專利名稱：3-取代-4-(苯基阿尼洛)哌啶化合物和衍生物的立體有擇制備的制作方法
技術領域：
本發明涉及-4-(苯基阿尼洛)(phenylanilo)哌啶衍生物的立體有擇串聯取代和還原反應。最終所得的3，4-順式化合物是制靜脈內止痛藥的有用的中間體。
第4，584，803號美國專利揭示了一種制備如下分子式的化合物的方法
其中R1是低級烷基、低級環烷基、低級烷基低級環烷基、低級鏈烯基、低級烷基苯基;R2是均可被取代的苯基或芳香雜環;R3可以是包括烷基苯基的各種基團。就R1和NHR2取代基來說，我們希望能得到具有較高藥理活性的順式異構體。
第4，584，803號美國專利所述的制備分子式(Ⅰ)的化合物的方法需要多步合成路線，包括在合成線路的初始階段制備順式異構體。此外，所能得到化合物的順式反式的比例不大于70∶30。
J·Burke，Jr等人在《J·Med·Chem.》Vol.29.No.6，第1087-1093頁(1986)中揭示了制備哌啶衍生物的方法，所述的方法與上述的先前技術的方法具有同樣的不足。此外，Burke等人的多步法需要昂貴的初始材料并需要哌啶氮的保護法。
脂肪族亞胺去質子然后烷基化是眾所周知的，如由Collum等人在《J·Am.Chem.Soc.》Vol，106.第4865-69(1984)中所述。亞胺的還原本身也是很普通的。
本發明涉及一種制備如下分子式的化合物的方法
其中R1是低級烷基、低級環烷基、低級烷基低級環烷基、低級鏈烯基，或低級烷基苯基;R2是各自均可被選自低級烷氧基，低級烷基，鹵素或它們的組合物的一個或多個基團所取代的苯基或芳香雜環;R3可以是很廣泛的各種基團，如選自苯基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的噻唑基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，和其中苯環上的取代基是選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基或它們的組合物的取代的苯基低級烷基。
根據本發明的方法，芳基亞胺前體可以在一個單一反應器中被立體有擇地取代，而不需要中間體分離或純化。并可利用容易獲得的初始材料，而又不必需要哌啶氮的特殊保護法。由于在產生最終產品的整個合成路線的早期階段容易純化，所以可獲得的順式異構體具有很高選擇性(一般為96%)。而不能再循環的反式異構體的產量達到最小。
本申請人業已發現一種有效和經濟地制備如下分子式(Ⅰ)的化合物的改進的方法
其中R1是低級烷基、低級環烷基、低級烷基低級環烷基、低級鏈烯基或低級烷基苯基;R2是各自均可被選自低級烷氧基、低級烷基、鹵素或它們的組合物的一個或多個基團取代的苯基或芳香雜環;R3選自很廣范圍的基團，包括選自苯基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的噻唑基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基和其中苯環上的取代基是選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基或它們的組合物的取代的苯基低級烷基。
上面所述的低級烷基、低級烷氧基、低級環烷基或低級鏈烯基意指那些具有7個或少于7個碳原子，且較佳為5個或少于5個碳原子的支鏈基或無支鏈基。上述芳香雜環意指具有包括0-3個氮原子和0-2個氧原子或硫原子的5或6個環中原子數的完全不飽和的環。而所述的鹵素術語則包括氟⒙取寤虻餿〈 合適的R1基團的實例包括甲基、乙基、環丙基甲基、烯丙基和芐基。
合適的R2基團的實例包括苯基、2-氟苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、吡唑基或噻吩基。
合適的R3基團的實例包括苯基乙基、2-(4-乙基-4-4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)乙基和2-(4-甲基噻唑基)乙基。
獲得分子式(Ⅰ)的化合物的路線如下
其中R1、R2和R3如上所定義，R1X是能夠將R1基團加成到哌啶環3位上的作用劑，例如，低級烷基碘烷基化劑。
