作為藥物有用的雙脲衍生物及其制備方法

專利名稱：作為藥物有用的雙脲衍生物及其制備方法
技術領域：
本發明涉及由下式(Ⅰ)代表的作為藥物有用的雙脲衍生物及其制備方法
其中，R1和R2是相同的或不同的，各自表示烷基、環烷基或由環烷基取代的低級烷基;R3、R4、R5和R6是相同的或不同的，各自表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳烷基、吡啶基或非取代或取代的苯基(苯基的取代基選自包括低級烷基、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子、硝基、氨基、單-或雙-低級烷基氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基和低級酰氧基)，X表示氧原子或硫原子，n1和n2代表1至6的整數。
現已知道膽甾醇在血管系統內的沉積是包括冠心病的種種疾病的病因學上的原因。在這些之中，動脈粥樣硬化是動脈硬化的一種形式，動脈硬化的特征在于脂質，特別是膽甾醇酯在中等動脈壁和大動脈血管壁上的積聚和過度增多。
最近，已發現乙酰輔酶A膽甾醇乙酰轉移酶(ACAT)可催化膽甾醇酯的形式。換言之，膽甾醇酯在動脈血管壁上的過量積聚與ACAT酶的增加有關。因此，可期望通過抑制ACAT酶使膽甾醇的酯化速率下降，并且由于膽甾醇酯在動脈血管壁上過量積聚而引起的動脈粥樣化疾病的形成和發展可能得到控制。
另一方面，食物中的膽甾醇系以游離膽甾醇形式吸收，通過ACAT酶的作用而酯化，然后呈乳糜微粒的形式釋放入血液。所以，可期望通過抑制ACAT酶，食物中的膽甾醇在腸內的吸收可得到控制并且釋放入腸內的膽甾醇的重吸收也可得到控制。
本發明的發明者在本發明中制得一種可抑制ACAT酶的化合物，從而阻止了膽甾醇在動脈血管壁上的沉積并且控制了腸對膽甾醇的吸收。
美國專利4，387，105所揭示的化合物被認為是ACAT酶的抑制劑。但是，本發明的化合物結構式與在所述專利中揭示的化合物的結構式不同。此外，雖然雙脲化合物中脲基通過亞烷基與苯基相聯，此雙脲化合物在日本專利公報46-41462和47-29576中也有了揭示，但這些化合物是用作聚烯烴的穩定劑和用作橡膠的抗變質劑。而且，就脲的取代基來看這些化合物的結構式也與本化合物的結構式不同。
因此，本發明涉及由式(Ⅰ)表示的雙脲衍生物或它的鹽以及它的制備方法。
在式(Ⅰ)的定義中，“環烷基”表示有3至18個碳原子的環烷基，它的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基、環癸基、環十二烷基、環十三烷基、環十五烷基等。特別地，有6至10個碳原子的環烷基是較好的。“低級烷基”表示有1至5個碳原子的直鏈或支鏈烷基，它的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基等等。“由環烷基取代的低級烷基”表示低級烷基，它的任何任置可被環烷基取代，它的例子包括環丙基甲基、2-環丁基乙基、環戊基甲基、2-環戊基乙基、1-環戊基乙基、環己基甲基、1-環己基乙基、2-環己基乙基、1-環己基丙基、2-環己基丙基、3-環己基丙基、1-環己基丁基、2-環己基丁基、3-環己基丁基、4-環己基丁基、環庚基甲基、2-環庚基乙基、3-環庚基丙基、4-環庚基丁基、5-環庚基戊基、環辛基甲基、2-環辛基乙基、3-環辛基丙基、4-環辛基丁基、環壬基甲基、環癸基甲基、環十二烷基甲基、環十三烷基甲基、2-環十三烷基乙基、環十四烷基甲基、環十五烷基甲基等等。
“烷基”代表有1至10個碳原子的烷基，除了所述低級烷基的特定例子外，它的例子還包括直鏈或支鏈烷基如己基、異己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基⒏ -甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，1-二甲基戊基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，4-二甲基戊基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基戊基、2，4-二甲基戊基、3，3-二甲基戊基、3，4-二甲基戊基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1，1，2-三甲基丁基、1，1，3-三甲基丁基、1，2，2-三甲丁基、2，2，3-三甲基丁基、1-乙基1-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1-乙基-3-甲基丁基、1-丙基丁基、1-異丙基丁基、辛基、6-甲基庚基、壬基、7-甲基辛基、癸基、8-甲基壬基等。
“芳烷基”代表有1至10個碳原子的烷基，它被芳基如苯基、萘基、吡啶基等所取代。代表性的例子包括芐基、苯乙基、苯丙基、苯丁基、苯戊基、苯己基、萘甲基、吡啶基甲基、吡啶基乙基等。“吡啶基”包括2-、3-或4-吡啶基。另外，苯基可為非取代或被低級烷基、鹵素原子取代的低級烷基、鹵素原子、硝基、氨基、單-或雙-低級烷基氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基或低級酰氧基所取代。
作為取代基的低級烷基具有上述的含義。鹵素原子包括氟、氯、溴和碘。由鹵素取代的低級烷基表示低級烷基的任何位置可由鹵素取代，它的例子包括三氯甲基、三氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2，2，2-三溴乙基等。單或雙-低級烷基氨基表示被一個或二個所述的低級烷基所取代的氨基，它的例子包括甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基等。低級酰氨基代表被有1至5個碳原子的酰基取代的氨基，它的例子包括甲酰氨基、乙酰氨基、丙酰氨基和丁酰氨基。低級烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2-甲基丁氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基等。低級酰氧基表示有2至5個碳原子的酰氧基，它的例子包括乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等。苯基的取代可被相同的或不同的、一種或多種基團取代。
式(Ⅰ)的化合物可形成鹽，本發明也包括式(Ⅰ)化合物的鹽。這類鹽包括用諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸和磷酸等的無機酸的酸加成鹽，以及用諸如甲酸、乙酸、草酸、枸櫞酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、蘋果酸、酒石酸、甲磺酸、乙磺酸等的有機酸的酸加成鹽。
本發明中式(Ⅰ)的化合物可用多種方法制備。下面對代表性的方法進行說明。
方法變化1
在上式中R7和R8為相同的或不同的，代表氫原子、環烷基、芳烷基、吡啶基或可被低級烷基、鹵素、硝基、氨基、單或雙-低級烷基氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基或低級酰氧基取代的苯基，R1、R2、X、n1和n2與上述的意義相同。
在本發明的化合物中，通過把式(Ⅱ)的二氨基化合物和式(Ⅲ)的一個或兩個異氰酸酯化合物反應而制得式(Ⅰa)的化合物。式(Ⅲ)的異氰酸酯化合物可用相對于式(Ⅱ)化合物的每摩爾為2摩爾以至過量的量。
反應在惰性溶劑中、室溫或加熱下進行。惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、吡啶、苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等。
方法變化2
