抑制芳香酶的4(5)-咪唑的制作方法

專利名稱：抑制芳香酶的4(5)-咪唑的制作方法
專利說明 本發明涉及取代的咪唑衍生物和其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽和其制備方法，涉及含有上述化合物的醫藥組合物和其應用。
本發明地咪唑衍生物的通式為
其中R1、R2、R1′和R2′可以相同或不同，是H、CH3、C2H5、OCH3、OH、CH2OH、NH2或鹵素;R′是H或

，這里R3是H、CH3或鹵素;R4是H，R5是H或OH，R6是H或OH，或R5和R6中之一是H而另一個是與R4一起形成一個鍵;X和y可以相同或不同，是一個鍵，直鏈C1-2烷基或對應的鏈烯基。
這些化合物醫藥上無毒的可以接受的酸加成鹽也在本發明范圍之內。
式(Ⅰ)的化合物與有機和無機酸形成酸加成鹽。因此，它們可以形成多種醫藥上有用的酸加成鹽，如氯化物、溴化物、硫酸鹽、硝酸鹽磷酸鹽、磺酸鹽、甲酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、水楊酸鹽、抗壞血酸鹽等。
包括在本發明范圍內的醫藥組合物包括至少一個式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可以接受的鹽和可配伍的醫藥上可接受的載體。
本發明提供例如下述式(Ⅰ)具體化合物 4-(3，3-二苯基-3-羥基丙基)-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑; 4-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-羥基-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 4-〔3-(4-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑; 1-芐基-4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑; 1-芐基-5-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑; 4-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙基)-1H-咪唑; 1-(4-氯芐基)-4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑; 1-(4-氯芐基)-5-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑; 4-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-羥基-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3-氟苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(2-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(2，3-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(2，3-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(2-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(4-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 4-〔3，3-雙(4-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑; 已經發現本發明的化合物具有抑制芳香酶性質，因此，對治療雌激素相關疾病如乳癌是有價值的。也發現具有抗霉菌和抗真菌的性質。
根據本發明的特征，支鏈基
相同的式Ⅰ化合物用連續的反應制得，包含4(5)-咪唑丙酸烷基酯(Ⅱ)或它的1-芐基衍生物(Ⅲ)與合適的鹵化芳基或芳基烷基鎂(Ⅳ)的格利雅反應，隨后脫水和氫化。

在式(Ⅱ)到(Ⅳ)中，R是烷基，R3是H、CH3或鹵素，n是0到2，R1和R2可以相同或不相同，是H、CH3、C2H5、OCH3、OH、CH2OH、NH2或鹵素(Hal＝鹵素)。第一步反應，格利雅反應產生下面式(Ⅰ)化合物
在這個反應中，鹵化芳基烷基鎂衍生物可以是如溴化芳基烷基鎂衍生物，它可以用相應的芳基烷基溴衍生物與鎂進行反應制得。反應的合適溶劑包括各種醚，最好是四氫呋喃。
鹵化芳烷基鎂衍生物用通常方法通過將在合適溶劑如四氫呋喃中的芳烷基鹵衍生物，逐滴加到被四氫呋喃復蓋的鎂屑上，在反應混合物的沸點反應而制得。當鎂屑反應時，該混合物稍微冷卻，并將4(5)-咪唑丙酸烷基酯或它的1-芐基取代衍生物以固體形式一點一點地加入或以四氫呋喃溶液形式逐滴加入其中。加完后，將反應混合物回流，直到4(5)-咪唑衍生物全部反應。反應時間1到5小時。
另外，根據本發明的特征，R4和R5二者都是氫或連在一起形成鍵的式(Ⅰ)化合物，用R5是OH的式(Ⅰ)化合物脫水，并在第二步用催化氫化制得。用通常方法，即用濃鹽酸加熱或用干燥硫酸氫鉀加熱除去水，分離出不飽和衍生物(Ⅴ)〔其中R4和R5連在一起形成鍵的式(Ⅰ)化合物〕，然后進行氫化。另一種方法是不飽和衍生物可以在酸介質中直接氫化而不用預先分離。在醇如乙醇中，在催化劑存在下，于氫氣中，在室溫下并在很好地攪拌下氫化很方便地進行。合適的催化劑如氧化鉑、鈀/碳或阮內鎳。
