7-(1-吡咯烷基)-3-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物和其制備方法

專利名稱：7-(1-吡咯烷基)-3-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物和其制備方法
技術領域：
本發明涉及新的7-(1-吡咯烷基)-3-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物，它們的制備方法和含有它們的抗菌劑和飼料添加劑。
德國專利申請3，318，145和歐洲專利申請106，489和153，826都已揭示了一些7位由吡咯烷基環取代的3-喹諾酮和1，5-二氮雜萘酮羧酸。
業已發現如下式(Ⅰ)的7-(1-吡咯烷基)-3-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物，其藥物上可用的水合物和酸加成鹽，以及基礎羧酸的堿金屬，堿土金屬，銀和鈲鹽是具有高度抗菌活性，尤其對革蘭氏陽性細菌。式Ⅰ為
式中X1為鹵素，X2為氫，氨基，具有1至4個碳原子的烷基氨基，每個烷基具有1至3個碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，巰基，含有1至4個碳原子的烷硫基，芳硫基或鹵素，R1為具有1至4個碳原子的烷基，含有2至4個碳原子的鏈烯基，具有3至6個碳原子的環烷基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或任意可由1或2個氟原子取代的苯基，R2為氫，具有1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基，R3為下式結構的基團
其中R4可表示H，C1-C4烷基，芳基或C1-C4酰基，R5可表示H，C1-C4烷基，OH或OCH3，也可以是R4和R5一起為C1-C3鏈烯基橋，并可任意由甲基單或二取代，R6可表示H，任意羥基取代的C1-C4烷基，芳基，雜芳基，芐基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4酰基，(5-甲基-2-二氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基或C3-C6環烷基，R7可表示H或C1-C4烷基，R′可表示H，CH3或苯基，R″可表示H，CH3或苯基，R′″可表示H或CH3，Y可表示O，CH2，CH2CH2或CH2-O，并且對于CH2-O基團，可通過O或CH2與氮原子連接，和Z可表示O或S和A為N或C-R8，其中R8表示H，鹵素，甲基，氰基，硝基，羥基或甲氧基，或與R1一起形成具有下列結構的橋鍵
較佳化合物為下式(Ⅰ)的那些化合物
式中X1為氟或氯，X2為氫，氨基，具有1或2個碳原子的烷基氨基，二甲氨基，羥基，甲氧基，巰基，甲硫基，苯硫基，氟或氯，R1為具有1至3個碳原子的烷基，具有2或3個碳原子的鏈烯基，具有3至5個碳原子的環烷基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或任意由1或2個氟原子取代的苯基，R2為氫，具有1至3個碳原子的烷基或(5-甲基-1，3-二氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基，R3為下列結構的基團
其中R4可表示H，C1-C3烷基或C1-C2酰基，R5可表示H，C1-C3烷基，OH或OCH3，R4和R5還可以一起形成C1-C2鏈烯基橋鍵，并可以由甲基任意單或二取代，R6可表示H，任意由羥基取代的C1-C3烷基，苯基，芐基，C1-C4烷氧羰基，C1-C2酰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基或C3-C5環烷基，R7可表示H或C1-C2烷基，R′可表示H或CH3，R″可表示H或CH3，R′″可表示H或CH3，Y可表示O，CH2，CH2CH2或CH2-O，對于CH2-O基團來說，可通過O或CH2與氮連接，和Z可表示O或S，和A為N或C-R8，其中R8表示H，氟，氯，溴，甲基，硝基，羥基或甲氧基，或與R1一起形成下列結構的橋鍵
。
更佳的化合物為下式(Ⅰ)化合物
式中X1為氟X2為氫，氨基，甲氨基或氟，R1為具有1或2個碳原子的烷基，乙烯基，環丙基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，甲氨基，4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R2為氫或具有1或2個碳原子的烷基，R3為下列結構的基團
其中R4可表示H，C1-C2烷基或乙酰基，R5可表示H或C1-C2烷基，R4和R5也可以一起形成可由甲基任意取代的C-C鏈烯基橋，R6可表示H，CH3，C2H5，HOCH2CH2，芐基，C1-C4烷氧羰基或C1-C2乙酰基，R7可表示H或CH3，R′可表示H或CH3，R″可表示H或CH3，R′″可表示H或CH3，Y可表示O，CH2，CH2CH2或CH2-O，CH2-O基團可以通過O或CH2與氮連接，和Z可表示O或S，和A為N或C-R8，其中R8表示H，氟或氯，或與R1一起形成具有下列結構的橋鍵
。
本發明進一步發現能按下面方法獲得式(Ⅰ)化合物，其中將下式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應，如合適的話可有酸夾帶劑存在下和將R3中所含適當的保護基團移去(方法A)。式Ⅱ為
式中R1，R2，X1和X2定義如前，X3為鹵，尤其為氟或氯，式Ⅲ為R3-H(Ⅲ)，式中R3定義如前。
本發明的式(Ⅰ)化合物能由下式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應制得，如合適的話，可有酸夾帶劑存在下進行(方法B)。式(Ⅰ)化合物為
式中X1，R1，R2，R3和A定義如前，X2為氨基，具有1至4個碳原子的烷基氨基，每個烷基是有1至3個碳原子的二烷基氨基，具有1至4個碳原子的烷氧基，巰基，具有1至4個碳原子的烷硫基或芳硫基，式(Ⅳ)為
式中X1，R1，R2，R3和A定義如前，式(Ⅱ)化合物為X2-H(Ⅴ)，式中X2定義如前。
也能通過下面方法獲得本發明的式(Ⅰa)化合物，
式中X1，X2，R1，R2和A定義如前，R3為下列結構的基團，
其中R4，R5，R6，R′，R″，R′″，Y和Z定義如前。該方法中，將下式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應，如合適可在酸夾帶劑存在下進行(方法C)，式(Ⅵ)化合物為
式中X1，X2，R1，R2和A定義如前，R3a為下式結構的基團
式中R4，R5，R′，R″，R′″，Y和Z定義如前，式(Ⅶ)化合物為R6-Xa(Ⅶ)，其中R6定義如前，Xa為氯，溴，磺，羥基或乙酰氧基，如果采用的起始原料例如為1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和1-甲基八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶時，能按下面的反應方程式表示
如起始原料例如為7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-(1，5-二氮雜萘-3-羧酸和順-3-叔丁氧羰氨基-4-甲氧基吡咯烷時，能按下面的反應方程式表示
如果起始原料例如為1-環丙基-5，6，8-三氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛-3-基)-4-氧代-3-喹啉酸和氨時，能用下面反應方程式表示
如果起始原料例如為1-環丙基-7-(2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛-7-基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和乙醇/氯化氫時，能用下面反應方程式表示
用作為起始原料的式(Ⅱ)化合物為已知物或能按已知方法制得。可提供的例子有7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，142，854)，1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請113，091)，6-氯-1-環丙基-7，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，420，743)，8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，420，743)，1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，318，145)，6，8-二氯-1-環丙基-7-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，420，743)，1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-7-氯-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1-乙基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-(2-羥乙基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-(2-氟乙基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，8-氯-1-(2，4-二氟苯基)-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請235，762)，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代1，8-二氮雜萘-3-羧酸，
6，7-二氟-1-環丙基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸，1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯(德國專利申請3，318，145)，9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸(歐洲專利申請47，005)，8，9-二氟-6，7-二氫-5-甲基-1-氧代-1H，5H-苯并〔i，j〕喹嗪-2-羧酸，7-氯-6-氟-1-苯基-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(歐洲專利申請153，580)，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸(歐洲專利申請153，580)，6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，409，922)，1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，409，922)，1-氨基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，409，922)，6，7，8-三氟-1，4-二氫-1-二甲氨基-4-氧代-3-喹啉羧酸(德國專利申請3，409，922)，7-氯-6-氟-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸，7-氯-6-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-8-硝基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6，7-二氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-8-甲基-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-7-氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請131，839)，5，6，7，8-四氟-1-(2，4-二氟苯基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，
5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，6-氯-7-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請131，839)，6，7，8-三氟-1-(4-氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請申請154，780)，6，7，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請154，780)6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-1-苯基-3-喹啉羧酸(歐洲專利申請154，780)，7-氯-1-乙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-二氮雜萘-3-羧酸6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-1-乙烯基-3-喹啉羧酸，1-環丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，5-氨基-1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-5-羥基-4-氧代-3-喹啉羧酸，和1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸。
在某些例子中，用作起始化合物的式(Ⅲ)化合物為新的。它們能按下面方法制備。
1.由N-保護的3，4-環氧吡咯烷(1)(Germanoffenlegungsschrift(德國公開申請)1，929，237和美國專利4，254，135)，并且其可以任意帶有一個或二個甲基或苯基開始，制備式(Ⅲa)-(Ⅲe)的起始化合物。
R9＝芐基，乙酰基，烷氧羰基，芐氧羰基，三烷基甲硅烷基或磺酸基(保護基的例子)，X3＝離去基團，例如鹵，烷基或芳基磺酰氧基，
2.式(Ⅲf)起始化合物可按下面步驟由2-(1，2-二氯乙基)環氧乙烷制得
3.通過在任意由一個或二個甲基或苯基取代的N-芐基馬來酰亞胺中
5.由3，4-環氧吡咯烷(1)和乙醇胺的反應，經分子內醚化得到式(Ⅲi)起始化合物
6.由氨基乙醛二甲基乙縮醛經分子內1，3-二極環加成反應制得式
7.由吡啶-2，3-二羧酸N-芐基酰亞胺經下面反應步驟制得式(Ⅲk)或(Ⅲl)起始化合物。
8.將N-芐基馬來酰亞胺加到2-氯乙胺中制得3-(2-氯乙氨基)琥珀酰亞胺，然后轉化成式(Ⅲm)起始化合物
9.由2-甲基-2-丙醇-二甲基胺同N-芐基馬來酰亞胺反應得環加成物，接著轉化成式(Ⅲn)起始化合物，見下面路線
10.式(Ⅲo))，(Ⅲp)或(Ⅲq)起始化合物能按下列方法制得，即由加入亞硫酰氯到N-保護的2，5-二氫吡咯(3-吡咯烷)中開始如下述步驟進行制備
R11＝任意由鹵或苯基取代的C1-C4烷基，其中苯基可任意由鹵，硝基，烷基或烷氧基，以及酰基或烷氧羰基取代。
下列起始化合物例如能按這些通用路線進行制備。所制得物可為非對映體混合物或以純的非對映體或純的對映體形式使用。
4-氨基-3-羥基吡咯烷，3-羥基-4-甲氨基吡咯烷，4-二甲氨基-3-羥基吡咯烷，4-乙氨基-3-羥基吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氨基吡咯烷，3-二甲氨基-4-甲氧基吡咯烷，3-乙氨基-4-甲氧基吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基吡咯烷，4-乙氧基-3-甲氨基吡咯烷，3-二甲氨基-4-乙氧基吡咯烷，4-乙氧基-3-乙氨基吡咯烷，3-羥基-4-羥氨基吡咯烷，3-羥基-4-甲氧氨基吡咯烷，3-羥氨基-4-甲氧基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氧氨基吡咯烷，3-芐氨基-4-甲氧基吡咯烷，4-甲氧基-3-(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲氨基)吡咯烷，3-氨基-4-甲巰基吡咯烷，3-乙酰氧基-4-二甲氨基吡咯烷，3-乙酰氨基-4-甲氧基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氧羰基氨基吡咯烷，3-甲酰氨基-4-甲氧基吡咯烷，