在上式中，Y代表鹵素原子，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、n1和n2有上述的含義通過將式(Ⅱ)的氨基化合物與式(Ⅳ)的鹵素化合物反應可制得一本發明式(Ⅰ)的化合物。此反應為式(Ⅱ)的氨基化合物與2摩爾以至過量的式(Ⅳ)的鹵素化合物在惰性溶劑中進行，惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、苯、甲苯、二噁烷、四氫呋喃、醚、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、正己烷等。反應溫度根據起始化合物的種類和溶劑的種類可進行適當的控制，但常規地在室溫下或加熱下進行。
方法變化3
上式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、X、Y、n1和n2具有上述的含義，并且R9代表低級烷基或苯基。
將式(Ⅷ)的氨基化合物和式(Ⅶ)的式(Ⅶ)碳鹵化物反應產生氨基甲酸酯，然后把所得的產物與式(Ⅱ)的化合物反應得到本發明的式(Ⅰ)化合物。
式(Ⅶ)表示的碳鹵化物的例子包括異丁基碳氯化物、甲基碳氯化物、乙基碳溴化物、苯基碳氯化物等。另外，為了促進反應，在堿存在下對反應作用是有利的，諸如，可用堿為碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、N，N-二甲基苯胺等。反應溶劑包括惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、二噁烷、醚、四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等。當式(Ⅱ)的氨基化合物與碳鹵化物反應時，反應溫度可在冷卻下或在室溫下，而這樣得到的氨基甲酸酯與或(Ⅱ)化合物反應可在室溫下或在加熱下產生。
制備所需化合物的另一些方法，其中可以提及的是把式(Ⅰ)化合物中的一個取代基轉化成另一個取代基的方法。作為在苯基的取代基中主要的相互轉換。用單或雙-烷基氨基代替氨基的一種方法、用氨基代替硝基的一種方法、用酰氨基代替氨基的一種方法、用羥基代替酰氧基的一種方法等都可被提到。
在這些之中，為了用芳香(單或雙-)烷基氨基代替芳香氨基，雖然可用常用的烷基化，但是采用還原胺化作用較好，在這之中所得的化合物與醛反應給出亞胺，它然后被還原成胺。
為了還原亞胺，較好的是采用催化劑如鈀碳、氧化鉑等，或金屬氯化物如氰基氫硼化鈉、氰基氫硼化鋰等。
為了用芳香氨基代替芳香硝基，可采用常用的催化還原作用。鈀-碳、阮內鎳、鉑等可用作催化劑。
為了用酰氨基代替芳香氨基，可用常用的酰化作用，其中可使用活性衍生物如酐、鹵化物、低級烷基羧酸的混合酸酐。
另外，用羥基代替酰氧基在堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉等)的影響下可很容易地進行。
用作本發明起始化合物的式(Ⅱ)的二氨基化合物可如下制備
在上式中，Y表示氫原子或鹵素原子，n3和n4代表0或1至5的整數，n1、n2、R1和R2具有上述的含義。
(ⅰ)將式(Ⅸ)的羰基化合物和式(Ⅹ)的氨基化合物反應，然后，如果需要，進行還原可得到式(Ⅱa)的苯二胺衍生物，或(ⅱ)將式(Ⅺ)的二胺化合物與式(Ⅻ)的羰基化合物反應，然后，如果需要，進行還原可得到式(Ⅱa)的苯二胺衍生物。
式(Ⅸ)化合物和式(Ⅹ)化合物之間、或式(Ⅺ)化合物和式(Ⅻ)化合物之間反應時的反應溫度可在冰冷卻下或室溫下進行。
苯、己烷、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺等可用作反應溶劑。另外，為了加快反應，最好加入諸如三甲胺、三乙胺等的有機堿或諸如碳酸鈉、碳酸氫鈉等的無機堿。
用氫化鋰鋁、氫化二異丁基鋁、氫化雙-(2-甲氧基乙氧基)鋰鋁、四氫呋喃-硼酸鹽復合物、二甲硫-硼酸鹽復合物等，在諸如甲苯、苯、二甲苯、四氫呋喃、二噁烷、醚等溶劑中可進行此反應。反應溫度常規地為在冰冷卻下、室溫下或加熱條件下。這樣獲得的本發明的式(Ⅰ)或(Ⅱ)的化合物可經分離及純化而根據常規的方法用成鹽劑或脫鹽劑做成鹽的形式或游離形式，并采用提取、重結晶、色譜層析等。
本發明的式(Ⅰ)化合物或它的鹽可抑制ACAT酶，從而控制制膽甾醇酯在動脈血管壁平滑肌上的積聚。另外，與已知的抗脂血癥劑相比，本化合物可控制腸對膽甾醇的吸收并且促進肝臟中膽甾醇的分解代謝性分泌，從而降低了血中膽甾醇的濃度。另外，本發明的化合物降低了膽甾醇在動脈血管壁上的積聚和貯存，從而控制了動脈粥樣硬化癥的形成和發展。
此外，從動物實驗中看出，本發明的式(Ⅰ)化合物或它的鹽對于降低血液中的總膽甾醇和低密度脂蛋白(LDL)有優良的作用。因此，本化合物表現出降低血脂濃度的作用并對預防和治療涉及有關動脈硬化的種種疾病如大腦梗塞形式、短暫性局部缺血性痙攣、心絞痛、末梢血栓和腸梗阻是有用的。
本化合物的作用可通過下面得到證實(ⅰ)ACAT酶的抑制活性。
實驗實施例對乙酰輔酶A的抑制活性兔子肝臟微粒體的膽甾醇乙酰轉移酶(ACAT)活性根據Heider的方法[J.G.Heider等人，J.ofLipidRes.卷24，1127-34(1983)]，對兔子的肝臟微粒體進行處理得到酶的部分。
向0.154M的磷酸緩沖溶液(pH7.4)、2mM的二硫蘇糖醇、36μM的牛血清白蛋白以及10至100微克的微粒體部分內加入用Suckling方法[K.E.Suckling等人，FEBS Letters，卷151第1號，111-116(1983)]制備得到20%v/v的濃度的脂質體。再向內加入被試驗化合物的每種濃度的2%v/v二甲亞楓溶液，混合物在37℃下溫熱5分鐘。然后，加入含有1-14C-油酰輔酶A的36μM的油酰輔酶A，整個混合物在37℃溫度下溫熱10分鐘。加入氯仿/甲醇(＝2/1)來終止反應。在攪拌時，提取至氯仿層中的油酸膽甾醇酯用薄層層析分離，然后測定其放射活力作為ACAT的活性。
表1被試驗的化合物ACAT活性的抑制活力IC(M)50%實施例1化合物 1.8×10-8實施例47化合物 4.4×10-8(ⅱ)降低血脂濃度的作用。
給Sprague-Dawley的雄性鼠(5周齡)持續7天喂給含1.5%膽甾醇和0.5%膽酸的喂養物，并在最后5天通過探針給它每天口服一次懸浮在0.5%的甲基纖維素水溶液中的本發明化合物(Ⅰ)。最后一次服用的2小時后，在醚麻碎下收集血樣，然后根據Siedel方法[Siedel.J等人，J·Clin·Chem.Clin·Biochem.19，838(1981)]測定血中總膽甾醇的量，并根據Ischikawa方法[IschikawaT·T等人，Lipids11，628(1987)]。測定血中HDL-膽甾醇的量。根據這些方法，本發明的式(Ⅰ)化合物或它的鹽可有效地降低血膽甾醇濃度為3至30毫克/公斤。
含有本發明的式(Ⅰ)化合物或它的鹽作為一種主要成分的藥物，根據常規的方法采用有關技術中使用的藥物載體和賦形劑可制得此類藥物。使用的類型包括口服的片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、粉塵劑、溶液劑等，或非腸道給藥的靜脈注射劑、肌肉注射劑、栓劑等。
劑量可依據于使用對象的情況、年齡和性別進行適當的定量。就常規口服而言成年人以一或二至四劑每天50至500毫克。
下述實施例對本發明作更詳細的描述，在實施例中，1H-NMR表示氫核磁共振光譜，mp代表熔點，質譜表示質譜分析值，IR表示紅外吸收光譜。
實施例(1)
在冰冷卻下攪拌4.6克庚胺、4.04克三乙胺，和30毫升二氯甲烷的混合物，并向內加入4.06克的對苯二甲酰氯。在室溫下繼繼攪拌2小時，分離出來的固體通過收濾收集，依次用二氯甲烷和水洗滌，并干燥得到N，N′-二庚基對苯二甲酰胺6.5克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(6H，t)，3.28(4H，q)，7.88(4H，s)
(ⅱ)質譜[電子撞擊電離(EI)]m/z 160(M+)下列化合物用實施例1的相同方法制備。
實施例(2)
N，N′-二庚基苯二甲胺(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.90(6H，t)，3.38(4H，q)，7.52(4H，m)(ⅱ)質譜(EI)m/z 360(M+)實施例(3)
