專利名稱：對丙胺衍生物或與丙胺衍生物有關的改進方法
技術領域：
本發明涉及新氨基丙醇化合物及這些化合物作為血清素吸收的選擇性抑制劑的應用。
過去十年間，人們已經知道單胺吸收與各種疾病之間的關系，并且對之進行了研究。例如，美國專利4，314，081報道了N-甲基-3-(4-甲氧苯氧基)-3-苯丙胺富馬酸鹽為血清素(5-羥色胺)吸收的選擇性抑制劑。
本發明提供了新的、選擇性的和強的血清素吸收抑制劑3-苯氧基-3-苯基丙胺類。更具體地說，本發明涉及式(Ⅰ)所示的化合物及其可藥用酸加成鹽。
其中R1為(C1-2烷基)-S(O)p-、CF3S-、CF3O-、H2NCO-、H2NSO2-或CH3SO2NH-;
R2為氫或甲基;
p為0、1或2。
較好的化合物為R2是氫的化合物。R1為CH3S-的化合物也比較好。該系列中最好的化合物為N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺和它的可藥用酸加成鹽。術語“C1-2烷基”指甲基和乙基。
本發明化合物可以以純立體異構體和外消旋混合物形式存在。因此，本發明化合物不僅包括d1-外消旋體，而且包括它們各自的光學活性d-和1-異構體。
如上所述，本發明包括上述通式定義的化合物的可藥用酸加成鹽。由于本發明化合物為具有堿性的胺，因此可以與許多無機或有機酸反應形成可藥用酸加成鹽。由于本發明的游離胺在室溫下一般為油狀物，所以，為了便于操作，最好將游離胺轉化成它們相應的在室溫下通常為固態的可藥用酸加成鹽。通常用于形成這類鹽的酸有無機酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸及磷酸，有機酸如對甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、對溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、檸檬酸、苯甲酸和乙酸，以及有關的無機和有機酸。這樣，可藥用鹽就包括硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、癸酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1，4-二酸鹽、己炔-1，6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、對苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、β-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、丙磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、扁桃酸鹽等。較好的可藥用酸加成鹽包括與無機酸如鹽酸和氫溴酸形成的鹽，以及特別是與有機酸如草酸和丙二酸形成的鹽。
下述化合物是進一步來說明打算包括在本發明內的化合物N-甲基-3-〔4-(三氟甲氧基)苯氧基〕-3-苯丙胺磷酸鹽N，N-二甲基-3-〔4-(三氟甲氧基)苯氧基〕-3-苯丙胺鹽酸鹽N，N-二甲基-3-〔4-(甲硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺甲酸鹽N，N-二甲基-3-〔4-(三氟甲硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺4-〔3-(甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺硫酸鹽N-｛4-〔1-苯基-3-(甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺草酸鹽4-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯甲酰胺馬來酸鹽4-〔3-(甲氨基)-1-苯丙氧基)苯甲酰胺琥珀酸鹽N，N-二甲基-3-〔4-(甲基亞磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺氫溴酸鹽N-甲基-3-〔4-(甲基亞磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺乳糖酸鹽N，N-二甲基-3-〔4-(甲磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺草酸鹽N-甲基-3-〔4-(甲磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺N，N-二甲基-3-〔4-(乙硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺氫溴酸鹽N，N-二甲基-3-〔4-(乙基亞磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺N，N-二甲基-3-〔4-(乙磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺檸檬酸鹽N-甲基-3-〔4-(乙硫基)苯氧基〕-3-苯丙胺馬來酸鹽N-甲基-3-〔4-(乙基亞磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺萘-1-磺酸鹽
N-甲基-3-〔4-(乙磺酰基)苯氧基〕-3-苯丙胺。
本發明的第二方面是提供制備式Ⅰ化合物的方法。本發明化合物最好通過這樣的方法來合成，即先用堿金屬氫化物處理羥基中間體形成相應的堿金屬鹽，然后與合適的含有好的離去基團的化合物反應給出相應的本發明化合物3-苯氧基-3-苯丙胺。該反應可圖示于下
其中M為堿金屬，R1和R2如上所述，X和Y中的一個為氫，另一個為好的離去基團如對甲苯磺酰基、甲磺酰基、三苯膦氧化物、鹵素等。X為氫及Y為鹵素最好。
該反應通過下述方式進行先將大約等摩爾量到略微過量的堿金屬氫化物(一般為氫化鈉和氫化鉀)與醇合并得到相應的堿金屬鹽。然后使該化合物與等摩爾量到略微過量的含好的離去基團的化合物反應。該反應在合適的非質子性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺及有關的溶劑中進行。在約25～150℃溫度范圍內進行約10分鐘至約24小時后，反應基本完全。更具體地說，在約75～125℃溫度范圍內進行約30分鐘至約6小時后反應完全。產物可用標準條件分離。通常，將混合物用水稀釋并用不與水混溶的有機溶劑如乙醚、乙酸乙酯、氯仿等提取。有機提取物合并干燥。蒸發有機溶劑后，如果需要可將分離的殘留物用一般技術例如用普通溶劑結晶或經固體支持劑如硅膠或氧化鋁層析來進一步純化。
R2為氫的本發明化合物最好通過其相應的N，N-二甲基丙胺脫甲基制備。最好，先使氯甲酸苯酯或氯甲酸三氯乙酯與N，N-二甲基丙胺反應提供其相應的脲烷中間體，然后用堿水解得到其相應的N-甲基丙胺。
改進上圖所示的反應也可以用于制備本發明的磺酰胺基化合物(I，R1＝CH2SO2NH-)。該反應通過類似于式Ⅲ的4-硝基或4-被護氨基苯基鹵化物與醇Ⅱ(X＝OH)反應形成其相應的化合物Ⅰ的4-硝基或4-被護氨基類似物。如果硝基中間體被制備，那么可用化學還原或催化還原法把它還原成相應的胺。實施這種轉變的較好的方法是在乙醇中將硝基化合物與氯化亞錫加熱30～60分鐘(參見Tetrahedron Letters，25，839(1984))。或者，也可以用常規的手段使被護氨基脫保護制備氨基中間體。
接著，最好在酸清除劑如吡啶存在下，用甲磺酰氯處理氨基中間體使之轉化成本發明的甲磺酰胺基化合物。
另一種制備本發明的亞砜類(p＝1)和砜類(p＝2)化合物的方法涉及與式(Ⅰ)相應的硫代衍生物(p＝0)的氧化，用溫和的氧化劑如在甲醇中用過氧化氫、在0℃在二氯甲烷中用間氯過苯甲酸(MCPBA)、或在含水酒精中用堿金屬高碘酸鹽處理可把硫代衍生物轉化成其相應的亞砜類化合物。用強氧化劑如在乙酸中用過氧化氫或在20～30℃在二氯甲烷中用間氯過苯甲酸處理硫代或亞砜類化合物制得其相應的砜類化合物。
如上所述，本發明的外消旋光學活性異構體也被認為是本發明的一部分。這些光學活性異構體可用上述方法或拆分外消旋體的方法從它們各自的光學活性前體制備。拆分可以在拆分劑中，通過層析或重結晶進行。特別有效的拆分劑有二苯甲酰基-d-和-1-酒石酸等。
在本發明化合物合成中作為起始原料的化合物也可用一般方法制備。最好，用一般的Mannich反應條件從合適的酮、甲醛和二甲胺來合成其相應的Mannich堿，然后用氫化物還原劑如硼氫化鈉在一般還原條件下還原之。含有離去基團的類似物也可以用已知方法制備或從各種有機實驗室買到。
