專利名稱：：茚滿衍生物和其制備方法
技術領域：
：本發明涉及新穎茚滿衍生物及其制備方法。凝血噁烷A2(此后稱作“TxA2”)是一種廣泛存在于各種動物器官(如肝、腎、肺、腦等)中的花生四烯酸代謝產物，我們知道，所述TxA2表現出血小板凝聚活性，并導致各種各樣血栓形成諸如末梢血管血栓形成、肺栓塞、冠狀動脈血栓形成、心肌梗塞、瞬時局部缺血等。因此，有人建議具有TxA2拮抗活性的4-(2-苯磺酰基-氨基乙基)苯氧乙酸可用于這些疾病的治療(參照ThrombosisRese-arch，35，379-395，1984)。作為各種研究的結果，已發現與上述已知化合物相比表現出更強的TxA2拮抗活性的新穎茚滿衍生物。因此，本發明的目的是提供新穎茚滿衍生物和包含這種衍生物的藥物的組成物。本發明的另一個目的是提供制備所述化合物的方法。本發明的又一個目的是提供可用于本發明茚滿衍生物合成中的新穎中間體。由下列描述，本發明的這些和其他目的及其優點對于那些該領域熟知的人來說是顯而易見的。本發明涉及結構式為的茚滿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其中R1是取代或未取代的苯基基團、萘基基團或含硫雜環基團，R2是羥甲基基團或式為的基團，其中R3為氫原子或低級烷基基團，R4為環烷基基團、低級烷氧基羰基苯基基團、羧基苯基基團、含氮雜環基團、低級烷基基團或具有選自低級烷氧基羰基基團、羧基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團、羧基-苯基基團、低級烷氧基羰基-環烷基基團和羧基-環烷基基團的取代基的低級烷基基團。所述茚滿衍生物和其鹽表現出強的TxA2拮抗和/或血小板凝聚抑制活性，可用于各種血栓形成或栓塞、冠狀和大腦血管平滑肌顫搐、哮喘等的治療、改善和/或預防。本發明的新穎茚滿衍生物的例子是式(Ⅰ)的那些物質，其中R1為苯基基團;由選自低級烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、低級烷氧基基團(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基或戊氧基)、鹵素原子(例如氟、氯或溴)、三氟甲基或硝基構成的組的一種物質取代的苯基基團;萘基基團;或含硫雜環基團(例如噻吩基等);R2為羥基甲基基團或式為的基團，其中R3為氫原子或低級烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)，R4為環烷基基團(例如環丙基、環丁基、環戊基或環己基)、低級烷氧基羰基-苯基基團(例如甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基等)、羧基-苯基基團、含氮雜環基團(例如四唑基等)、低級烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)、或具有選自低級烷氧基羰基基團(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基等)、羧基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團(例如甲氧基羰基苯基、乙氧基羰基苯基等)、羧基苯基基團、低級烷氧基羰基-環烷基基團(例如甲氧基羰基環己基等)和羧基環烷基基團(例如羧基環己基基團等)的取代基的低級烷基基團(例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基)。它們中，本發明化合物的較佳例子為式(Ⅰ)的那些物質，其中R1為苯基、(C1-C5)烷基-苯基、(C1-C5)烷氧基-苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基或噻吩基，R2為羥甲基或式為的基團，其中R3為氫原子或(C1-C5)烷基，R4為(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烷氧基羰基-苯基、羧基苯基、四唑基、(C1-C5)烷基或具有選自(C2-C6)烷氧基羰基、羧基、(C2-C6)烷氧基羰基-苯基、羧基苯基、(C2-C6)烷氧基羰基-(C3-C6)環烷基和羧基-(C3-C6)環烷基的取代基的(C1-C5)烷基。本發明化合物的其他較佳例子為式(Ⅰ)的那些物質，其中R1為(C1-C5)烷基-苯基、(C1-C5)烷氧基-苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基或萘基，R3為羥甲基或式為的基團，其中R3為氫原子或(C1-C5)烷基，R4為羧基苯基、四唑基、(C1-C5)烷基、(C2-C6)烷氧基羰基-(C1-C5)烷基或羧基-(C1-C5)烷基。本發明化合物的更佳例子為式(Ⅰ)的那些化合物，其中R1為鹵代苯基，R2為結構式為的基團，其中R3為氫原子，R4為羧基苯基、(C2-C4)烷氧基羰基-(C1-C5)烷基或羧基-(C1-C5)烷基。本發明化合物的更佳例子為結構式(Ⅰ)的那些化合物，其中R1為氯苯基，R2為結構式為的基團，其中R3為氫原子，R4為羧基苯基或羧基-(C1-C3)烷基。本發明化合物的最佳例子為式(Ⅰ)的那些化合物，其中R1為氯苯基，R2為結構式為的基團，其中R3為氫原子，R4為羧基乙基或羧基丙基。由于存在有一個或二個不對稱碳原子，本發明的化合物(Ⅰ)可以以兩種或四種旋光異構體形式存在，該發明包括這些旋光異構體和其混合物。根據本發明，化合物(Ⅰ)或其鹽可通過下述各種方法制備。方法A化合物(Ⅰ)可通過將結構式為的2-氨基茚滿衍生物(其中R2為上面定義的或為其鹽)與結構式為R1SO3H(Ⅲ)的磺酸化合物(其中R1為上面定義的或為其活性衍生物)縮合而制得。氨基茚滿(Ⅱ)或其鹽(例如無機酸鹽或有機酸鹽)和磺酸化合物(Ⅲ)或其活性衍生物的縮合反應可在酸接受體存在下或不存在的情況下進行。所述化合物(Ⅲ)的活性衍生物包括一些常規活性衍生物，例如相應的磺酰鹵。酸接受體包括任何常規試劑，例如堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸鹽、三烷基胺、吡啶等。