在冰冷卻下攪拌1.36克的間-二甲苯基二胺、2.4克三乙胺和50毫升的二氯甲烷混合物，并加入3.2克環戊基乙酰氯。在室溫下繼續攪拌2小時，析出的固體通過過濾收集，依次用二氯甲烷和水洗滌并干燥，得到間-二甲苯基-環戊基甲基-二酰胺2g。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.40(4H，d)，6.84-7.44(4H，m)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 357(M++1)實施例(4)(實施例23的起始物質)
向實施例(1)中得到3.6克N，N′-二庚基對苯二酰胺和60毫升甲苯的混合物中滴加入雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋰在甲苯中的70%溶液15.6毫升。回流下加熱3小時后，在冰冷卻下反應混合物用2.5N氫氧化鈉水溶液30毫升處理，分離得的甲苯層用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用干燥劑干燥。從無水的溶液中蒸去溶劑給出N，N′-二庚基-對-二甲苯基二胺3.24克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(6H，t)，3.76(4H，s)，7.26(4H，s)(ⅱ)質譜(EI)m/z 332(M+)下列兩個化合物用與實施例(4)相同的方法進行制備。
實施例(5)
N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)3.74(4H，s)(ⅱ)質譜(EI)m/z 328(M+)實施例(6)(實施例21的起始物質)
間-二甲苯基-環戊基乙基二胺(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.64(4H，t)，3.80(4H，s)
(ⅱ)質譜(FAB)m/z329(M++1)實施例(7)
在冰冷卻氬氣氛下向1M硼烷-四氫呋喃復合物溶液(24毫升)中滴加含有實施例(2)得到的N，N′-二庚基鄰苯二甲酰胺3.6克的四氫呋喃溶液5毫升，混合物慢慢地溫熱，然后在回流下加熱一小時。冷卻后，在冰冷卻下滴加入2毫升甲醇，混合物回流下加熱30分鐘。用冰冷卻后，加入濃鹽酸4.24毫升，混合物再在回流下加熱30分鐘。減壓蒸去溶劑，加入氫氧化鈉水溶液把殘留物堿化并用氯仿提取。從提取液中蒸去氯仿后，殘留物用硅膠柱層析純化，得到N，N′-二庚基-鄰-二甲苯基二胺0.43克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(6H，t)，2.64(4H，t)，3.80(4H，s)(ⅱ)質譜(EI)m/z 333(M++1)實施例(8)
在冰冷卻下攪拌對-二甲苯基二胺2.7克在二氯甲烷中的溶液100毫升，向內慢慢加入含有異氰酸叔丁基酯990毫克的正己烷溶液10毫升。在室溫下繼續攪拌2小時，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得到4-(3-叔丁基脲基甲基)-1-氨甲基苯1克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)1.32(9H，s)，3.84(2H，s)，7.24(4H，s)(ⅱ)質譜(EI)m/z 235(M+)
實施例(9)(實施例12中的起始物質)
實施例(8)中得到的4-(3-叔丁基脲基甲基)-1-氨甲基苯0.97克、無水碳酸鉀0.57克和二甲基甲酰胺20毫升的混合物在室溫下攪拌30分鐘，加入1-碘代庚烷0.93克，并在室溫下再繼續攪拌3小時。減壓蒸去溶劑后，殘留物用氯仿提取，提取液用水洗滌。減壓蒸去氯仿，殘留物用硅膠柱層析純化，得到4-(3-叔丁基脲基甲基)-1-(N-庚基氨甲基)苯0.65克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(3H，t)，2.60(2H，t)，3.72(2H，s)(ⅱ)質譜(EI)m/z 333(M+)實施例1
在冰冷卻下攪拌1克N，N′-二環己基-二甲苯基二甲胺在正己烷50毫升中的溶液，并滴加入含1克異氰酸2，4-二氟苯基酯的正己烷溶液5毫升。室溫下繼續攪拌2小時，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，然后用異丙醇重結晶，得到1，3-雙｛[1-環庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯1.6克。
(ⅰ)熔點71-72℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 639(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H42N4O2F4)
CHN計算值(%)67.696.638.77測定值(%)67.686.718.74下列四種化合物用與實施例1相同的方法制得。
實施例2
1，4-雙｛[3-(2，4-二氟苯基)-1-異丙基脲基]-甲基｝苯(ⅰ)熔點167-168℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 531(M++1)(ⅲ)元素分析(C28H30N4O2F4)CHN計算值(%)66.395.7010.56測定值(%)63.405.9310.42實施例2
1-[對-(3-叔丁基脲基甲基)芐基]-3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲(ⅰ)熔點117-119℃(ⅱ)質譜(EI)m/z 489(M++1)(ⅲ)元素分析(C27H38N4O2F2)CHN計算值(%)66.377.8411.47測定值(%)66.407.8111.45
實施例3
1，3-雙[3-(丁基-1-環庚基脲基)甲基]苯(ⅰ)熔點132-133℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 527(M++1)(ⅲ)元素分析(C32H54N4O2)CHN計算值(%)72.9610.3310.64測定值(%)72.7210.2410.44實施例4
1，4-雙｛[3-(2，4-二氟苯基)-1-甲基脲基]-甲基｝苯(ⅰ)熔點196-198℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 475(M++1)(ⅲ)元素分析(C24H22N4O2F4)CHN計算值(%)60.764.6711.81
測定值(%)60.814.8211.61實施例5
在冰冷卻下攪拌833毫克N，N′-二癸基-間-二甲苯二胺在正己烷20毫升中的溶液，向內滴加入含有620毫克異氰酸2，4-二氟苯基酯的正己烷溶液5毫升。在室溫下繼續攪拌2小時，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得到1，3-雙｛[1-癸基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯750毫克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(6H，t)，3.36(4H，t)，4.60(4H，s)(ⅱ)紅外光譜(cm-1)1660，1540，1440下面七種化合物用實施例5的相同方法進行制備。
實施例6
1，3-雙｛[1-環辛基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.48(4H，s)，6.24(1H，d)，8.02(1H，m)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 667(M++1)
(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1672，1536，1432，1198實施例7
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-甲氧基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)3.74(6H，s)，4.52(4H，s)，6.68(4H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 627(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1646，1514，1232實施例8
