制備免疫抑制劑大環內酯的方法

專利名稱：制備免疫抑制劑大環內酯的方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物及其制備方法、藥物用途和含有該化合物的組合物。
歐洲專利申請0184162號(授予Fujisawa制藥有限公司公開了許多從鏈霉菌屬微生物分離得到的新的大環內酯。這些新的大環內酯的編號為FR-900506、FR-900520、FR-900523和FR-900525，它們可以用作制備本發明化合物的起始原料。
根據本發明，我們提供式Ⅰ的化合物及其藥物上可接受的鹽
式中每對連位取代基(R1和R2)、(R3和R4)、(R5和R6)各自表示a)2個連位氫原子，或b)形成與之連接的連位碳原子間的第二個鍵;
除了上述含意外，R2可以是烷基;
R7表示H，OH或O-烷基，或與R1一起可以組成＝O，R8和R9各自代表H或OH;
R10表示H，烷基，由1個或多個烴基取代的烷基，鏈烯基，由1個或多個羥基取代的鏈烯基，或由＝O取代的烷基;
X表示O，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-;
Y表示O，(H，OH)，(H，H)，N-NR11R12或N-OR13;
R11和R12分別表示H，烷基，芳基或甲苯磺酰基;
R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示H或烷基;
R20和R21各自表示O，也可各自表示(R20a，H)和(R21a，H);R20a和R21a各自表示OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3，此外，R20a和R21a可以一起表示環氧化物環中的氧原子;
n等于1，2或3;
它們除了上述含意外，Y，R10、R23和與之連接的碳原子一起，可以表示含N-，S-或O-的5元或6元雜環，該雜環可以是飽和的，也可以是不飽和的，并且可以被1個或多個選自下列的基團所取代，這些基團有烷基，羥基，由一個或多個羥基取代的烷基，O-烷基，芐基和-CH2Se(C6H5);
只有當X和Y二者均為0時，R9表示OH;R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均表示甲基;R20a表示OCH3;R8和R23均表示H;R21a表示OH;(R3和R4)和(R5和R6)均為C-C鍵，和a)當n＝1，R7表示OH基，R1和R2均為氫時，R10不為烯丙基，b)當n＝2，R7表示OH，R1和R2均為氫時，R10不為甲基，乙基，丙基或烯丙基，和c)當n＝2，R7表示氫，(R1和R2)表示C-C鍵時，R10不為烯丙基;
式Ⅰ化合物在藥物上可接受的鹽包括任何胺基的酸加成鹽。
當R2，R7，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20a，R21a，R22和R23包括含C基團時，這些基團優先含有多至10個碳原子，以1至6個C原子更優先，例如甲基或甲氧基。
我們優先采用每個R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均為甲基。
R2，R7，R10，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R20a，R21a，R22和R23可為烷基時，則包括直鏈、支鏈和環鏈基團。
當R10為烷基被＝0所取代時，包括酮基和醛基。
R10優先為烯丙基(即丙-2-烯基)，丙基，乙基或甲基。
n等于2最佳。
我們優先采用R7為H或OH。
R1和R2均為H最佳。
X優先為O或OH。
我們優先采用R20a和R21a分別為OH或OCH3。
當Y，R10和R23一起表示為含N-，S-或O-雜環時，我們優先采用5元環，尤以吡咯環或四氫呋喃環較佳。
根據本發明，還進一步提供制備式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽的方法。本發明化合物的起始原料優先采用由鏈霉菌屬微生物分離得到的大環內酯，這類大環內酯已在歐洲專利申請號0184162和相應的中國專利申請號85109492中公開。其所用的兩個微生物菌種已于1985年11月4日保藏在中國微生物菌種保藏管理委員會普通微生物中心(ChinaGeneralMicroorganismsCultureCollection，CGMCC)，即Streptomycestsukubaensis，CGMCCNo.0083和Streptomyceshygroscopicussubsp.yakushimaensis，CGMCCNo.0082.以下所討論的一種或多種方法可用于生產本發明所需的化合物。