3-氨基-4-甲氧基-2-甲基吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基-5-甲基吡咯烷，4-甲氧基-2-甲基-3-甲氨基吡咯烷，4-甲氧基-5-甲基-3-甲氨基吡咯烷，3-氨基-4-甲氧基-2-苯基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氨基-5-苯基吡咯烷，4-甲氧基-3-甲氨基-5-苯基吡咯烷，3-甲基-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，4-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，5-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，3，5-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，1，5-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，3，3-二甲基-2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，3-氧-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，1，2-二甲基-3-氧-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，2，5-二甲基-3-氧-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，2，8-二甲基-3-氧-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，5-甲基-3-氧-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷，2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-3-烯，3-甲基-2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-3-烯，3-苯基-2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-3-烯，6-甲基-2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-3-烯，8-甲基-2-氧-4，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-3-烯，3-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，
5-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，6-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，3-甲基-2-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，4-甲基-2-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，1-甲基-2-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，3，5-二甲基-2-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，2-硫代-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，5-甲基-2-硫代-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，3，5-二甲基-2-硫代-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，3-氧-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，2-甲基-9-氧-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，4-甲基-3-氧-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，2，5-二甲基-3-氧-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，3-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，5-甲基-3-氧-5，-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，1，5-二甲基-3-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，和4，4-二甲基-3-氧-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷。
方法A的(Ⅱ)同(Ⅲ)之反應最好是在一種稀釋劑中反應，其中也能夠使用化合物(Ⅱ)的鹽酸鹽形式。稀釋劑例如二甲亞砜，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯酮，六甲基磷酸三酰胺，環丁砜，乙腈，水，醇如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，乙二醇甲醚或吡啶。也可以采用上述稀釋劑的混合物，或者在沒有溶劑下進行反應。
能夠使用的酸結合劑皆為常規無機和有機酸結合劑。它們包括，較好是堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，有機胺和脒。特別適合的酸結合劑為三乙胺，1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)，1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一烷-7-烯(DBU)或過量胺(Ⅲ)。
反應溫度能在很大的范圍內變化。通常在約20至200℃，較好在80℃至180℃之間進行反應。
反應能在常規壓力下進行，但也可在高壓下進行。通常在約1至100巴，較好在1至10巴下進行反應。
在進行本發明方法的操作時，每摩爾羧酸(Ⅱ)采用1至15摩爾，較好1至6摩爾化合物(Ⅲ)。
在反應過程中，使用合適的羥基保護基例如四氫吡喃基保護游離的羥基，并在反應完畢后，再游離出羥基(見J.F.W.McOmie，ProtectiveGroupsinOrganieChemistry(1973)，第104頁)。
在反應過程中，能用合適的氨基保護基例如乙氧羰基或叔丁氧羰基對游離氨官能團進行保護，并且當反應完畢后，用合適的酸例如鹽酸或三氟乙酸處理游離出氨基(見Houben-Weyl，MethodenderOrganischemChemie(MethodsofOrganicChemistry)，VolumeE4，144頁(1983)，和J.F.W.McOmie，ProtectiveGroupsinOrganicChemistry(1973)，43頁)。
方法B中的(Ⅳ)與(Ⅴ)反應較好在稀釋劑中進行，例如二甲亞砜，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，N-甲基吡咯酮，六己基磷酸三酰胺，環丁砜，水，醇如甲醇，乙醇，正丙醇或異丙醇，乙二醇甲醚或吡啶。也能采用這些稀釋劑的混合物。
能夠使用的酸結合劑皆為常規無機和有機酸結合劑。它們包括，較好是堿金屬氫氧化物，堿金屬碳酸鹽，有機胺和脒。特別合適的酸結合劑有三乙胺，1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷(DABCO)或1，8-二氮雜雙環〔5.4.0〕十一烷-7-烯(DBU)。
反應溫度能在很大的范圍內變化。通常在約70至約200間，較好在100至180℃范圍內進行反應。
反應能在常規壓力下進行，但也能在高壓下進行。通常在約1至約100巴之間，較好在1至10巴壓力下進行反應。
在進行本發明方法B的操作時，每摩爾化合物(Ⅳ)使用1至50摩爾，較好1至30摩爾化合物(Ⅴ)。
為制備本發明的酯，較好將用于形成酯的羧酸在有強酸例如磷酸，無水鹽酸，甲磺酸，對苯磺酸或酸性離子交換劑存在下，于約20℃至200℃，較好約60℃至120℃，同過量醇進行反應。反應中所形成的水也能用氯仿，四氯化碳，苯或甲苯共沸蒸餾除去。
優先將形成酯的酸與二甲基甲酰胺二烷基乙縮醛在溶劑如二甲基甲酰胺中一起加熱制得酯。
用作為前藥的5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基-甲基酯能由用于形成酯的羧酸堿金屬鹽與4-溴甲基或4-氯甲基-5-1，3-間二氧雜環戊-2-酮在溶劑例如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯酮，二甲亞砜或四甲基脲中，于約0℃至100℃，較好0℃至50℃中反應制備。
本發明化合物的酸加成鹽按常規方式進行制備，例如將甜菜堿溶于過量的含水酸中，并用水混溶性的有機溶劑沉淀出鹽，水混溶劑的有機溶劑例如有甲醇，乙醇，丙酮或乙腈。也可以在水或醇如乙醇甲醚中加熱等量的甜菜堿和酸，然后蒸發混合物至干或抽濾出沉淀的鹽。藥物上可用鹽被理解為下列各種酸的鹽類，例如鹽酸，硫酸，乙酸，乙醇酸，乳酸，琥珀酸，檸檬酸，酒石酸，甲磺酸，4-甲苯磺酸，半乳糖醛酸，葡糖酸，embonic酸，谷氨酸或天冬氨酸。
本發明羧酸的堿金屬或堿土金屬鹽可如下制得，例如將甜菜堿溶于過量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物溶液中，濾去不溶性甜菜堿和蒸發濾液至干。鈉，鉀或鈣鹽是藥物上可接受的。通過堿金屬或堿土金屬與合適的銀鹽如硝酸銀反應能獲得相應的銀鹽。
以實例形式列于表1的化合物也能加以制備，除了實例中所提到的活性化合物以外，這些化合物還能以非對映體混合物或以純的非對映體或純的對映體形式存在。
按本發明的片劑實例每片含有實施例1的化合物583.0mg微晶纖維素55.0mg玉米淀粉72.0mg不溶解的聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)30.0mg高分散硅石5.0mg硬脂酸鎂5.0mg750.0mg該片劑的殼膜含有聚(0-羥丙基-0-甲基)纖維素15cpMacrogol4000，recommendedINN6.0mg聚乙二醇(DAB)2.0mg二氧化鈦2.0mg10.0mg按本發明的化合物顯示了抗革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的很廣的抗菌譜，同時具有較低的毒性，特別是抗腸桿菌，尤其是還能抗那些對各種抗生素例如青霉素、頭孢菌素、氨基糖類、磺酰胺類和四環素類耐藥的菌類。
上述化合物的這些有效的特性使其能用作藥劑中的治療活性化合物和用作防護無機物料和有機物料的物質，尤其是對形形色色的有機物料例如聚合物、潤滑劑、顏料、纖維，皮革、紙和木料以及食品和水等物質的防護。
按本發明的化合物具有抗微生物的廣譜的活性。使用這些化合物能抗革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌以及類似細菌的微生物，并能預防、減輕和/或治愈由這些病原體引起的疾病。
按本發明的化合物具有抗細菌和類似細菌的微生物的特別活性。因而它們尤其適于用作預防和治療由這些病原體引起的局部和全身感染的人用和獸用的藥劑。
例如，能治療和/或預防由下列病原體或由其混合引起的局部和/或全身性的疾病革蘭氏陽性菌例如葡萄球菌屬(金黃色釀膿葡萄球菌和表皮葡萄球菌)和鏈球菌屬(無乳鏈球菌、糞鏈球菌、肺炎鏈球菌和釀膿鏈球菌);革蘭氏陰性球菌(淋病奈瑟氏菌)和革蘭氏陰性桿狀桿菌例如腸桿菌科如大腸桿菌、流感嗜血桿菌、Citrobacter(citrob.freundii和Citrob.divernis)、沙門氏菌屬和志賀氏菌屬;和其它克雷白氏桿菌屬(肺炎桿菌和Klebs.oxytoca)、腸菌(腸產氣菌和Ent.agglomerans)、Hafnia、沙雷氏菌屬(粘質沙雷氏菌)、變形桿菌屬(奇異變形桿菌、雷特格氏變形桿菌和普通變形桿菌)、Providencia和Yersinia和Acinetobacter屬。此外，該抗菌譜還包括假單腸菌屬(綠膿桿菌和Ps.matophilia)以及嚴格厭氧菌如脆弱擬桿菌、Peptococcus、Peptostreptococcus屬和梭狀芽胞桿菌屬的代表;和其它支原菌屬(M.pneumoniaeM.hominis和M.urealyticum和分支桿菌例如結核)桿菌。
上述各種病原體是例證性的，而非局限于這些病原體。使用按本發明化合物能夠預防、減輕或治愈由上述病原體或混合感染引起的疾病可以提到的實例是在人體中感染的疾病例如耳炎、咽炎、肺炎、腹膜炎、腎孟腎炎、膀胱炎、心內膜炎、全身感染、支氣管炎(急性和慢性)、膿毒性的感染、上呼吸道疾病、panbronchiolitis擴散、肺氣腫、痢疾、腸炎、肝膿腫、尿道炎、前列腺炎、附睪炎、胃腸道感染、骨和關節感染、膽囊纖維化、皮膚感染、手術后傷口感染、膿腫、蜂窩織炎、傷口感染、感染性燒傷、燒傷性創傷、口部區域感染、進行牙科手術的感染、骨髓炎、膿毒性關節炎、膽囊炎、由闌尾炎引起的腹膜炎、膽管炎、腹內膿腫、胰腺炎、竇炎、乳突炎、乳腺炎、扁桃腺炎、傷寒、腦膜炎和神經系統感染、輸卵管炎、子宮內膜炎、生殖器感染、盆腔腹膜炎和眼腈感染。
既能治療人體中的細菌感染還能治療其它動物體的細菌感染，可以提到的實例是豬Colidiarrhoea、腸原性毒血癥、膿毒病、痢疾、沙門氏菌病、乳腺炎-metritis-乳泌缺乏綜合癥和mastitis;
反 動物(牛、綿羊和山羊)腹瀉、膿毒病、支氣管肺炎、沙門氏菌病、巴斯德毛菌病、mycoplasmosis和生殖器感染;
馬支氣管肺炎、關節疾病、分娩感染和分娩后感染和沙門氏菌病;
狗和貓支氣管肺炎、腹瀉、皮炎、耳炎、尿道感染和前列腺炎;
家禽(小雞、火雞、鵪鶉、鴿子、裝飾的鳥和其它等)mycoplasmosis、大腸桿菌感染、慢性呼吸道感染、沙門氏菌病、巴斯德氏菌病、和鸚鵡熱。
本發明化合物還能治療在飼養和供養牲口和裝飾性的魚中有關的細菌性疾病，其抗菌譜不僅包括上述病原體還包括另外的病原體例如巴斯德氏菌屬、布魯氏桿菌屬、Campylobacter、李司忒氏菌屬、丹毒絲菌屬、棒狀桿菌屬、包柔氏螺旋體屬、密螺旋體、諾卡氏菌屬、立克次氏體和Yersinia。
本發明包括藥物配制劑及其制備方法，該制劑除無毒的惰性的可適于藥物的載體之外，含有按本發明的一種或多種化合物或包括一種或多種按本發明的活性化合物。
本發明還包括口服劑量單位的藥物配制劑。這表示該配制劑是以單一部分的形式存在的，例如片劑、包衣片劑、膠囊、小藥丸、栓劑和安瓿，在該配制劑中活性化合物含量相當于部分或成倍于單一劑量。該劑量單位能含有例如1、2、3或4倍單一劑量或1/2、1/3或1/4單一劑量。最好是單一劑量含有這樣適量的活性化合物，即它能一次使用給藥并且通常該用量相當于每天服用量的全部份量、1/2份量、1/3份量或1/4份量。
無毒的惰性的可適用的藥物載體是熟知的固體、半固體或液體稀釋劑、各種類型的填料和制劑的輔助劑。
可以提到的優選的藥物配制劑是片劑、包衣片劑、膠囊、小藥丸、顆粒、栓劑、溶液、懸浮液和乳劑、軟膏、油膏、凝膠、霜劑、洗劑、粉末劑和噴霧劑。
片劑、包衣片劑、小藥丸和顆粒劑除了常用的賦形劑外能含有一種或多種活性化合物，該賦形劑例如(a)填料和擴充劑如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和水楊酸，(b)粘結劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮，(c)濕潤劑例如甘油，(d)崩解劑例如瓊脂、碳酸鈣和碳酸鈉，(e)溶液阻滯劑例如石蠟和(f)加速吸收劑例如季銨化合物，(g)濕潤劑例如十六烷醇和單硬脂酸甘油酯，(h)吸附劑例如高嶺土和膨潤土和(i)潤滑劑例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和聚乙二醇固體或從(a)至(i)所列物質的混合物。