1，3-雙[(1-環庚基-3-環己基脲基)甲基]苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.32(4H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 579(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，2860，1636，1530實施例9
1，3-雙｛[(1-環庚基-3-(間-甲氧基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)3.76(6H，s)，4.48(4H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 627(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1654，1608，1540，1496，1456實施例10
1，3-雙｛[3-(2，4-二氟苯基)-1-環己基甲基脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)3.18(4H，d)，3.58(4H，s)，6.42(1H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 639(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，2936，1654，1616，1524實施例11
1，3-雙｛[3-(2，4-二氟苯基)-1-環戊基乙基脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)3.36(4H，t)，4.60(4H，s)，6.42(4H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 439(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，2960，1652，1616，1532，1434實施例12
1，2-雙｛[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)0.88(6H，t)，3.36(4H，t)，4.68(4H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 643(M++1)實施例13
在冰冷卻下攪拌1.5克N，N′-二庚基-對-二甲苯基二胺在20毫升正己烷溶液，并滴加入含有1.4克異氰酸2，4-二氟苯基酯的正己烷溶液5毫升。在室溫下繼續攪拌2小時，析出的固體通過過濾收集，用甲醇重結晶，得到1，4-雙｛[1-庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯2.3克。
(ⅰ)熔點107-108℃(ⅱ)質譜(EI)m/z 642(M+)
(ⅲ)元素分析(C36H46N4O2F4)CHN計算值(%)67.277.218.72測定值(%)67.237.258.71下面十二種化合物用實施例23的方法進行制備。
實施例14
1，3-雙｛[3-(2，4-二氟苯基)-1-庚基脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點69-70℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 643(M++1)(ⅲ)元素分析(C32H34N4O2F4)CHN計算值(%)67.277.218.72測定值(%)67.237.338.70實施例15
1，4-雙｛[1-環戊基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點165-167℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 583(M++1)(ⅲ)元素分析(C34H38N4O2F4)
CHN計算值(%)65.975.889.62測定值(%)65.965.949.58實施例16
1，4-雙｛[1-環己烷-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點176-177℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 611(M++1)(ⅲ)元素分析(C34H38N4O2F4)CHN計算值(%)66.876.279.17測定值(%)66.696.289.08實施例17
1，3-雙｛[1-環己烷-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點98-99℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 611(M++1)(ⅲ)元素分析(C34H38N4O2F4)CHN
計算值(%)66.876.279.17測定值(%)66.996.218.96實施例18
1，4-雙｛[1-環庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點89-91℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 639(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H12N4O2F4)CHN計算值(%)67.696.638.77測定值(%)67.626.818.62實施例19
1，3-雙｛[1-環戊基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點150-151℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 583(M++1)(ⅲ)元素分析(C32H34N4O2F4)
CHN計算值(%)65.975.889.62測定值(%)65.735.979.60實施例20
1，3-雙｛[1-環戊基-3-(對-三氟甲基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點169-170℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 703(M++1)(ⅲ)元素分析(C38H44N4O2F6)CHN計算值(%)64.946.317.97測定值(%)64.896.357.94實施例21
1，3-雙[(1-環己基-3-苯基脲基)甲基]苯(ⅰ)熔點160-162℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 567(M++1)
(ⅲ)元素分析(C36H46N4O2)CHN計算值(%)76.298.189.88測定值(%)76.278.329.83實施例22
1，3-雙｛[1-環十二烷基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點166-167℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 779(M++1)(ⅲ)元素分析(C46H62N4O2F4)CHN計算值(%)70.928.027.19測定值(%)71.018.167.05實施例23
1，3-雙｛[1-環庚烷-3-(鄰-甲氧基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點160-162℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 627(M++1)(ⅲ)元素分析(C38H50N4O4)CHN計算值(%)72.818.048.94測定值(%)72.788.078.90實施例24
