專利名稱：外消旋螺海因的新拆分法的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種新的用于將外消旋螺海因化合物拆分成其旋光對映體的方法。更具體地說，它涉及到一種新的制備各種具有旋光活性不對稱的螺海因化合物(包括Sorbinil)的三步法，已知這些化合物在醫療上調節由糖尿病引起的某些慢性糖尿病并發癥中是有價值的。本發明在其申請范圍內還包括某些相應的新的脲基化合物，它們在上述新方法中用作中間體。
根據已有的技術，現在已經知道，各種不對稱螺海因化合物的某些旋光異構體用作醛糖還原酶的抑制劑，因而，它們在治療某些慢性糖尿病并發癥，如糖尿病患者的白內障、糖尿病性神經病和視網膜病等是有效的。R·Sarges在美國專利No4，130，714中介紹和權利要求的(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2，′5′-二酮(Sorbinil)和C.A.Lipinski在歐洲專利申請EP180，421(1986年5月7日公開)中揭示的(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮這些旋光活性化合物都屬于這種藥劑。
在過去，這些特殊的化合物(即旋光異構體)已由各種方法獲得。例如，Sorbinil在用I-番木鱉堿拆分了相應的dL-化合物后首先獲得，在上述R.Sarges的美國專利No.4，130，714中是作為d-b-氟-螺〔苯并二氫吡喃-4′，4-咪唑烷〕-2′，5′-二酮報告的。后來，合成的發展涉及到在四氯化鈦存在下利用不對稱誘導法，起始材料是酮的前體(即6-氟-2，3-二氫-4H-1-苯并吡喃-4-酮)和具有旋光活性的(S)-α-甲基芐胺，這由R.Sarges等在JournaloftheAmericanChemicalSociety，Vol47，P.4081(1982)作了報道。最近，在F.J.Urban的美國專利No4，716，113中，描述了制備Sorbinil的多步法，起始原料是2-(4′-氟苯氧基)溴乙烷。在這個方法中，在由酸性介質中的堿金屬氰酸鹽處理以轉化成所希望的螺海因環化合物以前，使用α-胰凝乳蛋白酶將作為甲基-4-氨基-6-氟基-苯并二氫吡喃-4-羧化物而存在的中間體拆解為相應的旋光對映體。
在探索這個特殊的領域改進的生產方法中，人們對于利用其他不對稱誘導法所知甚少，如不對稱異氰酸酯同螺海因環系統的反應等，雖然這些方法在過去已有所采用，而且當在用于其他雜環系統時，在雜環化學領域取得了不同程度的成功。例如，在由W.H.Pirkle等發表在JournalofOrganicChemistry，Vol，49，P.2433(1984)的論文中，描述了拆分幾種手性內酰胺的方法，是將所說的化合物同手性異氰酸酯反應，如異氰酸α-苯乙酯，結果就得到相應的非對映酰脲，它們很容易借助于硅膠色譜法進行分離，而后，所希望的內酰胺對映體通過水解法由分離出的酰脲回收。
根據本發明，作者現在提供了一種新的改進的前面討論的那種外消旋螺海因化合物拆分成為其旋光對映體的方法，所采用的是一種新型的三步法，所涉及的步驟包括(a)在堿存在下，在大約5°-40℃的溫度范圍內，在反應惰性的極性有機溶劑中，使式(Ⅰ)外消旋化合物，
同至少等當量的旋光活性不對稱異氰酸酯RNCO反應，式(Ⅰ)中的X是氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，Q是次甲基或氮，y是亞甲基、氧或硫;式RNCO中的R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，直到使反應形成式(Ⅱ)的非對映脲基化合物基本完成為止，
其中的X、Q、y和R的定義同前;
(b)分離所得到的非對映混合物為其組成部分;和(c)在對質子惰性的有機溶劑中，于20℃至該反應混合物回流的溫度范圍內，用過量摩爾的堿金屬低級醇鹽(C1-C4)處理，將步驟(b)得到的并且已分離的脲基非對映體轉化成相應的不對稱海因化合物，而后進行酸化，于是所希望的旋光異構體就以純凈的形式和高的產率獲得。