本發明的可藥用酸加成鹽一般由本發明的3-苯氧基-3-苯丙胺與等摩爾量或過量的酸反應制備。一般將反應物在互溶劑如乙醚或苯中合并，通常鹽在約1小時至10天的時間內從溶液中沉淀析出，并且可通過過濾分離。
下述實施例是進一步來說明本發明的化合物和它們的合成方法。這些實施例不是對本發明的任何方面的限制，應該知道這一點。
實施例1N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸鹽A.3-二甲氨基-1-苯基-1-丙醇的制備于313.7g3-二甲氨基苯基乙基(甲)酮鹽酸鹽在750ml甲醇和375ml水的溶液中加入碳酸鉀飽和溶液直到溶液的pH值為10。用冰浴將溶液冷卻到0℃，在4小時時間內于其中分批加入27.8g硼氫化鈉。移去冰浴，在室溫下將反應混合物攪拌過夜。真空下除去甲醇，將得到的溶液用水稀釋，并用乙醚提取四次。將合并的乙醚提取液用水、飽和氯化鈉溶液各洗滌一次，用硫酸鈉干燥、真空濃縮得到油狀物。將油狀物溶于300ml己烷中并冷凍過夜，過濾回收產生的結晶，得到172g所需的小標題中間體，為一白色結晶固體，熔點為45～46℃。
C11H17NO的計算分析理論值C，73.70;H，9.56;N，7.81;
實驗值C，73.74;H，9.77;N，7.73.
B.3-二甲氨基-1-苯基-1-丙基氯鹽酸鹽的制備在附加的冰冷卻下向75.06g由上述實施例1A得到的醇的500ml二氯甲烷溶液中通入氯化氫氣體約30分鐘，停止通入氯化氫，除去冰浴，滴加32.7ml亞硫酰氯。加完后，將反應混合物加熱回流2小時，然后在室溫下攪拌過夜。反應混合物用500ml己烷處理并冷卻至0℃保持2小時。過濾回收生成的沉淀，并用己烷洗滌得到92.75g所需小標題中間體，其熔點為159-160℃。
C11H16ClN·HCl的計算分析理論值C，56.42;H，7.32;N，5.98;
實驗值C，56.62;H，7.17;N，6.15.
C.N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸鹽的制備于外加冰浴冷卻的9.0g4-甲硫基苯酚的40ml二甲基甲酰胺溶液中加入2.56g60%氫化鈉的油分散液。不再有氫氣放出后，于反應混合物中加入5g從上述實施例1B中得到的氯化物中間體。在室溫下攪拌過夜，于反應混合物中加入水，并用5N氫氧化鈉溶液調節pH值至14。將溶液用乙醚提取三次，合并醚提取液，用水洗滌兩次，用飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉干燥，再進行真空濃縮。將得到的產物用高壓液相層析法在硅膠上用5%甲醇/1%氨水/二氯甲烷梯度洗脫進行純化。合并適當的餾分并真空濃縮，得到4.55g凈油。用1當量的草酸處理492mg油狀物來制備乙二酸鹽，經乙酸乙酯/甲醇結晶得到300mg所需標題產物，熔點為133～135℃。
C18H23NOS·C2H2O4的計算分析理論值C，61.36;H，6.44;N，3.58;
實驗值C，61.12;H，6.33;N，3.46.
實施例2N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸鹽在加熱回流下，于2.48g上述實施例1C中的堿N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺在100ml甲苯中的溶液中加入1.1ml氯甲酸苯酯。加完后，將溶液加熱回流6小時，并于室溫下攪拌過夜。依次用1N氫氧化鈉(兩次)、水、1N鹽酸(兩次)、水及飽和氯化鈉溶液洗去甲基，經硫酸鈉干燥和真空濃縮后，得到4.6g苯基脲烷中間體。然后將之溶于100ml丙二醇中，加入10當量的5N氫氧化鈉，并將溶液加熱至110℃保持3小時。冷卻至室溫后，溶液用水稀釋并用乙醚提取三次。合并的醚提取液用水洗滌兩次，飽和氯化鈉溶液洗滌一次，經硫酸鈉干燥和真空濃縮，得到2.3g油狀物，將油狀物溶于乙酸乙酯中并加到乙二酸的乙酸乙酯溶液中，過濾收集產生的沉淀，得到1.22g所需標題產物，熔點為158-159℃。
C17H21NO·C2H2O4計算分析理論值C，60.46;H，6.14;N，3.71;
實驗值C，60.66;H，6.25;N，3.93.