片劑、包衣片劑、膠囊、小藥丸和顆粒劑能被常用的包覆層和用殼包住，任意含不透明劑，并還能是一種組合物，該組合物能使其僅僅在體內管道的某些部位或優先在該部位釋放活性化合物或化合物;如適當的話以延緩的方式釋放，嵌入的組合物的實例能使用聚合物和蠟。
如適當的，該一種或多種活性化合物還能表現為帶一種或多種上述賦形劑的微型膠囊形式。
栓劑除含有一種或多種活性化合物外還能含有常用的水溶性或水不溶性的賦形劑例如聚乙二醇，脂肪類如可口脂和高級脂類(例如C14醇與C16脂肪酸形成的酯)或這些物質的混合物。
油膏、膏劑、霜劑和凝膠劑除含有一種或多種活性化合物外，還能含有常用的賦形劑例如動物脂肪和植物脂肪、蠟、石蠟、淀粉、黃蓍膠、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨潤土、硅酸、滑石粉和氧化鋅或這些物質的混合物。
粉末劑和噴霧劑除了含有一種或多種活性化合物外，還能含有常用的賦形劑例如乳糖、滑石粉、硅酸、氫氧化鋁、硅酸鈣和聚酰胺粉末或這些物質的混合物。噴霧劑能另外含有常用的推進劑例如含氟氯烴。
溶液和乳劑除有一種或多種活性化合物外，還能含有常用的賦形劑例如溶劑、增溶劑和乳化劑如水，乙醇，異丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，芐醇，苯甲酸芐酯，丙二醇，1，3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油類尤其是棉籽油、花生油、玉米油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油，甘油，甘油縮甲醛、四氫糠醇，聚乙二醇和脫水山梨醇脂肪酸酯或這些物質的混合物。
用于非胃腸道給藥的溶液和乳劑還能制成與血液等滲的無菌液形式。
懸浮液除含有一種或多種活性化合物外還能含有常用的賦形劑例如液體稀釋劑如水、乙醇和丙二醇和懸浮劑例如乙氧化異硬脂酸醇、聚氧乙烯山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂和黃蓍膠或這些物質的混合物。
上述配制劑還能含有著色劑、防腐劑和能改進氣味和味道的添加劑例如薄荷油和按樹油以及增甜劑例如糖精。
最好該治療活性化合物以約0.1至99.5%(重量)的濃度存在于上述藥物配制劑中，優選的是約占混合物總重量的0.5至95%。
上述藥物配制劑除含有按本發明的混合物外還能含有其它藥物活性化合物。
按已知方法，使用常規方式可以配制上述藥物配制劑，例如將一種或多種活性化合物與賦形劑相混合。
上述配制劑能以口服、直腸、非腸胃道(靜脈內、肌肉或皮下)、腦池內、陰道內、腹膜內或局部(粉劑、油膏、滴劑)的方式用于人體和動物，并能用于治療在穴部和體腔的感染。合適的配制劑是注射溶液，用于口服治療的溶液和懸浮液和凝膠劑，輸注配制劑，乳劑，油膏或滴劑。眼科和皮膚科的配制劑、銀鹽和其它鹽類、滴耳劑、眼膏、粉劑或溶液能用于局部治療。在用于動物的情況下，還能以合適的配制劑借助于飼料或飲用水來進藥。此外，凝膠劑、粉劑、散劑、片劑、遲緩釋放片劑、預混合料、濃縮劑、顆粒、小藥丸、boli、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和吸入劑能用于人體和動物。按本發明的化合物還能加到其它載體物料中例如塑料(用于局部治療的塑料鏈)、膠原蛋白或骨膠泥。
通常，已證實每天在人體和獸用藥物中對于施用總量為按體重約0.5至約500mg并最好是5-100mg/kg的按本發明的一種和多種活性化合物是有利的，為達到所期望的效果，如適當的可以若干單一的劑量形式。最好在單一劑量中含有適量的按體重約1至約80mg尤其是3至30mg/kg的本發明的一種或多種活性化合物。然而，對于改變上述劑量也可能是必需的，尤其可以按受治療者本身的體質和體重，疾病的性質和種類，配制劑的性質和藥物施用的特點和進行給藥期間或間隔范圍而進行改變劑量。
因此，在某種情況下使用低于上述量的活性化合物就能足以控制疾病，而在另外的情況下又必須使用超過上述量的活性化合物。對于該活性化合物的特定最佳劑量和所需的給藥模式能由任何專家根據他的專業知識容易地測定。
該新化合物能以常規濃度給藥并與飼料或飼料配制劑或飲用水一起給藥。用本發明的方法能防止、減輕和/或治愈因革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌引起的感染，和促進生長，并能達到應用飼料方面的改進。
通過系列稀釋法，在Iso-Sensitest瓊脂(Oxoid)上測定最低抑菌濃度(MIC)。對于每個試驗物，制備一系列瓊脂片，其中所含的活性化合物濃度通過每次稀釋一倍而遞減。該瓊脂片用多點式接種器(Denley)進行接種。該病原體培養過夜后首先進行稀釋，使每個接種點含有約104菌落形成微粒，然后用于接種。該接種過的瓊脂片在37℃培養，于約20小時后讀出微生物生長數。該MIC值(μg/ml)表示用肉眼檢測無微生物生長時的該活性化合物的最低濃度。
按本發明的一些化合物的MIC值同ciprofloxacin相比較列于下列表中。
通過下列實施例說明本發明制備中間體產物實施例AN-(順式-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(a)反式-1-芐基-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷于高壓釜中，34.9g(0.2mol)3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕-己烷(美國專利號4，254，135)與3.6g(20mol)甲醇鈉溶液(30%濃度)在200ml無水甲醇里，于120℃加熱10小時。冷卻后，混合物用1.2g(20mmol)乙酸中和，在旋轉式汽化器上除去溶劑。剩余物溶于四氫呋喃，濾去乙酸鈉，濃縮濾液，并將剩余物蒸餾。
產量40.9g(理論量的91%)沸點112-116℃/0.1mbar含量92%純度(b)順式-3-氨基-1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷先將5.6g(25mmol)反式-1-芐基-3-羥基-4-甲氧基吡咯烷和8.6g(33mmol)三苯膦加至40ml無水四氫呋喃中，并在0℃滴加6g(34mmol)偶氮二羧酸二乙酯和40ml無水四氫呋喃中的溶液，然后在0℃，于1小時以小批量加入3.9g(27mmol)苯鄰二甲酰亞胺。混合物在室溫攪拌過夜并濃縮。剩余物溶于80ml乙酸乙酯，并加入80ml石油醚。讓混合物自然結晶過夜，濾出結晶(氧化三苯膦和肼二羧酸二乙酯)。濃縮濾液，剩余物用60ml濃鹽酸加熱回流過夜，除去不溶的剩余物，濃縮溶液。剩余物溶于少量水，用固體碳酸鉀進行堿化，用50ml氯仿萃取5次，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量3.4g(理論量的65.9%)沸點95℃/0.2mbr(c)N-(順式-1-芐基-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯
3g(14.5mmol)順式-3-氨基-1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷和11ml叔丁醇加至0.65gNaOH在8ml水中的溶液里。滴加3.5g(16mmol)二碳酸二叔丁酯。混合物在室溫攪拌過夜，通過吸濾濾去無機鹽，濾液用氯仿萃取，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量3.8g(理論量的85.5%)沸點130-140℃/0.05mbar(d)N-(順式-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯在100bar和100℃條件下，將3.5g(11.4mmol)N-(順式-1-芐基-4-甲氧吡咯烷-3-基)-氨基甲酸叔丁酯在100ml甲醇中，用2g鈀-活性炭(10%鈀)氫解。濾去催化劑，濃縮濾液并蒸餾剩余物。
產量1.9g(理論量的81.6%)沸點84℃/0.1mbar實施例BN-(反式-4-甲氧基-吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(a)反式-3-氨基-1-芐基-4-甲氧基-吡咯烷27g(0.41mmol)疊氮化鈉溶于50ml水，加入17.5g(0.1mol)3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷在300ml二噁烷中的溶液。混合物加熱回流72小時，濃縮，無機鹽溶于水，混合物用氯仿萃取，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮。剩余物溶于50ml無水四氫呋喃，將該溶液滴加至4g氫化鈉(在石蠟油中濃度為80%)在200ml無水四氫呋喃中的懸浮液里。混合物加熱回流1小時，然后滴加15g(0.1mol)甲基碘，混合物再加熱回流過夜，濃縮，剩余物溶于水，混合物用氯仿萃取，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物，得到13.1g物質，經氣相色譜法測定純度為73%。取該物質12.7g溶于40ml無水四氫呋喃，將此溶液滴加至4g氫化鋁鋰在150ml無水四氫呋喃中的懸浮液里，并將該混合物加熱回流2小時。然后先小心地滴加4ml水和15%濃度的氫氧化鉀溶液，再加入4ml水，分解過量的氫化鋁鋰。通過吸濾濾去無機鹽，用氯仿洗滌幾次，有機相經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。產量9g(理論量的32.8%)。
產量9g(理論量的32.8%)沸點91℃/0.07mbar通過氣相色譜測定(面積法)該產物的含量為75%。
(b)N-(反式-1-芐基-4-甲氧吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯82.g(30mmol)反式-3-氨基-1-芐基-4-甲氧基吡咯烷和21ml叔丁醇加至1.3gNaOH在15ml水的溶液里。滴加7.1g(31mmol)二碳酸二叔丁酯，然后將混合物于室溫攪拌過夜。通過吸濾濾去無機鹽，濾液用氯仿萃取，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量7.7g(理論量84.4%)沸點148℃/0.1mbar熔點88-90℃(c)N-(反式-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯在100bar和100℃條件下，將6.7g(22mmol)N-(反式-1-芐基-4-甲氧基吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯在150ml甲醇中，用2g鈀-活性炭(10%鈀)進行氫解。通過吸濾濾去催化劑，濃縮濾液，蒸餾剩余物。
產量2.2g(理論量的46%)沸點94%/0.05mbar實施例C反式-3-氨基-4-羥基-吡咯烷(a)反式-3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷于高壓釜中，將8.9g(50mmol)3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷在75ml氨溶液(25%濃度)中，于120℃加熱8小時，濃縮溶液，蒸餾剩余物。
產量6g(理論量的62.4%)沸點130-140℃/0.1mbar熔點82-84℃(b)反式-3-氨基-4-羥基-吡咯烷在100bar及100℃條件下，將5.2g(27mmol)反式-3-氨基-1-芐基-4-羥基吡咯烷在40ml甲醇中，用1g鈀-活性炭(10%鈀)氫解。通過吸濾濾去催化劑，濃縮濾液，蒸餾剩余物。
產量1g(理論量的36.3%)沸點110℃/0.3mbar實施例D反式-4-羥基-3-(2-羥基乙氨基)吡咯烷(a)反式-1-芐基-4-羥基-3-(2-羥基乙氨基)吡咯烷40g(0.22mol)3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷與42g(0.68mol)2-氨基乙醇在450ml水中，加熱回流過夜。溶液用叔丁基甲基醚萃取一次，濃縮水相，蒸餾剩余物。
產量34.1g(理論量的65.6%)沸點190℃/0.1mbar(b)反式-4-羥基-3-(2-羥基乙氨基)吡咯烷按類似于實施例C(b)的方法，將反式-1-芐基-4-羥基-3-(2-羥基乙氨基)吡咯烷氫化，得到油狀反應產物。
實施例E反式-4-羥基-3-(2-羥乙基-甲氨基)吡咯烷(a)反式-1-芐基-4-羥基-3-(2-羥乙基甲氨基)吡咯烷按類似于實施例D(a)的方法，17.5g(0.1mol)3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷與17.g(0.1mol)甲氨基乙醇在200ml水中反應。
產量18.2g(理論量的73%)沸點180-190℃/0.1mbar(b)反式-4-羥基-3-(2-羥乙基-甲氨基)吡咯烷按類似于實施例C(b)的方法，將反式-1-芐基-4-羥基-3-(2-羥乙基-甲氨基)吡咯烷氫化，得到反應產物為油狀化合物。
實施例F2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽(a)8-芐基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷15.6g(66mmol)1-芐基-4-羥基-3-(2-羥乙基氨基)吡咯烷在60ml濃硫酸和20ml水的混合物中加熱回流6小時。混合物用濃的氫氧化鈉溶液進行堿化，通過吸濾濾去硫酸鈉沉淀，濾液用氯仿萃取。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量4.1g(理論理的28.5%)沸點122-128℃(0.08mbar)(b)2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽在100bar和80℃條件下，4g(18.2mmol)8-芐基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在100ml甲醇中的溶液和3.5ml濃鹽酸用2g鈀-活性炭(10%鈀)氫解。濾去催化劑，用水洗滌。濃縮濾液，產物用少量甲醇研制結晶。通過吸濾濾出結晶，用丙酮洗滌，在空氣中干燥。
產量1.85g(理論量的51%)熔點280℃(伴隨分解)(c)2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在50bar和100℃條件下，7.2g(33mmol)8-芐基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在400ml甲醇中，用2.5g鈀-活性炭(10%鈀)氫解。通過吸濾濾去催化劑，濃縮濾液，蒸餾剩余物。
產量3.1g(理論量的73.4%)
沸點58℃/9.1mbar(d)反式-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷按類似于實施例D(a)的方法，3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷與2-(芐氨基)乙醇反應，得到反式-1-芐基-3-〔N-芐基-N-(2-羥乙基)氨基〕-4-羥基吡咯烷，然后按類似于實施例F(a)的方法反應，得到5，8-二芐基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，通過色譜法(硅膠，環己烷/叔丁基甲基醚/乙酸乙酯1∶1∶1)純化。
按類似于實施例F(c)的方法進行氫解去芐基化，得到反式-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷，沸點60℃/0.1mbar。
實施例G5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽(a)8-芐基-5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷按實施例F(a)的方法，18g(71.9mmol)1-芐基-4-羥基-3-(2-羥乙基甲氨基)吡咯烷在60ml濃硫酸和30ml水中反應。