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(2，5-二氯苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點153-155℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 705(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H42N4O2Cl4)CHN計算值(%)61.376.017.95測定值(%)61.275.937.93實施例24′
1，3-雙[1-環己基甲基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]苯(ⅰ)熔點183-185℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 611(M++1)(ⅲ)元素分析(C34H38N4O2F4)CHN計算值(%)66.876.279.17測定值(%)66.726.409.09實施例25
將0.6克N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺和0.44克三乙胺在20毫升二氯甲烷中的溶液內滴加入含有0.47克N，N-二甲基氨基甲酰氯的二氯甲烷溶液5毫升，并在室溫下持續攪拌12小時。依次用水、稀鹽酸和水洗滌反應混合物，用干燥劑干燥。蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化，得到油狀的1，3-雙[(1-環庚基-3，3-二甲基脲)甲基]苯0.24克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.80(12H，s)，4.24(4H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 471(M++1)(ⅲ)外光譜(cm-1)，1654，1492，1460，1174實施例26
在冰冷卻下攪拌0.5克N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺在50毫升正己烷中的溶液，并向內滴加含有0.25克異氰酸4-氯代苯基酯的正己烷溶液5毫升，并在室溫下繼續攪拌2小時。減壓蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化，得到無定形固體的1，3-雙｛[3-(對-氯代苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯0.9克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)1.20-2.20(26H，m)，4.48(4H，s)1.12(2H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 635(M+)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1646，1526，1496下面兩種化合物用實施例26中的方法進行制備。
實施例27
1，3-雙｛[1-環庚烷-3-(對-硝基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.52(4H，s)，6.56(2H，s)8.04(4H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 657(M++1)
(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1674，1542，1504，1334實施例28
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(2，4-二氯苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.56(4H，s)，6.75(2H，s)8.18(2H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 765(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1678，1582，1518，1302實施例29
在冰冷卻下攪拌0.5克N，N′-二環庚基-間-二甲苯二胺在50毫升正己烷的溶液，并滴加含有0.46克異氰酸4-氟代苯基酯的正己烷溶液5毫升，在室溫下繼續攪拌2小時。析出的固體通過過濾收集，用正己烷洗滌并用甲醇重結晶，得到1，3-雙｛[1-環庚烷-3-(對-氟代苯基)脲基]甲基｝苯0.75克。
(ⅰ)熔點183-185℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 603(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H44N4O2F2)
CHN計算值(%)71.747.369.29測定值(%)71.707.379.29下面7種化合物用實施例29的相同方法制備。
實施例30
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-甲苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點147-148℃(ⅱ)質譜 m/z 595(M++1)(ⅲ)元素分析(C38H50N4O2)CHN計算值(%)76.738.479.42測定值(%)76.658.549.27實施例31
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(間-甲苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點171-173℃(ⅱ)質譜 m/z 595(M++1)
(ⅲ)元素分析(C38H50N4O2)CHN計算值(%)76.738.479.42測定值(%)76.658.549.27實施例32
1，3-雙[(1，3-二環庚基脲基)甲基]苯(ⅰ)熔點165-167℃(ⅱ)質譜 m/z 607(M++1)(ⅲ)元素分析(C38H62N4O2)CHN計算值(%)75.2010.309.23測定值(%)74.9010.448.95實施例33
1，3-雙[(3-芐基-1-環庚基脲基)甲基]苯(ⅰ)熔點173-174℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 595(M++1)
(ⅲ)元素分析(C38H50N4O2)CHN計算值(%)76.738.479.42測定值(%)76.748.529.35實施例34
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(鄰-甲苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點183-185℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 595(M++1)(ⅲ)元素分析CHN計算值(%)76.738.479.42測定值(%)76.678.509.33實施例35
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(間-硝基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點200-201℃
(ⅱ)質譜(FAB)m/z 657(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H44N6O6)CHN計算值(%)65.846.7512.80測定值(%)65.536.6812.84實施例36