該方法包括(a)通過選擇性還原相應化合物中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)表示2個連位碳原子間的第2個鍵的相應基團，制備式Ⅰ中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)中1對或多對為2個連位氫原子的化合物，(b)通過選擇性還原相應化合物中1個或多個C＝0基團，制備含有1個或多個羥基的式Ⅰ化合物，(c)通過選擇性氧化相應化合物中的
基團，制備含有
基團的式Ⅰ化合物，(d)通過與適宜的烷基化劑反應使相應化合物中1個或多個羥基烷基化，制備含有1個或多個烷氧基的式Ⅰ化合物，(e)在最媚芫飩獬ケ；せ諾南嚶銜鎦型ü 個或多個保護的羥基團的去保護作用，制備含1個或多個羥基的式Ⅰ化合物，(f)通過消去L為離去基團的相應化合物中的HL，制備含C-C雙鍵的式Ⅰ化合物，(g)通過氫硒基苯與Y為O、R10為烯丙基的相應化合物的反應，制備式中Y、R23、R10和與之連接的碳原子一起，形成由CH2Se(C6H5)基團取代的四氫呋喃環的式Ⅰ化合物，(h)通過選擇性氧化相應化合物中的烯丙基，制備含烯丙基醇的式Ⅰ化合物，(i)通過氧化相應化合物中的羥基，制備含酮基的式Ⅰ化合物，(j)通過氧化相應化合物中的C-C雙鍵，制備含連位二醇的式Ⅰ化合物，(k)通過氧化分解相應化合物中的連位二醇，制備含醛基的式Ⅰ化合物，(l)通過氨或胺與Y為O、R10為-CH2CHO的相應化合物的反應，制備式中Y、R10、R23和與之連接的碳原子一起，形成吡咯環的式Ⅰ化合物，(m)通過環化相應化合物中的
基團，制備含環氧化物基團的式Ⅰ化合物，(n)通過Y為O的相應化合物與氧取代的胺反應，制備Y為肟基的式Ⅰ化合物，(o)通過氧化相應化合物中的末端鏈烯基，制備含COCH3基團的式Ⅰ化合物，(p)通過X為O的相應化合物與重氮甲烷反應，制備X為-CH2O-的式Ⅰ化合物，或(q)通過Y為O的相應化合物與肼或取代的肼反應，制備Y為腙或腙衍生物的式Ⅰ化合物。
在方法(a)中，可用氫進行催化還原。適宜的催化劑包括鉑催化劑(如鉑黑，氧化鉑)，鈀催化劑(如氧化鈀，鈀-木炭)，鎳催化劑(如氧化鎳，阮內鎳)，或銠催化劑(如銠-二氧化鋁)。適宜的溶劑是對反應沒有反作用的那些溶劑，包括甲醇，乙醇，乙酸乙酯，二氯甲烷和二甲基甲酰胺。還原可在或大約在室溫下進行。
還原也可通過其他方法進行。例如當C-C雙鍵與酮共軛時，用烷基氫化錫如三丁基氫化錫可進行有效的還原，在有催化劑如四(三苯膦)鈀(O)，存在下則更佳。在這種情況下，反應在對反應無反作用的溶劑中進行為佳，這類溶劑例如有甲苯或苯，在弱酸條件下則更好，如在痕量乙酸存在下進行反應。
在方法(b)中，適宜的試劑包括硼氫化鈉，鋅的乙酸溶液，三乙酸基硼氫化鈉的乙酸溶液，L-Selctride(注冊商標名)的四氫呋喃溶液，尤以甲醇或乙醇一類溶劑中的甲硼烷/正丁胺復合物為佳。還原可在室溫或大約室溫下進行。
在方法(c)中，適宜的氧化劑包括二烷基亞砜(例如二甲基亞砜，甲乙基亞砜)。氧化可在對反應無反作用的溶劑(如丙酮，二氯甲烷，四氫呋喃)并在鏈烷酸酐存在下進行。我們優先采用乙酸酐，同時它也可作為反應溶劑。反應可在或大約在室溫下進行。
在方法(d)中，適宜的烷基化劑包括對甲苯磺酸烷基酯，重氮烷烴和烷基鹵(烷基氯，烷基溴，烷基碘)。適宜的溶劑包括那些在反應條件下為惰性的溶劑。我們優先采用極性非質子傳遞溶劑，如二甲基甲酰胺，1，4-二噁烷和乙腈。當烷基化劑為烷基鹵時，反應在大約0至100℃下，最好在堿(如碳酸鉀)存在下進行。
在方法(e)中，當羥基保護基可氫解時，氫解可在反應條件下為惰性的溶劑中進行，例如在乙醇或甲醇一類的醇溶劑中進行。可氫解的羥基保護基包括芳甲基，尤其是取代的或未取代的苯甲基。反應最好在大約1至3個大氣壓下用氫和載體金屬催化劑如鈀-木炭進行。氫解最好在0至50℃左右的溫度下進行。
在方法(f)中，L可以是鹵素或羥基。當式Ⅰ化合物
基團時，去除H2O的反應可在反應條件下為惰性的溶劑(如甲苯)和在大約50-100℃溫度下用痕量酸(如對甲苯磺酸)進行。
在方法(g)中，反應可在0℃以下，最好在-20至-80℃下，用甲醇作為溶劑，通過Y為O和R10為烯丙基的相應化合物與苯硒基溴反應的條件下進行。
在方法(h)中，適宜的氧化劑包括二氧化硒(在或者沒有其他可氧化基團或可氧化基團已被保護時)，但最好在丁基過氧化氫存在下。適宜的溶劑包括二氯甲烷。反應在0至50℃下進行為佳，尤以15至25℃下為更佳。