產量10g(理論量的60%)沸點122℃/0.08mbar(b)5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽在100bar和80℃條件下，9.4g(40mmol)8-芐基-5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在150ml甲醇中的溶液和7.4ml濃鹽酸，用3g鈀-活性炭(10%鈀)氫解。通過吸濾濾去催化劑，濃縮濾液。剩余物用丁醇/丙酮1∶1研制，通過吸濾濾出結晶并置于干燥器內徑P4O10干燥。產物極易吸濕。
產量8.2g(理論量的95%)質譜m/e 142(M+)，112(M+-CH2O)，100(M+-CH2-N-CH2)，82(C4H4NO+)，68(C4H6N+)
實施例H2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯在10℃，將214g(2mol)氯甲酸乙酯滴加至214g(2mol)氨基乙醛縮二甲醇在1升甲苯和90gNaOH在500ml水中的混合物里。混合物于室溫再攪拌2小時，分離水相，用氯化鈉飽和，用甲苯萃取。該甲苯溶液用無水硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量338g(理論量的95.4%)沸點60℃/0.03mbar(b)N-烯丙基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯先將20g氫化鈉(在石蠟油中濃度為80%)加至500ml甲苯中，再于80℃滴加89g(0.5mol)N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯。混合物在80℃攪拌1小時，再于3小時內滴加73g烯丙基溴。混合物在80℃攪拌過夜，用水溶解鹽并分離有機相。該水相用甲苯萃取，有機相經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量68g(理論量的62.5%)沸點65℃/0.09mbar(c)N-烯丙基-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯在100℃，將68g(0.313mol)N-烯丙基-N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯與150ml甲酸加熱1小時。混合物倒入冰內，用二氯甲烷萃取幾次，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量46.7g(理論量的87.2%)沸點58℃/0.09mbar(d)2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯
10g(0.12mol)甲基羥胺鹽酸鹽溶于50ml甲醇，該溶液于冰浴冷卻，滴加22g(0.12mol)30%濃度的甲基鈉在甲醇中的溶液。通過吸濾濾去氯化鈉，該鹽用80ml甲苯洗滌。于1小時內，將該甲羥基胺溶液滴加至20g(0.117mol)N-(2-(氧代乙基)氨基甲酸乙酯中，使用分水器，將其在160ml甲苯中加熱回流。該混合物加熱回流過夜后，用10%濃度的鹽酸將產物萃取二次，每次80ml。該鹽酸溶液用碳酸鉀飽和用氯仿萃取6次，每次200ml。萃取液經K2CO3干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量18.6g(理論量的79.5%)熔點93℃/0.09mbar(e)2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷13g(65mmol)2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯與41g Ba(OH)2·8H2O在300ml水中回流加熱過夜。加入碳酸鉀，通過吸濾濾去碳酸鋇沉淀，濾液用氯仿萃取10次，每次100ml。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量5.4g(理論量的65%)沸點80℃/10mbar實施例I1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯(2-甲基-2，7-二氮雜雙環(3.3.0〕辛烷(a)1-芐基-3-(2-氯乙基-甲基-氨基)-吡咯烷-2，5-二酮先將74.8g(0.4mol)N-芐基馬來酰亞胺〔Arch.pharm.308，489(1975)〕和52.0g(0.4mol)2-氯乙基-甲胺鹽酸鹽加至400ml二噁烷中，然后在20℃滴加40.4g(0.4mol)三乙胺，將混合物沸騰回流5小時。再將混合物倒入2升冰水中，用3份400ml的氯仿萃取，萃取液用水洗滌，經硫酸鈉干燥，在旋轉式汽化器上濃縮。剩余物(101.1g)通過硅膠色譜法，用乙酸乙酯∶石油醚(1∶2)洗脫，得到56.8g油狀物(理論量的51%)。
RF值0.33(硅膠，乙酸乙酯/石油醚＝1∶2)。
(b)5-芐基-4，6-二氧代-1-甲基-八氫吡咯并〔3.4.-b〕吡咯7.2g(0.24mol)濃度為80%的氫化鈉懸浮液(懸浮于礦物油中)懸浮于150ml無水的二甲基甲酰胺(經氫化鈣干燥)，在室溫條件下，向其滴加62g(0.22mol)1-芐基-3-(2-氯乙基-甲氨基)吡咯烷-2，5-二酮。在滴加時放熱反應伴隨形式泡沫。混合物進一步用50ml無水二甲基甲酰腙稀釋，再在室溫攪拌1小時，然后倒入冰水中，用二氯甲烷萃取。該萃取液用水洗滌，用硫酸鈉干燥，在旋轉式汽化器上濃縮。剩余物通過硅膠色譜法，用乙酸乙酯∶石油醚(先1∶2，然后1∶1)洗脫，最初回收到離析物16.4.g，再分離到油狀產物17.2g(理論量的44%，基于起反應的離析物計算)。
Rf值＝0.26(硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。
(c)5-芐基-1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯先將1.52g(40mmol)氫化鋁鋰加至30ml無水四氫呋喃中，然后向其滴加4.9g(20mmol)5-芐基-4，6-二氧代-1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯在15ml無水四氫呋喃里的溶液。混合物在沸點溫度攪拌3小時。然后向混合物內依次加入1.5ml水、1.5ml15%濃度的氫氧化鉀溶液和4.5ml水，通過吸濾濾出沉淀，用四氫呋喃洗滌。濾液置于旋轉式汽化器上濃縮，蒸餾剩余物，得到3.1g(理論量的72%)無色蒸餾物，沸點為80℃/0.07mbar。
(d)1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯6.49g(30mmol)5-芐基-1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯溶于100ml無水醚，將經五氧化硅干燥過的氯化氫5.2g通入溶液。于真空條件下濃縮該氯化氫懸浮液，剩余物溶于100ml甲醇。然后在50bar和80℃條件下，用2g鈀-炭(5%濃度)氫解4小時。然后濾出催化劑，濃縮濾液，向剩余物里加入30ml40%濃度的氫氧化鈉溶液和50ml乙醚。分離去醚相，水相用2×50ml乙醚萃取。合并有機相，用硫酸鈉干燥并濃縮，蒸餾剩余物，得到1.3g無色油狀物(理論量的34%)沸點為65-66℃/12mbar。
純度＞99%實施例J八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯(2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)1-芐基-3-(2-氯乙氨基)-吡咯烷-2，5-二酮按實施例Ia的操作方法，將74.8g(0.4mol)N-芐基馬來酰亞胺與58g(0.5mol)2-氯乙基胺鹽酸鹽和50.5g(0.5mol)三乙胺反應。反應后通過色譜法得到81.6g油狀物(理論量的77%)。
RF值0.24(硅膠，乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)。
(b)5-芐基-4，6-二氧代-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯按實施例Ib的操作方法，17.4g(0.58mmol)氫化鈉懸液與119g(0.45mol)的1-芐基-3-(2-氯乙氨基)吡咯烷-2，5-二酮在550ml無水二甲基甲酰胺中反應。讓混合物放置過夜后，在含水條件下終止反應。通過色譜法純化，先用乙酸乙酯洗脫不純物，然后用乙酸乙酯∶甲醇(3∶1)洗脫產物(RF值為0.55)分離到57.7g產物(56%理論值)。
(c)5-芐基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯按實施例Ic的操作方法，將57.7g(0.25mol)粗制的5-芐基-4，6-二氧代-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯用21.4g(0.56mol)氫化鋁鋰在700ml無水四氫呋喃中沸騰10小時進行還原。通過蒸餾得到21.0g(理論量的41.1%)油狀物，沸點95℃/0.1mbar。
(d)八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯先將21.0g(0.104mol)5-芐基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯加至180ml冰冷的甲醇中，再加入17.3ml(0.208mol)濃鹽酸。然后在100bar和90℃條件下，將混合物用2g鈀-炭(5%濃度)氫解4小時。濾去催化劑，向濾液中加入37.4g(0.208mol)30%濃度的甲基鈉溶液，再過濾此混合物，濃縮濾液。通過小型維格羅分餾柱蒸餾剩余物，得到5.6g無色油狀物(理論量的48%)，沸點93-95℃/30mbar，該油狀產物在空氣中蒸發并慢慢固化于接受器中(熔點40℃)。
實施例K八氫吡咯并〔3，4-b〕吡咯(2，8-二氮雜雙環并〔4.3.0〕壬烷)(a)6-芐基-5，7-二氧代-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶在100bar和90℃條件下，將47.6g(0.2mol)吡啶-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺(英國專利1，086，637;Chem.Abstr.68，95695W)在400ml乙二醇單甲醚中，用15g釕-活性炭(5%濃度)進行氫解直至吸取計算量的氫為止。濾去催化劑，濾液置于旋轉式汽化器中濃縮，得到44g油狀粗制產物。
使用鈀-活性炭(5%濃度)進行相應的氫解，得到定量的純產物，熔點67-69℃。
(b)6-芐基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶按實施例Ic的操作方法，44g(約0.18mol)粗制的或純化的6-芐基-5，7-二氧代-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶用15.2g(0.40mol)氫化鋁鋰，在390ml無水四氫呋喃中還原10小時。通過蒸餾得到24.4g無色油狀物，沸點93-95℃/0.06mbar。
(c)八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶在90℃，90bar的條件下，將69g(0.32mol)6-芐基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶，在450ml甲醇中用7g鈀-活性炭(5%濃度)氫解3小時。濾去催化劑，濃縮濾液，蒸餾剩余物得到33.8g(理論量的84%)無色固體，熔點為65-67℃，沸點為78℃/9mbar。
實施例L1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶(2-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷)(a)1-甲基-吡啶鎓-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺碘化物在加熱的同時，將190.5g(0.8mol)吡啶-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺溶于800ml硝基甲烷，滴加136g(0.96mol)甲基碘。然后將混合物沸騰8小時，在回流期間同時需要冷卻(冷卻水0℃)。冷卻后，通過吸濾濾出固體，用二氯甲烷洗滌，得到123g暗紅色結晶，熔點162-165℃(分解)。
(b)6-芐基-1-甲基-5，7-二氧代-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶在30℃和70bar條件下，將38g(0.1mol)1-甲基-吡啶鎓-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺碘化物，用1g氧化鉑在450ml乙二醇單甲基醚中進行氫解直至停止吸氫為止(51小時)。然后濾去催化劑，濃縮濾液，剩余物溶于300ml氯仿，溶液用10%濃度碳酸鈉溶液洗滌二次，每次300ml再用300ml水洗滌。通過硫酸鈉干燥后濃縮，得27g剩余的油狀物。
(c)6-芐基-1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶按實施例Ic的操作方法，在無水四氫呋喃中將19.2g(0.08mol)粗制的6-芐基-1-甲基-5，7-二氧代-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶用6.1g(0.16mol)氫化鋁鋰進行還原。
產量9.5g(理論量的52%)沸點93-96℃/0.1mbar(d)1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶按實施例Id的操作方法，將11.7g(54mmol)6-芐基-1-甲基-八氫吡咯并〔3，4-b〕吡啶鹽酸鹽在100ml甲醇中，用鈀-活性炭進行氫解。通過蒸餾得到2.6g(理論量的34%)無色油，沸點為83-85℃/12mbar。
實施例M反式-4-甲氧基-3-甲氨基-吡咯烷二鹽酸鹽(a)反式-1-芐基-3-芐基甲氨基-4-羥基吡咯烷在回流條件下，將19.4g(0.1mol)90%濃度的3-芐基-6-氧雜-3-氮雜雙環〔3.1.0〕己烷與14.5g(0.12mol)芐基甲胺，在100ml二噁烷和200ml水加熱過夜。混合物用氯仿萃取，用碳酸鉀干燥并濃縮，剩余物在160℃(油浴)范圍內進行初步蒸餾。
粗產量18.3g含量100%(通過氣相色譜法測定)(b)反式-1-芐基-3-芐基甲氨基-4-甲氧基吡咯烷將17.3g(58mmol)粗制的反式-1-芐基-3-芐基甲氨基-4-羥基吡咯烷在80ml無水四氫呋喃中的溶液滴加至2.8g(93.3mmol)80%濃度氫化鈉在40ml無水四氫呋喃中的懸浮液里，該混合物在回流的同時進行加熱。當停止放出氫氣時，滴加8.7g(61mmol)甲基碘，然后將混合物加熱回流過夜，將其倒入冰水中并用甲苯萃取，萃取液用碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量9.7g(理論量的52%)沸點140-150℃/0.1mbar(c)反式-4-甲氧基-3-甲氨基-吡咯烷二鹽酸鹽9.3g(29mmol)反式-1-芐基-3-芐基甲氨基-4-甲氧基吡咯烷溶于100ml甲醇，加入4.8ml濃鹽酸，在90℃和100bar條件下，將該混合物用4g10%濃度的鈀-活性炭氫解。通過吸濾濾去催化劑，濃縮濾液，剩余物從異丙醇/甲醇重結晶。
產量3.7g(理論量的62.8%)熔點157-162℃實施例N
2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)N-(2-甲基丙烯-2-基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)尿烷在90℃，將89g(0.5mol)N-(2，2-二甲氧基乙基)尿烷滴加至20g氫化鈉(80%濃度)在500ml無水甲苯中的混合物里。當不再生成氫時，滴加54g(0.6mol)2-甲基丙烯氯，混合物在90℃攪拌過夜。沉淀出的氯化鈉溶于少量水中，分離有機相，經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾殘余物。