實施例3N-甲基-γ-｛4-〔(三氟甲基)硫代〕苯氧基｝苯丙胺乙二酸鹽在30分鐘內，于2g60%氫化鈉礦物油分散液和25mlN，N-二甲基乙酰胺的懸浮液中加入8.26gα-〔2-(甲氨基)乙基〕苯甲醇的75mlN，N-二甲基乙酰胺溶液。攪拌1小時后，將混合物在50～60℃加熱30分鐘。加入12.85g對溴苯基三氟甲基硫醚，并將混合物在100℃加熱2.5小時。冷卻后，在室溫下將混合物攪拌過夜。將溶液倒入250ml冷水中，用乙醚提取三次。合并的提取液先用水洗，再用飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。將得到的油狀物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/氨水(100∶5∶1)洗脫進行高壓液相色譜純化。將適當的餾分合并進行濃縮，得到1.59g油狀標題產物(堿)。在溫熱的乙酸乙酯中制備乙二酸鹽，經異丙醇結晶得到1.64g無色晶狀標題產物，熔點為173-174℃(分解)。
C19H20F3NO5S的計算分析理論值C，52.90;H，4.67;N，3.25;
實驗值C，53.20;H，4.80;N，3.08.
實施例44-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺乙二酸鹽于20.8g4-羥基苯磺酰胺在160ml甲醇中的混合物中加入4.9g片狀氫氧化鈉。開始溶解后，加入9.4g3-二甲氨基-1-苯基-1-丙基氯鹽酸鹽，并將混合物加熱回流48小時。冷卻后，蒸發除去甲醇，加入過量5N氫氧化鈉。將混合物用乙醚提取三次。水溶液用濃鹽酸酸化并用乙醚提取三次。合并的醚提取液用水、10%碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌，硫酸鈉干燥并真空蒸發。在溫熱的乙酸乙酯中制備乙二酸鹽并用甲醇重結晶，得到587mg所需標題產物，熔點為179-181℃(分解)。
C19H24N2O7S的計算分析理論值C，53.76;H，5.70;N，5.60;
實驗值C，54.02;H，5.97;N，6.73.
實施例5N-｛4-〔1-苯基-3-(二甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺A.N，N-二甲基-γ-(4-硝基苯氧基)苯丙胺的制備按照實施例3的步驟，17.9g3-二甲氨基-I-苯基-1-丙醇和14.1g1-氟-4-硝基苯反應后得到26.54g紅色油狀小標題中間體。用一小部分油狀物制備乙二酸鹽得到黃色結晶，熔點為155-157℃(分解)。
B.N，N-二甲基-γ-(4-氨基苯氧基)苯丙胺的制備在氮氣氣氛下將3g從上述實施例5A中得到的硝基化合物溶于20ml2B乙醇中。攪拌下加入11.3g二水合氯化亞錫。在70℃加熱30分鐘后，將溶液冷卻并倒入200ml冰中。將混合物用5N氫氧化鈉溶液堿化，并用乙醚提取。有機提取液用飽和氯化鈉溶液洗滌兩次，再經硫酸鈉干燥和真空蒸發，得到1.86g油狀物，該油狀物于冰箱中放置后產生結晶。用己烷重結晶后得到810mg所需小標題中間體，熔點為82-84℃。
C.N-｛4-〔1-苯基-3-(二甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺的制備在氮氣氣氛下，將5.25gN，N-二甲基-γ-(4-氨基苯氧基)苯丙胺在30ml吡啶中的溶液用外加冰浴冷卻至10℃用1.86ml甲磺酰氯處理。移去冰浴，將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將溶液倒入30ml水中，用酸處理并真空蒸發。將殘留物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/氨水(100∶5∶1)洗脫進行高壓液相色譜純化。合并適當的餾分并真空濃縮，得到4.15g油狀物，冷卻析晶。經乙醇重結晶，得到2.5g所需米色晶狀標題產物，熔點為145-147℃。
C18H24N2O3S的計算分析理論值C，62.04;H，6.94;N，8.04;
實驗值C，61.94;H，6.96;N，7.91.