這樣，像外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮這樣的化合物，通過新的中間體(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮，以非常簡便的方式很容易轉化成(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(Sorbinil)而沒有與已有技術相關的那些缺點。同樣，外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮通過新的中間體(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮以同樣簡便的方式被轉化成(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮。
因而，在本發明的范圍內還包括在其方法中使用的新中間體，如步驟(a)制備的非對映脲基化合物，它被用作制備在步驟(b)獲得的被分離的非對映體的中間體，并最終提供所希望的旋光活性螺海因，即前面描述的最終產品。因而，本發明包括式(Ⅱ)所示的新型非對映酰脲。
式中X是氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基Q是次甲基或氮;y是亞甲基、氧或硫;R是(S)-或(R)-1-苯乙基或1-(1-萘)乙基。優選的這類化合物包括上式中那些，其中X是氟、Q是次甲基、y是氧以及那些其中X是氯、Q是氮、y是亞甲基的化合物，在兩種情況下中的任意情況下，最優選的R都是(R)-1-苯乙基。為此目的特別優選的化合物包括(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮。如前面討論的那樣，因為它們分別是具體導致Sorbinol和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮的中間體。
根據本發明的方法，如步驟(a)所陳述的那樣，結構式(Ⅰ)的外消旋螺海因化合物(式中X、Q和y都同前面定義)同式RNCO的旋光活性不對稱異氰酸酯(R的定義同前)形成相應結構式(Ⅱ)的非對映脲基化合物的反應，在堿性溶劑介質中非常有效的進行。更具體地來說，就起始材料外消旋螺海因而論，將該反應在反應惰性極性有機溶劑中進行，如二惡烷和四氫呋喃那樣的環醚，或低級二烷基(C1-C3)亞砜，或具碳原子總數最高5個的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺，并優選利用至少等摩爾量的堿，如三乙胺或吡啶那樣的有機叔胺，或氫化鋰或氫化鈉(在礦物油中)等那樣的堿金屬氫化物，這個反應最好完成。在這個反應中用作溶劑的優選低級二烷基亞砜包括二甲基亞砜、二乙基亞砜和二正丙基亞砜，而優選的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺包括二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二甲基乙酰胺。在這個反應中作為試劑使用的旋光活性異氰酸酯化合物(RNCO)全都是已知的化合物，很容易從市場買到，或是另由本專業的技術人員利用眾所周知的以市場極易買到的材料開始容易制備。一般在本發明的上述(a)反應步驟中和許多實例中，都優先采用至少大約等摩爾當量的異氰酸酯試劑，甚至最希望采用基本上是等摩爾量的外消旋化合物和旋光活性不對稱異氰酸酯，以有效地降低費用和最大限度地提高產品純度。一般說來，這個反應是在大約5℃到大約40℃的溫度范圍內進行的，直到形成非對映脲基化合物的反應基本完成為止。當這個反應在室溫下最方便地進行時，反應本身常常優先需要至少大約18小時。這個反應步驟完成后，所希望的非對映脲基化合物(非對映酰脲混合物)容易從該反應混合物中通過許多常規方法回收，最優選的方法是首先用冰水稀釋上述混合物，而后用水-不溶性的有機溶劑(如二乙醚)萃取，或酸化已被冰卻的水溶液混合物，以便從中沉淀所希望的產品。
在步驟(a)形成的非對映酰脲混合物由諸如分級結晶法、柱色譜法等分離成它的組成部分，最優選的方法是由硅膠色譜法按照有機分析化學的標準工藝進行分離。例如，由美國專利No.4，130，714的外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮同(R)-(+)-或(S)-(-)-異氰酸α-甲基芐酯或同(R)-(-)或(S)-(+)-異氰酸(α-萘基)乙酯反應形成的非對映體，都可通硅膠柱色譜法進行色譜分離，這在本說明書的實驗部分作了比較充分的描述(關于這一點請見實施例1-4)。同樣，由外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(在歐洲專利說明書EP180，421中有概括說明，1986年5月7日公開)同(R)-(+)-或(S)-(-)-異氰酸α-甲基芐酯或同(R)-(-)-或(S)-(+)-異氰酸α-(萘基)乙酯反應形成的非對映體，也都可由硅膠柱色譜法每個類似地進行拆分。
