵定義同上;并且X1是一個鹵原子或是一個類似于一個鹵原子能夠進行取代反應的基團，這種基團的例子是一個2，4，6-三甲苯氧基團和甲苯磺酰氧基團等)。
通式(3)的一種化合物和通式(4)的一種化合物反應可以在一般的惰性溶劑中進行，也可以不用惰性溶劑，溫度條件是室溫至200℃，最好是60-120℃，在幾小時至24小時內完成該反應。至于本反應中所用的惰性溶劑，可以使用任意的溶劑，例如醚如二噁烷，四氫呋喃，乙二醇二甲醚等;芳香烴如苯、甲苯、二甲基等;低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;極性溶劑如二甲苯甲酰胺(DMF)，二甲亞砜(DMSO)，乙腈等。使用一種堿性化合物作為脫鹵化氫試劑有助于反應的進行。至于所說的堿性化合物，可以使用一種無機堿性化合物如碳酸鈣、碳酸鈉、氫氧化鈉、碳酸氫鈉、氨基鈉、氫化鈉等;使用一種有機堿性化合物如三乙胺、三丙胺、吡啶、喹啉等。此外，若有必要的話，可以加入一種堿金屬碘化物如碘化鉀、碘化鈉等作為反應促進劑進行上述反應。在上述反應中，所用的通式(3)化合物對通式(3)化合物數量比可以是等摩爾量的或者多一些，最好(4)對(4)為等摩爾量到5倍摩爾量，優選的是等摩爾量到1.2倍摩爾量。
反應式-2
(其中R和喹諾酮骨架中3-位和4-位之間的碳-碳鍵定義同上;并且X2是一個鹵原子)。
在反應式-2中，通式(5)代表的一種化合物和通式(6)代表的一種化合物之間的反應最好是使用一種堿性化合物作為脫鹵化氫試劑，在一種適當的溶劑中，于室溫到200℃，最好是在50℃-150℃，在幾小時至15小時內完成。至于上述反應所用的適當溶劑，可以例舉有低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇等;酮如丙酮、甲乙酮等;醚如二噁烷、二甘醇二甲醚等;芳香烴如甲苯、二甲苯等;DMF，DMSO，六甲基磷酸三酰胺等。至于作為脫鹵化氫試劑的堿性化合物，可以例舉一種無機堿性化合物如氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氫化鈉、金屬鉀、氨基鈉等;堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉、乙醇鉀等;還有一種有機堿性化合物如叔胺如吡啶、喹啉、三乙胺、三丙基胺等。此外，上述反應可以使用一種堿金屬碘化物如碘化鉀、碘化鈉等作為反應促進劑來完成。對于所用式(5)的一種化合物對式(6)的一種化合物數量的比例沒有特別的限制，一摩爾量的(5)可以使用(6)為等摩爾量或多一些，一般為等摩爾到5倍摩爾，最好是等摩爾到1.2倍摩爾(6)。
反應式-3
(其中R，X2和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)。
通式(7)的一種化合物和通式(8)的一種化合物反應可以在一種適當溶劑中，在有或沒有一種堿性化合物存在下進行。至于在本反應中使用的溶劑，能例舉芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等;低級醇如甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等;吡啶，丙酮，DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺等。至于在本反應中使用的堿性化合物，能例舉出無機堿性化合物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫化鈉、氫化鉀等;有機堿性化合物如三乙胺等。對于1摩爾的通式(7)的一種化合物，可以使用至少等摩爾量通式(8)的一種化合物，最好是等摩爾到3摩爾量通式(8)的一種化合物。反應一般在室溫到180℃下進行，80-150℃較好，約在3-30小時內完成。
反應式-4
(其中R、X1和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)。
式(9)的一種化合物和式(10)的一種化合物反應能在一種適當溶劑中并在有或沒有一種堿性化合物存在下進行。至于本反應所用的溶劑，能例舉出水;低級醇如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等;芳香烴如苯、甲苯、二甲苯等;乙酸，乙酸乙酯;DMF、DMSO、六甲基磷酸三酰胺等。至于在本反應中使用的堿性化合物可例舉出一種無機堿性化合物如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀等;堿金屬醇化物如甲醇鈉、乙醇鈉等;一種有機堿性化合物如1，5-二氮雙環〔4，3，0〕壬烯-5(DBN)，1，8-二氮雙環〔5，4，0〕十一烯-7(DBU)，1，4-二氮雙環〔2，2，2〕辛烷(DABCO)等。
對于1摩爾通式(9)的化合物一般能使用一種通式(10)的化合物，至少為等摩爾量，最好是等摩爾量到5倍摩爾量。反應一般在40-120℃，最好約在70-100℃，約1-15小時內完成。