本發明的第三方面涉及用式Ⅰ化合物選擇性抑制血清素吸收的方法以及治療哺乳動物體內與血清素神經傳遞減少有關的各種疾病如肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、記憶喪失、焦慮、吸煙等的方法。因此，本發明的另一具體方面就是提供一種抑制哺乳動物體內血清素吸收的方法，其中包括給需要增加血清素神經傳遞的哺乳動物服用藥物學上有效量的本發明化合物。
在此，術語“藥物學上的有效量”是指能夠抑制血清素吸收的本發明化合物的量。當然，根據本發明給藥的化合物的特殊劑量取決于病人周圍的特殊環境，包括給藥化合物、給藥途徑、治療的具體疾病及類似的考慮。可將化合物通過各種途徑給藥，其中包括口服、直腸、皮膚、皮下、靜脈、肌內或鼻內用藥。本發明化合物能選擇性地抑制哺乳動物血清素吸收是出人意料的。本發明化合物的特有特征是具有很好的口服生物利用度而不喪失其抑制血清素吸收的基本效能，并且已發現它們在哺乳動物體內表現出極低毒性。一般日劑量含有約0.01～20mg/kg本發明活性化合物。較好的日劑量為約0.05～10mg/kg，最好約為0.1～5mg/kg。
許多生理學功能已表明受大腦血清素激活中樞系統影響。因此，相信本發明化合物能夠治療哺乳動物體內與這些中樞系統有關的各種疾病如肥胖、抑郁、酒精中毒、疼痛、記憶喪失、焦慮和吸煙。因此，本發明也提供了按上述劑量給藥通過抑制哺乳動物體內的血清素的吸收來治療上述疾病的方法。
為了說明本發明化合物抑制血清素和去甲腎上腺素吸收的能力，進行了下述試驗。Wong等人在DrugDevelopmentResearch6397-403(1985)中描述了該試驗的一般步驟。
在試驗進行的至少三天前，給來自HarlanIndustries(Cumberland，IN)的雄性Sprague-Dawley大鼠任意地喂食PurinaChow。用斷頭法殺死大鼠。取出大腦并進行解剖。將大腦皮層與9倍量(體積)的含有0.32M蔗糖和10mM葡萄糖的介質混勻。差速離心(1，000g，10min;17，000g，28min)后，分離粗突觸體制劑。將最后的球形沉淀物懸浮于同種介質中冷凍保存直到當天使用前。
如下測定3H-血清素(3H-5-羥色胺，3H-5HT)和14C-1-去甲腎上腺素(14C-NE)的突觸體吸收。將皮質突觸體(相當于1mg蛋白質)與1ml含有10mM葡萄糖、0.1mM異煙酰異丙肼、1mM抗壞血酸、0.17mMEDTA、50nM3H-5HT和100nM14C-NE的克雷布斯-碳酸氫鹽介質一起在37℃保溫5分鐘。直接用2ml冰冷的克雷布斯-碳酸氫鹽緩沖液稀釋反應混合物，并用細胞收集器(Brandel Gaithersburg，MD)真空下過濾。濾集物用約5ml冰冷的0.9%的鹽水輕洗兩次，然后轉移到裝有10ml閃爍液(PCS，Amersham，Arlingtion Heights，IL)的記數小瓶中。用液體閃爍分光光度計測量放射性。3H-5HT和14C-NE的累積代表本底，需從所有樣品中減去。
對本發明各種化合物的評價結果列于下面的表1中。其中，第一欄為所評價的化合物的實施例號，第二欄和第三欄分別表示抑制50%血清素(5HT)或去甲腎上腺素所需的試驗化合物濃度(×10-3M(nM))，表中用IC50表示。圓括弧內數字表示1000nM時的百分抑制。