可以看到，本發明不包括通常所用的，例如，在第4，584，803號美國專利的先前技術的合成路線中所用的N-取代-3-取代-4-哌啶酮中間體化合物。這后面的化合物很難制備。而本申請人上面所描述的反應路線則是從中間體化合物N-取代-4-哌啶酮，它是從Aldrich化學公司(Milwankee，Wisconsin)或ChemicalDynamics公司(So.Plainfield，N.J)可購得到的，或可由Mannich(曼尼期)綜合反應而容易地制備，很顯然，它會受到本技術領域的普通技術人員的贊賞。然后，將后者哌啶酮化合物與取代的或未取代的苯胺或芳香雜環胺反應以形成上述的亞胺前體(Ⅲ)。該反應可以在對甲苯磺酸存在下合適地進行，并回流收集水。然后，在低溫下，將亞胺前體(Ⅲ)與非親核堿，如新鮮制備的二異丙基氨基化鋰一起，攪拌而使亞胺去質子。其它合適的非親核堿包括LDC(二環己基氨基化鋰)、LIC(異丙基環己基氨基化鋰)，LTP(四甲基胡椒氨基化鋰)和LHS[雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰]。
通過移去α質子(至schiff(席夫)堿]，可產生下列陰離子;
取代劑R1X，如烷基化劑烷基碘的加入可導致陰離子(Ⅲa)與親電子試劑R1X起化學反應而形成下列烷基化的亞胺中間體
最佳的取代劑是碘化物、溴化物和氯化物。甲苯磺酸鹽和甲磺酰鹽和該技術領域的普通技術人員周知的其它取代劑也均是合適的。
最終，不需要分離(Ⅲb)，就可進行高選擇性地還原成為所需要的有用的上述中間體(Ⅳ)。該還原反應是空間排列法控制反應，其中，中間體(Ⅳ)的最小密集端要受到相對高受阻的還原劑，如受阻氫硼化物還原劑的化學侵蝕。
最佳的還原劑是超(重)氫化物(“Super-Hydride)，因為它具有順式選擇性和速度的良好組合。其它的較佳的受阻氫硼化物還原劑包括L-選擇三化物(selectride)[三仲丁基氫硼化鋰，1.0摩爾在THF(四氫呋喃)中];和NB-反型三化物(Enantride)(氫化鋰，9-ββN-諾卜醇芐醚的加成物，0.5摩爾在THF中)。由此可以得到順反選擇性大于90%，典型地為96%。其它合適的還原劑包括紅鋁[雙(2-甲氧基-乙氧基)氫化鋁鈉，3.4摩爾在甲苯中]和LiAlH4。典型地，用后者還原劑可得到順∶反選擇性僅為約60-70%。所有上述被指名的還原劑均是從Aldrich化學公司(Milwaukee，WI)或Chemical Dynamics公司(So.plainfield，N.J.)可購得的。
上述合成路線的一個主要優點是反應是在一個單一的容器中，通過連續加入必需的反應劑而進行。因而，消除了連續分離和純化，由此，大大簡化了獲得各種治療劑，特別是可用于在人體內誘導麻醉或止痛的知名的芬太尼型治療劑(例如A-333)的整個路線。在這里列為參考的獲得這種化合物的整個路線中的其余的步驟，已由Huang等人在第4，584，303號美國專利中作了詳細描述。本發明的合成路線可以制備的其它化合物包括β-羥基-3-甲基芬太尼(Fentanyl)和順-3-甲基芬太尼(在化學和藥物文獻中分別為F-7302和R26，800)，它們均具有有效的止痛活性。
實例1該實例列舉了1-芐基-3-(順-甲基)-4-[N-(2-氟苯基)氨基]哌啶的制備。將含15.20g1-芐基-4-哌啶酮(80.31毫摩爾)和9.02g2-氟苯胺(81.17毫摩爾)和0.48g對甲苯磺酸一水合物在200ml甲苯中的溶液在氬氣下回流過夜，并在迪安-斯達克分水器中收集水。18小時后，理論量的水被分離，分水器進行數次排水，至蒸餾提取出100ml甲苯。在氬氣下冷卻反應(物)并用40ml無水THF(四氫呋喃)稀釋之。該粗亞胺1的深橙色溶液被“原樣”地用于下一步驟中。
