專利名稱：2-氨基-4，6-二氯嘧啶的生產方法
技術領域：
本發明涉及一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶的工業上優越的方法，該品可用作為醫藥和農業化學品的中間體。
ChemischeBerichte雜志36卷No.1，第2227至2235(1903)揭示了一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，該方法中用丙二酰胍和三氯氧化磷在回流下(105-110℃)反應，而美國專利號3，991，190和JournaloftheAmericanChemicalSociety73卷，第3011至3012(1951)中揭示一種2-氨基-4，6-二羥基嘧啶和三氯氧化磷在回流下(105-110℃)以及于二甲基苯胺的存在下進行反應的方法。
然而，在這類傳統的方法中，形成大量的各種副產物，而所需的2-氨基-4，6-二氯嘧啶的產率是低的。于是，業已需要對它們進行改進。
本發明業已找到可以以良好的收率和良好的純度的所需產品的生產方法，它在這類傳統的方法中通過氯化反應于溶劑中從50至100℃、以及進一步地水解氯化反應所形成的副產物。在此發現的基礎上完成了本發明。
本發明提供一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶(以下簡稱ADCP)的方法，它包括2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽(以下簡稱為ADHP)與三氯氧化磷在50至100℃的溫度下、在溶劑和酸除去劑的存在下反應。
進一步地，本發明提供一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶(ADCP)的方法，它包括上述的氯化反應和氯化反應副產物4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物(以下簡稱為PPA)的水解，以形成ADCP，由此ADCP產量得以提高。
以下將通過較佳的具體實施例對本發明進行詳細的說明。
在本發明方法的操作中，通常將ADHP、三氯氧化磷和溶劑混合，以進行ADHP的氯化反應(第一步驟)于50至100℃的溫度下在酸去除劑的存在下進行。
首先，將描述第一步驟的氯化反應。
當用在本發明中是2-氨基-4，6-羥基嘧啶的鹽時，可以提到諸如鈉、鉀或鈣的堿金屬或堿土金屬的鹽。在本發明的方法中，用這類鹽是較佳的。
任何溶劑只要對三氯氧化磷是惰性的可以用作本發明的溶劑。于是，特別地可以提及腈類諸如乙腈、丙腈、芐腈;可以由鹵原子取代的脂肪族烴類，諸如氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、1.1-二氯丙烷、氯丁烷、正-戊基氯、正-己基氯、己烷、己烯、庚烷、庚烯、辛烷、辛烯;可以由鹵原子和/或烷基取代的芳香族烴類，諸如苯、氯苯、二氯苯、甲苯和二甲苯;酯類諸如乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸丁酯;以及醚類諸如二丁基醚、丁基乙基醚、二苯基醚和二噁烷。它們當中，腈類和可以由鹵原子取代的脂肪族烴類作為溶劑是較佳的。一種腈或鹵素取代的脂肪族烴是較佳的。乙腈和二氯乙烷是最佳的。
在本發明中作為酸除去劑，可以采用任何試劑，只要它可以除去在第一步驟的氯化反應期間作為副產物產生的HCl，而不妨礙ADHP和三氯氧化磷的反應和PPA的水解。特別地，酸除去劑可以是一種堿性物質、一種惰性氣體或空氣。當采用惰性氣體和空氣時，可將這類氣體或空氣吹入反應器以使HCl從反應系統排出。作為酸除去劑，它們當中較佳的是堿性物質。該堿性物質包括胺類諸如三乙胺、二乙胺、一氯胺、氨、N，N-二甲基苯胺以及N，N-二乙基苯胺;以及吡啶類諸如吡啶、甲基吡啶和二甲基吡啶。它們當中，三乙胺是最佳的。
反應物、溶劑和作為酸除去劑的堿性物質的數量，通常不能一般地固定，因為它們取決于反應條件的不同。然而，通常每摩爾的ADHP采用1至7摩爾，較佳地從1.5至4摩爾的三氯氧化磷，從100至2，000毫升，較佳地從200至800毫升的溶劑以及從0.1至3摩爾，較佳地從0.25至1摩爾的堿性物質。如果該數量在上述范圍之外，將具有諸如反應趨向緩慢、工藝趨向不經濟或反應操作趨向困難的缺點。