表Ⅰ體外對5HT和去甲腎上腺素吸收的抑制試驗結果化合物的實施例號 IC50(nM)5HTNE1160＞1000(18)2487043＞1000(39)＞1000(9)4＞1000(15)＞1000(0)5＞1000(30)＞1000(15)給藥前，最好先對本發明化合物進行配制。因此，本發明的另一方面是關于含有式Ⅰ化合物與一種或多種可藥用載體、稀釋劑或賦形劑結合的藥物制劑。
本發明的藥物制劑用熟知的和易得的成分通過已知方法制備。制備本發明的組合物時，通常將活性成分與載體混合，或用載體稀釋，或者裝入呈膠囊、香囊、紙劑或其它容器形式的載體中。當載體為稀釋劑時，它可以為固體、半固體或液體物質，其作用是作為活性成分的載體、賦形劑或介質。這樣，所述組合物可以為片劑、丸劑、粉劑、錠劑、香囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿劑、氣溶膠(作為固體或存在于液體介質中)、含有例如高達10%活性化合物的軟膏、軟和硬明膠膠囊、栓劑、無菌注射液及無菌包裝散劑。
一些合適的載體、賦形劑和稀釋劑例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸酯、黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂及礦物油。制劑中還可以包括潤滑劑、潤濕劑、乳化劑和助懸劑、防腐劑、甜味劑或調味劑。本發明的組合物可以用技術上熟知的方法配制，以便給藥后能使活性化合物速效、長效或緩慢釋放。
最好，將本發明組合物按單位劑量形式配制，每劑含約5～500mg的活性成分，更普通的為約25～300mg。術語“單位劑量形式”是指適于作為單個劑量供人和其它哺乳動物使用的物理上獨立的單位，每一單位含有根據產生所需治療效果計算的預定量的活性物質和合適的藥物載體。
下述制劑實施例僅僅是對本發明的說明，而決不是對本發明任何方面的范圍進行限制。
制劑1用下述成分制備硬明膠膠囊量(mg/囊)N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸鹽250干淀粉200硬脂酸鎂10合計460mg將上述各成分混合并填入硬明膠膠囊中(每囊460mg)。
制劑2用下述成分制備片劑量(mg/片)N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺乙二酸鹽250微晶纖維素400烘制過的二氧化硅10硬脂酸5合計665mg將上述各成分混合后壓片，每片重665mg。
制劑3制備含有下述成分的氣溶膠溶液重量%N-甲基-γ-｛4-〔(三氟甲基)硫代〕苯氧基｝苯丙胺乙二酸鹽0.25乙醇29.75推進劑22(氯二氟代甲烷)70.00合計100.00將活性化合物與乙醇混合，并將混合物加到部分推進劑22中冷卻至-30℃。再轉移到裝填機中。然后將所需量投入不銹鋼容器中，用剩余的推進劑稀釋。再將閥裝置與容器聯接。
制劑4如下制備片劑，使每片藥物含60mg活性成分4-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺乙二酸鹽60mg淀粉45mg微晶纖維素35mg聚乙烯吡咯烷酮(10%的水溶液)4mg羧甲基淀粉鈉鹽4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg合計150mg使活性成分、淀粉和纖維素通過45號篩(U.S.)并徹底混合。將聚乙烯吡咯烷酮溶液與得到的粉狀物混合，再通過14號篩(U.S.)。在50℃時干燥得到顆粒，并用18號篩(U.S.)過篩。再將預先通過60號篩(U.S.)的羧甲基淀粉鈉鹽、硬脂酸鎂和滑石粉加到顆粒中，混合后用壓片機壓片，得到片重為150mg的藥片。