本發明的三步法中的第三步，即最后一步，涉及到將步驟(b)所得到的被分離的脲基非對映體轉化成相應的旋光活性海因化合物，采用的方法是在對質子呈惰性的有機溶劑中，在大約20℃到該反應混合物回流溫度的溫度范圍內，用過量摩爾的堿金屬低醇鹽(C1-C4)處理，如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鋰和叔丁醇鉀，而后進行酸化，于是就得到了所希望的旋光異構體。優選的對質子呈惰性的有機溶劑包括乙腈、環醚如二惡烷和四氫呋喃以及具有碳原子總數最高5個的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺，如二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺和二乙基乙酰胺。步驟(c)的水解反應優選的堿金屬醇鹽試劑是甲醇鈉，而優選的溶劑是四氫呋喃。這個具體步驟的最好實施方案中，堿金屬醇鹽同分離的脲基非對映體的摩爾比，分別從大約3∶1到大約30∶1，而反應進行的時間優選在從大約4小時到大約48小時時，優選的溫度范圍是從大約65℃到大約100℃。這一步完成后，所希望的旋光活性海因化合物作為非鹽形式從該反應混合物中回收，方法是首先減壓濃縮所說的混合物，而后用水稀釋(如果需要的話)，再加入足量的稀酸水溶液，以便從中沉淀出所希望的螺海因對映體。
為進行本發明拆分過程，作為起始材料(或物質)所需要的外消旋螺海因化合物是已知化合物，很容易由本專業的技術人員，利用傳統的有機合成方法，從普通的化學試劑和(或)市場上能買到的材料來制備。例如，外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮可采用R.Sarges在美國專利No.4，130，714中描述的方法很容易制備，在這里，該化合物是作為dl-6-氟-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮首先提出的。而外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮可由采用R.Sarges在美國專利No.4，117，230和C.A.Lipinski在歐洲專利公開說明書EP180，421(1986，5.7公開)中提出的普通方法比較容易地制備。這在本說明書的實驗部分作了具體而詳細地介紹(關于這一點請見制備A到E)。如前面討論的那樣，發明的其他外消旋螺海因起始材料也可以通過采用美國專利NoS.4，117，230和4，130，714中介紹的具體合成法或上述歐洲專利公開書中介紹的普通方法制備。
如前面指出的那樣，人們已經知道，由本發明的方法提供的最終產品旋光活性螺海因，如(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(Sorbinil)和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮等，在醫學化學領域中用于預防和減輕某些由糖尿病引起的慢性糖尿病并發癥(例如，見美國專利NoS，4，117，230、4，130，714和歐洲專利公開申請書No.180，421。
因而，本發明的新方法，以其獨特的三步法，以純凈的形式和高的產率，提供了上面討論的那種需要而又珍貴的旋光活性螺海因對映體。這個方法在合成的方便和降低有關成本上，對已有的技術有重要改進。
制備A將包含250g(1.39mol)1，1，2，3-四氯-2-丙烯(ColumbiaOrganicChemicalCo.ofCamden，SouthCarolina和250ml.98%硫酸的混合物在36-39℃下攪拌16小時。完成這步之后，將所得溶液冷卻到25℃，而后慢慢地注入到250毫升充分攪拌的冰水上，這些冰水裝在一個大燒杯中，并由干冰/丙酮浴對其進行外部冷卻，以確保攪拌混合物的內部溫度總在10℃以下。在進一步將攪拌混合物冷卻到-40℃下以后，過濾所得到的固體，并干燥到恒重，最后就得到105.2g(71%)粗2-氯丙醛。
制備B用72ml(1.0mol)亞硫酰氯處理在500ml二氯甲烷中含有溶解的105.2g(1.0mol)2-氯丙醛(制備A的產品)的溶液，而后將其加熱細心的回流，直到再一次變成均相。這時，停止進一步加熱，通過減壓蒸發的方法(使用無外加熱的旋轉蒸發器)把溶劑和過量的亞硫酰氯從反應混合物中排除。粘稠的油狀殘留物實質上就是1，2-二氯-1-丙烯-3-醛，它在下一步反應中就這樣使用，而無須進一步凈化。