本發明的氯化反應通常在從50至100℃的溫度下進行，較佳地從70至90℃，通常周期從0.5至10小時。如果反應溫度在上述范圍之外，該反應趨于緩慢，該工藝趨于不經濟，或使難于分離的副產物趨于形成相當多的數量。
如果需要，可在氯化反應產物中分離ADCP。然而，通常將該產物進行第二步驟的水解。
以下將描述第二步驟PPA的水解。
在本發明的水解中，該水解反應(第二步驟)通過將第一步驟的氯化反應的反應產物中導入至水中進行。
在本發明的第一步驟氯化反應形成的反應產物通常包含作為所需要的產物ADCP，作為主要副產物的PPA，未反應的三氯氧化磷和溶劑。未反應的三氯氧化磷可以從反應產物中通過減壓蒸餾除去。然而，不通過這類減壓蒸餾，該反應產物可以放入水中以進行PPA的水解反應。該水解反應是通過PPA的水解形成ADCP、磷酸和鹽酸的反應。甚至在減壓下從氯化反應產物中蒸餾三氯氧化磷時，通常仍有少量三氯氧化磷剩留。于是，當氯化反應產物和水混合時，三氯氧化磷和水反應形成酸性物質諸如磷酸和鹽酸，而有助于作為主要副產物的PPA的水解反應。在該水解反應中，在反應產物中的PPA轉變為所需要的ADCP，而ADCP基本上不分解。由此，水解提高了收率和ADCP的純度。
本發明的水解反應通常在30至70℃的溫度下進行，較佳地從40至60℃溫度下從0.5至12小時。如果反應溫度在上述范圍之外，將有如下的困難該反應趨于緩慢，工藝趨于不經濟或所需的ADCP趨于遭受水解，于是導致收率的和ADCP純度的降低。當堿性物質用作酸除去劑時，少量的堿性物質經常留存于氯化反應產物中。然而，這類堿性物質基本上不影響水解反應。
在本發明中用于氯化步驟的溶劑可以在氯化反應之后水解反應之前回收。然而，它可以在水解完成后回收。水解完成后，將得到的漿料過濾、用水洗滌并用通常的方法干燥，方便地得到ADCP。
通過本發明方法得到的ADCP可以與例如甲醇堿金屬鹽通過通常的方法在相應的溶劑存在下以好的收率和高的純度得到2-氨基-4，6-二甲氧基嘧啶。
本發明的工業上優越的方法不僅因為通過壓縮副產物的形成可以以良好的收率以高的純度得到ADCP，以及通過作為主要副產物的PPA轉變成ADCP，而且由于它從反應操作和后處理操作的觀點上具有如下的優越性(1)由于氯化反應采用了溶劑，相對昂貴和難掌握的三氯氧化磷的用量可以減少。進一步地，未反應的三氯氧化磷的回收操作可以省略或者簡化。
(2)由于用于氯化水解中采用了溶劑，當采用堿性物質作為酸除去劑，用堿性物質滴入其中時，可能避免被鹽堵塞滴入口的問題。
(3)由于用于氯化反應中所采用溶劑，該氯化反應可以容易地在控制的最佳溫度進行，于是形成的難分離的副產物就可以被壓縮，可以省略不方便的純化操作。
(4)用于氯化反應的溶劑可以通過通常簡單的方法回收。
以下，本發明將通過實施例進行描述。然而，實施例應作為理解本發明，而不是通過這些具體實施例限制本發明。
實施例1.
氯化反應在一只500毫升裝備有攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中，于室溫下加入100毫升的二氯乙烷和95.9克三氯氧化磷(POCl3)和48.7克2-氨基-4，6-二羥基嘧啶鈉鹽(SDHP)(含有23.5%的氯化鈉)。將該混合物加熱至82℃，于60分鐘期間滴加入25.3克三乙胺和24毫升二氯乙烷。然而，混合物回流(82-84℃)二小時。反應產物通過液相色譜分析并發現含有73.4%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和20.4%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物和其它類物質。
水解反應將在第一氯化反應中得到的反應產物冷卻并傾入400毫升冰水中。混合物于50℃在攪拌下水解3小時，將得到的漿料過濾。從過濾液中回收99毫升的二氯乙烷。另一方面，通過過濾得到的濾餅用水洗滌并干燥得到33.7克(水率82.2%，純度91.5%)和2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例2.