反應式-5
(其中R、X1和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)。
通式(11)的一種化合物和通式(12)的一種化合物的反應使用類似通式(9)的一種化合物和通式(10)的一種化合物反應條件進行。
在上述反應式-1中，作為原料之一的通式(4)的一種化合物可以使用如下反應式-6中所示的方法制備。
反應式-6
(其中R和X1定義同上)。
通式(10)的一種化合物和通式(13)的一種化合物的反應使用類似于通式(9)的一種化合物和通式(10)的一種化合物反應的方法進行。
把本發明式(1)所表示的喹諾酮衍生物和一種藥學上可接受的酸反應可以很容易地將其轉化為它的酸加成鹽。這些酸的例子包括無機酸如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸等;有機酸如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、灑石酸、檸檬酸、苯甲酸等。在本發明通式(1)所表示的喹諾酮衍生物中，使具有酸性基團的衍生物和堿性化合物反應能夠很容易將其轉化成它們的鹽。這種堿性化合物的例子包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等。通過上述各種反應式中的方法所制備的予定化合物很容易分離并且能用通常的分離方法提純，如溶劑萃取、稀釋、重結晶、柱色譜、制備薄層色譜等。
通式(1)所表示的喹諾酮衍生物能以通常的藥物組合物形式使用，這些藥物組合物可以使用稀釋劑或賦形劑如填料、填充劑、粘合劑、潤濕劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等制備。至于藥物組合物，根據治療的目的，可以選擇各種類型的給藥單位劑型，藥物組合物的例子是片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳液、顆粒劑、膠囊、栓劑、針劑(溶液及懸浮液)等。為了使片劑形式的藥物組合物成形，也能夠使用任何在該領域內已知的并廣泛使用的賦形劑，例如載體如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、脲素、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸等;粘合劑如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、明膠溶液，羧甲基纖維素、紫膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等;崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、瓊脂粉、海帶(laminalia)粉，碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單甘酯，淀粉、乳糖等;崩解抑制劑如白糖、甘油三硬脂酸酯、椰子油、氫化油;吸附促進劑如季胺堿、十二烷基硫酸鈉等;潤濕劑如甘油、淀粉等;吸附劑如淀粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體硅酸等以及潤滑劑如純凈的滑石，硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等。如果需要的話還可以用通常的涂漬材料使片劑作成糖衣片劑、涂明膠膜片劑、腸衣片劑、涂膜片劑、雙層膜片劑及多層片劑。
為了使丸劑形式的藥物組合物成形，可以使用任何本領域內已知的并廣泛使用的賦形劑，例如載體如乳糖，淀粉，椰子油，硬化植物油，高嶺土，滑石等;粘合劑如阿拉伯樹膠粉，黃著膠粉，明膠，乙醇等;崩解劑如瓊脂，海帶(laminalia)粉等。
為了使栓劑形式的藥物組合物成形，可以使用任何本領域內已知的并廣泛使用的賦形劑，例如聚乙二醇，椰子油，高級醇，高級醇的酯，明膠，半合成的甘油酯等。
為了制備針劑形式的藥物組合物，把溶液和懸浮液消毒并且最好把針劑做成對血液是等滲壓的。在制備針劑時也可以使用任何本領域內常用的載體。例如水，乙醇，丙二醇，乙氧基化的異硬脂醇，聚氧基化的異硬脂醇，聚乙烯脫水山梨醇的脂肪酸酯。在上述這些情況里可以把適當數量的氯化鈉，葡萄糖或甘油加進所需要的針劑中以使其等滲壓。此外，可以加通常的溶解劑，緩沖劑，止痛劑。同時，如果需要的話，在治療精神分裂癥期間，也可以把著色劑，防腐劑，香料，調味劑，香化劑和其它藥物加到所需的制劑中。
按照本發明，在治療精神分裂癥的一種藥物組合物中所含通式(1)的喹諾酮衍生物或其鹽的數量無特殊限制，并且它可以在很寬的范圍內適當地進行選擇，通常含有1-70%，最好它是整個組合物重量的1-30%。
本發明治療精神分裂癥的一種藥物組合物的給藥方法沒有特殊限制，根據病人年令、性別，其它條件及癥狀，能夠使用各種劑型的制劑給藥。例如片劑、丸劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑和膠囊是口服給藥;針劑可以單獨給藥或者和注射用輸送液如葡萄糖溶液及氨基酸溶液混合進行靜脈注射，如果必要的話，可以單純用針劑進行肌肉，皮內，皮下或腹內注射。栓劑給藥到直腸。