產量71.3g(理論量的61.7%)沸點60℃/0.08mbar(b)N-(2-甲基丙烯-2-基)-N-(2-氧代乙基)尿烷11.5g(50mmol)N-(2-甲基丙烯-2-基)-N-(2，2-二甲氧基乙基)尿烷和1.25g(5mmol)吡啶鎓對甲苯磺酸鹽在100ml丙酮和10ml水中加熱回流2天。濃縮混合物，蒸餾剩余物。
產物5.3g(理論量的61.2%)沸點73℃/0.1mbar(c)2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯將21.7g30%濃度的甲基鈉溶液滴加至10g(0.12mol)N-甲基-羥基胺鹽酸鹽在26ml甲醇中的混合物里。通過吸濾濾去氯化鈉，用8ml甲醇和80ml甲苯洗滌，將該溶液滴加至19.2g(0.11mol)N-(2-甲基-丙烯-2-基)-N-(2-氧代乙基)尿烷里，使用分水器將其在160ml甲苯中加熱回流。該混合物加熱回流過夜，用160ml10%濃度的鹽酸萃取，該鹽酸溶液用碳酸鉀進行堿化，用6份200ml氯仿萃取。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量13g(理論量的55%)沸點88-95℃/0.08mbar(d)2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷
13g(60.6mmol)2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯與33gBa(OH)2·8H2O在330ml水中加熱回流過夜。通過吸濾濾去碳酸鋇，向濾液中加入碳酸鉀，再通過吸濾濾去固體，用氯仿萃取濾液十次，每次100ml。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量5.9g(理論量的63.7%)沸點64℃/5mbar實施例O2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)N-(1，1-二甲氧基丙烯-2-基)尿烷將80g(0.73mol)氯甲酸乙酯滴加至86.2g(0.72mol)2-氨基丙醛縮二甲醇在350ml甲苯中和32g(0.8mol)氫氧化鈉在300ml水中的混合物里。該混合物再于室溫攪拌2小時，分離有機相，用甲苯萃取水相，該甲苯溶液經碳酸鉀干燥，濃縮溶液，蒸餾剩余物。
產量132g(理論量的95%)沸點55℃/0.06mbar(b)N-烯丙基-N-(1，1-二甲氧基丙烯-2-基)尿烷在90℃，將131g(0.686mol)N-(1，1-二甲氧基丙烯-2-基)尿烷滴加至25g氫化鈉(80%濃度)在700ml無水甲苯中的混合物里，當停止放出氫氣時，在90℃滴加61.2g(0.8mol)烯丙基氯，該混合物于90℃攪拌過夜。用水溶解沉淀的氯化鈉，分離有機相，經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量78g(理論量的31.7%)沸點62-69℃/0.06mbar含量64.5%純度(通過氣相色譜法測定)
(c)N-烯丙基-N-(1-氧代丙烯-2-基)尿烷76.5g(0.213mol)64.5%純度的N-烯丙基-N-(1，1-二甲氧基丙烯-2-基)尿烷在180ml甲酸中于100℃加熱1小時。該混合物倒入冰水中，用二氯甲烷萃取，萃取液用碳酸氫鈉溶液洗滌中和，經硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量36g(理論量的80.9%)沸點97-102℃/8mbar含量88.8%純度(通過氣相色譜法測定)(d)2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯從16.4g(0.2mol)N-甲基羥胺鹽酸鹽在33ml無水甲醇中的溶液與36g(0.2mol)30%濃度的甲基鈉溶液制備甲醇化的甲基羥胺溶液，用130ml甲苯稀釋上述形成的溶液，并將其滴加至354g(0.17mol)N-烯丙基-N-(1-氧代丙烯-2-基)尿烷在250ml甲苯中的混合物里，使用分器將其加熱回流。混合物加熱回流過夜，用稀鹽酸萃取產物，該鹽酸溶液用碳酸鉀堿化并用氯仿萃取。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量18.5g(理論量的50.8%)沸點95-105℃/0.1mbar(e)2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷9.2g(42.9mmol)2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯與23.5g Ba(OH)2·8H2O在235ml水中加熱回流過夜。通過吸濾濾去碳酸鋇，將碳酸鉀加至濾液中，再通過吸濾濾去固體。濾液用氯仿萃取10次，每次50ml，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾殘余物。
產量1.7g沸點87-92℃/10mbar
該產物可能是立體異構體(3∶1比例)的混合物(1H-NMR)。在反應后能回收到4g起始物。
實施例P2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷(a)4-羥甲基-3-甲氨基吡咯烷-1-羧酸乙酯在50℃和50bar條件下，將10g(50mmol)2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯(實施例Hd)在200ml乙醇中，用3g鈀-活性炭進行氫解。濾去催化劑，濃縮濾液并蒸餾剩余物。
產量8.1g(理論量的80%)沸點135-140℃/0.1mbar(b)2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷-8-羧酸乙酯10.1g(50mmol)4-羥甲基-3-甲氨基吡咯烷-1-羧酸乙酯和8g(0.1mol)37%濃度的甲醛溶液溶于100ml丁醇，該溶液于室溫攪拌過夜，然后濃縮，蒸餾剩余物。
產量9.5g(理論量的88.7%)沸點110℃/0.1mbar(c)2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷9g(42mmol)2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷-8-羧酸乙酯與28g Ba(OH)2·8H2O在280ml水中加熱回流過夜。通過吸濾濾去碳酸鋇，濃縮濾液，剩余物用二噁烷沸騰。濃縮該二噁烷溶液，蒸餾剩余物。
產量1.3g(理論量的21.8%)沸點115℃/8mbar(d)4-羥甲基-3-甲氨基吡咯烷34g(0.168mol)4-羥甲基-3-甲氨基吡咯烷-1-羧酸乙酯與100gBa(OH)2·8H2O在400ml水中加熱回流過夜。通過吸濾濾去碳酸鋇，濃縮濾液，剩余物用二噁烷萃取10次，每次100ml。過濾該二噁烷溶液，濃縮濾液，蒸餾剩余物。
產量13g(理論量的60.3%)沸點85-88℃/0.08mbar(e)2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在室溫條件下8.1g(0.1mol)37%濃度甲醛在20ml正丁醇中的溶液滴加至13g(0.101mol)4-羥甲基-3-甲氨基吡咯烷在100ml正丁醇中的溶液里。該混合物在室溫攪拌過夜并濃縮，蒸餾剩余物。
產量8.7g(理論量的61.2%)沸點84℃/6mbar實施例Q3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)2-(四氫吡喃-2-基)-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯將18.1g(0.106mol)N-烯丙基-N-(2-氧化乙基)氨基甲酸乙酯(實施例Mc))在220ml甲苯中加熱回流，向其中滴加14.2g(0.12mol)5-羥基戊醛肟(ActaChim.Acad.Sci.Hung.，14，333(1958))溶于55ml熱甲苯中的溶液。該混合物加熱回流過夜并濃縮，蒸餾殘余物。
產量15.5g(理論量的54%)沸點160℃/0.01mbar(b)3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯15g(55.5mmol)2-(四氫吡喃-2-基)-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧胤乙酯與8.25g(56mmol)70%濃度的過氯酸在100ml乙醇中加熱回流30分鐘。加入10.5g(58mmol)30%濃度的甲基鈉溶液，濃縮該混合物，剩余物溶于水中，該溶液用碳酸鉀飽和，用氯仿萃取。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量7.6g(理論量的73.5%)沸點125-130℃/0.1mbar(c)3-氧雜-2，7-二氮雜〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯8.5g(50mmol)N-(2-氧代乙基)-N-烯丙基氨基甲酸乙酯與5.5g(50mmol)0-三甲硅基羥胺在100ml二甲苯中加熱回流過夜。濃縮混合物，蒸餾剩余物。
產量6.8g(理論量的73%)沸點120-122℃/0.05mbar(d)3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷按實施例N(d)的類似方法，通過將3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯用Ba(OH)2·8H2O水解得到標題產物。
沸點75℃/10mbar實施例R3-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷按類似于實施例I的方法得到3-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷。
沸點68-70℃/6mbar實施例S2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷按類似于實施例I的方法得到2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷。
沸點72-74℃/10mbar
實施例T1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)N-烯丙基-N-(2，2-二甲氧基丙基)乙酰胺在80℃，將119g(74mol)2，2-二甲氧基丙基乙酰胺滴加至29.6g(0.987mol)氫化鈉(在石蠟油中濃度為80%)在750ml無水甲苯中的混合物里。然后將混合物攪拌1小時，再在80℃滴加100g(0.83mol)烯丙基溴。混合物在80℃攪拌過夜并冷卻，用水溶解鹽。分離水相，用甲苯萃取二次，每次100ml。該甲苯溶液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量112g(理論量的75.6%)沸點70℃/0.08mbar(b)N-烯丙基-N-(2-氧代丙基)乙酰胺85.5g(0.425mol)N-烯丙基-N-(2，2-二甲氧基丙基)乙酰胺與212ml甲酸加熱回流1小時。該混合物倒入500g冰中，用二氯甲烷萃取幾次，該有機相用碳酸氫鈉洗滌，經硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量50g(理論量的75.8%)沸點79℃/0.25mbar(c)7-乙酰基-1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷15.5g(0.1mol)N-烯丙基-N-(2-氧代丙基)乙酰胺溶于100ml二噁烷，向其中加入9g無水乙酸鈉和9g(0.108mol)N-甲基羥胺鹽酸鹽在10ml水中的溶液。該混合物加熱回流過夜并冷卻，通過吸濾濾去鹽，用二噁烷洗滌。濃縮溶液，剩余物溶于100ml水中，加入碳酸鉀。該混合物用氯仿萃取，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量15.9g(理論量的86.3%)沸點75℃/0.1mbar
(d)1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷11.8g(64mmol)7-乙酰基-1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷與12gNaOH在36ml水中加熱回流過夜。該混合物用碳酸鉀飽和，用氯仿萃取幾次，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量4.7g(理論量的51.6%)沸點40℃/0.2mbar實施例U2，4-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(a)N-(丁-2-烯基)-N-(2，2-二甲氧乙基)氨基甲酸乙酯在80℃，將89g(0.5mol)N-(2，2-二甲氧基乙基)氨基甲酸乙酯滴加至17.5g(0.58mol)NaH(在石蠟油中濃度為80%)在500ml無水甲苯中的混合物里。該混合物攪拌1小時，在80℃滴加80g(0.59mol)1-溴-2-丁烯。混合物在80℃攪拌過夜并冷卻，用水溶解鹽，分離水相，用甲苯萃取。該甲苯溶液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量90g(理論量的77.8%)沸點65℃/0.1mbar(b)N-(丁-2-烯基)-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯90g(0.39mol)N-(丁-2-烯基)-N-(2，2-二甲氧乙基)氨基甲酸乙酯與200ml甲酸加熱回流1小時。該混合物倒入500g冰中，用二氯甲烷萃取，有機相用碳酸氫鈉溶液洗滌，經硫酸鎂干燥并濃縮，蒸餾剩余物，產量33.6g(理論量的46.5%)沸點65℃/0.1mbar(c)2，4-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯18.4g(0.1mol)N-(丁-2-烯基)-N-(2-氧代乙基)氨基甲酸乙酯溶于100ml二噁烷，向其加入9g無水乙酸鈉和9g(0.108mol)N-甲基羥胺鹽酸在10ml水中的混合物。該混合物加熱回流過夜并冷卻，通過吸濾濾去鹽并用二噁烷洗滌，濃縮濾液，剩余物溶于100ml水，加入碳酸鉀，該混合物用氯仿萃取，萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾殘余物。
產量15.0g(理論量的70%)沸點74-87℃/0.1mbar(d)2，4-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷13.2g(61.6mmol)2，4-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯與39g Ba(OH)2·8H2O在200ml水中加熱回流過夜。加入碳酸鉀，通過吸濾濾去碳酸鋇，濾液用氯仿萃取幾次。萃取液經碳酸鉀干燥并濃縮，蒸餾剩余物。
產量4.8g(理論量的54.8%)沸點74℃/8mbar實施例V2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-2-羧酸乙酯按實施例O(a)的類似方法，7-芐基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷(實施例Jc)與氯甲酸乙酯反應，制得7-芐基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-2-羧酸乙酯，然后按實施例J(d)類似方法進行氫解去芐基。得到無色油狀物，沸點90℃/0.1mbar。
實施例W2-苯基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷按類似于實施例I的方法進行制備;