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(鄰-硝基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點144-145℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 657(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H44N6O6)CHN計算值(%)65.846.7512.80測定值(%)65.636.7112.86實施例37
在冰冷卻下攪拌0.5克N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺在50毫升正己烷中的溶液，并滴加含0.45克異氰酸苯酯的正己烷溶液5毫升，在室溫下繼續攪拌2小時，析出的固體通過過濾收集，用甲醇重結晶，得到1，3-雙｛[1-環庚基-3-苯基(硫脲基)]甲基｝苯0.65克。
(ⅰ)熔點146-148℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 599(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H46N4S2)CHN計算值(%)72.207.749.35測定值(%)72.217.849.07實施例38
在冰冷卻下攪拌0.5克N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺在50毫升正己烷中的溶液，并滴加含0.5克異氰酸芐酯的正己烷溶液5毫升，在室溫下繼續攪拌12小時。減壓蒸去溶劑后，殘留物用硅膠柱層析純化，得到無定形固體的1，3-雙[3-芐基-1-環庚基(硫脲基)甲基]苯0.78克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.56(4H，s)，4.74(4H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 627(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1526，1380，1324實施例39
在0.5克N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺于30毫升無水甲苯中的溶液內加入0.5克β-吡啶羧酸疊氮化物，將混合物回流下加熱1小時。證實了氣體釋放停止后，減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，然后用二乙醚重結晶，得到1，3-雙｛[1-環庚基-3-(3-吡啶基)脲基]甲基｝苯0.5克。
(ⅰ)熔點125-127℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 569(M++1)(ⅲ)元素分析(C34H44N6O2)CHN計算值(%)71.807.8014.78測定值(%)71.977.7614.65下面三種化合物用實施例39的方法進行制備。
實施例40
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(2-吡啶基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.55(4H，s)，7.56(2H，dd)7.65(2H，dd)
(ⅱ)質譜(FAB)m/z 527(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1670，1518，1434，1302實施例41
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(4-吡啶基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點119-121℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 569(M++1)(ⅲ)元素分析(C34H44N6O2)CHN計算值(%)71.807.8014.78測定值(%)71.687.7714.87實施例42
1，3-雙｛[3-(對-乙酰氧基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.28(6H，s)，4.50(4H，s)6.90(4H，dd)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 683(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1766，1652，1532，1510
實施例43
向3克1，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-硝基苯基)脲基]甲基｝苯(實施例28的化合物)在50毫升N，N′-二甲基甲酰胺的溶液內加入10%鈀-碳粉末300毫克，混合物進行催化氫化Ｎ樟嗽ざㄌ寤那餛院螅巳ゴ呋粒躚拐羧ヂ艘褐械娜薌粒辛粑鎘霉杞褐鬮齟炕玫轎薅ㄐ畏勰┳吹 ，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-氨基苯基)脲基]甲基｝苯1.5克，這用氯化氫乙醇溶液處理，這樣得到的固體用乙醇溶液重結晶。從而得到1，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-氨苯基)脲基]甲基｝苯二鹽酸鹽1.1克。
(ⅰ)熔點228-232℃(分解點)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 597(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H50N6O2Cl2)CHN計算值(%)64.567.5212.55測定值(%)64.287.5312.48下面兩種化合物用實施例43中相同的方法進行制備。
實施例44
1，3-雙｛[3-(間-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯二鹽酸鹽(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.56(4H，s)，8.60(2H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 597(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1642，1610，1542，1496實施例45
1，3-雙｛[3-(鄰-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯二鹽酸鹽(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)4.56(4H，s)，8.65(2H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 597(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1636，1522，1458實施例46
攪拌0.29克1，3-雙｛[3-(對-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(實施例43的化合物)和0.12克三乙胺在30毫升二氯甲烷中的溶液。在冰冷卻下向內滴加含92毫克乙酰氯的二氯甲烷溶液5毫升，并在室溫下繼續攪拌2小時。依次用稀鹽酸和水洗滌反應混合物，減壓蒸去溶液，殘留物用硅膠柱層析純化，得到無定形固體狀的1，3-雙｛[3-(對-乙酰氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯150毫克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.10(6H，s)，4.08(4H，s)7.00(4H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 681(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1666，1650，1614，1556實施例47