制備C在裝備有迪安-斯達克榻分水器的三升反應瓶中，放置900ml.干燥氮氣保護下的苯。在瓶中的溶劑加熱到70℃后，加入100g。(0.89mol)1，3-環己二酮，所得到的溶液用氨氣處理1.75小時。這時，在分水器中已收集有14ml水(這是從反應中的冷凝水)。而后使所得到的反應混合物靜止過夜(大約16小時)，以使其冷卻到25℃，結果形成黃色固體材料，隨后通過吸濾法對其收集，最后得到102.9g粗制的3-氨基-2-環己烯-1-酮。這種粗產品的產量幾乎是定量的。后者可直接用于下一步的反應，無須作任何進一步的凈化。
制備D向機械攪拌的在350ml，溫度為40℃的無水二甲基甲酰胺中含60g氯化鋰的漿液中加入88.9g(0.80mol)的3-氨基-2-環己烯-1-酮(制備C的產品)。當它全部溶解的時候，溫度升至60℃，并將在制備B得到的1，2-二氯-1-丙烯-3-醛(即制備B的產物)一次全部加入。這導致由猛烈的鼓泡而伴隨有溫和地放熱。使該反應混合物在90℃靜止一小時后，反應瓶及其內含物被冷卻到25℃，該內含物倒入400ml.的水中。而后用12份500ml.的己烷萃取所得到的漿液，接著將其合并，用無水硫酸鎂干燥。由過濾除去干燥劑減壓蒸發除去溶劑，最后得到純凈51.62g(28%)3-氯-5，6，7，8-四氫-5-喹諾酮，為黃色固體產品，熔點為88-94℃;IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.10(m，2H)，2.65(t，2H)，3.05(t，2H)，8.08(s，1H)，8.70(s，1H)。最終產品的產率28%，是根據在制備B中使用的起始材料2-氯-丙醛量計算的。
制備E將在400ml甲酰胺中含有51.62g.(0.284mol)3-氯-5，6，7，8-四氫-5-喹諾酮(制備D的產品)、32.22g(0.495mol)氰化鉀、167g.(1.74mol)碳酸銨和38.7g(0.372mol)亞硫酸氫鈉的混合物，放入裝備有機械攪拌器的不銹鋼高壓釜中，在75℃加熱12小時(內部壓力大約升到200P.S.i.g)。這一步完成后，反應混合物被冷卻到25℃，而后將這種冷卻的高壓釜內含物移出，接著用6N的鹽酸酸化到PH7，接著再進一步冷卻到0℃，沉淀出粗產品(產量61.71g)。由含水乙醇重結晶最后的材料，并在100℃/15mm，Hg的真空中干燥24小時，就得到52.17g(73%)純凈的外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮。m.p.230-233℃;IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.82-2.02(m，2H)，2.05-2.30(m，2H)，2.88(t，2H)，7.63(d，J＝3Hz，1H)，8.50(d，J＝3Hz，1H)，8.57(s，1H)。
實施例1在氮氣保護下，在火焰干燥的反應瓶中，用己烷洗滌271mg.(0.00679mol)60%的氫化鈉(分散在礦物油中)，以便除去油，而后在恒定的攪拌下懸浮在15ml的干燥二甲基甲酰胺中。向所得到的攪拌著的懸浮液一次加入1.61g.(0.00679mol)的外消旋6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(按照R.Sarges在美國專利No.4，130，714中介紹的方法制備)，接著再加入5ml，干燥的二甲基甲酰胺以促進攪拌，在室溫下(大約20℃)攪拌所得漿液35分鐘后，用1.0g.(0.00679mol)的(R)-(+)-異氰酸α-甲芐酯(AldrichChemicalCompany，Ine.ofMilwaukee，Wisconsim)處理，而后在室溫下再攪拌72小時。完成這一步之后，將該反應混合物冷卻到0℃，從倒入100ml冰/水上面，接著用三份50ml的二乙醚萃取該水相混合物。合并有機層，用無水硫酸鎂干燥過濾，接著真空濃縮所得到的濾液，就得到1.52g(58%)的粗產品，它被證明是由(4R)-和(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，-4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮組成的非對映酰脲混合物。在硅膠色譜柱上(230-400目)用己烷/乙酸乙酯(體積比7∶3)作洗脫液，對這種非對映混合物進行分離，這樣就最終得到592mg(45%)純凈的(S)(R)-非對映體(m.p.227-229℃)和637mg.(49%)純凈的(R)(R)-非對映體(m.p.222-225℃)，以及267mg混合異構體。