沸點103℃/0.08mbar實施例X4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷(a)3-氨基-4-羥甲基-吡咯烷-1-羧酸乙酯按類似于實施例P(a)方法，將3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-7-羧酸乙酯進行氫解。
沸點163-168℃/0.8mbar(b)3-氨基-4-羥甲基吡咯烷按類似于實施例P(d)的方法，將3-氨基-4-羥甲基吡咯烷-1-羧酸乙酯水解。
沸點78℃/0.06mbar(c)4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷按類似于實施例P(e)的方法，將3-氨基-4-羥甲基吡咯烷與甲醛溶液反應。
沸點50-60℃/0.07mbar。
實施例Y反式-3-乙氨基-4-甲硫基吡咯烷(a)1-苯甲酰基-反式-3-乙氨基-4-甲硫基吡咯烷先將8.65g(50mmol)1-苯甲酰基-2，5-二氫吡咯〔Chem.Ber.222521(1889)〕加至30ml二氯甲烷中，然后在0℃，向其滴加4.94g(60mmol)甲磺酰氯在20ml二氯甲烷的溶液里。該混合物再于20-25℃攪拌16小時，在8mbar條件下濃縮，剩余物溶于50ml四氫呋喃，然后加入18g(0.2mol)50%濃度的乙胺水溶液，將全部混合物沸騰18小時，在回流的同時進行冷卻，反應后將混合物倒入水中，用二氯甲烷萃取。濃縮后得到11.1g粗制產物，該粗產物經硅膠色譜法，用乙酸乙酯/乙醇5∶1洗脫。(Rf值0.34)。
產量7.4g(理論量的56%)。
(b)反式-3-乙氨基-4-甲硫基吡咯烷在100℃，將6.0g(22mmol)1-苯甲酰基-反式-3-乙氨基-4-甲硫基吡咯烷與22ml5NNaOH劇烈攪拌24小時直至變成均相為止。然后該混合物用3×80ml乙醚萃取，萃取液經硫酸鈉干燥。并置于旋轉式汽化器濃縮。該粗產物通過微孔柱進行蒸餾。
產量1.56g無色液體(理論量的44%)沸點52℃/0.1mbar實施例Z反式-3-氨基-4-甲硫基吡咯烷按類似于實施例Y的方法，將1-苯甲酰基-2，5-二氫吡咯與甲磺酰氯反應，得到1-芐基-3-氯-4-甲硫基吡咯烷，該粗產物與氨反應得到3-氨基-1-苯甲酰基-4-甲硫基吡咯烷，用氨氧化鈉溶液除去該苯甲酰基。
三步收率理論量的47%沸點108-110℃/11mbar實施例ZA4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷(a)5-甲基-1，4-二氫吡啶-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺在60℃，33g(0.29mol)2-甲基-2-丙烯醛-二甲基腙和55g(0.29mol)N-芐基馬來酰亞胺在225ml乙腈中攪拌3小時。然后在旋轉式汽化器中除去溶劑，剩余物溶于600ml甲苯，加入150g硅膠后，該混合物沸騰回流1小時。
該混合物趁熱進行過濾，該硅膠用乙醇煮沸幾次，合并有機相，在旋轉式汽化器中濃縮。
得到17.5g(理論量的24%)紅色結晶，熔點184-186℃。
(b)5-甲基-六氫吡啶-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺在70℃和100bar條件下，17.5g(70mmol)5-甲基-1，4-二氫吡啶-2，3-二羧酸N-芐基亞酰胺在150ml四氫呋喃中，用鈀-活性炭氫解。濾去催化劑，蒸發濃縮濾液。該固體油狀剩余物(13.0g)是用于下步反應的粗產物。
(c)8-芐基-4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷將13.0g粗制的5-甲基-六氫吡啶-2，3-二羧酸N-芐基酰亞胺在50ml無水四氫呋喃中形成的溶液，加到已存在于容器中的4.6g(0.12mol)氫化鋁鋰在100ml無水四氫呋喃中的混合物里。然后將混合物煮沸回流17小時。依次滴加入4.6g水在14ml四氫呋喃中的溶液、4.6g10%濃度的氫氧化鈉溶液和13.8g水。濾去鹽，蒸發濃縮濾液，蒸餾剩余物。
產量8.7g(基于5-甲基-1，4-二氫吡啶-2，3-二羧酸N-芐基酰亞胺計算收率為54%)沸點95-98℃/0.1mbar(d)4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷8.0g(35mmol)8-芐基-4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷溶于60ml甲醇，在100℃，100bar條件下，用鈀-活性炭氫化，濾去催化劑，蒸發濃縮濾液，蒸餾剩余物。
產量3.3g(理論量的67%)沸點88-89℃/11mbar1H-NMR譜表明該化合物為兩個立體異構體的混合物(7∶2)。
實施例AA5，6，7，8-四氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(a)2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯在用冰冷卻并攪拌的同時，將44.3g2，4-二氟苯胺滴加至115g3-乙氧基-2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)丙烯酸乙酯在380ml乙醇中的溶液里。該混合物在室溫攪拌1小時，加入380ml水，并且同時用冰進行冷卻，通過吸濾濾去沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗滌并干燥。得到135.4g標題化合物，熔點97-99℃。
(b)5，6，7，8-四氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯135.4g2-(2，3，4，5，6-五氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯，20.6g氟化鈉和300ml無水二甲基甲酰胺的混合物在140-150℃加熱3小時。該懸浮液趁熱倒入2Kg冰內，通過吸濾濾去沉淀，并用水洗滌，干燥，得到122g標題化合物，熔點160-162℃。
(c)5，6，7，8-四氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸將40.1g5，6，7，8-四氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯加至28.5ml濃硫酸和250ml冰乙酸以及200ml水的混合物中，該混合物加熱回流2小時。將該熱溶液倒入冰內。通過吸濾濾去沉淀并用水洗滌，干燥。得到34.5g標題化合物，熔點250-252℃。
實施例AB5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(a)(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)乙酸乙酯2.1g鎂屑懸浮于5ml無水乙醇中，加入0.5ml四氯化碳，當反應開始時，向其滴加14g丙二酸乙酯、10ml無水乙醇和41ml甲苯的混合物。該混合物再于70℃加熱1.5小時，用丙酮/干冰冷卻至-5℃至-10℃，在同樣溫度下，向其慢慢加入21.5g2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰氯在30ml甲苯中的溶液。混合物在0℃攪拌1小時，再逐漸升至室溫過夜，加進35ml冰水和5ml濃硫酸的混合物，同時用冰冷卻。分離兩相，用甲苯萃取兩次。合并甲苯溶液，用飽和的氯化鈉溶液洗滌一次，用硫酸鈉干燥，在真空條件下蒸發溶劑，得到34.7g(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)丙二酸二乙酯粗產物。
0.04g對甲苯磺酸加至34.7g粗制(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)丙二酸二乙酯在40ml水中的乳化液中。在劇烈攪拌的同時，將混合物在沸點加熱3小時，該乳化液冷卻后用二氯甲烷萃取幾次，合并二氯甲烷溶液，用飽和的氯化鈉溶液洗滌并用硫酸鈉干燥，在真空條件下蒸去溶劑。剩余物(33.9g)在真空條件下分級蒸餾，得到13.9g(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)乙酸乙酯。
沸點110-115℃/0.05mbarn25D1，5241(b)2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯13.7g(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)乙酸乙酯與10.25g原甲酸三乙酯和11.8g乙酐加熱回流2小時。然后在真空條件下，熱浴溫度為140℃將混合物濃縮，得到15.7g的2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯油狀物，n25D1，5302(c)2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-環丙氨基丙烯酸乙酯15.6g(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基-丙烯酸乙酯溶于50ml乙醇在冷卻的同時，向其滴加2.75g環丙胺。混合物在室溫攪拌1小時，在用冰冷卻的同時，加入50ml水，通過吸濾濾去沉淀，用乙醇/水(1∶1)洗滌并干燥，得到14.1g2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-環丙氨基丙烯酸乙酯，熔點106-107℃。
(d)5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在150℃，6g2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-環丙氨基-丙烯酸乙酯與2.75g碳酸鉀在100ml二甲基甲酰胺中加熱2.5小時。混合物倒入600ml冰水中，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到5.2g5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯，熔點227-229℃。
(e)5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸5.2g5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在38ml乙酸、30ml水和4.3ml濃硫酸的混合物中加熱回流2.5小時。冷卻后，該混合物倒入250ml冰水中，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到4.8g5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點277-278℃。
實施例AC5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(a)2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯35.3g2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-乙氧基丙烯酸乙酯溶于120ml乙醇，在用冰冷卻的同時，向其中滴加12.9g2，4-二氟苯胺。該混合物在室溫攪拌1.5小時，在冷卻的同時，向其中加入120ml水，通過吸濾濾出沉淀，用乙醇/水(1∶1)淋洗，干燥，得到40.5g2-(2，4-二氯-3，6-二氟苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯，熔點84-86℃。
(b)5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯在150℃，43.6g2-(2，4-二氯-3，6-二氟-苯甲酰基)-3-(2，4-二氟苯氨基)丙烯酸乙酯與15.2g碳酸鉀在260ml二甲基甲酰胺中加熱2.5小時。該混合物倒入1升冰水中，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到38.6g5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯。
(c)5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸41.6g5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與250ml乙酸、200ml水和28.5ml濃硫酸加熱回流3小時。冷卻后，該混合物倒入2升冰水中，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌并干燥，得到35.5g5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點244-246℃。
實施例1
A.在330mg(3.3mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和750mg反式-3-叔丁氧羰基-氨基-4-甲氧基吡咯烷存在的條件下，將855mg(3mmol)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在9ml乙腈和4.5ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流1小時。混合物進行蒸發，剩余物用水攪拌，干燥該混合物。
產量7-(反式-3-叔丁氧羰氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸1.3g(理論量的90.5%)熔點222-224℃(伴隨分解)(從乙二醇單甲醚中測得)B.1.2g(3.5mmol)由步驟A得到的產品加至10ml3N鹽酸中去，該混合物進行攪拌直至得到溶液為止，該溶液進行濃縮。剩余物用乙醇研制，通過吸濾過濾，在高真空條件下，于60°進行干燥。
產量7-(反式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽0.73g(理論量的70%)熔點279℃(伴隨分解)
實施例2
按類似于實施例1的方法將1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸進行反應得到A.7-(反式-3-叔丁氧羰氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點247-249℃(伴隨分解)B.7-(反式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點從293℃起(伴隨分解)。
實施例3
按類似于實施例1的方法，用順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-吡咯烷進行反應得到A.7-(順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點230-231℃(伴隨分解)B.7-(順式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點201-203℃(伴隨分解)。
實施例4
A.1.5g(5mmol)8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與550mg(5mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和1.2g(5.6mmol)順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基吡咯烷在10ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流2小時。使混合物冷卻，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，于真空條件下，在100℃干燥。
產量7-(順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸2.0g(80.7%).