在氬氣氛下，將15ml 107毫摩爾新鮮稀釋的二異丙胺逐滴加入在60ml無水THF(四氫呋喃)中的含55ml1.6M正丁基鋰(88毫摩爾)的己烷的冷溶液(0℃)中，而制得LDA。15分鐘后，將0℃的LDA溶液在異丙醇-干冰漿浴中冷卻至-78℃。在攪拌下，逐滴加入亞胺1(80.31毫摩爾)的溶液。反應(物)在-78℃攪拌1小時，隨后迅速加入12.9g(90.88毫摩爾)甲基碘。反應(物)在-78℃下攪拌15分鐘，然后加熱至室溫。10分鐘后，于-78℃下形成一沉淀物，它隨著反應溫度的上升而重新溶解。在室溫下攪拌2小時后，將反應(物)在冰浴中冷卻至0℃，并通過注射器逐滴加入120ml 1.0M三乙基氫硼化鋰的THF(四氫呋喃)溶液。反應(物)攪拌過夜(16小時)使熱至室溫。然后，再將反應(物)冷卻至0℃并緩慢地逐滴加入50ml水(溫升和劇烈的氣體放出)。將驟冷的反應混合物濃縮為糊狀的油并將其溶解于200ml甲苯中，以及用100ml水洗滌之。分離出甲苯層，用無水硫酸鈉干燥并濃縮而得到順式和反式二胺的粗混合物。LC(液相色譜)分析表明順/反二胺的比例為92.2∶7.8。該粗油在硅膠60，230-400目(400g)上進行閃光色譜分離，用1∶10的EtOAc/Hex并加入0.1%氫氧化銨洗脫，得到9.74g純的如下的順式二胺(40.6%)和1.57g順式和反式二胺的混合物。順式和反式二胺的總分離產率為47.2%。
MP(熔點)55-56℃NMR(核磁共振譜)7.40(s，5M)，7.20-6.35(m，4H)，3.90(brs，1H)，3.40(brs，2H)，3.00-1.30(復合物，8H)，0.95(d，3H)實例2除了采用烯丙基溴作為取代劑以外，以實例1的合成方法相似的方式進行，制得具有下列分子式的1-芐基-3-(順-烯丙基)-4-[N-(氟苯基)氨基]哌啶
在室溫下為油。
NMR7.30(m，5H)，6.95(m，2H)，6.60(m，2H)5.65(m，1H)，4.45(m，2H)，3.95(brs，1H)，3.60(m，1H)，3.50(ABq，2H)，2.60-1.65(復合物，9H)實施例3-5除了依次采用1-碘丙烷，芐基溴和(溴甲基)-環丙烷作為取代劑以外，其余按實例1的合成法相似的方式進行，分別制得如下分子式的化合物
1-芐基-3-[順-(正丙基)]-4-[N-(2-氟苯基)氨基]-N-哌啶在室溫下為油。
NMR7.40(s，5H)，7.40-6.50(m，4H)，3.95(brs，1H)3.60m，1H)，3.50(ABq，2H)，2.60-0.30(復合物，14H)
1-芐基-3-(順-芐基)-4-[N(2-氟苯基氨基)-哌啶。在室溫下為油。
NMR7.40-6.40(復合物，14H)，4.05(m，1H)，3.50(brs，2H)，3.85-1.45(復合物，10H)
1-芐基-3-[順-(環丙基)甲基)-4-[N-(2-氟苯基氨基]哌啶在室溫下為油。
NMR7.50-6.50(m，9H)，4.35(m，1H)，3.40(brs，2H)，3.35-0.80(復合物，10H)，0.60-0.05(m，5H)可以理解，這里所描述的具體例只是一些例子，本技術領域的技術人員可以在不違背本發明的宗旨和范圍內，作出各種變化和修改。但所有這些修改和變化均將包括于由附加的權項所定義的本發明的范圍內。
權利要求
1.一種制備阿尼洛(氨苯)哌啶(anilopiperidine)衍生物的方法，在3位上可被R1取代，上述的R1和阿尼洛基是順式的，其中R1是低級烷基、低級環烷基、低級烷基環烷基或低級烷基苯基，或低級鏈烯基，其特征在于所說的方法包括將4-亞胺哌啶和反應劑以下列的方式連續地反應(1)用非親核堿使所說的4-亞胺哌啶去質子而形成在亞胺基的α位上去質子的陰離子；(2)使所說的陰離子與取代劑反應而將R1基團引入到所說的α位上；和(3)使步驟(2)中的化合物還原而高收率地產生其順式異構體。
2.一種制備如下分子式的化合物的方法
其中R1是低級烷基、低級環烷基、低級烷基低級環烷基、低級鏈烯基或低級烷基苯基;R2是苯基或5或6個環原子的芳香雜環，它們均可被一個或多個選自低級烷氧基、低級烷基、鹵素或它們的組合物的基團所取代，和R3是選自苯基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的噻唑基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，和其中苯環上的取代基是選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基或它們的組合物的取代的苯基低級烷基;其特征在于所說的方法包括將如下分子式的化合物;