按照本發明，可以根據服藥方法，病人年令，性別，其它條件以及癥狀適當地選擇治療精神分裂癥的藥物組合物的劑量。通常可以把作為活性組分的通式(1)的喹諾酮衍生物給藥約0.1-10mg/kg體重/天。一般來說，每個給藥單位劑型可含1-200mg的活性組分。
在上述式(1)中，C1-C3的烷氧基團是一個有1-3個碳原子的直鏈或支鏈的烷氧基團，如一個甲氧基團，一個乙氧基團，一個丙氧基團，一個異丙氧基團等，其中甲氧基團和乙氧基團較好，最好是乙氧基團。另外，喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵最好是一個單鍵。
本發明將用參考實例，實施例，藥物實驗結果和藥物組合物實例來詳細闡明，但本發明并不只限于此。
參考實例1在100℃，一小時內分三次將0.8g的氫氧化鉀溶液和2.5ml水加入到6.08g2-氯-3-甲基苯胺，9g二(2-溴乙基)胺的氫溴化物和4ml水的一種混合物中，然后將反應混合物在同樣的溫度下攪拌9小時。把氫氧化鉀加到生成的反應混合物中使該混合物呈顯堿性，而后用乙醚萃取該混合物，用水洗滌，用無水硫酸鎂干燥。蒸發去除溶劑，把得到的殘留物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑5%甲醇/氯仿)，得到3.41g4-(2-氯-3-甲基苯基)哌嗪。
參考實例6把40g7-羥基-3，4-二氫喹諾酮和158g1，4-二溴丁烷加到4.06g碳酸鉀和400ml水的一種溶液中，將混合物回流3小時。用二氯甲烷萃取得到的反應混合物，用無水硫酸鎂干燥，而后蒸發去除溶劑。所得的殘留物用硅膠柱色譜法提純(洗脫劑二氯甲烷)，用正己烷-乙醇重結晶得50g7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮。
無色針狀結晶熔點110.5-111.0℃實施例1把一種47g7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氫喹諾酮，35g碘化鈉和600ml乙腈的懸浮液迴流30分鐘。對該懸浮液加入40g1-(2，3-二氯苯基)哌嗪和33ml三乙胺并將整個混合物再迴流3小時。蒸發去除溶劑后，把所得的殘留物溶于氯仿中，用水洗滌，而后用無水硫酸鎂干燥。蒸發去除溶劑再把所得的殘留物用乙醇重結晶兩次，得到57.1g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮無色片狀結晶熔點139.0-139.5℃把1g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮加熱溶于20ml乙醇中，而后在攪拌下把一種用氯化氫飽和的乙醇溶液加入其中，過濾收集沉淀的結晶，并用乙醇重結晶，得到0.75g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮鹽酸鹽。
白色粉狀物熔點214-222℃(分解)把1g7-｛4-〔4-(二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮溶于10ml乙醇中，而后把4ml硫酸-乙醇(1ml濃硫酸/10ml乙醇)加入該溶液，再蒸發去除溶劑，往所得的殘留物中加入10ml乙醇和30ml水，加熱該混合物使其成為一種溶液，重結晶，過濾收集結晶，再用乙醇一水重結晶，得到1.02g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮硫酸鹽。
白色粉狀物熔點220-225℃使用上述制備硫酸鹽時所用的類似方法處理1.0g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮和290mg富馬酸，用乙醇重結晶得到0.97g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮富馬酸鹽。
白色粉狀物熔點196-198℃用上述制備硫酸鹽中使用的類似方法處理1.0g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮和290mg馬來酸，用乙醇重結晶得到0.98g7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮馬來酸鹽白色粉狀物熔點172-180℃實施例2-14使用實施例1中的類似方法，以適當的原料制備實施例2-14的化合物，列于下表2中。在表2中，實施例11-14的化合物是鹽酸鹽的形式。
表2
藥理學試驗(a)小鼠的抗阿樸嗎啡活性每一試驗組用六只小鼠進行藥理學試驗。對試驗小鼠口服一種試驗化合物后一小時，皮下注射阿樸嗎啡(1.25mg/Kg)。根據puech提供的方法(Neuropharmacology.Vol120，pp.1279，1981)對小鼠出現的刻板癥運動評分。用顯示的分數評價每種試驗化合物的抗阿樸嗎啡活性。