熔點222-225℃(伴隨分解)B.在室溫條件下，將由步驟A得的產品1.9g(3.8mmol)在10ml三氟乙酸中攪拌20分鐘，濃縮溶液，剩余的油用二氯甲烷蒸發兩次，剩余物用乙醚攪拌，通過吸濾分離沉淀，用醚洗滌，于真空條件下，在60℃干燥。
產量7-(順式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-8-氯代-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸三氟乙酸鹽，1.9g(理論量的97%)。
烷點235-239℃(伴隨分解)
實施例5
按類似于實施例1的方法，順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基吡咯烷與1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應得到A.7-(順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點232-233℃(伴隨分解)。
B.7-(順式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點252-256℃(伴隨分解)(預先燒熔)。
實施例6
按類似于實施例1的方法，順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基吡咯烷與7-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-1，5-二氮雜萘-3-羧酸反應得到
A.7-(順式-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-1，5-二氮雜萘-3-羧酸，熔點214-216℃(伴隨分解)。
B.7-(順式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-1，8-1，5-二氮雜萘-3-羧酸鹽酸鹽，熔點205-210℃(伴隨分解)。
質譜m/e362(
)，330(
-32)，318(
-CO2)，286，260，41(C3H5)，36(HCl)實施例7
將1.1g(10mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和0.55g(5.4mmol)反式-3-氨基-4-羥基吡咯烷加至1.33g(5mmol)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在30ml乙腈和5ml二甲基甲酰胺中的混合物里，混合物加熱回流1小時。該懸浮液進行濃縮，向剩余物中加入水，通過吸濾濾出不溶的產物，從二甲基甲酰胺重結晶。
產量7-(反式-3-氨基-4-羥基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸1.2g(理論量的73%)熔點274-278℃(伴隨分解)
實施例8
850mg(3mmol)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與630mg(3.1mmol)2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽和500mg(4.5mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷在9ml吡啶中加熱回流1小時。該混合物進行濃縮，剩余物用水攪拌，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，干燥，從乙二醇單甲醚中重結晶。
產量1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸840mg(理論量的72%)熔點289-291℃(伴隨分解);
質譜m/e391(
)，347(
-CO2)，331，306，294，262，234，98，41(C3H5)實施例9
按類似于實施例8的方法，用5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽進行反應得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點從270℃起(伴隨分解)質譜m/e405(
)，361(
-CO2)，331，112，(100%)實施例10
795mg(3mmol)1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與890mg(4.1mmol)5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽和860mg(7.8mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷在9ml乙腈和4.5ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流2小時。該混合物進行蒸發，剩余物用水攪拌，通過吸濾濾出不溶的產物，用水洗滌，干燥，從二甲基甲酰胺中重結晶。
產量0.8g(理論量的69%)1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點340℃(伴隨分解)(在加熱時，從約300℃該物質已開始變黑)。
質譜m/e(
)，343(
-CO2)，313，244，112(100%)。
實施例11
按類似于實施例10的方法，用8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸進行反應，得到8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點258-262℃(伴隨分解)(從二甲基甲酰胺中重結晶)。
實施例12
按類似于實施例10的方法，用1-乙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸進行反應，得到1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(5-甲基-2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點279-281℃(伴隨分解)。
實施例13
0.84g(3mmol)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與0.66g(6mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和0.49g(3.5mmol)2-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在6ml乙腈和3ml二甲基甲酰胺的混合物中加熱回流2小時。該懸浮液進行濃縮，剩余物用20ml水攪拌，該混合物用2N鹽酸調節至pH7，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，從乙二醇單甲醚中重結晶。
產量0.7g(理論量的58%)1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕-壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點204-207℃。
實施例14
按類似于實施例13的方法，用1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應，得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點234-236℃。
實施例15
A.按類似于實施例13的方法，將1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷反應，得到1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點265-267℃(伴隨分解)(從二甲基甲酰胺中重結晶)。
B.按實施例15A方法，在乙腈/1-甲基-2-吡咯烷酮混合物中進行反應，粗產物從二甲基甲酰胺中重結晶，得到1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點269-271℃(伴隨分解)，根據用色譜法和光譜比較，該產物與按方法A制備的產物相同。
C.通過加熱將從步驟A得到的內銨鹽65g(167mmol)溶于330ml中等濃度鹽酸，濃縮溶液，剩余物用300ml乙醇攪拌，通過吸濾濾出不溶的沉淀，用乙醇洗滌，于真空條件下，在100℃進行干燥。
產量66.3g(理想值的93%)1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點303-305℃，伴隨分解)。
實施例16
按實施例13的相似方法，用1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-7-(2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點260-282℃(伴隨分解)。
質譜m/e357(M+)，313(100%，
-CO2)，269，257，244，82，28實施例17
按類似于實施例13的方法，用1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點206-208℃。
實施例18
按類似于實施例13的方法，用2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點198-200℃(伴隨分解)。
實施例19
2.83g(10mmol)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸、1.1g(10mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和1.4g(11mmol)2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷的混合物在20ml乙腈和10ml1-甲基-2-吡咯烷酮中加熱回流1小時。然后于真空條件下進行濃縮，剩余物用水(pH7)攪拌，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，于真空條件下，在60℃干燥，粗產物從二甲基甲酰胺中重結晶。
產量1.9g(理論值的49%)1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點221-223℃(伴隨分解)。
實施例20
按實施例19類似方法，用2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2，5-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點237-238℃(伴隨分解)。
實施例21
按類似于實施例19的方法，用2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷進行反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2，8-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點197-199℃。
實施例22
A.3g(10mmol)8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與1.4g(11mmol)2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷和1.65g(15mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.0〕辛烷在30ml乙腈和15ml1-甲基-2-吡咯烷酮的混合物中加熱回流1小時。冷卻后，該懸浮液用約150ml水攪拌，通過吸濾濾出不溶的沉淀，用水和乙醇洗滌，在80℃/12mbar條件下干燥。粗產物從40ml乙二醇單甲醚中重結晶。
產量8-氯-1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸2.3g(理論量的57%)，熔點224-226℃(伴隨分解)。
B.按類似于實施例22A方法制備得粗制內銨鹽并將其懸浮于50ml水中，加入17ml1N鹽酸并加熱溶解，在冰浴中冷卻后，通過吸濾分離沉淀，用乙醇洗滌，于真空條件下，在100℃干燥。
產量8-氯-1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕-辛-8-烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽2.7g(理論量的61%)，熔點從225℃起分解。
實施例23
按類似于實施例22方法，用9，10-二氟-2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸進行反應，并將得到的反應產物通過硅膠色譜法純化，用二氯甲烷/甲醇/17%氨水溶液(30∶8∶1)作移動相。得到10-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-9-氟2，3-二氫-3-甲基-7-氧代-7H-吡啶并〔1，2，3-de〕〔1，4〕苯并噁嗪-6-羧酸，熔點291-292℃(伴隨分解)。
實施例24
6g(20mmol)1-環丙基-5，6，7，8-四氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與2.2g(20mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和2.7g(20mmol)2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷在30ml1-甲基-2-吡咯烷酮和60ml乙腈中加熱回流1小時。該混合物于真空條件下基本上濃縮至干，剩余物用200ml水攪拌，通過吸濾濾出不溶的結晶，用水洗滌，干燥。
產量1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基〕-5，6，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸6.3g(理論量的77.4%)。
熔點266-269℃(伴隨分解);從二甲基甲酰胺中重結晶后熔點272-273℃(伴隨分解)。
實施例25
20ml飽和的乙醇氨溶液加至從實施例24制得的4.1g(10mmol)產品在40ml吡啶的混合物中，該混合物在高壓釜中于120℃加熱12小時。該懸浮液進行蒸發，剩余物用水攪拌，用2N鹽酸調節至pH7。通過吸濾分離沉淀，從乙二醇單甲醚中重結晶。產量5-氨基-1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸0.7g(理論量的17%)，熔點275-277℃(伴隨分解)。
質譜m/e404(M+)，384(
-HF)，290，249，96，(100%)。
實施例26
A.按類似于實施例13的方法，用2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-7-(2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點277-280℃(伴隨分解)。
B.上述得到的370mg內銨鹽溶于13ml中等濃度的鹽酸，濃縮該溶液，剩余物用10ml乙醇處理，通過吸濾濾出不溶的產物，用乙醇洗滌，干燥。
產量290mg1-環丙基-7-(2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點269-271℃(伴隨分解)。
實施例27
按類似于實施例8的方法，用反式-4-甲氧基-3-甲氨基吡咯烷二鹽酸鹽進行反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(反式-4-甲氧基-3-甲氨基-1-吡咯烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。熔點268-270℃(伴隨分解)。
實施例28
1.4g(2.9mmol)從實施例3(A)制得產物和1.98ml(1.7g，12mmol)二甲基甲酰胺二乙基縮醛(di-methylformamidedimethylacetal)在15ml無水二甲基甲酰胺中于120℃加熱2小時。然后將混合物在真空條件下濃縮，剩余物用乙腈攪拌，通過吸濾濾出沉淀，用少量乙腈洗滌，干燥。
產量7-(順式-3-叔丁氧羰基氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯0.8g(理論量的54.4%)。
熔點151-152℃。
B.0.3g(0.6mmol)從實施例28(A)得的產物在10ml三氟乙酸中于20℃攪拌10分鐘。在真空條件下除去三氟乙酸。加入乙醚后剩余物進行固化，分離固體，用乙醚洗滌，干燥。
產量7-(順式-3-氨基-4-甲氧基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乙酯三氟乙酸鹽0.25g(理論量的80.6%)，熔點124-126℃。
實施例29
按類似于實施例13的方法，用2-甲基-4-氧代-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點258-260℃。
實施例30
按類似于實施例19的方法，用3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例31
A.1.1g(10mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和1.4g(11mmol)2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷加至2.53g(10mmol)1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在30ml乙腈和15ml二甲基甲酰胺的混合物中，該混合物加熱回流1小時。濃縮混合物，剩余物用水攪拌，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，干燥。
產量7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸3.1g(理論量的86%)，熔點259-261℃(伴隨分解)。
B.在加熱條件下，2.9g(8mmol)，從步驟A得的內銨鹽溶于20ml中等濃度鹽酸，趁熱過濾溶液，濾液中加入乙醇沉淀鹽酸鹽，通過吸濾濾出鹽酸鹽，用乙醇洗滌，在120℃/12mbar條件下干燥。
產量7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-1-乙基-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽1.8g(理論量的57%)熔點299℃(從約215℃開始變黑色)實施例32
按實施例31類似方法，用1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應，得到A.1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點249-257℃(伴隨分解)。
B.1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬8-烷基)-6-氟-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點320℃(伴隨分解，從約288℃開始變黑)。
實施例33
1.1g(3mmol)1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在10ml二甲基甲酰胺和1ml甲酸中加熱回流4小時。該混合物進行蒸發，剩余物用4ml水攪拌，通過吸濾濾出沉淀，干燥，(粗產物收得1g(含量99.5%))，從二甲基甲酰胺中重結晶。
產量1-環丙基-6，8-二氟-7-(2-甲酰基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-1，4-二氫-4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸0.8g(理論量的64%)，熔點276-278℃。
實施例34
1.1g(3mmol)1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸溶于8ml二噁烷和120mg氫氧化鈉在1ml水中的溶液里，同時，在冰冷卻條件下，加入3ml1N氫氧化鈉溶液和260mg乙酰氯。混合物于室溫攪拌2小時，用30ml水洗滌，通過吸濾濾出沉淀，該粗產物從乙二醇單甲醚中重結晶。
產量7-(2-乙酰基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸0.6g(理論量的46%)，熔點261-263℃(伴隨分解)。
實施例35
A.按類似于實施例13方法，用8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點222-227℃(伴隨分解)。
B.在加熱條件下，2.3g(5.8mmol)從步驟A得的內銨鹽溶于15ml1N鹽酸，蒸發該溶液，剩余物用乙醇處理，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，干燥。
產量8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽2.2g(理論量的87.7%)，熔點303＝305℃(伴隨分解)。
實施例36
按實施例13的類似方法，用3-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，按實施例15C的類似方法，用中等濃度鹽酸將其轉化成1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(3-甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點216-221℃(伴隨分解)。