反應最好在0-200℃下并在適當的溶劑(例如水、乙酸乙酯)中進行。方法B式(Ⅰ)的化合物，其中R2為羥甲基，即式(Ⅰ-a)的化合物(其中R1為上面所定義的)可通過將結構式為(其中R1為上面所定義的)的化合物還原而制得。化合物(Ⅳ)的還原可通過用一種還原劑進行處理，還原劑包括例如甲硼烷1，4-氧硫雜環己烷復合物。該還原反應最好在0-50℃下在一種合適的溶劑(例如四氫呋喃)中進行。方法C式(Ⅰ)的化合物，其中R2為結構式為的基團，即式(Ⅰ-b)的化合物(其中R1、R3和R4與上面定義的相同)可通過將式(Ⅳ)的化合物或其羧基基團處有活性的衍生物與結構式為R3-NH-R4(Ⅴ)的胺化合物(其中R3和R4與上面定義的相同或為其鹽)縮合而制得。化合物(Ⅳ)或其羧基基團處有活性的衍生物與胺化合物(Ⅴ)的縮合反應可通過任何常規方法進行。例如，游離羧酸(Ⅳ)和化合物(Ⅴ)的縮合反應可在脫水劑存在下進行，脫水劑包括例如羰基二咪唑、二環己基碳化二亞胺等。此外，化合物(Ⅳ)羧基基團處有活性的衍生物與化合物(Ⅴ)的縮合反應可在酸接受體存在下或不存在的情況下進行。化合物(Ⅳ)羧基基團處的各種有活性的衍生物，包括例如酰基鹵和活性酯，可被用于縮合反應。酸接受體包括堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、三烷基胺、吡啶等。這些反應最好在0-50℃溫度下在一種合適的溶劑(例如四氫呋喃、二氯甲烷)中進行。方法D式(Ⅰ)的化合物，其中R2為結構式為的一個基團，即結構式(Ⅰ-c)的化合物(Ⅰ-c)(其中R5為羧基-苯基基團或具有選自羧基基團、羧基苯基基團和羧基環烷基基團的取代基的低級烷基基團，R1和R3與上面定義的相同)可通過將式(Ⅰ-d)的化合物水解而制得，其中R6為低級烷氧基羧基-苯基基團或具有由低級烷氧羰基基團、低級烷氧基羧基-苯基基團和低級烷氧基羰基-環烷基基團中選取的取代基的低級烷基基團，R1和R3與上面定義的相同。化合物(Ⅰ-d)的水解可通過常規方法進行，例如通過用堿性試劑或酸處理化合物。堿性試劑的例子為堿金屬氫氧化物，酸的例子為無機酸。水解過程最好在0-30℃溫度下在合適的溶劑(例如水，低級醇)中進行。方法A至D中所有上述反應在進行過程中不產生外消旋作用，因此，當將旋光性化合物用作起始原料時，所需的化合物(Ⅰ)可以以旋光活性的形式獲得。起始化合物(Ⅱ)(其中R2為羥甲基基團)可通過例如下列步驟制得將2-(N-被護氨基)茚滿與結構式為(其中X為鹵素原子，Z為低級烷基巰基基團或取代或未取代苯基巰基基團)的化合物的低級烷基酯縮合;從產物中去除取代巰基基團，從而得到低級烷基[2-(N-被護氨基)茚滿-5-基]乙酸酯;由常規方法水解所得產物，經還原得到的[2-N-被護氨基)茚滿-5-基]乙酸;再由常規方法從產物中去除保護基。另一方面，化合物(Ⅱ)(其中R2為式為的基團)可例如通過下列步驟制得(a)將2-(N-被護氨基)茚滿與結構式為(其中R3、R4、X和Z與上面定義的相同)的化合物縮合，從產物中去除取代的巰基基團，從而得到結構式為(其中R7為保護基，R3和R4與上面定義的相同)的化合物，或(b)將[2-(N-被護氨基)茚滿-5-基]乙酸或其活性衍生物和胺化合物(Ⅴ)縮合而得到化合物(Ⅷ)，和(c)由常規方法從化合物(Ⅷ)中去除保護基。另外，起始化合物(Ⅳ)可通過例如下列步驟制得從[2-(N-被護氨基)茚滿-5-基]乙酸低級烷酯，除去保護基團，將產物與磺酸化合物(Ⅲ)或其活性衍生物縮合，再由常規方法將產物水解。2-(N-被護氨基)茚滿與化合物(Ⅵ)或(Ⅶ)的縮合反應可在冷卻條件下在路易斯酸(例如氯化錫、氯化鋁)存在下在合適的溶劑中進行。氨基保護基包括任何常規保護基，例如酰基基團諸如芐氧羰基、甲酰基、低級烷氧羰基基團。從所得縮合產物去除取代的巰基基團可通過在一種重金屬(例如鋅、鐵)存在下在酸性條件下對其加熱而進行，或通過在氫氣氛中在催化劑諸如阮內鎳的存在下在醇溶劑中加熱而進行。另一方面，[2-(N-被護氨基)茚滿-5-基]乙酸的還原、[2-(N-被護氨基)茚滿-5-基]乙酸或其活性衍生物與胺化合物(Ⅴ)的縮合反應以及(2-氨基茚滿-5-基)乙酸低級烷基酯和磺酸化合物(Ⅲ)或其活性衍生物的縮合反應可以與方法(A)至(D)的任一種方法中描述的相同的方式進行。可將本發明的化合物(Ⅰ)以游離基或鹽的形式用于藥品用途。對于藥品用途來說，所述化合物的鹽最好是藥學上可接受的鹽，例如無機或有機酸鹽，諸如堿金屬鹽(例如鈉鹽、鉀鹽)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽)、重金屬鹽(例如鋅鹽)、銨鹽、有機胺鹽(例如三乙胺鹽、吡啶鹽、乙醇胺鹽、堿性氨基酸鹽)等。通過在合適的溶劑中用相應的無機或有機堿處理所述化合物(Ⅰ)，可容易地制備這些鹽。化合物(Ⅰ)或其鹽既可用口服也可以非腸道形式給藥，它們也可以包含與適用于口服或非腸道用藥的賦形劑混合的相同化合物的藥物制品形式使用。所述藥物制品可呈固體狀諸如片、膠囊和粉劑，或者呈液體狀諸如溶液、懸浮液或乳濁液。而且，當以非腸道方式給藥時，它可以注射方式使用。如上所述，本發明的化合物(Ⅰ)或其鹽顯示出強的TxA2拮抗活性，因此適用于作血小板凝聚抑制劑，它們也適用于各種血栓形成或栓塞諸如大腦血栓形成、冠狀動脈血栓形成、肺血栓形成、肺栓塞、末梢血管栓塞、血栓性脈管炎等的治療、改善和/或預防。而且，所述化合物(Ⅰ)或其鹽適用于心肌局部缺血、不穩定心絞痛、冠狀顫搐、蛛網膜下出血后的大腦血管顫搐、大腦出血、哮喘等的治療、改善和/或預防。除此之外，盡管有些已知TxA2拮抗物表現出良好的TxA2拮抗活性，但同時也表現出瞬時TxA2狀活性，因此有副作用諸如血小板凝聚誘導活性、支氣管縮窄活性、血管縮窄活性，當以本發明化合物口服或非腸道給藥時，未顯示出這種TxA2狀活性。在整個說明書和權利要求中，術語“低級烷基”、“低級烷氧基”和“環烷基”應解釋為分別指具有1至5個碳原子的烷基、具有1至5個碳原子的烷氧基和具有3至6個碳原子的環烷基。本發明化合物藥理學活性和制備方法通過下列實驗、例子和對照例而得到闡述。實驗對花生四烯酸誘導肺栓塞的抑制效應(在體內)給禁食過夜的ddy雄小白鼠口服在羧甲基纖維素水溶液(20ml/kg)中的試驗化合物，三小時后，將花生四烯酸(125mg/kg)注射入鼠的尾靜脈中以誘發肺栓塞，將鼠的行動效能的恢復時間(分鐘)與服用0.25%CMC水溶液而不是試驗化合物溶液的對照鼠組進行比較。