把試驗化合物抗阿樸嗎啡50%有效劑量(ED50，mg/Kg)規定為當試驗組得的分數低于對照組得的分數平均值50%時，則定義為抗阿樸嗎啡“陽性”。
(b)小鼠抗腎上腺素致死活性使用類似于Janssen，P.，等人所述的方法(ArzneimittelForschung，Vol.13，pp.205，1963)每一試驗組用六只小鼠進行試驗。對試驗小鼠口服一種試驗化合物后一小時，靜脈注射致死量的腎上腺素(1.5mg/Kg)，靜脈給藥后4小時，觀察該試驗組中每只小鼠的情況。
由口服這些化合物的數量確定試驗化合物抗腎上腺致死活性的50%有效劑量(ED50，mg/Kg)生存的小鼠定義為抗腎上腺素致死活性為“陽性”。
試驗結果列于下述表3中。
試驗化合物No1實施例1的化合物(游離形式)2″2″3″3″4″4″5″5″6″12″7″7″8″8″
9實施例9的化合物10″10″11″11″12″13″13″14″表3試驗化抗阿樸嗎啡活性抗腎上腺素活性(B)/(A)合物No.(ED50mg/kg)(ED50mg/kg)-(A)(B)10.18＞128＞71120.3＞128＞426.730.4＞64＞16040.4＞64＞16050.5＞128＞25660.13.73770.4＞128＞32080.22.512.590.6＞256＞426.7100.36＞128＞355110.123.831.6120.51.583.16130.20.241.2
制備藥物組合物-1的實例7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮5mg淀粉132mg硬脂酸鎂18mg乳糖45mg總計200mg使用通常的方法制備每片中含有上述配方的片劑制備藥物組合物-2的實例7-｛4-〔4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮500mg聚乙二醇(分子量400)0.3g氯化鈉0.9g聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯0.4g偏亞硫酸氫鈉0.1g對羥基苯甲酸甲酯0.18g對羥基苯甲酸丙酯0.02g注射用蒸餾水100ml
在80℃攪拌下把上述對羥基苯甲酸甲酯，對羥基苯甲酸丙酯，偏亞硫酸氫鈉和氯化鈉溶解在注射用的蒸餾水中。把所得溶液冷至40℃，而后把7-｛4-〔4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮，聚乙二醇和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯依次溶解在上述溶液中，然后加注射用的蒸餾水把注射液調到予定的體積，用適當的濾紙過濾消毒，再把每1ml所需的注射液裝入一個安瓿瓶內。
權利要求
1.一種式(1)所表示的喹諾酮衍生物及其鹽
[其中R是一個式
的基團(其中R1是一個C1-C3的烷氧基團)；一個式
的基團(其中R2和R3每個同時是一個氯原子，一個溴原子；并且R4是一個氫原子或一個氯原子)，2-甲基-3-硝基苯基團，3，5-二氯苯基團或一個式
的基團(其中R5是一個氯原子或一個溴原子；并且R6是一個甲基團)；在喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳一碳鍵是一個單鍵或雙鍵]。
2.按照權利要求1的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R是一個
的基團(其中R1定義同上)。
3.按照權利要求1的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R是一個式
的基團(其中R2、R3和R4定義同上)。
4.按照權利要求1的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R是一個2-甲基-3-硝基苯基團或一個3，5-二氯苯基團。
5.按照權利要求1的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R是一個式
的基團(其中R5和R6定義同上)。
6.按照權利要求2的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R1是一個乙氧基團。
7.按照權利要求3的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R2和R3同時是氯原子，并且R4是一個氫原子。
8.按照權利要求3的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R2和R3同時是溴原子，并且R4是一個氫原子。
9.按照權利要求3的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R2、R3和R4同時是氯原子。
10.按照權利要求5的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R5是一個氯原子。