實施例37
A.1.45g(5mmol)1-環丙基-6，7，8-三氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，0.85g(7.5mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和0.77g(5.5mmol)2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷的混合物在15ml乙腈和7.5ml二甲基甲酰胺中加熱回流1小時。冷卻后，通過吸濾濾出沉淀，用水洗滌，從乙二醇單甲醚中重結晶。
產量1-環丙基-7-(2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛-7-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸1g(理論量的47%)，熔點208-209℃(伴隨分解)。
B.0.7g(1.7mmol)從步驟A中制得的內銨鹽溶于6ml熱的中等濃度鹽酸中，過濾該溶液，在真空條件下基本濃縮至干。加入約15ml乙醇，該混合物在冰浴中冷卻，通過吸濾濾出鹽，用乙醇洗滌，在100℃/1mbar條件下干燥。
產量1-環丙基-7-(2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛-7-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽0.64g(理論量的84%)，熔點233-236℃(伴隨分解)。
實施例38
按類似于實施例37A和B的方法，用8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應，得到8-氯-1-環丙基-7-(2，3-二甲基-2，7-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛-7-烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點240-241℃(伴隨分解)。
實施例39
按類似于實施例19的方法，用1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷進行反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(1，2-二甲基-3-氧雜-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點269-271℃(伴隨分解)。
實施例40
1.45g(13mmol)1，4-二氮雜雙環〔2.2.2〕辛烷和1.23g(9.6mmol)2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷加至2.6g(8.7mmol)8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸在25ml乙腈和12.5ml二甲基甲酰胺中的混合物里，該混合物加熱回流1小時，濃縮后剩余物用水攪拌，通過吸濾濾出不溶的沉淀，用水洗滌，將該粗制的1-環丙基-8-氯-6-氟-1，4-二氫-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸加至85ml1N鹽酸中，向其中加入6ml濃鹽酸。通過吸濾濾出鹽酸鹽，用乙醇洗滌，干燥。
產量8-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽3.0g(理論值的77.7%)，熔點從290℃起分解。
實施例41
按類似于實施例13的方法，用8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷反應，得到8-氯-1-環丙基-6-氟-7-(2-甲基-4-氧雜-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點202-203℃(伴隨分解)。
FAB質譜m/e422(〔M+H〕)，404(422-H2O)實施例42
A.按類似于實施例13的方法，用2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷-2-羧酸乙酯進行反應，得到1-環丙基-7-(2-乙氧羰基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點191-192℃。
B.在溫和的回流條件下，1.8g(4mmol)從實施例42A得的產物在30ml濃鹽酸中加熱15小時。濃縮該溶液，剩余物用乙醇攪拌，通過吸濾濾出沉淀，用乙醇洗滌，在120℃/12mbar條件下干燥。
產量1-環丙基-7-(2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽1.1g(理論值67%)，熔點273-275℃(伴隨分解)。該產物與按實施例26B得到的化合物相同。
實施例43將7.8g(20mmol)1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸加至175ml乙醇，然后在約70℃向其加入2.4g(25mmol)甲磺酸，該內銨鹽溶解，冷卻沉淀鹽，通過吸濾濾出鹽，用乙醇洗滌，在120℃/12mbar條件下進行干燥，該鹽易溶于水。
產量1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸甲磺酸鹽8.6g(理論量的88.6%)，熔點262-265℃(伴隨分解)。
按類似方法得到下列化合物B.1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸對甲苯磺酸鹽，熔點248-250℃(伴隨分解)。
C.1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸乳酸鹽，熔點205℃-215℃(預先燒結后)。
實施例443.9g(10mmol)1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸懸浮于50ml水中，在室溫條件下向其加入10ml1N氫氧化鈉溶液，該產物大部分溶解。通過濾膜除去少量渾濁物，在高真空條件下濃縮溶液，剩余物用乙醚攪拌，通過吸濾過濾并干燥。
產量1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鈉3.4g(理論量的82.7%);該鹽在約210℃慢慢分解并未熔融。
實施例45
3.9g(10mmol)1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸與4.2g三乙胺和2.8g2-溴乙醇在100ml二甲基甲酰胺中加熱20小時。然后在真空條件下濃縮該溶液，得到的剩余物通過200g硅膠色譜法(移動相CH2Cl2/CH3OH/17%NH3＝30∶8∶1)。濃縮洗脫液，剩余物用乙醇攪拌，通過吸濾過濾并干燥。
產量1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-〔2-(2-羥乙基)-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸1.8g(理論量的41.6%)。
熔點200-206℃(伴隨分解)。
質譜m/e433(M+)，402(M+-CH2OH)，140，110(100%)，96。
實施例46
按類似于實施例13的方法，用反式-3-乙氨基-4-甲硫基-吡咯烷進行反應，得到1-環丙基-7-(反式-3-乙氨基-4-甲硫基)-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點215-216℃(伴隨分解)。
實施例47
按類似于實施例13的方法，用2-苯基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛烷進行反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-7-(2-苯基-2，7-二氮雜雙環〔3.3.0〕辛-7-烷基)-3-喹啉羧酸，熔點259-260℃(伴隨分解)。
實施例48
按類似于實施例13的方法，用5，6，7，8-四氫-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸進行反應，得到5，6，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(2-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例49
按類似于實施例24的方法，用5，6，7，8-四氫-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應，得到7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-5，6，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例50
按實施例25的類似方法，用7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-5，6，8-三氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應，得到5-氨基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6，8-二氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例51
按類似于實施例15A的方法，用5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應(回流5小時)，得到5-氯-1-環丙基-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點270℃(分解)。
實施例52
按類似于實施例8的方法，用5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應(回流5小時)，得到5-氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例53
按類似于實施例15A的方法，用5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應(回流5小時)，得到5-氯-7-(2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例54
按類似于實施例8的方法，用5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應(回流5小時)，得到5-氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-7-(2-氧雜-5，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸。
實施例55
按類似于實施例13的方法，用反式-3-乙氨基-4-甲硫基-吡咯烷和8-氯-1-環丙基-6，7-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸反應，得到8-氯-1-環丙基-7-(反式-3-乙氨基-4-甲硫基-1-吡咯烷基)-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點217-218℃(伴隨分解)。
實施例56
按類似于實施例13和15的方法，用反式-3-氨基-4-甲硫基-吡咯烷反應，得到7-(反式-3-氨基-4-甲硫基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點208-211℃(伴隨分解)和7-(反式-3-氨基-4-甲硫基-1-吡咯烷基)-1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點255-257℃(伴隨分解)。
實施例57
按實施例13和15的類似方法，用4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬烷反應，得到1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸，熔點213-215℃(伴隨分解)(從乙二醇單甲醚重結晶)和1-環丙基-6，8-二氟-1，4-二氫-7-(4-甲基-2，8-二氮雜雙環〔4.3.0〕壬-8-烷基)-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽，熔點204-212℃(伴隨分解)。該產物含有兩種立體異構體的混合物。
權利要求
1.下式(I)的7-(1-吡咯烷基)-3-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物，其藥物上可用的水合物和酸加成鹽，以及其基礎羧酸的堿金屬，堿土金屬，銀和 軱鹽
式中X1為鹵，X2為氫，氨基，具有1至4個碳原子的烷基氮基，每個烷基具有1至3個碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，巰基，具有1至4個碳原子的烷硫基，芳硫基或囟素，R1為具有1至4個碳原子的烷基，具有2至4個碳原子的鏈烯基，具有3至6個碳原子的環烷基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或可任意由1或2個氟原子取代的苯基。R2為氫，具有1至4個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)甲基，R3為下式結構的基團
其中R4表示H，C1-C4烷基，芳基或C1-C4酰基，R5表示H，C1-C4烷基，OH或OCH3，R4和R5也可以一起表示C1-C3鏈烯基橋，并且可以任意由甲基一或二取代，R6表示H，任意羥基取代的C1-C4烷基，芳基，雜芳基，芐基，C1-C4烷氧羰基，C1-C4酰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊、烯-4-基)-甲基或C3-C6環烷基，R7表示H或C1-C4烷基，R′表示H，CH3或苯基，R″表示H，CH3或苯基，R′″表示H或CH3，Y表示O，CH2，CH2CH2或CH2O，并且CH2O基團可通過O或CH2與氮原子連接，和Z表示O或S，和A為N或C-R8，其中R8表示H，鹵素，甲基，氰基，硝基，羥基或甲氧基，或與R1一起形成具下列結構的橋鍵
2.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中X1為氟或氯，X2為氫，氨基，具有1至2個碳原子的烷基氨基，二甲氨基，羥基，甲氧基，巰基，甲硫基，苯硫基，氟或氯，R1為具有1至3個碳原子的烷基，具有2至3個碳原子的鏈烯基，具有3至5個碳原子的環烷基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，氨基，甲氨基，乙氨基，二甲氨基或由1或2個氟原子任意取代的苯基，R2為氫，具有1至3個碳原子的烷基或(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基，R3為下列結構的基團
其中R4表示H，C1-C3烷基或C1-C2酰基，R5表示H，C1-C3烷基，OH或OCH3，R4和R5也可以一起表示任意由甲基單取代或二取代的C1-C2鏈烯基橋鍵，R6表示H，任意由羥基取代的C1-C3烷基，苯基，芐基，C1-C4烷氧羰基，C1-C2酰基，(5-甲基-2-氧代-1，3-間二氧雜環戊烯-4-基)-甲基或C3-C5環烷基，R7表示H或C1-C2烷基，R′表示H或CH3，R″表示H或CH3，R′″表示H或CH3，Y表示O，CH2，CH2CH2或CH2-O，對于CH2-O基團還可以通過O或CH2與氮連接，和Z表示O或S，和A為N或C-R8，其中R8表示H，氟，氯，溴，甲基，硝基，羥基或甲氧基，或與R1一起形成下列結構的橋鍵-O-CH2-C1HCH3。
3.根據權利要求1的式(Ⅰ)化合物，其中X1為氟，X2為氫，氨基，甲氨基或氟，R1為具有1或2個碳原子的烷基，乙烯基，環丙基，2-羥乙基，2-氟乙基，甲氧基，甲氨基，4-氟苯基或2，4-二氟苯基，R2為氫或具有1或2個碳原子的烷基，R3為下列結構的基團
其中R4表示H，C1-C2烷基或或乙酰基，R5表示H或C1-C2烷基，R4和R5也可以一起表示任意由甲基取代的C1-C2鏈烯基，R6表示H，CH3，C2H5，HOCH2CH2，芐基，C1-C4烷氧羰基或C1-C2酰基，R7表示H或CH3，R′表示H或CH3，R″表示H或CH3，R′″表示H或CH3，Y表示O，CH2，CH2CH2或CH2-O，CH2-O基團可以通過O或CH2與氮連接，和Z表示O或S，和A為N或C-R8，其中R8表示H，氟或氯，或與R1一起形成具-O-CH2-C1H-CH3結構的橋鍵。
4.權利要求1中式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于將下式(Ⅱ)化合物與下式(Ⅲ)化合物反應，如合適能有酸夾帶劑存在下，以及將R3中所含適當的保護基除去，式(Ⅱ)化合物為
式中R1，R2，X1和X2定義如前，和X3為鹵素，尤其為氟或氯，式(Ⅲ)化合物為R3-H(Ⅲ)，其中R3定義如權利要求1。
5.權利要求1中式(Ⅰ)化合物的制備方法，
式中X1，R1，R2，R3和A定義如前，和X2為氨基，具有1至4個碳原子的烷基氨基，每個烷基具有1至3個碳原子的二烷基氨基，羥基，具有1至4個碳原子的烷氧基，巰基，具有1至4個碳原子的烷硫基或芳硫基，本方法特征在于將下式(Ⅳ)化合物與(Ⅴ)化合物反應，如合適能在有酸夾帶劑存在下進行，式(Ⅳ)化合物為
式中X1，R1，R2，R3和A定義如前，式(Ⅴ)化合物為X2-H，其中X2定義如前。
6.制備式(Ⅰa)化合物的方法
式中X1，X2，R1，R2和A定義如前，和R3具有下列結構的基團
其中R4，R5，R6，R′，R″，R′″，Y和Z定義如前;本方法特征在于將下式(Ⅵ)化合物與式(Ⅶ)化合物反應，如合適可在有酸夾帶劑存在下進行，式(Ⅵ)化合物為
式中X1，X2，R1，R2和A定義如前，和R3a為下列結構的基團
其中R4，R5，R′，R″，R′″，Y和Z定義如前，式(Ⅶ)化合物為R6-Xa，其中R6定義如前，Xa為氯，溴，碘，羥基或酰氧基。
7.根據權利要求1的式(Ⅰ)7-(1-吡咯烷基)-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物用于人體或動物治療的用途。
8.含有權利要求1的式(Ⅰ)化合物的藥物。
9.權利要求1的式(Ⅰ)化合物用于制備藥物的用途。
10.權利要求1的式(Ⅰ)化合物用作動物飼料添加劑的用途。
11.含有權利要求1式(Ⅰ)化合物的動物飼料或動物飼料添加劑。
12.由下列各組選出的化合物2-氧-5，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽，反-2-氧-5，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷，5-甲基-2-氧-5，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷二鹽酸鹽，2，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷，4-甲基-2，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷，2-甲基-2，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷，2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，2-甲基-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，3-氧-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，2-甲基-3-氧-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，2，5-二甲基-3-氧-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，2，8-二甲基-3-氧-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷2-甲基-4-氧-2，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷，3-甲基-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，2，3-二甲基-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷-2-羧酸乙酯，2-苯基-2，7-二氮雙環〔3.3.0〕辛烷，4-氧-2，8-二氮雙環〔4.3.0〕壬烷，反-3-乙氨基-4-甲硫基吡咯烷，和反-3-甲氨基-4-甲硫基吡咯烷。13、5，6，7，8-四氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸，5，7-二氯-1-環丙基-6-氟-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸和5，7-二氯-6-氟-1-(2，4-二氟苯基)-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸。
全文摘要
新的7-(1-吡咯烷基)-3-喹諾酮-和1，5-二氮雜萘酮羧酸衍生物，它們的制備方法和含有它們的抗菌劑和飼料添加劑。
文檔編號C07D413/04GK1039589SQ8910457
公開日1990年2月14日 申請日期1989年6月30日 優先權日1988年7月15日
發明者烏韋·彼得森, 托馬斯·申克, 安德烈斯·克雷布斯, 克勞斯·葛羅赫, 邁克爾·施里瓦, 英戈·霍勒, 卡爾·格奧爾格·梅茨格, 賴納·恩達曼, 漢斯-約阿希姆·蔡勒 申請人:拜爾公司