這些步驟的反應圖解可以說明如下

如果R′是取代或未取代的芐基，該基團也可以用氫化除去。在這種情況下，氫化是在酸性介質如鹽酸-乙醇混合物中并在高溫下進行。
產生R4和R5二者都是氫的式(Ⅰ)化合物的氫化反應圖解可以說明如下
化合物(Ⅵ)也可以從化合物(Ⅴ)通過雙鍵氫化同時保護芐基直接制得。
制備R′是芐基的式(Ⅰ)化合物的另一種方法，是將R′是氫的相應化合物進行芐基化作用。起始化合物首先用強堿如氫氧化鈉的水溶液或氫化鈉在合適溶劑如二甲基甲酰胺中的溶液進行處理，生成咪唑堿金屬鹽，然后在第二步再加到芐基鹵中，反應圖解說明如下
(Ⅰ)化合物的另一個方法，包括在第一階段中二個連續的格利雅反應，如以前一樣，反應由4(5)-咪唑丙酸烷基酯或1-芐基-4(5)-咪唑丙酸烷基酯開始。然而現在格利雅試劑的量象反應溫度那樣也減少，以便在酮階段停止反應，得到4(5)-咪唑丙基芳基酮或4(5)咪唑丙基芳基烷基酮(Ⅶ)，再與另一個格利雅試劑(Ⅷ)反應，得到式(Ⅰ)的化合物，其中R5是OH。反應說明如下
在上面的反應圖解中，m和n可以相同或不同，是0到2。
選擇R5是OH的式(Ⅰ)化合物脫水的合適條件，結果生成相應的式(Ⅰ)化合物，其中烷基鏈X或Y之一轉變成相對應的鏈烯基鏈。
為了達到較好控制上面反應，也可以用4(5)-咪唑丙酸的酰胺作為起始物。在這方面最合適的是如下式的哌啶子酰胺
在上面描述的方法中，將起始物質1-芐基-5-咪唑醛和丙二酸縮合在一起，生成5-(1-芐基咪唑)丙烯酸，然后再制得4(5)咪唑丙酸酯(Ⅱ)和(Ⅲ)。當該化合物在高溫(70-80℃)在催化劑存在時于酸性條件氫化時，生成4-咪唑丙酸。隨后在無水鹽酸存在時用醇如甲醇處理。產生4-咪唑丙酸烷基酯，用作格利雅反應的起始物質
當5-(1-芐基咪唑)丙烯酸(芐基可以是取代的或未取代的)在醇中于室溫進行氫化時，得到1-芐基-5-咪唑丙酸。在無水鹽酸存在下在高溫下用醇進行后處理，得到格利雅反應的另一個可用的起始物質，即1-芐基-5-咪唑丙酸烷基酯，所述反應步驟也可以相反順序進行。反應圖解如下
通過維悌希反應和格利雅反應，可以制得式(Ⅰ)化合物，其中起始化合物是4(5)-咪唑醛(Ⅸ)。在式(Ⅸ)中R′定義同上。

在維悌希反應中，第一步是用相應的鹵代烴(Ⅺ)和三苯膦進行反應，制得鏻鹽(Ⅹ)。反應圖解說明如下
其中R1′、R2′、R1和R2定義同上。在維悌希反應的第二步中，化合物(Ⅹ)用強堿處理，生成膦內鎓鹽，再進一步與4(5)咪唑醛(Ⅸ)反應，得到式(Ⅰ)化合物，其中R4和R6在一起形成一個鍵(Ⅻ)。強堿可以是在合適溶劑如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或DMF中的NaH或BuLi。另外，在相應醇溶劑中的堿金屬醇鹽和在DMSO中的NaH可用作質子接受體。分離化合物(Ⅻ)，而后如上描述的方法氫化，得到式(Ⅰ)化合物，其中R4和R6二者均是氫。這些步驟的反應圖解說明如下

用改進的維悌希反應，即霍爾鈉-埃蒙斯(Horner-Emmons)或沃茲沃思-埃蒙斯(Wadsworth-Emmons)反應也可以制得式(Ⅰ)化合物，其中將鹵代烴(Ⅺ)和磷酸三酯(如(Eto)3P)進行阿爾布佐夫反應(Arbuzow reaction)制得的膦酸酯(ⅩⅢ)，首先和堿(如DMSO或二甲氧基乙烷中的NaH)反應，然后再和醛(Ⅸ)反應。生成的產物(Ⅻ)是式(Ⅰ)化合物，其中R4和R6在一起形成一個鍵。反應圖解說明如下

在式(ⅩⅢ)中，R是有1-4個碳原子的烷基，R1、R2、R1′、R1′、X和Y定義同上。不飽和化合物(Ⅻ)再進行氧化，生成式(Ⅰ)化合物，其中R4和R6二者都是氫。
制備式(Ⅰ)化合物的另一個方法是格利雅反應，將4(5)-咪唑醛(Ⅸ)和格利雅試劑(ⅩⅣ)反應，生成式(Ⅰ)化合物，其中R6是OH(ⅩⅤ)。用通常方法將相應鹵代烴和鎂屑反應，制得格利雅試劑。再用KHSO4加熱或在酸性醇中回流將該化合物(ⅩⅤ)脫水，得到式(Ⅰ)化合物，其中R4和R6在一起形成一個鍵(Ⅻ)。然后，不飽和衍生物氫化生成式(Ⅰ)化合物，其中R4和R6二者都是氫。這些步驟的反應圖解說明如下

另外，式(Ⅰ)化合物用格利雅反應可以制得，其中由4(5)-咪唑烷基鹵化物(ⅩⅦ)制得格利雅試劑(ⅩⅥ)。

將(ⅩⅦ)首先和鎂反應，然后再和合適的酮(ⅩⅧ)反應
這個生成式(Ⅰ)化合物(ⅩⅨ)其中R5是OH的反應圖解說明如下
化合物(ⅩⅨ)再如前所述脫水和進行氫化。得到式(Ⅰ)化合物，其中R4和R5二者都是氫。
式(Ⅰ)化合物及其醫藥上可以接受的無毒的酸加成鹽或其混合物，可通過非腸道、靜脈注射或口服進行投藥。一般將衍生物的有效劑量與合適的醫藥載體結合。這里所用的術語“有效劑量”包括可獲得所希望活性而又不產生相反的副作用的那些劑量。在某個具體情況下使用的精確劑量取決于多種因素，如投藥方法，哺乳動物的類型，衍生物投藥條件，等等，當然還有衍生物的結構。
通常與本發明衍生物一起使用的藥用載體可以是固體或液體，一般是以予想的投藥方式選用。因此，固體載體包括乳糖、蔗糖、明膠和瓊脂，而液體載體包括水、糖漿、花生油和橄欖油。其它的合適載體對于藥物配制領域熟練的人員是熟知的。衍生物和載體的混合可以制成各種可用的形式，如片劑、膠囊、栓劑、溶液、乳劑或粉劑。
本發明的化合物作為芳香酶抑制劑是特別有價值的，因此可用于治療雌激素相關的疾病，如乳癌。