向0.47克1，3-雙｛[3-(對-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(實施例43的化合物)和37%福爾馬林0.31克在20毫乙醇中的溶液內加入氧化鉑50毫克，混合物進行催化氫化。在預定體積的氫氣被吸收后，濾去催化劑，減壓蒸去濾液中的溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得到無定形粉末狀的1，3-雙｛[(1-環庚基-3-(對-二甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯0.37克。用氯化氫乙醇溶液進行處理，這樣得到的固體用乙醇重結晶，給出1，3-雙｛[(1-環庚基-3-(對-二甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯二鹽酸鹽0.25克。
(ⅰ)熔點168-170℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 653(M++1)(ⅲ)元素分析(C40H58N6O2Cl2)
CHN計算值(%)66.198.0511.58測定值(%)66.217.8711.41實施例48
向1克1，3-雙｛[3-(對-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(實施例43的化合物)和0.29克35%的福爾馬林在50毫升乙醇中的溶液內加入氧化鉑100毫克，混合物進行催化氫化。氫氣的吸收停止后，濾去催化劑，減壓蒸去濾液中的溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，得到1-｛[1-環庚基-3-(對-二甲基氨基苯基)脲基]甲基｝-3-｛[1-環庚基-3-(對-甲基氨基苯基)脲基]甲基｝苯的無定形粉末0.19克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.74(3H，s)，2.84(6H，s)，4.46(4H，s)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 638(M+)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1648，1520，1320，1240下面兩種化合物用實施例48的方法制備實施例49
1，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)H-NMR(CDCl，δppm)2.76(6H，s)，4.46(4H，s)6.46(4H，d)(ⅱ)質譜(FAB)m/z 624(M+)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1648，1522，1488，1464實施例50
1-｛[3-(對-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝-3-｛[1-環庚基-3-(對-甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.76(3H，s)，4.48(4H，s)5.92(2H，s)(ⅱ)質譜(FAB)610(M+)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，1648，1520，1238實施例51
將2克1，3-雙｛[3-(對-乙酰氧基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(實施例42的化合物)、30毫升乙醇和5%碳酸鈉水溶液30毫升的混合物回流下加熱10分鐘。減壓蒸去乙醇后，殘留物中加水，所得的混合物在冰冷卻下加入濃鹽酸酸化。析出的固體通過過濾收集并用甲醇重結晶，得到1，3-雙｛[(1-環庚基-3-(對-羥基苯基)脲基]甲基｝苯1克。
(ⅰ)熔點230-231℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 599(M++1)(ⅲ)元素分析(C36H46N4O4)CHN計算值(%)72.217.749.36測定值(%)72.187.729.23實施例52
0.82克N，N′-二環庚基-間-二甲苯基二胺、1.26克2，4，6-三氟苯基氨基甲酸苯酯和50毫升甲苯的混合物回流下加熱1小時。冷卻后，用1N氫氧化鈉溶液50毫升洗滌兩次，然后用氯化鈉溶液洗滌兩次，并用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸去已干燥的溶液中的溶劑，殘留物用丙酮重結晶，得到1，3-雙｛[(1-環庚基-3-(2，4，6，-三氟苯基)脲基]甲基｝苯1.02克。
實施例53
1，3-雙｛[3-(2，4，6-三甲氧基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(ⅰ)熔點133-134.5℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 747(M+)(ⅲ)元素分析(C42H58N4O8)CHN計算值(%)67.547.837.50測定值(%)67.077.847.33實施例54
在室溫下攪拌0.50克1，3-雙｛[3-(間-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(實施例44的化合物)、35%的福爾馬林0.17毫升、30毫升乙腈和100毫升氯仿的混合物，并向內加入0.11克氰基氫硼化鈉，并繼續攪拌20小時。再加入氰基氫硼化鈉(0.11克)和35%福爾馬林(0.17毫升)。再將混合物攪拌2小時然后加入乙酸(1毫升)，繼續攪拌30分鐘。所得的溶液用1NKOH溶液50毫升洗滌，水層用100毫升氯仿提取三次，合并的有機溶液用氯化鈉水溶液洗滌并用無水硫酸鈉干燥。減壓蒸去已干燥的溶液中的溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化，然后用氯化氫乙醇溶液處理。蒸去溶劑得到無定形粉末狀的1，3-雙｛[1-環庚基-3-(間-二甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯二鹽酸鹽0.25克。
(ⅰ)1H-NMR(DMSO-d6，δppm)3.13(12H，s)，4.59(4H，s)
(ⅱ)質譜(FAB)653(M++1)(ⅲ)紅外光譜(cm-1)，2936，1654，1540，1464實施例55
在室溫下攪拌0.6克1，3-雙｛[3-(鄰-氨基苯基)-1-環庚基脲基]甲基｝苯(實施例45的化合物)、35%福爾馬林0.43毫升，50毫升乙腈和50毫升苯的混合物并加入0.12克氰基氫硼化鈉，繼續攪拌2小時。再向內加入氰基氫硼化鈉(0.12克)和35%福爾馬林(0.43毫升)，將混合物攪拌2小時。然后加入乙酸(1毫升)另外再攪拌30分鐘。蒸去反應混合物中的溶劑，加入1NKOH50毫升，然后用50毫升氯仿提取三次。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌并用無水碳酸鉀干燥。從無水溶液中減壓蒸去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化并然后用丙酮重結晶，得到1，3-雙｛[1-環庚基-3-(鄰-二甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯0.16克。
(ⅰ)熔點159-160℃(ⅱ)質譜(FAB)m/z 653(M+)(ⅲ)元素分析(C40H56N6O2)CHN計算值(%)73.588.6412.87測定值(%)73.428.7512.76實施例A
環庚基胺20.8克和三乙胺20.25克溶于二氯甲烷500毫升中，然后向內加入間苯二甲酰氯17.0克混合物在室溫下攪拌2小時。然后攪拌下加入濃鹽酸。通過過濾收集沉淀下來的固體物質，依次用二氯甲烷和水洗滌，干燥后得到N，N′-二環庚基間苯二甲酰胺28.7克。