和反應劑以下列的方式連續進行反應(1)用非親核堿使分子式(2)的化合物去質子而形成在亞胺基的α位上去質子的陰離子;(2)使所說的陰離子與取代劑反應而將所說的R1基團引入所說的α位上;和(3)使步驟(2)中的化合物還原而產生上述的化合物(1)，由此高收率地獲得它的順式異構體。
3.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的非親核堿是低級烷基氨基化鋰。
4.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的低級烷基氨基化鋰是選自二異丙基氨基化鋰、二環己基氨基化鋰、異丙基環己基氨基化鋰、四甲基胡椒氨基化鋰和雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鋰。
5.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的取代劑是烷基化劑。
6.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所述的去質子是在含有那膺穢娜薌林薪小
7.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的烷基化劑是碘化物或甲苯磺酸鹽。
8.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的碘化物是烷基碘。
9.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的化合物是通過引入受阻氫硼化物還原劑而還原。
10.如權利要求9所述的方法，其特征在于所說的受阻氫硼化物還原劑選自三乙基氫硼化鋰、三仲丁基氫硼化鋰、雙(2-甲氧基-乙氧基)氫化鋁鈉，或氫化鋰(9-ββN-諾卜醇芐醚加成物)。
11.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的步驟(1)-(3)連續地進行，而不需要純化或分離化合物(1)和(2)之間的中間體。
12.如權利要求11所述的方法，其特征在于所說的步驟(1)-(3)在同一的反應器裝置中連續進行。
13.如權利要求1或2所述的方法，其特征在于所說的順式異構體在下面的步驟之前先從所說的反式異構體中提純出來。
14.一種制備如下分子式的化合物的方法
其中R1是低級烷基、低級環烷基、低級烷基低級環烷基、低級鏈烯基或低級烷基苯基;R2是苯基或5或6個環原子的芳香雜環，它們均可被一個或多個選自低級烷氧基、低級烷基、鹵素或它們的組合物的基團所取代，和R3是選自苯基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的噻唑基低級烷基、在4位上可被低級烷基取代的(4，5-二氫-5-氧代-1H-四唑-1-基)低級烷基，和其中苯環上的取代基是選自鹵素、低級烷氧基、低級烷基或它們的組合物的取代的苯基低級烷基，其特征在于所述的方法包括將如下分子式的化合物
與反應劑以下列方式連續進行反應(1)將分子式(2)的化合物與H2N-R2反應;(2)用非親核堿使分子式(2)的化合物去質子而形成在亞胺基的α位上去質子的陰離子;和(3)使所說的陰離子與取代劑反應而將低級烷基R1基團引入至所說的α位上;和(4)使步驟(2)中的烷基化的化合物還原而產生上述的化合物(1)，由此高收率地獲得它的順式異構體。
15.如權利要求14所述的方法，其特征在于所說的取代劑是烷基化劑。
16.如權利要求15所述的方法，其特征在于所說的非親核堿是低級烷基氨基化鋰。
17.如權利要求14所述的方法，其特征在于所述的化合物是通過引入一受阻的氫硼化物還原劑而還原的。
全文摘要
本發明涉及亞胺前體的立體有擇的串聯取代和還原成順式的3-取代-4-(苯基阿尼洛)哌啶化合物或它們的取代的衍生物的改進型的方法。
文檔編號C07B53/00GK1033273SQ88107628
公開日1989年6月7日 申請日期1988年11月2日 優先權日1987年11月2日
發明者林納思V·庫德茲瑪, H·肯尼思·斯潘塞, 謝里A·塞弗納克 申請人:Boc技術有限公司