根據與對照組相比需要用來將恢復時間縮短至少15%的劑量，以計算各個試驗化合物對花生四烯酸誘發肺栓塞的抑制效果。結果見表1。表1</tables>＊)試驗化合物的化學名稱如下列化合物號化學名稱13-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸鈉24-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]-，茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸鈉對照4-(2-苯磺酰基氨基乙基)苯氧乙酸(在ThrombosisResearch，35，379-395，1984中揭示的化合物)例1(1)在冰冷卻條件下，在四氫呋喃-二氯甲烷的混合溶劑中，在攪拌下混合(2-甲酰氨基茚滿-5-基)乙酸(219mg)和羰基二咪唑(162mg)，并在室溫下將混合物攪拌1小時，將β-氨基丙酸甲酯氫氯化物(140mg)和三乙胺(100mg)加入反應混合物中，再在室溫下將混合物攪拌2小時。反應后，將甲醇加至混合物中，并對溶劑進行減壓蒸餾。將殘留物分離和用硅膠柱色層分離(溶劑，氯仿-甲醇＝19∶1)提純，并然后從乙酸乙酯-正己烷中重結晶，從而獲得3-[(2-甲酰基氨基茚滿-5-基)乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(238mg)，其熔點為108-110℃。(2)將上述產物(200mg)溶于5%甲醇-鹽酸中，在室溫下將混合物攪拌24小時。反應后，蒸餾去溶劑，將殘留物從甲醇-二乙醚中重結晶，從而得到呈無色針狀的3-[(2-氨基-茚滿-5-基)乙酰基氨基]-正丙酸甲酯氫氯化物(152mg)，其熔點為195-197℃。(3)將上述產物的游離堿(138mg)、4-氯苯磺酰基氯(106mg)、碳酸鉀(138mg)和乙酸乙酯(10ml)-水(5ml)的混合物在室溫下攪拌1小時。反應后，取有機層，將其洗滌、干燥和然后蒸餾以去除溶劑。使殘留物從乙酸乙酯-正己烷中再結晶，從而得到3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(200mg)。熔點147-150℃質譜MS(m/e)450(M+)紅外IRν液體石蠟最大值cm-13380，1715，1650例2(1)與例1-(1)中描述的方式相同，使(2-甲酰氨基茚滿-5-基)乙酸(2.20g)和-氨基丁酸甲酯反應，得到4-[(2-甲酰氨基茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯(2.57g)，其熔點為89-93℃。(2)與例1-(2)中所描述的方式相同，對上述產物(187mg)處理，得到4-[(2-氨基茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯氫氯化物(165mg)。熔點198-200℃(3)以與例1-(3)中描述的相同的方式，對上述產物(425mg)和4-氯苯基磺酰氯(276mg)進行處理，得到4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯(571mg)。熔點128-129℃(從乙酸乙酯-正己烷中重結晶)質譜MS(m/e)464(M+)紅外IRν液體石蠟最大值cm-13360，3280，1735，1720，1650例3(1)與例1-(1)中描述的方式相同，使2-(芐氧基羰基氨基)茚滿-5-乙酸和-氨基丁酸甲酯反應，得到4-[(2-芐氧基羰基氨基茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。熔點128-130℃(2)將上述產物(917mg)溶于四氫呋喃-水的混合物中，使其處于在室溫和大氣壓下的在10%鈀-碳存在下進行催化還原。兩小時后，進一步加入催化劑(200mg)，將混合物進一步反應1小時。在濾去催化劑之后，將濾液蒸餾，用甲醇-氯化氫處理殘留物，從而得到產物的氫氯化物，使其從甲醇-異丙醇-異丙醚中重結晶，從而得到呈無色針狀的4-[(2-氨基茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯氫氯化物(518mg)，其熔點為200-201℃。(3)以與例1-(3)中所描述的相同的方式，對上述產物進行處理，得到4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。熔點128-129℃(從乙酸乙酯-正己烷中重結晶)MS(m/e)464(M+)例4(1)在-3至-1℃下，向2-甲酰氨基茚滿(3.22g)和3-[氯(苯硫基)乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(6.04g)在二氯甲烷的溶液中滴加入氯化錫(15.6g)在二氯甲烷中的溶液，在室溫下將混合物攪拌5小時。將反應混合物傾注入水中，并向其中加入氯仿。將有機層分離、洗滌和干燥以及隨后減壓濃縮。對殘留物分離和通過硅膠柱色層分離(溶劑，乙酸乙酯)提純，從而獲得3-[(2-甲酰氨基茚滿-5-基)(苯硫基)乙酰基-氨基]-正丙酸甲酯(5.21g)為無色油狀物。IRν液體石蠟最大值cm-13290，1735，1650(2)向上述產物(3.1g)在乙酸中的溶液中加入鋅粉(9.8g)，在攪拌下將混合物回流加熱2小時。冷卻后，濾去鋅粉，蒸餾去溶劑，將殘留物溶于氯仿中。用飽和食鹽水溶液洗滌所述溶液并將其干燥，然后蒸餾去溶劑。將殘留物分離和通過硅膠柱色層分離(溶劑，氯仿∶甲醇＝19∶1)提純，使其從乙酸乙酯-正己烷中重結晶而得到3-[(2-甲酰氨基茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(1.54g)，為無色晶體，熔點為108-110℃。(3)向上述產物(2g)在甲醇中的溶液中加入5%鹽酸-甲醇，使混合物在室溫下反應24小時。從反應混合物中蒸餾去溶劑，使殘留物從異丙醚-二乙醚中重結晶，從而得到3-[(2-氨基茚滿-5-基]乙酰基氨基]正丙酸甲酯氫氯化物(1.52g)，為無色針狀。