在方法(i)中，適宜的試劑包括酸化重鉻酸鈉和丁醇鋁(奧盆諾爾法)。溶劑包括丙酮，適用于各種情況，但在采用重鉻酸鈉時，我們優先考慮乙酸;而在采用丁醇鋁時，則苯和甲苯可作為共溶劑加入。重鉻酸鈉最好用在或大約在室溫下，而叔醇鋁則最好用反應混合物的回流溫度條件下。
在方法(j)中，適宜的試劑包括四氧化鋨，高錳酸鉀和與乙酸銀混合的碘。四氧化鋨最好與再生劑(如過氧化氫，堿性丁基氫過氧化物或N-甲基嗎啉-N-氧化物)和對反應無反作用的溶劑(如乙醚或四氫呋喃)結合使用。高錳酸鉀最好用于溫和條件下，例如堿性水溶液或懸浮液。如叔丁醇或乙酸一類的共溶劑也可使用。
碘-乙酸銀在“濕潤”條件下會產生順式二醇，因此碘用在有乙酸銀存在下的乙酸水溶液中較佳。碘-乙酸銀在“干燥”條件下產生反式二醇，于是起始反應在無水條件下進行，而最終水解產生二醇(Prevost反應)。在任何情況下，氧化作用在0至100℃下進行為佳，在或大約在室溫下進行則更佳。
在方法(k)中，適宜的試劑包括乙酸高鉛，乙酸苯碘氧酯，高碘酸或偏高碘酸鈉。前兩個試劑的適宜溶劑包括苯和冰醋酸，后兩個試劑則用水溶液。反應在0至100℃下進行為佳，在或大約在室溫下進行較佳。
在方法(l)中，通過Y為O和R10為-CH2CHO的相應化合物與氨反應，可得到氮原子未被取代的吡咯環。通過前體化合物與取代的胺(如2-氨基乙醇或芐醇)反應，可得到氮原子被取代的吡咯環。適宜的溶劑包括對反應無反作用的那些溶劑，例如二氯甲烷。反應在0至100℃下進行為佳，在或大約在室溫下進行更佳。
在方法(m)中，適宜的試劑包括三氟化硼和重氮甲烷。適宜的溶劑是對反應無反作用的那些溶劑，例如二氯甲烷。反應在0至100℃下進行為佳，在或大約在室溫下進行更佳。
在方法(n)中，適宜的氧取代胺包括羥基胺和O-烷基羥基胺，例如O-甲基羥基胺。適宜的溶劑包括對反應無反作用的那些溶劑，例如乙醇和甲醇。反應在50至200℃下進行為佳，在溶劑的回流溫度下進行更佳。
在方法(o)中，適宜的試劑包括與鹵化亞銅(例如氯化亞銅)組合的鹵化鈀(Ⅱ)(例如氯化鈀(Ⅱ)。適宜的溶劑包括對反應無反作用的那些溶劑，例如二甲基甲酰胺和水。反應在0至100℃下進行為佳，在或大約在室溫下更佳。
在方法(p)中，適宜的溶劑包括對反應無反作用的那些溶劑，例如二氯甲烷。反應在0至50℃下進行為佳，在或大約在室溫下進行更佳。
在方法(q)中，適宜的試劑包括肼和甲苯-4-磺酰肼。適宜的溶劑包括對反應條件無反作用的那些溶劑，例如甲醇和乙醇。反應在0至50℃下進行為佳，在或大約在室溫下進行更佳。
D.Askin等(Tetrahedron Letts;1988，29，277)，S.Mills等(同上;1988，29，281)和D.Donald等(同上;1988，29，4481)最近公開了上述大環內酯FR-900506片段的合成路線。他們的研究結果可結合在制備本發明新化合物的方法中，尤指R14，R15，R16，R17，R18，R19或R22中1個或多個系非甲基時的條件。
上述方法可制備式Ⅰ化合物及其鹽。將由此得到的任何一種鹽處理產生式Ⅰ的任意化合物或將一盅巫湮硪恢盅我簿舯痙⒚鞣段А 式Ⅰ化合物及其在藥物上可接受的鹽具有實用性，因為它們在動物體內具有藥物活性，它們的實用性尤其因為它們具有免疫抑制活性，例如在實施例A，B和C中給出的試驗。因此本發明化合物可用于防治器官或組織(例如腎，心，肺，骨髓，表皮等)移植引起的抗性和自身免疫和再生性疾病，如類風濕性關節炎，系統性紅斑狼瘡，橋本甲狀腺炎，多發性硬化，重癥肌無力，Ⅰ型糖尿病，眼色素層炎，牛皮癬等。本發明的有些化合物也可用作抗菌劑，因此也可用于治療由病原菌等引起的疾病。
為此我們提供式Ⅰ化合物(及其在藥物上可接受的鹽)的藥物用途。
此外，我們還提供了式Ⅰ化合物(及其在藥物上可接受的鹽)在制造用作免疫抑制劑藥物方面的應用。
為了用于上述的治療目的，用藥劑量當然要根據所用化合物、用藥方式、所需治療(例如局部的，非經腸道的或口服的)和疾病類型而有所區別。
但是在實施例A中給出的試驗，說明每公斤動物體重施用0.1至200mg劑量的本發明化合物時，可以得到令人滿意的療效。人每天施用的總劑量為1mg至1000mg，以10mg至500mg為佳。施用時可以例如每周2次，或每天分1至6次施用，或以緩釋劑形式施用。適宜于食道給藥的單位劑量為2mg至500mg，最好以1mg至500mg本發明化合物與藥物上可接受的固體或液體的稀釋劑、載體或佐劑混合施用。