雌激素是在婦女乳房和性器官正常發育的生理和功能中的主要類固醇。另一方面，已知雌激素促進雌激素相關的癌的生長，尤其是乳房和子宮內膜癌。如果雌激素以藥物劑量使用時間長，那么就可能增加乳房癌發展的危險。
過量產生雌二醇可以引起在激素相關的器官中的其它良性的病癥。作為癌生長促進劑和/或調節劑的雌激素的重要性，用下列事實清楚說明抗雌激素在治療雌激素受體多的乳房癌中已經到達中心位置。抗雌激素通過與雌激素受體結合而作用，因而抑制雌激素的生物效應。阻止雌激素的另一種方法是抑制雌激素的合成。通過非特定的類固醇合成抑制劑氨基苯乙哌啶酮臨床上可獲得這種作用。用抑制芳香酶，即在生化雌激素合成途徑上的關鍵酶，可以具體地阻止雌激素的合成。因此抑制芳香酶看來大有希望，因為在原位置上幾個乳房瘤合成雌二醇和雌酮從而表現出持續的生長促進作用。(AlanLiptonetal.，Cancer59779-782，1987)。
本發明的化合物抑制芳香酶的能力，用M.Pasanen的體外試驗方法說明(Biological Reseach in pregnancy，Vol.6，NO.2，1985(PP.94-99))。使用人體芳香酶。這種酶從酶多的人的胎盤中制備。用離心方法制備微粒體部分(100000×g沉淀物)。所用的酶制劑不進一步提純。表1中所列試驗化合物與100000dpm的1，2〔3H〕雄甾烯-3.17-二酮和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)生成系統一起加入。試驗化合物濃度為0.001，0.01，0.1，1.0mM。在37℃保溫40分鐘。把1.2〔3H〕雄甾烯-3，17-二酮芳構化，結果產生3H2O。氚化水和氚化底物用Sep-Pak微型柱分離，該柱吸收類固醇，但使游離水流出。用液體閃爍計數器計算放射性。比較抑制劑處理過的樣品與不含抑制劑的對照樣品的3H2O-放射性，從而評定芳香酶抑制作用。計算IC-10，IC-50，IC-90作為抑制酶的活性分別為10%，50%和90%的濃度。這些濃度列于表2中。
表1試驗化合物 編號名稱 1.4-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-羥基-3-(2，6)-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑 2.4-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑 3.4-(3，3-二苯基-3-羥基丙基)-1H-咪唑 4.4-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑 5.4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑 6.4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑 7.4-〔3，3-雙(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 8.4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 9.4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 10.1-芐基-5-(3，5-二苯基丙基)-1H-咪唑 11.4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 12.4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 13.4-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙基-1H-咪唑 14.4-〔3，3-雙(2，3-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 15.1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑 16.1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 17.4-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 18.4－[3，3一雙(4－甲基苯基)丙基］－1H－咪唑19.4－［3，3一雙(3一氟苯基)丙基］－1H－咪唑20.1一芐基－5－(3,3一二苯基丙烯－2－基)一1H一咪唑 表2用試驗化合物抑制人體芳香酶，IC－10，IC－50和IC－90代表抑制酶分別為10％，50％，和90％的濃度 化合物IC－10IC－50IC－90 NO。毫摩爾／升毫摩爾／升 毫摩爾／升 10.021.0 >1 20,0040,06 1,0 30,0040,07 1,0 4 <0,001 0,006 0,10 5 0,0015 0,015 0,40 6 0,0150,30 >1 7 0,0020,0300,6 8 0,0015 0.080>1 9 0,0020,0300,6 10～0,0006 0,0040,10 11～0,0006 0,0060,10 120,0010,080 1 13 0,003 14 0,044 15 0,004 化合物IC-50 No.毫摩爾/升 160，014 170，130 180，014 190，019 200，050 一個病人每天的劑量、口服為大約20到200毫克。