熔點195-197℃(4)在攪拌下將上述產物(2.76g)的游離堿加入乙酸乙酯(200ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(100ml)的混合物，往其中進一步加入4-氯苯基-磺酰基氯(2.11g)，在室溫下將混合物攪拌1.5小時。將乙酸乙酯層分離、干燥，然后減壓蒸餾去溶劑。使殘留物從乙酸乙酯-正己烷中結晶，從而獲得3-[[(2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(4.06g)，為無色針狀，其熔點為147-150℃。例5向4-[(苯硫基)乙酰基氨基]-正丁酸甲酯(6.42g)在二氯甲烷(20ml)的溶液中滴加入磺酰氯(3.42g)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，所述滴加在氬氣氛下及在冰冷卻條件下進行10分鐘。在相同溫度下將混合物攪拌1小時，蒸餾去溶劑，并將殘留物溶于二氯甲烷(40ml)中。將2-甲酰氨基茚滿(3.22g)加至溶液中，并在低于10℃下在15分鐘內往其中加入氯化錫(11.5g)和硝基甲烷(2.75g)在二氯甲烷(20ml)中的溶液，在室溫下將混合物攪拌8小時。反應后，將水(30ml)加入混合物，將混合物攪拌20分鐘。將氯仿(30ml)加入至混合物中，用10%鹽酸洗滌混合物并將其干燥。蒸餾去溶劑，將殘留物溶于乙酸(50ml)中。在回流加熱條件下，將鋅粉(1.3g)加入溶液中，將混合物回流加熱15分鐘。冷卻后，濾去鋅粉，蒸餾去溶劑，將殘留物溶于氯仿(100ml)中，用含碳酸鉀(1g)的食鹽水溶液洗滌溶液和將其干燥，然后蒸餾去溶劑。將乙酸乙酯(30ml)加至殘留物中，用水萃取混合物。蒸餾去溶劑，將12.5%氯化氫-甲醇溶液(80ml)加至殘留物，在室溫下將混合物攪拌17.5小時。蒸餾去溶劑，將殘留物溶于水(30ml)和甲苯(25ml)的混合物中。在溶液中加入碳酸鉀(5.03g)和4-氯苯基磺酰基氯(3.39g)，攪拌混合物。反應后，用乙酸乙酯和四氫呋喃的混合物萃取混合物，將萃取液用食鹽水溶液洗滌并干燥。蒸餾去溶劑，使殘留物由甲醇和乙醚的混合物中重結晶，從而得到4-[[(2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯(4.53g)。為無色粉末，熔點為126.5-127.5℃。例6至23與例1至例5的任一個例子中描述的方式相同，將相應的起始化合物進行處理，得到下列表2的化合物。例24(1)將(2-氨基茚滿-5-基]乙酸甲酯氫氯化物(2.43g)、碳酸鉀(5.52g)、水(60ml)、乙酸乙酯(60ml)和4-氯苯基磺酰氯(2.11g)的混合物在室溫下攪拌1小時。從反應混合物中分離乙酸乙酯層，用食鹽水溶液將其洗滌和干燥，并將其減壓蒸餾而去除溶劑。使所得粗產物從乙酸乙酯和正己烷的混合物中重結晶，從而得到[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基)茚滿-5-基]乙酸甲酯(3.02g)。熔點91-92℃MS(m/e)381(M++2)，379(M+)IRν液體石蠟最大值cm-13620，1725(2)向上述產物(3.0g)在甲醇(40ml)中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(20ml)，在室溫下將混合物攪拌1小時，將其減壓蒸餾而去除溶劑。將殘留物溶于水中，并用10%鹽酸將其調節至約為pH1，然后用乙酸乙酯萃取之。將萃取液干燥和減壓蒸餾，以去除溶劑。使所得粗產物從乙酸乙酯和正己烷的混合物中再結晶，從而得到[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酸(2.82g)，為無色結晶。熔點159-161℃MS(m/e)174(M+-191)IRν液體石蠟最大值cm-13280，1700(3)混合上述產物(915mg)、亞硫酰氯(2ml)、四氫呋喃(20ml)和二氯甲烷(20ml)，在攪拌下將混合物回流加熱2小時。反應后，減壓蒸餾去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷(10ml)中，在冰浴下，將該溶液滴加至3-氨基丙酸甲酯氫氯化物(523mg)、三乙胺(760mg)和二氯甲烷(10ml)的混合物中。在室溫下將混合物攪拌3小時后，減壓蒸餾反應混合物以去除溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物，依次用10%鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和食鹽溶液將萃取液洗滌并干燥，然后將其減壓蒸餾以去除溶劑。所得粗產物從二氯甲烷和正己烷中重結晶，從而得到3-[[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基)茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(962mg)。熔點147-150℃MS(m/e)450(M+)IRν液體石蠟最大值cm-13380，1715，1650例25至32(1)與例24-(1)中描述的方式相同，處理相應的起始化合物，得到下列表3的化合物。表3(續)＊1)由乙酸乙酯-正己烷中重結晶＊2)由異丙醇-正己烷-異丙醚中重結晶(2)與例24-(2)描述的方式相同，對段(1)獲得的產物進行處理，得到下列表4的化合物。表4(續)＊1)與表3中相同＊3)由二乙醚-正己烷重結晶(3)與例24-(3)中描述的方式相同，對段(2)中獲得的產物和用3-氨基丙酸甲酯(或4-氨基丁酸甲酯)進行處理，得到與例16至23中相同的化合物。例33將3-[[2-[(4-氯苯基)-磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(720mg)、1N氫氧化鈉水溶液(3ml)和甲醇(10ml)的混合物在室溫下攪拌3小時，并隨后減壓蒸餾去溶劑。將殘留物溶于水中，用10%鹽酸液將溶液調節至pH1，并用乙酸乙酯萃取之。