根據本發明，我們還提供了藥物組合物，包括(低于80(重量)%為佳，低于50(重量)%更佳的)式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽與藥物上可接受的佐劑、稀釋劑或載體的結合。適宜的佐劑、稀釋劑或載體的實例有適用于片劑、膠囊和糖衣丸的有微晶纖維素，磷酸鈣，硅藻土，食糖、葡萄糖或甘露醇一類的糖，滑石粉，硬脂酸，淀粉，碳酸氫鈉和/或明膠;適用于栓劑的有天然的或硬化油或蠟;適用于吸入組合物的有粗乳糖。式Ⅰ化合物或其藥物上可接受的鹽最好具有中值直徑為0.01至10微米的形狀。組合物也可含適宜的防腐劑、穩定劑和濕潤劑、加溶劑、增甜劑和著色劑以及芳香劑。如有需要，組合物可以配制成緩釋劑形式。我們所設計的組合物優先用于食道施藥并且在胃腸道中釋放組合物的組分。
式Ⅰ化合物及其藥物上可接受的鹽的優點是低毒高效，作用時間長，作用范圍廣，藥效好但副作用小，易于吸收，或比以前用于上述治療范圍內的化合物具有更可利用的藥物特性。
式Ⅰ化合物具有許多手性中心和大量立體異構體。本發明提供了所有旋光異構體和立體異構體以及外消旋混合物。異構體可采用常規技術進行解析和分離。
實施例A混合淋巴反應(MLR)ⅠMLR測定是在微量滴定板上進行的，每孔含有5×105個C57BL/6應答細胞(H-2b)，5×105個經過絲裂霉素處理(25μg/ml絲裂霉素C在37℃下處理30分鐘，用RPMI 1640培養液洗滌3次)的BALB/C刺激細胞(H-2d)于0.2ml RPMI 1640培養液中，該培養液還加有10%胎牛血清，2mM碳酸氫鈉，青霉素(50單位/毫升)和鏈霉素(50μg/ml)。細胞在37℃和5%二氧化碳與95%空氣的潮濕氣氛下保溫68小時，用3H-胸苷(0.5μCI)脈沖4小時后收集細胞。將本發明的目的化合物溶于乙醇，在RPMI 1640培養液中稀釋后加到培養物中，得到最終濃度為0.1μg/ml或低于該濃度。
實施例B混合淋巴反應(MLR)Ⅱ在96孔微量滴定板上進行MLR測定，每孔含兩種應答供體的各3×105個細胞于加有10%人血清，L-谷氨酰胺和青霉素/鏈霉素的RPMI1640培養液，最終體積為0.2ml。將待測定的化合物溶于10mg/ml乙醇中，在RPMI 1640中進一步稀釋。細胞在37℃和5%二氧化碳的潮濕氣氛下保溫96小時。加H-胸苷(0.5μCI)后最后保溫24小時，提供用于再生狀況的測定。
實施例C移植物抗宿主的測定(GVH)
從DA和DAX Lewis F1雜交小鼠的脾細胞制備大約108個細胞/毫升。將0.1ml該懸浮液注射到DAX Lewis F1小鼠的后胖荷希ㄗ笥醫歐直鹱⑸洌Ｔ 至4天期間通過口服或皮下注射給受體動物待測定化合物。第7天摘除并稱重動物的腘淋巴結進行測定。左腳淋巴結重量的增加相當于右腳淋巴結重量即為GVH應答測定。
本發明通過下列實施例予以說明。
實施例117-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-二甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-14，23，25-三甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3-10，16-四酮，MS(FAB)831(分子離子)13C NMRδ210.0(C16);196.5(C2);166.9(C10);164.6(C3);138.5(C19);135.6(C41);133.9(C29);131.5(C31);123.3(C18);116.5(C42);97.6(C1);83.1(C34);82.6(C35);79.0(C14)實施例217-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(3，4-二甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)840.8(MI+Na)13C NMRδ212.8(C16);196.2(C2);169.0(C.10);164.7(C3);139.0(C19);135.6(C41);132.4(C29);129.7(C31);122.4(C18);116.7(C42);97.0(C1);83.2(C34);82.6(C35)實施例31，14-二羥基-12-〔2-〔4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-18-〔(苯硒基)甲基〕-16，26，28-三甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮雜四環〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-21-烯-2，3，10-三酮，MS(FAB)1013(MI+Na).