本發明的咪唑衍生物的毒性用鼠進行了研究。每個藥物組有5只雌鼠，投藥進行8天。所用劑量口服為10毫克/公斤/天。試驗的衍生物是4-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑、4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑、4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑、1-芐基-5-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-芐基-5-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑。
每天對動物的行為、外表、死亡率進行觀測。在投藥期前和投藥期后對動物稱重。尸體解剖，肉眼檢查器官。對肝、子宮、卵巢稱重。沒有觀察到死亡。在所有組中重量增長正常。在用4-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑和1-芐基-5-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑處理的各組中，觀察到少量立毛，可能由于藥劑的藥物效應，在器官重量中或肉眼觀察病理中，沒有觀察到與藥物有關的發現物。總之，所有研究過的化合物都有很好的耐受性。
下面實施例說明本發明。
實施例1 4-(3，3-二苯基-3-羥基丙基)-1H-咪唑 a)5-(1-芐基咪唑)丙烯酸 在一個燒瓶中放入18.6克5-(1-芐基咪唑)-醛，10.4克丙二酸和4.8毫升吡啶。在沸水浴上加熱混合物16小時。然后冷卻，并用水稀釋，過濾沉淀產品，用水洗滌。得到15克產物。M.P.221-226℃。
1H NMR5.15(s，1H)，5.64(s，2H)，6.58(d，1H)，7.3-7.5(m，5H)，7.61(d，1H)，8.08(s，1H)，9.07(s，1H) b)4(5)-咪唑丙酸乙酯 5-(1-芐基咪唑)丙烯酸(15克)溶于50毫升4N鹽酸中。加入大約60毫克10%pd/C，然在大約在85℃在氫氣氛下劇烈攪拌混合物，直到不再消耗氫氣為止。然后過濾反應混合物，并蒸發至干。
殘余物溶于50毫升無水乙醇中。將干燥氯化氫氣體通入溶液中四小時，在此期間在攪拌回流條件下保持反應混合物。然后蒸發混合物至干，得到粗產品，油狀殘余物，用于下面格利雅反應中。
1H NMR1.237(t，3H)，2.656(t，2H)，2.936(t，2H)，4.137(q，2H)，6.804(s，1H)，7.559(s，1H) C)4-(3，3-二苯基-3-羥基丙基)-1H-咪唑 3.3克鎂屑被100毫升干燥四氫呋喃所覆蓋。以保持平穩反應的速度，將21.8克溴苯的30毫升干燥四氫呋喃溶液逐滴加入到那個混合物中。加完后，反應混合物回流一小時，并冷至室溫。然后于室溫將混合物逐滴加入4(5)-咪唑丙酸乙酯(7.8克)的50毫升四氫呋喃溶液中。加完后，反應混合物于40-50℃再攪拌一小時。然后冷卻混合物，并傾入冷水中，蒸出四氫呋喃，并將濃鹽酸(20毫升)加入溶液中。冷卻該溶液，含有鹽酸鹽產物的沉淀物用過濾方法除去，洗滌和干燥，得到11.2克產物。M.P.189-191。
1H NMR2.703(s，4H)，4.758(s，3H)，7.214-7.429(m，11H)，8.457(s，1H) 以同樣方法，由4(5)-咪唑丙酸乙酯和適當取代溴苯開始，進行格利雅反應，可以制得本發明另一些化合物。
例如制備下列取代衍生物 4-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.85-89℃ 4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.211-213℃ 4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.170-172℃ 實施例2 4-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑 將2.0克4-(3，3-二苯基-3-羥基丙基)-1H-咪唑鹽酸化物和20克無水硫酸氫鉀混合，然后將混合物用油浴在150-155℃加熱4小時。然后冷卻混合物，并加20毫升水。用氫氧化鈉水溶液使混合物成為堿性，并冷卻，過濾產品沉淀物，用水洗滌，并干燥得到1.25克產物，用水-乙醇重結晶，產物熔點124-128℃。
1H NMR3.42(d，2H)，4.756(s，1H)，6.284(t，1H)，6.768(s，1H)，7.2-7.4(m，10H)，7.559(s，1H) 根據同樣方法，例如制備下列取代衍生物 4-〔3，3-雙-(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.158-163℃ 4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.195-198℃ 4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑，M.P.115-118℃ 4-〔3，3-雙(3-氟苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.125-128℃ 實施例3 4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑 4-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑(0.7克)溶于乙醇中，并加催化量的pd/C(10%)。在氫氣中于室溫劇烈攪拌反應混合物，直到氫氣吸收停止。過濾混合物，并將濾液蒸發至干，用水-乙醇混合物重結晶殘余物。得0.4克產物，M.P.115-117℃。