氯化反應在一只500毫升裝備有攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中，于室溫下加入80毫升的乙腈和76.8克三氯氧化磷(POCl3)以及40.3克的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶鈉鹽(含26.0%的氯化鈉)。該混合物加熱至78℃，并于一小時又二十分鐘期間滴加入15.2克三乙胺。然后，該混合物回流(78-82℃)1.5小時。反應完成后，乙腈和過量的三氯氧化磷在減壓下蒸餾回收(乙腈的回收數量為71.8毫升，三氯氧化磷回收的數量為13.7克)。反應產物通過液相色譜分析并發現含有69.2%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和22.7%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物和其它類物質。
水解反應將第一步驟的氯化反應的減壓下蒸餾的殘留物冷卻，并在其中加入360毫升冰水。該混合物于從45至50℃的溫度下攪拌三小時水解。將得到的漿料過濾。過濾得到的濾餅用水洗滌并干燥，得到27.3克(收率83.2%，純度92.4%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例3.氯化反應在一只100毫升裝備有攪拌器、溫度計、冷凝器和滴液漏斗的四口燒瓶中，于室溫下加入20毫升的的乙腈，和19.2克的三氯氧化磷(POCl5)以及9.8克的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶鈉鹽(SDHP)(含有23.7%的氯化鈉)。該混合物加熱至78℃，然后于35分鐘期間滴加入5.05克三乙胺。然后，混合物回流(78-82℃)2.5小時。反應完成后，乙腈和過量的三氯氧化磷在減壓下蒸餾回收。反應產物通過液相色譜分析并發現含有61.9%的2-氨基-4，6-二氯嘧啶和30.4%的4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯的物和其它類物質。
水解反應將在第一步驟的氯化反應中的減壓下蒸餾的殘留物冷卻，并在其中加入90毫升冰水。混合物于50℃攪拌三小時。得到的漿料過濾，由此得到的濾餅用水洗滌并干燥，得到6.9克(收率84.2%，純度94.8%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例4.
除了起始原料改變為2-氨基-4，6-二羥基嘧啶和氯化反應時間改變為5小時外，用實施例3中的相同方法制備得到7.0克(收率85.3%，純度93.6%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例5.
除了不用三乙胺外，氯化反應時間改變為4小時并在反應期間連續在反應器內導入氮氣，以實施例3中的相同方法制備6.30克(收率76.8%，純度85.9%)的2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
實施例6至14.
以實施例3的相同方法進行氯化和水解，于是得到如下的結果。在表1中，該反應條件為氯化反應的反應條件，以及水解的反應條件與在實施例3中的水解的反應條件相同。進一步地，在表1中得到的為水解產物數量和收率。
表1
備注Cl-φ氯化苯ACOEt乙酸乙酯EDC二氯乙烷EtN三乙胺續表權利要求
1.一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于包括2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽與三氯氧化磷在50至100℃的溫度下在溶劑和酸除去劑存在下進行反應。
2.一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶的方法，其特征在于包括將2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽與三氯氧化磷在約50至100℃在溶劑和酸除去劑存在下反應生成2-氨基-4，6-二氯嘧啶和4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物，以及水解該4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物以形成2-氨基-4，6-二氯嘧啶。
3.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶的鹽用作起始物質。
4.如權利要求1所述的方法，其特征在于反應進行的溫度從70至90℃。
5.如權利要求1所述的方法，其特征在于三氯氧化磷用的數量從1至7摩爾對每摩爾的2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽。
6.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑為至少一種選自腈類、可以由鹵素原子取代的脂肪烴類、可以由鹵素原子和/或由烷基取代的芳香烴類、酯類和醚類的組。
7.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的溶劑為腈或鹵素取代的脂肪烴。
8.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去劑至少為一種選自包括堿性物質、惰性氣體和空氣的組。
9.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去劑為一種堿性物質。
10.如權利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸除去劑為三乙胺。
11.如權利要求2所述的方法，其特征在于水解在溫度從30至70℃進行。
全文摘要
本發明涉及一種生產2-氨基-4，6-二氯嘧啶的工業上優越的方法，它包括將2-氨基-4，6-二羥基嘧啶或其鹽類與三氯氧化磷在50至100℃于一種溶劑和一種酸除去劑存在下反應。進一步地，通過水解氯化反應所產生的副產物4，6-二氯-2-嘧啶基磷酰胺二氯化物以形成2-氨基-4，6-二氯嘧啶可以提高2-氨基-4，6-二氯嘧啶的產率。通過本發明生產的2-氨基-4，6-二氯嘧啶可用作為醫藥和農業化學品的中間體。
文檔編號C07D239/42GK1035504SQ8910054
公開日1989年9月13日 申請日期1989年1月25日 優先權日1988年2月19日
發明者芳賀隆弘, 辻井康弘, 貝逹男, 村井重夫, 田中敏博 申請人:石原產業株式會社