13C NMRδ133.2，129.2，127.4(Ar);111.6(C10);97.5(C1);78.0(C14);76.7(C41);55.8(C9);50.3，49.5(C10旋轉異構體);49.8(C17);41.2(C15);31.2(C42);29.7(C40).
實施例417-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-二甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2.3.10.16-四酮，MS(FAB)822.8(MI+Na)800.9(MI+H)13C NMRδ200.4(C16);192.2(C2);169.2(C10);165.0(C3);148.2(C14);138.3(C39);135.4(C41);131.4，130.0，127.6(C15，C29，C31);124.1(C18);116.5(C42);97.9(C1);83.3(C34);83.0(C35);79.8(C12).
實施例517-烯丙基-1，2，14-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，MS(FAB)829(MI+Na)13C NMRδ(顯示出旋轉異構體的混合物)212.0，213.4(C16);171，172.8(C10);170.4，169.8(C3);140，140.5(C19);135.5，135.6(C41);132.4，132.6(C29);129，130(C31);122.5(C18);116.5(C42);99.2，97.5(C1).
實施例617-烯丙基-1，2，14，16-四羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10-二酮，MS(FAB)830.8(MI+Na)13C NMRδ174.3(C10);171.7(C3)116.1(C42).
Mp130-150℃。
實施例717-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，實施例817-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19-21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，實施例917-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，實施例1017-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三雜環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，13C NMRδ33.32(C40);20.43(C41);14.11(C42)實施例11
17-丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)811(分子離子+Na)13C NMRδ34.64(C40);20.54(C41);14.08(C42);201.21(主要量)，199.76(次要量)(C16);147.93(主要量)，146.25(次要量)。
實施例1217-丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)813(MI+Na)13C NMRδ212.3(C16);196.4(C2);169.4(C10);165.1(C3);138.1(C19);131.7(C31);124.3(C18);97.4(C1);84.1(C34);82.4(C12).
實施例1317-烯丙基-1，14，20-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，和17-(1-羥丙-2-烯基)-1，14，20-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，13C NMR[CDCl3]δ(第一化合物)141.4(C19);123.5(C18);135.4(C41);117.0(C42);131.6(C29);129.1(C13);211.4(C16);195.4(C2);170.4(C10);166.7(C3);98.2(C1)和84.1(C34)ppm，
(第二化合物)142.3(C19);120.7(C18);137.5(C41);115.9(C42);132.3(C29);129.0(C31);210.7(C16);195.8(C2);170.5(C10);167.2(C3);98.2(C1)和84.1(C34)ppmMS(FAB)(第一化合物)904(MI+Rb)，842(MI+Na);
(第二化合物)920(MI+Rb)，859(MI+Na);
實施例1417-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮MS(FAB)808(MI+Na);786(MI+H).
13C NMRδ200.4(C16);196.0(C2);169.3(C10);165.0(C3);148.0(C14);138.3(C39);135.5(C41);123.4(C18);116.6(C42);98.0(C1);84.2(C34);79.8(C12).
實施例1517-烯丙基-1，2-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，13C NMR[CDCl3]δ99.1(C1);67.9(C2);171.2和171.7(C10和C3);44.6(C5);83.32(C12);84.0(C34);76.6(C23);71.7(C24);73.3和73.9(C25和C35);52.9(C9);52.7(C17)和49.5(C20)ppm.