1H NMR2.3-2.5(m，4H)，3.919(t，1H)，4.752(s，1H)，6.708(s，1H)，7.1-7.3(m，10H)，7.532(s，1H) 根據與上述實施例相同方法，制備下列取代衍生物 4-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M.P.84-87℃ 4-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑，M.P111-114℃ 1H NMR(堿) 2.272(s，6H)，2.2-2.5(m，4H)，3.823(t，1H)，6.691(s，1H)，6.8-7.2(m，8H)，7.440(s，1H) 4-〔3，3-雙(3-氟苯基)丙基〕-1H-咪唑 1H NMR(Hcl化物) 2.3-2.8(m，4H)，4.060(t，1H)，4.784(s，2H)，6.7-7.4(m，9H)，8.743(s，1H) 實施例4 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑 a)1-芐基-5-咪唑丙烯酸甲酯 在燒瓶中放入12.0克5-(1-芐基咪唑)丙烯酸(實施例1中制備的)、70毫升甲醇，將干燥氯化氫氣體通入該溶液中4小時，在此期間反應混合物保持回流。然后蒸發混合物至干，并將殘余物溶于冷水中。用碳酸鈉使溶液成為堿性，過濾產品沉淀物，用水洗滌，干燥，得到12.2克產物，M.P.137-139℃。


(s，3H)，5.490(s，2H)，6.452(d，1H)，7.2-7.5(m，5H)，7.493(d，1H)，7.710(s，1H)，0.083(s，1H) b)1-芐基-5-咪唑丙酸甲酯 在無水乙醇中pd/C作催化劑氫化側鏈的雙鍵。當氫氣吸收停止時，過濾反應混合物，并將濾液蒸發至干。殘余物溶于二氯甲烷中，并用水洗滌。然后干燥二氯甲烷相，并蒸發至干，得到產品，并用于同時進行的格利雅反應。
13C NMR測出脂族碳ppm為19.374，32.573 48.466，51.675測出芳族碳ppm為126.569，128.022，128.748，128.960，130.474，136.074，137.88;羰基ppm為172.522 c)1-芐基-5-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑。
用2.4克鎂屑和19.1克對-氯溴苯的四氫呋喃(如實施例1C所述)制備格利雅試劑。
將1-芐基-5-咪唑丙酸甲酯(6.4克)的四氫呋喃溶液在60℃加熱，然后將上面制得的對-氯苯基溴化鎂逐滴加入。加完后，反應混合物回流3小時，冷卻，并傾入冷水中。蒸出四氫呋喃，加甲苯，混合物用鹽酸制成酸性。過濾沉淀產品。用乙醚洗滌，干燥。得到12.2克產物，M.P.210-213℃;硝酸鹽的M.P為157-160℃(用水-乙醚混合物制得)。氫氯化物的M.P(從乙酸乙酯中制得)為178-187℃。
1H NMR2.985(s，4H)，4.854(s，2H)，5.330(s，2H)，7.06-7.46(m，14H)，8.993(s，1H) 以同樣的方法也可以制備另一些1-芐基取代衍生物。例如 由1-苯基-5-咪唑丙酸甲酯和2-(2，6-二甲基苯基)乙基溴化鎂制得1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-羥基-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑。鹽酸化物熔點是67-71℃。
實施例5 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-氯苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 4.1克-芐基-5-〔3，3-雙(4-氯苯基)-3-羥基丙基〕-1H-咪唑和22.0克無水硫酸氫鉀于150℃加熱4小時。冷卻混合物后，加入100毫升乙醇溶解該產品。然后過濾混合物，并蒸出濾液至小體積，加水，用氫氧化鈉使混合物成堿性。過濾產品沉淀物，用水洗，干燥。用乙醇/水重結晶產品，得2.3克產物，用硝酸水溶液制成硝酸鹽。
1H NMR3，293(d，2H)，5.287(s，1H)，6.010(t，1H)，6.9-7.4(m，14H)，9.330(s，1H) 實施例6 4-〔3-(4-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑 a)3-(4-咪唑)丙基-4-氯苯基酮 0.85克鎂屑被20毫升干四氫呋喃所覆蓋，該混合物加熱至沸點，將6.8克4-溴氯苯的四氫呋喃溶液以保持反應平穩的速度加入混合物中。加完后，反應混合物回流一小時。然后冷卻反應混合物，并在室溫逐滴加入4(5)-咪唑丙酸乙酯(4.0克)的四氫呋喃溶液中。加完后于室溫將反應混合物再攪1小時。然后傾入冷水中，并用鹽酸使其成酸性。反應混合物用二氯甲烷洗滌，用氫氧化鈉使其成堿性。用二氯甲烷萃取產品。得到2.2克產物，用濃鹽酸制成鹽酸鹽M.P.160-161℃。