純凈的(S)(R)非對映體，即(4S)-6氟-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(m.p.227-229℃)進一步由核磁共振數據和元素分析表征IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.26(d，1H)，2.75(m，1H)，4.30(m，1H)，4.45(t，1H)，4.77(t，1H)，6.85(m，1H)，7.03(m，1H)，7.11(dd，1H)，7.2-7.4(m，5H)，8.40(d，1H)。
元素分析C20H18FN3O4的計算值C，62.66;H，4.73;N，10.93。
測定值C，62.69;H，4.63;N，10.54。
純凈的(R)(R)-非對映體，即(4R)-6-氟-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(m.p.222-225℃)也進一步由核磁共振數據和元素分析表征IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.40(d，3H)，2.28(d，1H)，2.86(t，1H)，4.32(m，1H)，4.47(t，1H)，4.76(t，1H)，6.80(m，1H)，6.95(t，1H)，7.06(dd，1H)，7.12-7.45(m，5H)，8.36(d，1H)。
元素分析C20H18FN3O4的計算值C，62.66;H，4.73;N，10.93。
測定值C，62.80;H，4.43;H，10.91。
實施例2在干燥的氮氣保護下，在一個火焰干燥的反應瓶中，用己烷洗滌820mg.(0.02mol)60%的氫化鈉(分散在礦物油中)，以便除去油，而后用恒定的攪拌使其懸浮在60ml干燥的二甲基甲酰胺中。向所得到的攪拌過的懸浮液加入5.13g(0.02mol)的外消旋3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(制備E的產品)。所得到的白色懸浮液再在室溫下(大約20℃)攪拌30分鐘，)接著向其中加入3.0g(0.02mol)的(R)-(+)-異氰酸α-甲芐酯(AldrichChemicalCo.，Inc.ofMilwaukeleWisconsin)。而后在室溫下再將該反應混合物攪拌18小時。在這時，用薄層色譜(TLC)分析(用體積比1∶1的乙酸乙酯/乙烷作洗脫液)僅顯示對偶的非對映體。在完成這一步之后，把反應混合物被注入300ml.冰/水上攪拌。并用1N的鹽酸酸化到PH4，過濾沉淀的固體，而后用水洗滌，空氣干燥到恒重。這樣得到的非對映體產品的產量總計為8.03g(98%)，并證明它是(5′R)-和(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮組成的非對映體酰脲混合物，熔點140-160℃。首先將6.6g所說的產品溶解在最少量的乙酸乙酯中，將該溶液加到硅膠柱(230-400目)中，用乙酸乙酯/己烷(體積比1∶3)作洗脫液，用色譜分離上述混合物。這樣就最終得到1.84g.(56%)純凈的(S)(R)-非對映體(m.p.95-100℃).1.50g(45%)純凈的(R)(R)-非對映體(m.p.80-100℃)和2.64g.混合異構體。
純凈的(S)(R)-非對映體，即(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(作為半-己酯)，m.p.95-100℃，進一步由核磁共振數據和元素分析表征IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.42(d，3H)，1.95(bs，1H)，2.22(m，2H)，2.50(m，2H)，2.85(m，2H)4.80(m，1H)，7.10-7.36(m，5H)，7.95(s，1H)，8.36(d，1H)8.41(s，1H)。
元素分析C20H19ClN4O30.5C6H14(己烷)的計算值C，62.51;H，5.93;N，12.28。
測定值C，62.27;H，5.68;N，12.41。