MS(FAB)874(MI+Rb);813(MI+Na).
實施例1617-烯丙基-1，16-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10-三酮，13C NMR[CDCl3]δ197.0(C2);169.1(C10);165.3(C3);96.4(C1)和84.2(C34)ppm.
MS(FAB)872(MI+Rb);810(MI+Na).
實施例1717-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，將四(三苯膦)(0)(0.01g)加到17-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮(按實施例4方法制得(100mg)的甲苯(5ml)和乙酸(0.01ml)攪拌溶液。5分鐘后再加入0.04g三丁基氫化錫，反應混合物在室溫下攪拌2小時。加水后用醚提取反應混合物。醚提取物經硫酸鎂干燥，過濾和真空蒸發至油狀物，再經硅膠層析和醚洗脫后，得到低熔點固體的命題化合物(70mg)。
MS(FAB)810.7(MI+Na)，788.7(MI+H).
13C NMRδ211.3(C16);196.3(C2);169.2(C10);164.9(C3);138.4(C19);135.5(C41);131.6(C29);130.9(C31);123.3(C18);116.3(C42);97.2(C1);84.0(C34);82.2(C12).
實施例1817-丙基-1-羥基-12-〔2-(3-甲氧基-4-氧代環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，
MS(FAB)810(MI+Na);788(MI+H).
13C NMRδ212.2(C35);208.7(C16);196.3(C2);169.4(C10;165.2(C3);138.2(C19);132.5(C29)129.2-124.2(C31-C42);97.3(C1);83.0(C34);82.0(C12)實施例1917-(2，3-二羥丙基)-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)921(MI+Rb)，861(MI+Na).
實施例2017-乙醛基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)889(MI+Rb)，829(MI+Na)實施例211，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四環〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16(20)，18，21-三烯-2，3，10-三酮，MS(FAB)872(MI+Rb)，787(MI).
13C NMRδ196.44(C2);169.67(C10);165.44(C3);97.53(C1).
實施例221，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-17-(2-羥乙基)-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四環〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16(20)，18，21-三烯-2，3，10-三酮，MS(FAB)915(MI+Rb)，831(M+H).
13C NMRδ196.50(C2);169.32(C10);165.50(C3);97.15(C1).
實施例231，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-17-苯甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四環〔25.3.1.04，9.016，20〕三十-碳-16(20)，18，21-三烯-2，3，10-三酮，MS(FAB)960(MI+Rb)，876(MI).
13C NMRδ196.44(C2);169.67(C10);165.44(C3);97.53(C1).
實施例2417-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-環氧環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，13C NMRδ51.3(C34/C35)MS(FAB)838.64(MI+Rb)，776.85(MI+Na).
實施例2517-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟，制備得順式肟和反式肟為1∶1的混合物。
13C NMRδ196.8(C2);169.0(C10);165.2(C3);162.0(C16);138.7(C19);135.9(C41);132.3(C29);129.0(C31);125.2(C18);116.0(C42);97.6(C1);84.3(C34).
MS(FAB)834(MI).
實施例2617-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲躉 13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟O-甲基醚，制備得順式和反式肟為1∶1的混合物13C NMRδ196.4(C2);169.1(C10);165.2(C3);160.1(C16);138.2(C19);135.8(C41);132.6(C29);128(C31);125(C18);116.2(C42);97.0(C1);84.2(C34);61.7(＝NOCH3);56.2(C17).
MS(FAB)833(MI+H)實施例2717-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-(2′，5′-二噁己氧基)-3-甲氧基環己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)915(MI+Na)13C NMRδ95(Cl′MEM);71.7和66.7(C3′和C4′MEM);58.97(C6′MEM);30.7(C36);79.4(C35);82.6(C34).
實施例2817-丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-二羥基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10.16-四酮，MS(FAB)799(M+Na)861(M+Rb)
實施例291，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-17-(2-氧代丙基)-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，MS(FAB)821(MI+H)，843(MI+Na)，905(MI+Rb).
13C NMRδ(主要量異構體)97.11(C1);196.02(C2);164.60(C.3);168.74(C10);213.04(C16);120.83(C18);138.51(C19);132.71(C29);129.07(C31);29.64(C42);207.74(C41).
(次要量異構體)98.29(C1);193.33(C2);165.75(C3);168.67(C10);212.90(C16);120.47(C18);140.29(C19);132.17(C29);129.29(C31);207.86(C41).
實施例3017-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜-螺甾〔三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，2′-環氧乙烷〕-3，10，16-三酮，MS(FAB)818(MI).