b)4-〔3-(4-氯苯基)-3-羥基-3-苯基丙基〕-1H-咪唑。
在四氫呋喃中用0.51克鎂屑和3.3克溴苯制成苯基溴化鎂。3-(4-咪唑)-丙基-4-氯苯基酮(2.3克)溶于四氫呋喃中，并于室溫將苯基溴化鎂逐滴加入到該溶液中。加完后，在40-50℃將反應混合物再攪拌3小時。然后冷卻，傾入冷水中。用鹽酸使水成為酸性。用二氯甲烷萃取產品，并蒸發至干，用水-乙醇重結晶鹽酸化物產品，得到3.2克。
實施例7 1-芐基-4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-芐基-5-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑。
將4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑(2.6克)溶于6毫升無水二甲基甲酰胺中。在攪拌下，將0.5克NaH(60%)于室溫在半小時內加入。加完后反應混合物再攪1小時。然后將1.7克溴苯的3毫升二甲基甲酰胺溶液于室溫滴入，并繼續攪拌4小時。反應混合物倒入冷水(30毫升)中，并用甲苯萃取混合物，然后用水洗滌甲苯萃取液，蒸發至干。產品混合物的殘余物用柱色譜法純化和分離(二氯甲烷/甲醇，9.5/0.5)得到純異構體。
產品的1H NMR 一種異構體 2.57(m，4H)，3.52(1H)，0.077(5，1H)，5.362(s，2H)，6.531(s，1H)，7.027.40(m,15H)，9.567(s，1H) 另一種異構體 2.375(m，4H)，3.858(t，1H)，5.253(s，2H)，7.01-7.36(m，16H)，9.441(s，1H) 實施例8 1-(4-氯芐基)-4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑和1-(4-氯芐基)-5-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑 從4-(3，3-二苯基丙基)-1H-咪唑和4-氯芐基氯開始用實施例7中制備那個化合物的同樣方法制得上述化合物。
產品的1H NMR 一種異構體 2.48(m，4H)，3.934(t，1H)，4.999(s，2H)，6.514(s，1H)，7.0-7.3(m，14H)，7.517(s，1H) 另一種異構體 2.33(m，4H)，3.887(t，1H)，4.852(s，2H)，6.7-7.5(m，16H) 實施例9 4-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑 將4.0克1-芐基-5-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-羥基-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基〕-1H-咪唑鹽酸化物和20克硫酸氫鉀混合，混合物在150℃加熱6小時。加乙醇(40毫升)，并過濾混合物。加20毫升濃鹽酸。混合物在催化劑鈀/碳(10%)上加氫，直到氫氣消耗停止。過濾反應混合物，加水、混合物用氫氧化鈉制成堿性。用甲苯萃取產品。用水洗并蒸發至干。堿形式產品殘余物用硝酸的水溶液轉成硝酸鹽，M·P·147-150℃。
實施例10 4-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 a)1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)-3羥基丙基〕-1H-咪唑。
1.06克鎂屑被30毫升干四氫呋喃所覆蓋。將5-溴-間-二甲苯(8.14克)的10毫升干四氫呋喃溶液以保持平穩反應的速度，逐滴加到混合物中，，加完后，反應混合物回流1小時，冷卻至室溫。然后將反應混合物于60℃逐滴加入到1-芐基-5-咪唑丙酸乙酯(5.0克)的40毫升四氫呋喃溶液中。加完后反應混合物回流2小時，冷卻并倒入冷水中。蒸出四氫呋喃，濃鹽酸加入到溶液中，冷卻溶液。加一些乙醚，含鹽酸鹽產品的沉淀物用過濾除去。洗滌和干燥。得到4.1克產物，M·P·120-124℃。
b)1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 4.0克1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)-3-羥基-丙基〕-1H-咪唑溶于30毫升乙醇中，并加入2毫升濃鹽酸。然后反應混合物回流4小時，蒸發至干，產品殘余物用乙酸乙酯重結晶。得到3.1克產物，M·P·170-176℃。