將萃取液用食鹽水溶液洗滌、干燥和然后減壓蒸餾，以去除溶劑。使所得粗產物從乙酸乙酯-正己烷中重結晶，得到3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸(656mg，產率94%)，它是一種無色晶體。熔點150-153℃MS(m/e)245(M+-191)IRν液體石蠟最大值cm-13320，3270，1700，1650鈉鹽熔點185-187℃例34至46以與例33所述相同的方式，對例2，6，7和14至23中獲得的產物進行處理，從而得到下列表5的化合物。例47以與例24和33所述相同的方式，將(2-氨基茚滿-5-基)乙酸甲酯氫氧化物、4-氯苯基磺酰氯和N-甲基-β-氨基-丙酸甲酯氫氯化物進行處理，得到2-[N-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基)乙酰基-N-甲基氨基]-乙酸。MS(m/e)436(M+)IRν液體石蠟最大值(cm-1)3500，3200，1720，1630鈉鹽熔點204-205℃(dec)例48將[2-(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基)乙酸(987mg)、亞硫酰氯(2ml)、四氫呋喃(10ml)和二氯甲烷(10ml)的混合物回流加熱2小時。反應后，減壓蒸餾去溶劑。將殘留物溶于四氫呋喃(8ml)中(該溶液在此后稱作“溶液A”)。分別地，在冰冷和攪拌下，將溶液A及0.6N氫氧化鈉水溶液5ml滴加至5-氨基戊酸(326mg)、二乙醚(5ml)、0.6N氫氧化鈉水溶液(5ml)和乙醇(20ml)的混合物中，在室溫下將混合物攪拌過夜。反應后，將二乙醚和水加至反應混合物中。將含水層分離，用10%鹽酸酸化和用乙酸乙酯萃取。將萃取液用食鹽水溶液洗滌、干燥和隨后減壓蒸餾以去除溶劑。用硅膠柱色層分離(溶劑，甲醇∶氯仿)，并進一步使其從乙酸乙酯和異丙醚重結晶，從而得到5-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰氨基]-正戊酸(661mg)，它是一種無色固體。熔點156-157.5℃MS(m/e)464(M+)IRν液體石蠟最大值(cm-1)3320，3260，1690，1640例49以與例48所描述的相同的方式，對相應的起始化合物進行處理，得到6-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基)乙酰基氨基]正己酸。熔點163-164℃MS(m/e)478(M+)IRν液體石蠟最大值(cm-1)3280，3170，1710，1620例50(1)將(-)-(2-氨基茚滿-5-基)乙酸甲酯·(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽(3.94g)加至碳酸鉀(4.83g)、水(50ml)和乙酸乙酯(70ml)的混合物中，并往其中加入4-氯苯基磺酰基氯(1.49g)。在室溫下將混合物攪拌1小時，將乙酸乙酯層從反應混合物中分離、用碳酸氫鈉水溶液洗滌、干燥和減壓蒸餾以去除溶劑。使殘留物從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶，得到(-)-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基)乙酸甲酯(2.43g)，它呈無色晶體狀。熔點80-82℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3290，3260，1725[α]20D-4.52°(C＝1.017，CHCl3)(2)在上述產物(1.14g)在甲醇(15ml)中的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(6ml)，在室溫下將混合物攪拌2小時并減壓蒸餾以去除溶劑。將殘留物用10%鹽酸酸化和用乙酸乙酯萃取。將萃取液干燥和減壓蒸餾以去除溶劑。使所得粗產物從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶，從而得到(-)-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酸(0.94g)。熔點154-155℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)1700[α]20D-8.01°(C＝0.512，甲醇)(3)將上述產物(1.098g)、亞硫酰氯(2.4ml)、四氫呋喃(15ml)和二氯甲烷(15ml)混合，在攪拌條件下將混合物回流加熱3小時。反應后，減壓蒸餾去溶劑。將殘留物溶于二氯甲烷(15ml)中，并在冰冷條件下將該溶液滴加入3-氨基丙酸甲酯氫氯化物(837mg)、三乙胺(1.00g)和二氯甲烷(30ml)的混合物中。在室溫下將該混合物攪拌3小時后，減壓蒸餾反應混合物以去除溶劑。將乙酸乙酯和水加至殘留物中，并用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取液依次用10%鹽酸、食鹽溶液和碳酸氫鈉水溶液洗滌、干燥和隨后減壓蒸餾以去除溶劑。使殘留物從甲醇、己烷和異丙醚的混合物中重結晶，得到(-)-3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(1.138g)熔點110-113℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3390，3170，1725，1650[α]20D-8.52°(C＝0.563，甲醇)(4)在室溫下將上述產物(992mg)、1N氫氧化鈉水溶液(4.4ml)和甲醇(8.8ml)的混合物攪拌2小時，將混合物用10%鹽酸酸化和用乙酸乙酯萃取。將萃取液用水洗滌、干燥和減壓蒸餾以去除溶劑。使所得粗產物從乙酸乙酯和己烷的混合物中重結晶，從而得到(-)-3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸(821mg)。