11.按照權利要求5的喹諾酮衍生物及其鹽，其特征在于R5是一個溴原子。
12.7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
13.7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕-丁氧基｝喹諾酮。
14.7-｛4-〔4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
15.7-｛4-〔4-(2-乙氧苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-喹諾酮。
16.制備式(1)表示的一種喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
〔其中R是一個式
的基團(其中R1是一個C1-C3的烷氧基團)，一個式
的基團(其中R2和R3每個同時是一個氯原子，一個溴原子;并且R4是一個氫原子或一個氯原子)，2-甲基-3-硝基苯基團，3，5-二氯苯基團，或一個式
的基團(其中R5是一個氯原子或一個溴原子;R6是一個甲基團);在喹諾酮骨架中的3-和4-位間的碳-碳鍵是一個單鍵或雙鍵〕，該方法是使一種式(3)的喹諾酮化合物
(其中X1是一個鹵原子或是一個能進行類似于一個鹵原子取代反應的一個基團;并且喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)和一種式(4)的哌嗪化合物進行反應
(其中R定義同上)。
17.制備式(1)表示的一種喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
(其中R和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)，該方法是使一種式(5)的喹諾酮化合物
(其中喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)和一種式(6)的哌嗪化合物進行反應
(其中R的定義同上;并且X2是一個鹵原子)。
18.制備式(1)表示的一種喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
(其中R和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)該方法是使一種式(7)的喹諾酮化合物
(其中喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)和一種式(8)的化合物進行反應(其中R和X2定義同上)。
19.制備式(1)表示的一種喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
(其中R和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)，該方法是使一種式(9)的喹諾酮化合物
(其中X1和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義如上)和一種式(10)的化合物進行反應(其中R的定義同上)。
20.制備式(1)表示的一種喹諾酮衍生物及其鹽的方法，
(其中R和喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)，該方法是使一種式(11)的喹諾酮化合物
(其中喹諾酮骨架中3-和4-位間的碳-碳鍵定義同上)，和一種式(12)化合物進行反應
(其中X1和R定義同上)。
21.一種治療精神分裂癥的藥物組合物，它含有如權利要求1要求保護的一種式(1)表示的喹諾酮衍生物或其鹽作為活性成分以及藥學上可用的載體。
22.按照權利要求21的藥物組合物，其中喹諾酮衍生物或其鹽是7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
23.按照權利要求21的藥物組合物，其中喹諾酮衍生物或其鹽是7-｛4-〔4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝喹諾酮。
24.按照權利要求21的藥物組合物，其中喹諾酮衍生物或其鹽是7-｛4-〔4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝-3，4-二氫喹諾酮。
25.按照權利要求21的藥物組合物，其中喹諾酮衍生物或其鹽是7-｛4-〔4-(2-乙氧基苯基)-1-哌嗪基〕丁氧基｝喹諾酮。
全文摘要
一種式(1)表示的新的喹諾酮衍生物及其鹽，該式(1)所表示的新的喹諾酮衍生物及其鹽是治療精神分裂癥的有用藥劑。
文檔編號C07D215/227GK1042537SQ8910893
公開日1990年5月30日 申請日期1989年10月30日 優先權日1988年10月31日
發明者大城靖男, 佐藤誠司, 倉橋伸幸 申請人:大制藥株式會社