13C NMRδ212(C16);170.4(C10);165.7(C3);139.0(C19);135.4(C41);132.4(C29);129.4(C31);132.0(C18);116.8(C42);96.7(C1);84.2(C34);61.6(C2)50.7(C2a)實施例3117-乙醛基-1，2，14-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，13C NMRδ(1∶1旋轉異構體混合物)99.08，97.75(C1);212.81，209.84(C16);200.61，200.27(C41);172.40，171.25，170.41，169.84(C10，C3);141.28，140.96(C29);133.06，132.50(C29);130.32，128.69(C31);121.07，120.47(C18).
MS(FAB)892(MI+Rb)，831(MI+Na).
實施例321，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-18-〔(苯硒基)甲基〕-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮雜四環〔25.3.1.04，90.16，20〕三十一碳-16(20)，21-二烯-2，3，10-三酮，MS(FAB)959(MI+H)13C NMRδ29.72(C19);75.76(C18);106.7(C20);153.24(C16).
實施例334′-甲基-〔17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10-三酮-16-亞基〕酰肼苯磺酸。
MS(FAB)954(MI-OH)，972(MI+H)，994(MI+Na)
權利要求
1.制備式Ⅰ化合物及其在藥物上可接受的鹽的方法
式中每對連位取代基(R1和R2)、(R3和R4)、(R5和R6)各自表示a)2個連位氫原子，或b)形成與之連接的連位碳原子間的第二個鍵；除了上述含意外，R2可以是烷基；R7表示H，OH或O-烷基，或與R′一起可以組成=O，R8和R9各自代表H或OH；R10表示H，烷基，由1個或多個烴基取代的烷基，鏈烯基，由1個或多個羥基取代的鍵烯基，或由=O取代的烷基；X表示0，(H，OH)，(H，H)或-CH2O-；Y表示0，(H，OH)，(H，H)，N-NR11R12或N-OR13；R11和R12分別表示H，烷基，芳基或甲苯磺酰基；R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19，R22和R23各自表示H或烷基；R20和R21各自表示0，也可各自表示(R20a，H)和(R21a，H)；R20a和R21a各自表示OH，O-烷基或OCH2OCH2CH2OCH3，此外，R20a和R21a可以一起表示環氧化物環中的氧原子；n等于1，2或3；它們除了上述含意外，Y，R10和R23和與之連接的碳原子一起，可以表示含N-，S-或O-的5元或6元雜環，該雜環可以是飽和的，也可以是不飽和的，并且可以被1個或多個選自下列的基團所取代，這些基團有烷基，羥基，由一個或多個羥基取代的烷基，O-烷基，芐基和-CH2Se(C6H5)；只有當X和Y二者均為0時，R9表示OH；R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22均表示甲基；R20a表示OCH3；R8和R23均表示H；R21a表示OH；(R3和R4)和(R5和R6)均為C-C鍵，和a)當n=1，R7表示OH基，R1和R2均為氫時，R10不為烯丙基，b)當n=2，R7表示OH，R1和R2均為氫時，R10不為甲基，乙基，丙基或烯丙基；和c)當n=2，R7表示氫，(R1和R2)表示C-C鍵時，R10不為烯丙基；該方法包括(a)通過選擇性還原相應化合物中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)表示2個連位碳原子間的第2個鍵的相應基團，制備式Ⅰ中(R1和R2)，(R3和R4)或(R5和R6)中1對或多對為2個連位氫原子的化合物，(b)通過選擇性還原相應化合物中1個或多個C=0基團，制備含有1個或多個羥基的式Ⅰ化合物，(c)通過選擇性氧化相應化合物中的
基團，制備含有
基團的式Ⅰ化合物，(d)通過與適宜的烷基化劑反應使相應化合物中1個或多個羥基烷基化，制備含有1個或多個烷氧基的式Ⅰ化合物，(e)在最好能經氫解除去保護基團的相應化合物中通過1個或多個保護的羥基團的去保護作用，制備含1個或多個羥基的式Ⅰ化合物，(f)通過消去L為離去基團的相應化合物中的HL，制備含C-C雙鍵的式Ⅰ化合物，(g)通過氫硒基苯與Y為O、R10為烯丙基的相應化合物的反應，制備式中Y、R23、R10和與之連接的碳原子一起，形成由CH2Se(C6H5)基團取代的四氫呋喃環的式Ⅰ化合物，(h)通過選擇性氧化相應化合物中的烯丙基，制備含烯丙基醇的式Ⅰ化合物，(i)通過氧化相應化合物中的羥基，制備含酮基的式Ⅰ化合物，(j)通過氧化相應化合物中的C-C雙鍵，制備含連位二醇的式Ⅰ化合物，(k)通過氧化分解相應化合物中的連位二醇，制備含醛基的式Ⅰ化合物，(l)通過氨或胺與Y為O、R10為-CH2CHO的相應化合物的反應，制備式中Y、R10、R23和與之連接的碳原子一起，形成吡咯環的式Ⅰ化合物，(m)通過環化相應化合物中的
基團，制備含環氧化物基團的式Ⅰ化合物，(n)通過Y為0的相應化合物與氧取代的胺反應，制備Y為肟基的式Ⅰ化合物，(o)通過氧化相應化合物中的末端鏈烯基，制備含COCH3基團的式Ⅰ化合物，(p)通過X為0的相應化合物與重氮甲烷反應，制備X為-CH2O-的式Ⅰ化合物，或(q)通過Y為0的相應化合物與肼或取代的肼反應，制備Y為腙衍生物的式Ⅰ化合物。
2.按權利要求1的方法，其中R10表示烯丙基，丙基，乙基或甲基。
3.按上述權利要求之任一項所述的方法，其中R2，R11，R12，R13，R14，R15，R16，R17，R18，R19和R22中至少有1個表示甲基。
4.按上述權利要求之任一項所述的方法，其中R20a和R21a中至少有1個表示OH或OCH3。
5.按上述權利要求之任一項所述的方法，其中n等于2。
6.按上述權利要求之任一項所述的方法，其中R7表示H或OH。