熔點141-142℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3320，3260，1695，1650[α]20D-8.45℃(C＝0.201，甲醇)例51至53(1)以與例50-(1)中所描述的相同的方式，對(+)-(2-氨基茚滿-5-基)乙酸甲酯()-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽和4-氯苯基磺酰氯進行處理，得到()[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酸甲酯。熔點80-82℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3290，3260，1725[α]20D+4.76°(C＝1.049，CHCl3)(2)以例50-(2)中描述的相同的方式，處理(+)-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酸甲酯，從而得到(+)-[2-[(4-氯苯基)-磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酸。熔點154-155℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)1700[α]20D+9.16°(C＝0.513，甲醇)(3)以例50-(3)中所描述的相同的方式，將(-)-或(+)-[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酸和3-氨基丙酸甲酯或4-氨基丁酸甲酯處理，從而得到下列化合物。(ⅰ)(+)-3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]正丙酸甲酯。熔點110-113℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3390，3170，1725，1650[α]20D+8.65°(C＝0.566，甲醇)(ⅱ)(-)-4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。熔點129.5-130℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3300，1730，1640[α]20D-8.56°(C＝0.537，甲醇)(ⅲ)(+)-4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸甲酯。熔點129.5-130℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3300，1730，164020D+8.47°(C＝0.531，甲醇)(4)以與例50-(4)中所描述的相同的方式，對段(3)中獲得的化合物進行處理，從而獲得下列化合物。(ⅰ)(+)-3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸。熔點141-142℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3320，3260，1695，1650[α]20D+8.45°(C＝0.201，甲醇)(ⅱ)(-)-4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸熔點129.5-131℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3350，3290，1720[α]20D-9.30°(C＝0.473，四氫呋喃)(ⅲ)(+)-4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸熔點129.5-131℃IRν液體石蠟最大值(cm-1)3350，3290，1720[α]20D+9.33°(C＝0.418，四氫呋喃)例54將[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]茚滿-5-基]乙酸(600mg)溶于四氫呋喃(20ml)中，并往其中滴加入7.8M甲硼烷-1，4-氧硫雜環己烷復合物(1ml)。在室溫下將混合物攪拌1小時，往其中加入甲醇以終止該反應，然后減壓蒸餾去溶劑。將殘留物溶于乙酸乙酯中，并將其用碳酸氫鈉水溶液和食鹽溶液洗滌、干燥和然后減壓蒸餾以去除溶劑。通過硅膠柱色層分離(溶劑，氯仿)對殘留物提純，從而得到2-[2-[(4-氯苯基)磺酰氨基]茚滿-5-基]乙醇(542mg)，它是一種無色晶體。熔點71-76℃MS(m/e)351(M+)IRν液體石蠟最大值(cm-1)3500，3150(寬峰)對照例1(1)在用冰冷卻條件下，將2M乙酸-甲酸酐在四氫呋喃中的溶液加入至2-氨基茚滿(19.95g)在四氫呋喃中的溶液，在室溫下使混合物反應。再在反應混合物中加入水，然后蒸餾去溶劑，用乙酸乙酯萃取殘留物。溶劑蒸餾后，使殘留物從乙酸乙酯-正己烷中重結晶而得到2-甲酰基氨基茚滿(19.02g)。在冷卻條件下，向上述產物(3.22g)和氯(甲硫基)乙酸甲酯在二氯甲烷的溶液中滴加入氯化錫(Ⅳ)在二氯甲烷中的溶液，并在室溫下使混合物反應，往其中加入水。用氯仿萃取混合物，從有機層蒸餾去溶劑，在殘留物中加入乙酸和鋅粉，回流加熱混合物。在用過濾去除鋅粉后，蒸餾去溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物，并再蒸餾去溶劑，從而得到(2-甲酰基氨基茚滿-5-基]乙酸乙酯(4.31g)，為無色油狀物。IRν液體石蠟最大值(cm-1)3300，1730，1660(2)向上述產物(2.33g)在甲醇的溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液，使混合物在室溫下反應。將反應混合物用鹽酸中和，并用乙酸乙酯萃取之。蒸餾萃取液以去除溶劑，使殘留物從乙酸乙酯中重結晶，從而得到(2-甲酰基氨基茚滿-5-基]乙酸(1.50g)。