熔點285-286℃紅外光譜(cm-1)，3264，1648，1632，1560質譜m/z 356(M+)實施例B
N，N′-二環庚基間苯二甲酰胺(上面實施例A中得到)24.3克懸浮于甲苯500毫升中，并在室溫下攪拌時向內滴加含雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋰鋁的甲苯溶液(70%)96毫升。混合物加熱回流3小時，向內分次加入2.5N氫氧化鈉水溶液400毫升，分離并收集甲苯層，收集的甲苯層用飽和NaCl水溶液洗滌，再干燥，蒸發除去溶劑，得到N，N′-二環庚基-間-苯二胺22.3克。
1H-NMR(CDCl3，δppm)3.74(4H，s)，7.08-7.36(4H，m)紅外光譜(cm-1)2936，2860，1462，1114質譜(FAB)m/z 329(M++1)實施例56
1，4-雙｛[1-環己基-3-(2，4-二氟苯基)脲基] 上述化合物用實施例B的相同的方法進行制備
(ⅰ)熔點76-78℃(ⅱ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.14(4H，t)，3.20(4H，t)6.26(2H，d)(ⅲ)元素分析(C38H46N4O2F4)CHN計算值(%)68.456.958.40測定值(%)68.667.138.22實施例57
1，3-雙｛[1-環己基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]乙基｝苯上述化合物用與實施例1相同的方法進行制備(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.88(4H，t)，3.32(4H，t)6.38(2H，d)(ⅱ)紅外光譜(cm-1)2944，1654，1522，1432實施例C
在冰冷卻下攪拌環己胺4.9克和三乙胺5.4克在二氯甲烷100毫升中的溶液，加入1，4-苯二丙酰氯5.8克。在室溫下繼續攪拌3小時，向反應溶液中加入水500毫升。并向混合物中加入濃鹽酸加至水層呈弱酸性。沉淀下來的固體物質通過過濾收集，依次用二氯甲烷和水洗滌，干燥，得到N，N′-二環己基-1，4-苯二丙酰胺7.4克。
(ⅰ)熔點267-269℃(ⅱ)紅外光譜(cm-1)3312，1642，1548實施例D
N，N′-二環己基-1，3-苯二乙酰胺(ⅰ)熔點221-222℃(ⅱ)紅外光譜(cm-1)3304，2944，1646，1550實施例E
N，N′-二環己基-1，4-苯二丙酰胺1.5克加至無水四氫呋喃20毫升中，在冰冷卻下向內滴加甲硼烷-甲硫醚復合物2.4毫升后，混合物加熱下回流4小時。在冰冷卻下攪拌混合物并加入甲醇0.33毫升并在室溫下將混合物攪拌30分鐘后，在冰冷卻下再加入濃鹽酸2毫升。混合物加熱下回流30分鐘。反應溶液用冰冷卻，沉淀下來的固體材料通過過濾收集并用醚洗滌。這樣得到的固體材料溶于氯仿中，溶液用NaOH溶液堿化。干燥氯仿層，減壓蒸去溶劑，得到N，N′-二環己烷-1，4-苯二丙胺1.3克。
(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)7.12(4H，s)(ⅱ)紅外光譜(cm-1)2936，2856，1516，1452(ⅲ)質譜(EI)m/z 356(M+)實施例F
N，N′-二環己基-1，3-苯二乙酰胺上述的化合物用與實施例E相同的方法制得(ⅰ)1H-NMR(CDCl3，δppm)2.90(8H，t)(ⅱ)紅外光譜(cm-1)2936，2856，1452，1130
權利要求
1.一種式(Ⅰ)的化合物或式(Ⅰ)化合物的鹽
其特征在于其中R1和R2為相同的或不同的，各自表示烷基、環烷基或被環烷基取代的低級烷基；R3、R4、R5和R6是相同的或不同的，各自表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳烷基、吡啶基或非取代的苯基或被選自由低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素、硝基、氨基、單或雙-低級烷基氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基或低級酰氧基中的至少一個基團所取代的苯基；X表示氧原子或硫原子；n1和n2為相同的或不同的，各自代表1，2，3，4，5或6的整數。
2.如權利要求1所述的化合物或它的鹽，其特征在于其中R1和R2表示環烷基，R3和R5為相同的或不同的，各自表示非取代或取代苯基(苯基的取代基選自鹵素、硝基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級酰氧基、氨基、單或雙-低級烷氨基和/或低級酰氨基)，R4和R6是相同的或不同的，各自表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳烷基、吡啶基、非取代或取代苯基(苯基的取代基系選自鹵素、硝基、低級烷基、鹵代低級烷基、羥基、低級烷氧基、低級酰氧基、氨基、單或雙-低級烷氨基和/或低級酰氨基)，X表示氧原子或硫原子，n1和n2代表1至3的整數。
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物為1，3-雙｛[1-環庚基-3-(2，4-二氟苯基)脲基]甲基｝苯。
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于該化合物為1，3-雙｛[1-環庚基-3-(對-二甲氨基苯基)脲基]甲基｝苯。
5.一種如權利要求1所述的化合物的藥學上可接受的鹽。
6.一種藥物組合物，其特征在于它包括如權利要求1所述的化合物或它的藥學上可接受鹽作為活性成分和藥學上可接受的載體或賦形劑。
7.下式(Ⅰa)化合物的制備方法，
其特征在于將下式(Ⅱ)的化合物與下式(Ⅲ)的化合物進行反應。
(Ⅱ)R7NCX(and/or R8NCX)(Ⅲ)其中R1和R2為相同的或不同的，各自表示烷基，環烷基或被環烷基取代的低級烷基;X表示氧原子或硫原子;n1和n2為相同的或不同的，各自代表1 2 3、4、5或6的整數。
8.下式(Ⅰ)的化合物的制備方法
其特征在于將下式(Ⅱ)的化合物與下式(Ⅳ)的化合物反應。
其中R1和R2為相同的或不同的，各自表示烷基、環烷基或被環烷基取代的低級烷基;R3、R4、R5和R6為相同的或不同的，各自表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳烷基、吡啶基或非取代苯基或被至少一個選自低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素、硝基、氨基、單或雙-低級烷氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基或低級酰氧基所取代的苯基;X表示氧原子或硫原子;n1和n2為相同的或不同的，各自代表1，2，3，4，5或6的整數;Y表示鹵素原子。
9.下式(Ⅰ)的化合物的制備方法
其特征在于將下式(Ⅱ)的化合物與式為Y-CXO-R9的化合物以及下式(Ⅷ)的化合物一起進行反應。
其中R1和R2為相同的或不同的，各自表示烷基、環烷基或被環烷基取代的低級烷基;R3、R4、R5和R6為相同的或不同的，各自表示氫原子、低級烷基、環烷基、芳烷基、吡啶基或非取代苯基或被至少一個選自低級烷基、鹵代低級烷基、鹵素、硝基、氨基、單或雙-低級烷氨基、低級酰氨基、羥基、低級烷氧基或低級酰氧基;X表示氧原子或硫原子;n1和n2為相同的或不同的各自代表1、2、3、4、5或6的整數;R9表示低級烷基或苯基。
10.一種下式的中間化合物，
其特征在于其中n1和n2為相同的或不同的，各自代表1至6的整數。
11.一種如權利要求3所述化合物的藥學上可接受的鹽。
12.一種組合物，其特征在于它包括如權利要求3所述的化合物。
13.一種如權利要求4所述的化合物的藥學上可接受的鹽。
14.一種組合物，其特征在于它包括如權利要求4所述的化合物。
全文摘要
下列通式表示的雙脲衍生物和它的鹽
文檔編號C07C275/24GK1034538SQ8910028
公開日1989年8月9日 申請日期1989年1月14日 優先權日1988年1月20日
發明者伊藤德樹, 安永智之, 飯泉佑一, 新木富雄 申請人:山之內制藥株式會社