7.按權利要求1的方法，其中式Ⅰ為如下化合物或其中之一在藥物上可接受的鹽17-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-二甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-14，23，25-三甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3-10，16-四酮，17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(3，4-二甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，1，14-二羥基-12-〔2-〔4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-18〔(苯硒基)甲基〕-16，26，28-三甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮雜四環〔25.3.1.04，9.O16.20〕三十一碳-21-烯-2，3，10-三酮，17-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-二甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，2，14-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，17-烯丙基-1，2，14，16-四羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10-二酮，17-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，17-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19-21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八烷-2，3，10，16-四酮，17-丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，17-丙基-1-羥基-12-〔2(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.0 4，9 〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，14，20-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-(1-羥丙-2-烯基)-1，14，20-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，2-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環-〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，17-烯丙基-1，16-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10-三酮，17-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-丙基-1-羥基-12-〔2-(3-甲氧基-4-氧代環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-(2，3-二羥丙基)-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-乙醛基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四環〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16(20)，18，21-三烯-2，3，10-三酮，1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-17-(2-羥乙基)-13，22，24，30-四甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四環〔25.3.1.04，9.016，20〕三十一碳-16(20)，18，21-三烯-2，3，10-三酮，1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-13，22，24，30-四甲基-17-苯甲基-11，31-二噁-4，17-二氮四環〔25.3.1.04，9.016.20〕三十-碳-16(20)，18，21-三烯-2，3，10-三酮，17-烯丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-環氧環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-14，18-二烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟，17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮C16肟0-甲基醚，17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-(2′，5′-二慀己氧基)-3-甲氧基環己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-丙基-1-羥基-12-〔2-(3，4-二羥基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-17-(2-氧代丙基)-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10，16-四酮，17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜-螺甾〔三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，2′-環氧乙烷〕-3，10，16-三酮，17-乙醛基-1，2，14-三羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-3，10，16-三酮，1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基)-1-甲基乙烯基〕-26，28-二甲氧基-18-〔(苯硒基)甲基〕-13，22，24，30-四甲基-11，17，31-三噁-4-氮雜四環〔25.3.1.04，90.16.20〕三十一碳-16(20)，21-二烯-2，3，10-三酮，4′-甲基-〔17-烯丙基-1，14-二羥基-12-〔2-(4-羥基-3-甲氧基環己基-1-甲基乙烯基〕-23，25-二甲氧基-13，19，21，27-四甲基-11，28-二噁-4-氮雜三環〔22.3.1.04，9〕二十八碳-18-烯-2，3，10-三酮-16-亞基〕酰肼苯磺酸。
8.按權利要求1定義的式Ⅰ化合物在制備免疫抑制劑藥物組分中的應用。
全文摘要
本文介紹式I化合物
文檔編號C07D498/04GK1033458SQ8810827
公開日1989年6月21日 申請日期1988年12月9日 優先權日1987年12月9日
發明者馬丁·愛德華·庫珀, 戴維·基思·唐納德, 戴維·諾曼·哈登 申請人:菲索斯有限公司