熔點164-166℃對照例2與對照例1中所描述的相同的方式獲得(2-芐氧基羰基氨基茚滿-5-基]乙酸，不同之處在于用芐氧基羰基氯代替2M乙酸甲酸酐。熔點157.5-158.5℃對照例3(1)在用冰冷卻下在苯基硫乙酸(8.14g)在二氯甲烷-四氫呋喃混合物中的溶液中，加入羰基二咪唑，并攪拌混合物，將β-氨基丙酸甲酯氫氯化物(6.98g)和三乙胺加入反應混合物中，使混合物反應。反應后，減壓蒸餾去溶劑。用乙酸乙酯萃取殘留物，蒸餾萃取液以去除溶劑，使殘留物從乙酸乙酯-正己烷中重結晶，得到3-[(苯硫基)乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(10.95g)。熔點62-63℃(2)將N-氯代琥珀酰亞胺(3.50g)加入到上述產物(6.35g)在二氯甲烷中的溶液中，使混合物反應。反應后，蒸餾去溶劑，在殘留物中加入四氯化碳，并過濾混合物。將濾液濃縮，使殘留物從正己烷中重結晶，從而得到3-[氯(苯硫基)乙酰基氨基]-正丙酸甲酯(7.12g)。熔點49-52℃對照例4以對照例3中描述的相同的方式獲得4-[氯(苯硫基)乙酰基氨基]-正丁酸甲酯，不同之處在于用4-氨基丁酸甲酯代替β-氨基丙酸甲酯。熔點38-40℃對照例5在用冰冷卻條件下，向2-氨基茚滿氫氯化物(10.40g)、碳酸鉀(34.2g)、水(100ml)和乙酸乙酯(150ml)的混合物中滴加入乙酰氯(9.68g)。在0℃下將混合物攪拌1.5小時，將乙酸乙酯層分離、用食鹽水溶液洗滌、干燥，然后減壓蒸餾去溶劑，使殘留物從乙酸乙酯-正己烷中重結晶，從而得到2-乙酰基氨基茚滿(9.5g)，它是一種無色晶體，其熔點為126.5-127.5℃。(2)在冰冷卻條件下，將氯化錫(40.0g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液滴加入上述產物(13.06g)、氯(甲硫基)乙酸乙酯(13.35g)和二氯甲烷(100ml)的混合物中，在0℃至室溫下將混合物攪拌2小時，并將反應混合物傾注到冰上，然后用乙酸乙酯萃取之。將萃取液依次用10%鹽酸、碳酸氫鈉水溶液和食鹽水溶液洗滌、干燥和然后減壓蒸餾以去除溶劑。將殘留物(24.3g)，溶于乙酸(150ml)中，并往其中加入鋅粉(100g)，將混合物回流加熱2小時。冷卻后，對混合物過濾，對濾液進行減壓濃縮，然后蒸餾去乙酸。將水和乙酸乙酯加至殘留物中，將乙酸乙酯層分離、用碳酸氫鈉水溶液和食鹽水溶液洗滌、干燥和減壓蒸餾以去除溶劑。使如此獲得的粗晶體從二乙醚-正己烷中重結晶，得到呈無色晶體的(2-乙酰基-氨基茚滿-5-基]乙酸乙酯(15.67g)。熔點為82-84℃。(3)將上述產物(16.69g)和2N鹽酸(100ml)的混合物回流加熱18小時。反應后，減壓蒸餾去溶劑。將甲醇(100ml)加至殘留物中，并將混合物回流加熱1小時。冷卻后，減壓蒸餾去溶劑，使如此獲得的粗晶體從甲醇、異丙醇和異丙醚的混合物中重結晶，從而得到呈無色晶體的(2-氨基茚滿-5-基]乙酸甲酯(15.14g)。熔點145-148℃(4)將(2-氨基茚滿-5-基]乙酸甲酯(10.89g)加入1N碳酸氫鈉溶液(200ml)中，用氯仿萃取混合物，將萃取液干燥和減壓蒸餾以去除溶劑。將殘留物溶于90%甲醇水溶液(300ml)中，往其中加入(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸水合物(16.93g)在90%甲醇水溶液(200ml)中的溶液。將混合物放置2天，使所得粗晶體從90%甲醇水溶液中重結晶，從而得到(-)-(2-氨基茚滿-5-基]乙酸甲酯·(-)-二苯甲酰基-L-酒石酸鹽(4.71g)。熔點184-184.5℃[α]20D-79.2°(C＝0.202，50%甲醇)將上面獲得的母液進行減壓蒸留以去除溶劑，在殘留物中加入水(200ml)和碳酸鉀(11.75g)。用氯仿萃取混合物，將萃取液干燥和減壓蒸餾以去除溶劑。將殘留物溶于90%甲醇水溶液中，往其中加入(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸水合物(10.60g)在90%甲醇水溶液中的溶液。保持混合物，使所得粗晶體從90%甲醇水溶液中重結晶，從而得到(+)-(2-氨基茚滿-5-基]乙酸甲酯·(+)-二苯甲酰基-D-酒石酸鹽(5.12g)。熔點184-184.5℃[α]20D+79.51°(C＝0.205，50%甲醇)權利要求1.一種茚滿衍生物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于它的結構式為其中R1為取代或未取代苯基基團、萘基基團或含硫雜環基團，R2是羥甲基基團或式為的基團，其中R3為氫原子或低級烷基基團，R4為環烷基基團、低級烷氧基羰基苯基基團、羰基苯基基團、含氮雜環基團、低級烷基基團或具有選自低級烷氧基羰基基團、羧基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團、羧基-苯基基團、低級烷氧基羰基-環烷基基團和羧基-環烷基基團的取代基的低級烷基基團。2.如權利要求1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R1為苯基基團或選自由低級烷基基團、低級烷氧基基團、鹵素原子、三氟甲基和硝基構成的組的一種物質取代的苯基基團;萘基基團;或噻吩基基團。3.如權利要求2所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R3為氫原子或(C1-C5)烷基基團，R4為(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烷氧羰基苯基基團、羧基-苯基基團、四唑基基團、(C1-C5)烷基基團或具有選自(C2-C6)烷氧基羰基基團、羧基基團、(C2-C6)烷氧基羰基苯基基團、羧基-苯基基團、(C2-C6)烷氧基羰基-(C3-C6)環烷基基團和羧基-(C3-C6)環烷基基團的取代基的(C1-C5)烷基基團。4.如權利要求3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R1為苯基、(C1-C5)烷基-苯基、(C1-C5)烷氧基-苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基、萘基或噻吩基。