根據與上述實施例的相同方法制備下面取代衍生物 1-芐基-5-(3，3-二苯基丙烯-2-基)-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·173-175℃ 1-芐基-5-〔3，3-雙(2-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·191-194℃ 1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·132-135℃ 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-甲氧基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·157-163℃ 1-芐基-5-〔3，3-雙(2，3-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物 1H NMR(堿) 2.055(s，3H)，2.159(s，3H)，2.251(s，6H)，3.467(d，2H)，4.781(s，1H)，5.281(s，2H)，5.761(t，1H)，6.8-7.4(m，12H)，9.97(s，1H) 1-芐基-5-〔3，3-雙(2-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·84-87℃ 1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·115-117℃ c)1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑鹽酸化物溶于乙醇中，并加入催化量的pd/c(10%)。在氫氣中于室溫劇烈攪拌反應混合物直到氫氣吸收停止。過濾混合物，并蒸出濾液至干。通過用二氯甲烷-甲醇混合物洗脫的快速色譜法純化產品殘余物。
用同樣方法制備例如1-芐基-5-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·165-167℃和1-芐基-5-〔3，3-二苯基丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·160-162℃。
d)4-3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 在30毫升2N鹽酸和10毫升乙醇混合物中于80℃pd/c(10%)作催化劑氫化2.0克1-芐基-5-〔3，3-雙(3，5-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物。當氫氣吸收停止時，冷卻反應混合物、過濾并蒸發至干。加水，該混合物用氫氧化鈉制成堿性。然后用乙酸乙酯萃取該產品，并用水洗滌、用硫酸鈉干燥、蒸發至干。殘余物是堿形式的產物，用無水鹽酸在乙酸乙酯中制成它的鹽酸鹽。得到0.6克產物，熔點是101-105℃。
1H NMR2.247(s，12H)，2.2-3.7(m，4H)，3.798(t，1H)，4.788(s，2H)，6.8-7.2(m，6H)，7.214(s，1H)，8.715(s，1H) 用同樣的方法，例如制備本發明包括的下列的化合物 4-〔3，3-雙(2，3-二甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 1H NMR(堿) 2.097(s，6H)，2.260(s，6H)，2.3(m，2H)，2.6(m，2H)，4.389(s，1H)，6.0(s，1H)，6.712(s，1H)，7.011(s，6H)，7.508(s，1H) 4-〔3，3-雙(2-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·194-196℃。
4-〔3，3-雙(3-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑 1H NMR(堿) 2.5(m，4H)，3.747(s，6H)，3.862(t，1H)，6.6-7.3(m，9H)，7.498(s，1H)，8.165(s，1H) 4-〔5-(2，6-二甲基苯基)-3-羥基-3-(2，6-二甲基苯基乙基)戊基-1H-咪唑鹽酸化物，M·P·178-180℃ 4-〔3，3-雙(4-甲氧基苯基)丙基〕-1H-咪唑 1H NMR(堿) 2.5(m，4H)，3.744(s，6H)，3.815(t，1H)，6.1(broadsignal，1H)，6.732-7.171(m，9H)，7.489(s，1H) 4-〔3，3-雙(4-甲基苯基)丙基〕-1H-咪唑 1H NMR(鹽酸化物) 2.260(s，6H)，2.5(m，4H)，3.879(t，1H)，4.907(s，2H)，6.9-7.2(m，9H)，8.727(s，1H) 實施例11 1-芐基-5-〔3，3-雙(4-甲基苯基)丙烯-2-基〕-1H-咪唑 4.8克(0.2摩爾)的NaH(用環己烷洗至無油)放入干燥燒瓶中。然后滴入100毫升無水二甲基亞砜。反應容器在80℃加熱，直到氫氣停止放出。在冰浴中冷卻所得的甲亞磺酰陰碳離子溶液，并向200毫升二甲基亞砜中加入54.1克3-(1-芐基-5-咪唑)-丙基三苯基鏻溴化物。然后于室溫將反應混合物于室溫攪拌0.5小時。將23.0克4，4′-二甲基二苯甲酮一點一點的加入。在室溫將反應混合物攪拌1小時，蒸出一些二甲基亞砜。殘余物倒入水中，用氫氧化鈉使其成堿性。用甲苯萃取產物，用水洗滌，用硫酸鈉干燥、蒸發至干。在乙酸乙酯中將含有堿形式的粗產物的殘余物轉化成鹽酸化物，得到32克，M·P·216-220℃。
1H NMR2.289(s，3H)，2.370(s，3H)，3.467(d，2H)，4，764(s，1H)，5.302(s，2H)，6.030(t，1H)，6.8-7.4(m，9H)，8.9(s，1H)
權利要求