制劑5如下制備膠囊，每個膠囊中含有80mg藥物N-｛4-〔1-苯基-3-(二甲氨基)丙氧基〕苯基｝甲磺酰胺乙二酸鹽80mg淀粉59mg微晶纖維素59mg硬脂酸鎂2mg合計200mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂混合，通過45號篩(U.S.)，然后裝入定量為200mg的硬明膠膠囊中。
制劑6如下制備栓劑，使每一栓劑含225mg活性成分N-甲基-γ-｛4-〔(三氟甲基)硫代〕苯氧基｝苯丙胺硫酸鹽225mg飽和脂肪酸甘油酯2，000mg合計2，225mg將活性成分用60號篩(U.S.)過篩后懸浮于用最少必需熱預熔化的飽和脂肪酸甘油酯中。然后將混合物倒入標稱2g容量的栓劑模型中使之冷卻制劑7如下制備懸浮液，使每5毫升一劑中含50mg藥物N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺鹽酸鹽50mg羧甲基纖維素鈉50mg糖漿1.25ml苯甲酸溶液0.10ml調味劑適量著色劑適量純水至總量5ml將藥物用45號篩過篩后，使之與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合形成均勻膏狀物。將苯甲酸溶液、調味劑和著色劑用部分水稀釋后于攪拌下加入。然后加入足夠的水至所需體積。
制劑8如下制備靜脈用制劑4-〔3-(二甲氨基)-1-苯丙氧基〕苯磺酰胺磷酸鹽100mg等滲鹽水1000mg將上述各成分制成的溶液按每分鐘1毫升的速度靜脈給藥于抑郁癥患者。
權利要求
1.制備式Ⅰ化合物或其可藥用酸加成鹽的方法，
式中，R1為C1-2烷基-S(O)p-、CF3S-、CF3O、H2NCO-、H2NSO2-或CH3SO2NH-；R2為氫或甲基；P為0、1或2，該方法的特征在于(a)使下式所示的苯丙胺
與下式所示的苯衍生物反應，
式中，R1和R2如上所定義，X和Y中的一個為氫，而另一個為好的離去基團；(b)使下式所示的化合物脫甲基得到R2為氫的式Ⅰ化合物，
式中，R1如上定義，R2為甲基；(c)用甲磺酰氯處理式Ⅰ所示的氨基化合物得到R1為CH3SO2NH-的式Ⅰ化合物，
式中，R2如上定義，R1為H2N-；(d)將式Ⅰ化合物氧化成P為1或2的化合物，
式中，R2如上所定義，R1為C1-2烷基-S(O)p-，而p為0或1；及(e)可以把得到的產物轉化成可藥用鹽。
2.根據權利要求1的方法，其中制備的化合物為R2為氫的化合物。
3.根據權利要求1的方法，其中制備的化合物為R2為甲基的化合物。
4.根據權利要求1的方法，其特征在于制備N-甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺或其可藥用酸加成鹽。
5.根據權利要求1的方法，其特征在于制備N，N-二甲基-γ-〔4-(甲硫基)苯氧基〕苯丙胺或其可藥用酸加成鹽。
全文摘要
本發明提供了能抑制血清素吸收的3-(4-取代苯氧基)-3-苯丙胺類化合物。
文檔編號C07C217/48GK1036562SQ89101789
公開日1989年10月25日 申請日期1989年4月7日 優先權日1988年4月8日
發明者戴維·偉恩·羅伯遜, 汪大衛 申請人:伊萊利利公司