5.如權利要求4所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R4為羧基-苯基、四唑基、(C1-C3)烷基、(C2-C4)烷氧基羧基(C1-C5)烷基或羧基-(C1-C5)烷基。6.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R1為(C1-C3)烷基-苯基、(C1-C3)烷氧基-苯基、鹵代苯基、三氟甲基苯基、硝基苯基或萘基。7.如權利要求5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R1為甲基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、溴苯基、三氟苯基、硝基苯基或萘基。8.如權利要求7所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R3為氫原子，R4為羧基苯基、(C2-C4)烷氧基羰基(C1-C5)烷基或羧基-(C1-C5)烷基。9.如權利要求6所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R1為鹵代苯基，R3為氫原子，R4為羧基苯基、(C2-C4)烷氧基羰基-(C1-C5)烷基或羧基-(C1-C5)烷基。10.如權利要求9所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于R1為氯苯基，R4為羧基苯基或羧基-(C1-C4)烷基。11.如權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于它是3-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丙酸。12.如權利要求10所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其特征在于它是4-[[2-[(4-氯苯基)磺酰基氨基]茚滿-5-基]乙酰基氨基]-正丁酸。13.一種化合物或其鹽，其特征在于它的結構式為其中R2為羥甲基基團或結構式為的基團，其中R3為氫原子或低級烷基基團，R4為環烷基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團、羧基-苯基基團、含氮雜環基團、低級烷基基團或具有選自低級烷氧基羰基基團、羧基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團、羧基苯基基團、低級烷氧基羰基-環烷基基團和羧基-環烷基基團的取代基的低級烷基基團。14.如權利要求13所述的化合物或其鹽，其特征在于R3為氫原子或(C1-C5)烷基基團，R4為(C3-C6)環烷基、(C2-C6)烷氧基羰基-苯基基團、羧基-苯基基團、四唑基基團、(C1-C5)烷基基團或具有選自(C2-C6)烷氧基羰基基團、羧基基團、(C2-C6)烷氧基羰基-苯基基團、羧基-苯基基團、(C2-C6)烷氧基羰基-(C3-C6)環烷基基團和羧基-(C3-C6)環烷基基團的取代基的(C1-C5)烷基基團。15.如權利要求14所述的化合物或其鹽，其特征在于R2為結構式為的基團，其中R3為氫原子，R4為羧基苯基、四唑基、(C1-C5)烷基、(C2-C6)烷氧基羰基-(C1-C5)烷基或羧基-(C1-C5)烷基。16.如權利要求15所述的化合物或其鹽，其特征在于R4為(C2-C6)烷氧基羰基-(C1-C5)烷基。17.一種制備結構式為的茚滿衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1為取代或未取代苯基基團、萘基基團或含硫雜環基團，R2為羥甲基基團或式為-C的基團，其中R3為氫原子或低級烷基基團，R4為環烷基基團、低級烷氧基羰基苯基基團、羧基-苯基基團、含氮雜環基團、低級烷基基團或具有選自低級烷氧基羰基基團、羧基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團、羧基-苯基基團、低級烷氧基羰基-環烷基基團和羧基-環烷基基團的取代基的低級烷基基團，其特征在于該方法包含下列步驟[Ⅰ]-(A)將結構式為(其中R2與上面定義的相同)的2-氨基茚滿衍生物或其鹽和結構式為R1SO3H(Ⅲ)(其中R1與上面定義的相同)的磺酸化合物或其活性衍生物縮合，[Ⅰ]-(B)將結構式為(其中R1與上面定義的相同)的化合物還原，從而得到結構式(Ⅰ-a)為(其中R1與上面定義的相同)的化合物;或[Ⅰ]-(C)將結構式(Ⅳ)的化合物或其活性衍生物和結構式為R3-NH-R4(Ⅴ)(其中R3和R4與上面定義的相同)的胺化合物或其鹽縮合，從而得到結構式(Ⅰ-b)為(其中R1、R3和R4與上面定義的相同)的化合物;和[Ⅱ]可選擇性地將上述步驟中獲得的產物轉變為其藥學上可接受的鹽。18.一種制備結構式為的茚滿衍生物或其藥學上可接受的鹽的方法，其中R1為取代或未取代的苯基基團、萘基基團或含硫雜環基團，R3為氫原子或低級烷基基團，R5為羧基苯基基團或具有選自羧基基團、羧基-苯基基團和羧基-環烷基基團的取代基的低級烷基基團，其特征在于該方法包含下列步驟(Ⅰ)將式(Ⅰ-d)(Ⅰ-d)的化合物水解，其中R6為低級烷氧基羧基-苯基基團或具有從低級烷氧基羰基基團、低級烷氧基羰基-苯基基團和低級烷氧基羰基-環烷基基團中選取的取代基的低級烷基基團，R1和R3與上面定義的相同，和[Ⅱ]可選擇地將上述步驟中獲得的產物轉變成其藥學上可接受的鹽。19.一種藥物組成物，其特征在于它包括與藥學上可接受的載體或稀釋劑混合的作為活性成份的有效量的如權利要求1所規定的化合物。20.如權利要求19所述的藥物組成物，其特征在于所述活性成份為權利要求10中規定的化合物。全文摘要本發明涉及結構式為文檔編號C07D333/34GK1033800SQ8810798公開日1989年7月12日申請日期1988年11月18日優先權日1987年11月18日發明者巖隅建男,河野東行,佐佐木靖彥,池沢一郎,小田原昭男申請人:田邊制藥株式會社