1、制備式(Ⅰ)的取代咪唑或其無毒的醫藥上可接受的酸加成鹽的方法，
其中R1、R2、R′1和R′2可以相同或不同，是H、CH3、C2H5、OCH3、OH、CH2OH、NH2或鹵素；R′是H或
，這里R3是H、CH3或鹵素；R4是H，R5是H，R6是H或OH，或R4和R6在一起形成一個鍵；X和Y可以相同或不同，是一個鍵、直鏈C1-2烷基或相應鏈烯基，該方法包括下式的4(5)-咪唑醛
和下式的格利雅試劑進行反應，
得到下式的化合物
其中R′、R1、R2、R′1、R′2、x和y定義同上；將這個產物脫水，得到下式的化合物
其中R′、R1、R2、R′1、R′2、x和y定義同上；氫化該產物，得到下式的化合物
其中R′、R1、R2、R′1、R′2、x和y定義同上。
2、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)的化合物或無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的方法，其中R6和R4各自為氫，R5是OH，該方法包括下式的酮
和下式的格利雅試劑反應
得到下式的式(Ⅰ)的化合物
3、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可接受的酸加成鹽的方法，其中R6和R4是H，R5是OH，該方法包括下式的咪唑酯
與下式的格利雅試劑進行反應，
得到下式的化合物
再與下式的另一種格利雅試劑進行反應
其中R1′和R2′的定義同上，m是0到2，得到下式的式(Ⅰ)的化合物
4、根據權利要求3或4的方法，其中用4(5)咪唑丙酸酰胺作起始原料代替4(5)-咪唑丙酸酯。
5、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可接受的酸加成鹽的方法，其中R6是H，R4和R5在一起形成一個單鍵，該方法包含下式的化合物進行脫水，
6、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)的化合物或其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的方法，其中R4、R5、R6和R′各自為氫，該方法包括下式的化合物進行氫化，
得到下式的式(Ⅰ)的化合物
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定義同上。
7、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的方法，其中R4、R5、R6和R′各自為氫，該方法包括下式的化合物進行氫化
得到下式的式(Ⅰ)的化合物
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定義同上。
8、制備如同權利要求1中定義的化合物或其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的方法，其中
這里R3如同權利要求1中定義，該方法包括下式的化合物
其中R1、R2、R1′、R2′、R4、R5、R6、X和Y定義同上，和強堿反應，再和下式的芐基鹵反應，
這里R3定義同上，得到下式的式(Ⅰ)的化合物
9、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的一個方法，其中R5是H，R4和R6在一起形成一個單鍵，
該方法包括下式的鹵代烴
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定義同上，和三苯膦反應，得到下式鏻鹽
再與強堿再進行反應，然后與下式的4(5)-咪唑醛反應
這里R′定義同上，得到下式的式(Ⅰ)化合物
10、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的方法，其中R5是H，R4和R6在一起形成一個單鍵，該方法包括下式的鹵代烴
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定義同上，與磷酸三酯反應，得到下式的化合物
其中R是烷基，再與堿反應，然后與下式的4(5)-咪唑醛反應
這里R′定義同上，得到下式的(Ⅰ)化合物
11、制備如同權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物或其無毒的醫藥上可以接受的酸加成鹽的方法，其中R4、R5、R6和R′各自為氫，該方法包括下式的化合物進行氫化，
得到下式的式(Ⅰ)的化合物
其中R1、R2、R1′、R2′、X和Y定義同上。
全文摘要
下式的咪唑衍生物和其醫藥上可接受的鹽 其中R1，R2，R′1和R′2可以相同或不同，是H，CH3，C2H5OCH3，OH，CH2OH，NH2或鹵素，R′是H或這里R3是H，CH3或鹵素，R4是H，R5是H或OH，R6是H或OH，R5和R6之一是H另一個與R4在一起形成一個鍵，X和Y可以相同或不同，是一個鍵、直鏈C1-2烷基或相應的鏈烯基，顯示出有價值的藥理學性質，特別是抑制芳香酶效果，并用于治療雌激素有關的疾病，如乳癌。也發現有抗霉菌和真霉的性質。
文檔編號C07D233/64GK1033995SQ8810842
公開日1989年7月19日 申請日期1988年10月8日 優先權日1987年10月9日
發明者阿托·約翰內斯·卡雅賴倫, 勞里·懷科·馬蒂·坎加斯, 高科·奧伊娃·安特洛·庫爾凱拉 申請人:發莫斯泰馬股份公司