純凈的(R)(R)-非對映體，即(5′R)-3′-氯-5′，6′，7′，8′，-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺-〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮(作為半-己酯)，m.p.80-100℃，也進一步由元素分析進行表征。
元素分析C20H19ClN4O30.5C6H14(己烷)的計算值C，62.51;H，5.93;N，12.28。
測定值C，62.67;H，5.49;H，12.26。
實施例3在干燥的氮氣保護下，將在10ml無水四氫呋喃中含有200mg.(0.00054mol)在非對映體上純凈的(4S)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮〔實施例1的(S)(R)-非對映產品〕和1.0g.(0.0185mol)甲醇鈉(Fisher Scientific Co. of Fairlawn，New Jersey)的混合物回流4小時，而后冷卻到室溫(大約20℃)，接著減壓蒸發一段時間使其接近干燥。這樣得到的殘留物用1N足量的鹽酸處理，以調整最后溶液的PH值到大約7.5左右。隨后所得到的固體借助于吸濾收集，并空氣干燥到恒重，從而得到392mg的固體產品。將這個材料在硅膠色譜柱上利用乙酸乙酯/己烷(體積比1∶1)作流動相進行色譜分離，最終得到104mg.(81%)純凈的(4S)-(+)-6-氟-2，3-二氫-螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮(Sorbinil，為白色結晶，熔點237-240℃;〔α〕25°D+54.8°(C＝1在甲醇中);IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.15(m，1H)，2.30(m，1H)，4.20(m，1H)，4.50(m，1H)，6.90(m，2H)，7.10(m，1H)，8.60(s，1H)。這個產品與R.Sarges在美國專利No.4，130，174的實施例1中作為d-6-氟-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮〔m.p.241-243℃;〔α〕25D+54.0°(C＝1在甲醇中)〕首次報導的相應的最終產品在各個方面基本上都是相同的。
同樣，當純凈的(4R)-6-氟-2，3-二氫-3′-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺〔4H-1-苯并吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′-二酮〔實施例1的(R)(R)-非對映產品〕和甲醇鈉按照這個相同的步驟(利用與上面相同的摩爾比例在一起反應的時候，則最終〔操作后〕得到產率為36%的純凈物的(4R)-(-)-6-氟-2，3-二氫-螺-〔4H-1-苯并吡喃-4，4′咪唑烷〕-2′，5′-二酮，為白色結晶固體，熔點235-237℃;〔α〕25°D-54.1°(C＝1在甲醇中)。這個產品與相應的由R.Sorges在美國專利No.4，130，174的實施例中作為I-6-氟-螺-〔苯并二氫吡喃-4，4′-咪唑烷〕-2′，5′二酮〔m.p.241-243℃;〔α〕25°D-54.8°(C＝1在甲醇中)〕首次報導的最終產品在各個方面也基本上是相同的。
實施例4在干燥氮氣保護下，在一個干燥的反應瓶中，將在50ml無水四氫呋喃中含有1.73g(0.00434mol)非對映體上純凈的(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基〕螺-〔咪唑烷-4，5′-喹啉-2，5-二酮半己酯〔實施例2的(S)(R)-非對映體產品〕和4.68g(0.086mol)甲醇鈉的混合物回流18小時，在這時，薄層色譜(TLC)分析(利用體積比1∶1的乙酸乙酯/己烷)僅顯示有少量未反應的起始材料存在。在這時再加入另外的2.4g甲醇鈉(0.044mol)，并繼續再回流18小時。薄層色譜(TLC)分析儀顯示所要的海因最終產品。完成這一步后，將反應混合物(懸浮物)冷卻到室溫(大約20℃)，真空濃縮，而后用100ml水稀釋。所得的水溶液用1N的鹽酸酸化到PH5.0，這樣得到的白色固體產品隨后由吸濾收集，用水洗滌，空氣干燥到恒重。由甲醇/氯仿重結晶所得到的材料，最后得到848mg(78%)純凈的(5′S)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺-〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮，為細白色針狀物，熔點256-258℃;〔α〕25°D+42.75°(C＝1在甲醇中);IHNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.92(m，2H)，2.15(m，2H)，2.90(t，2H)，7.62(s，1H)，8.50(s，1H)8.57(s，1H)。
元素分析C11H10ClN3O2的計算值C，52.50;H，4.01;N，16.70。
測定值C，52.71;H，4.23;N，16.51。
同樣，當1.5g(0.00375mol)純凈的(5′R)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-3-〔(R)-1-苯乙基氨基甲酰基螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5′-二酮半己酯(實施例2的(R)(R)-非對映產品)和5.94g(0.110mol)甲醇鈉(兩個當量)在50ml無水四氫呋喃中按照相同的方法回流18小時的時候，最終就得到(在操作完成并由甲醇/氯仿重結晶后)890mg(94%)純凈的(5′R)-3′-氯-5′，6′，7′，8′-四氫-螺〔咪唑烷-4，5′-喹啉〕-2，5-二酮，為白色針狀物，熔點258-259℃，〔α〕25°D-42.1°(C＝1在甲醇中)元素分析C11H10ClN3O2的計算值C，52.50;H，4.01;N，16.70。測定值C，52.71;H，3.80;N，16.43。
權利要求
1.將外消旋螺海因化合物拆分為其旋光對映體的方法，該方法包括的步驟是(a).在反應惰性的極性有機溶劑中，在堿存在下，于大約5℃到大約40℃范圍內，使式(Ⅰ)的外消旋化合物
其中X是氫、氟、氯、溴、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基，Q是次甲基或氮以及y是亞甲基、氧或硫，與至少等摩爾量的旋光活性不對稱異氰酸酯RNCO反應，其中R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，直到形成式(Ⅱ)非對映脲基化合物的反應基本完成為止，
其中X、Q、y和R如前面定義；(b).分離所得到的非對映混合物為其組成部分；(c).在對質子惰性的有機溶劑中，于大約20℃至該反應混合物回流溫度范圍內，用過量摩爾的堿金屬低級醇鹽(C1-C4)處理，將步驟(b)得到的、經過分離的脲基非對映體轉化成相應的旋光活性螺海因化合物，接著進行酸化，這樣就得到所欲旋光異構體。
2.權利要求1所述的方法，其中X是氟，Q是次甲基，Y是氧以及R是(R)-1-苯乙基。
3.權利要求1所述的方法，其中X是氯，Q是氮，y是亞甲基以及R是(R)-1-苯乙基。
4.權利要求1所述的方法，其中使用了基本上等摩爾量的外消旋螺海因化合物和不對稱異氰酸酯。
5.權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中使用的堿量與起始原料外消旋海因基本上是等摩爾量的。
6.權利要求1所述的方法，其中步驟(a)中所用的反應惰性極性有機溶劑是碳原子總數最多為5的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺，該步驟中所用的堿是堿金屬氫化物。
7.權利要求6所述的方法，其中的低N，N-二烷基低鏈烷醇酰胺溶劑是二甲基甲酰胺。
8.權利要求6所述的方法，其中堿金屬氫化物是氫化鈉。
9.權利要求1所述的方法，其中步驟(b)中非對映混合物的分離是用色譜法在硅膠上進行的。
10.權利要求1所述的方法，其中步驟(c)中所用質子惰性有機溶劑是四氫呋喃，以及該步驟中所用堿金屬醇鹽為甲醇鈉。
全文摘要
本發明披露了一種新的將外消旋螺海因化合物拆分成其旋光對映體的三步法，包括(1)使所說的外消旋化合物與旋光活性不對稱異氰酸酯RNCO的反應，其中R是(S)-或(R)-1-苯乙基或(S)-或(R)-1-(1-萘基)乙基，形成相應的不對稱脲基化合物；(2)分離所得到的非對映體混合物為其組成部分；(3)然后用堿金屬低級醇鹽(C
文檔編號C07D233/72GK1040199SQ8910731
公開日1990年3月7日 申請日期1989年7月27日 優先權日1988年7月27日
發明者馬卡斯·布雷金, 小哈里·拉爾夫·霍華德 申請人:美國輝瑞有限公司