專利名稱：抗焦慮劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及某些用作抗焦慮劑的1-酰基-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷，更具體地說，是涉及其中酰基取代基是雜環羰基或雜環磺酰基的這類化合物。
美國專利3，717，634描述了如下結構式的一系列N-(雜芳環)哌嗪基烷基氮雜螺旋烷烴二酮，其中A為C2-6亞烷基;B尤其是2-嘧啶基;和n為4或5。這類化合物具有鎮靜性能和催吐性能。
現在，業已發現某些式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的1-酰基-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷是有效的抗焦慮劑。在本發明這類化合物中，酰基取代基包括某些雜環羰基[式(Ⅰ)]，或某些雜環磺酰基[式(Ⅱ)]。式(Ⅰ)化合物的通式為
式中，R為
式Ⅱ化合物的通式為
本發明還包括有式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽;含有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其鹽和藥物上可接受的載體的藥物上可接受的組合物;以及式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物和/或其所述鹽用于治療哺乳動物，特別是人類所患的焦慮病。
本發明中式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的藥物上可接受的酸加成鹽有鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、氨基磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、抗壞血酸鹽、甲磺酸鹽及本領域技術人員所熟知的應用于制備藥物上可接受的酸加成鹽的其它有機酸的鹽。上述鹽的制備可用已知方法，例如，在反應惰性溶劑(乙醇、水、鹵化烴)中，用1當量或大約1當量所需要的酸同適合的式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物反應，并通過過濾或蒸除溶劑回收該鹽。
本發明式(Ⅰ)化合物在一種反應惰性溶劑，即不與反應物或產物反應的一種溶劑中，通過將適合的胺RH同[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸脫水偶合很容易地制備。本領域中技術人員熟知的適合的脫水偶合劑包括碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺和二-對-二甲氨基苯基碳化二亞胺、N，N′-羰基二咪唑、正-乙基-5-苯基異噁唑烯三-3′-磺酸鹽和二乙基氰基磷酸鹽。一般可將1-羥基苯并三唑加入反應混合物中以促進偶合反應。典型的反應惰性溶劑包括二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、二噁烷和二(2-甲氧乙基)醚。
對于偶合反應的化學計量，雖然要求各反應物采用等摩爾量，但在實踐中，胺、酸、偶合劑、1-羥基苯并三唑之間，一般采用1∶1∶1.1∶1.5的摩爾比、為了優選制備一特定的式(Ⅰ)化合物，所用各反應物比例的變化，當然應是在本技術領域范圍內。反應約在0℃至室溫下進行，產物的回收可用熟知的方法。
酸組分，即4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸，通常可用其二鹽酸鹽。因此，在偶合反應中，亦采用其二鹽酸鹽。為此，反應中要用足量的堿以中和上述鹽中的酸，各種堿均可使用，優選的堿為三乙胺和N-甲基嗎啉之類的有機叔胺。
4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸的制備，可在反應惰性溶劑例如如甲基·異丁基酮中，用4-溴丁酸乙酯同1-(2-嘧啶基)哌嗪，于回流溫度下反應至基本完成。除了用摩爾比例的各反應物外，還用10%過量的碳酸氫鈉作為酸接受體。約為4-溴丁酸乙酯重量的1%-10%碘化鉀也用于加速該反應。通過濾除固體副產物及除去溶劑，分離得到由此而產生的酯，用鹽酸，將該酯于回流溫度下進行酸水解，得到所期望的酸。
用下式適合的3-氯丙基氨磺酰同1-(2-嘧啶基)哌嗪反應，可方便地制得式(Ⅱ)化合物，Cl(CH2)3-SO2-R1式中，R1定義如上。反應在反應惰性溶劑中進行，事實上，與反應物和生成物不反應的任何溶劑均可，優選的溶劑為甲基·異丁基酮。反應在回流溫度進行至完成或基本完成，一般說來，約60℃-150℃的反應溫度被證實能促進反應，當選用上限溫度進行反應時，則應選用如二(2-甲氧甲基)醚作溶劑。
在酸接受體例如無水碳酸鹽、或三乙胺、N-甲基嗎啉和吡啶之類的叔胺存在下，胺和氯丙基氨磺酰通常按1∶1的摩爾比進行反應的。為加速反應，可將按氯反應物重量計為1%-10%的碘化鉀加入反應，用已知方法回收產物。
所需的3-氯丙基氨磺酰可在約0℃至室溫下，用3-氯丙烷磺酰氯的二氯甲烷同適合的胺R1H(其中R1為上述式(Ⅱ)-(a)-式(Ⅱ)-(g)的雜環部分)反應，可容易地制得。在實踐中，于約0℃-10℃，在各含有1當量適合的胺和三乙胺中加入1當量的3-氯丙烷磺酰氯，加完時，再攪拌反應混合物10分鐘，接著加熱至室溫，并用本文中所說明的萃取法分離產物。
本發明化合物作為抗焦慮劑的活性是通過作改型的Vogel抗沖突試驗來測定的。該方法是以試驗化合物能增加口渴老鼠飲水引起休克的次數為基礎測定的，試驗步驟包括(1)在試驗前一星期，將行動敏捷，體重達160-170克的CD雄性大鼠關入籠內，每籠6只，共有四組。進行沖突試驗前，禁止大鼠飲水48小時。
(2)在即將進行試驗前，把大鼠(8只/組)放入試驗箱內，先進行熟悉環境訓練3分鐘，在安裝好飲水管后，讓各大鼠自動飲水3分鐘，然后自試驗箱內取出各鼠。
(3)接著給大鼠注射載體或藥物，經不同時間的預處理后，把大鼠放回試驗箱內進行沖突試驗。大鼠經由飲水管和格柵板通道飲水，在20次舐水中，第一次舐水后即出現一個0.5秒鐘的休克。可通過撤除飲水管試驗材料作為口休克的對照。此后，在20次舐水中，每第20次舐水，大鼠休克的時間就長達15分鐘。自試驗分析中，消去大鼠在第一個5分鐘內找不到飲水管的體克數據，分析試驗時，應分析記錄第一次休克后，首個10分鐘的休克數據。
(4)給大鼠投以標準焦慮藥物并同時用本發明篩送的化合物進行比較試驗。將每組所發生的平均休克數與其適合的對照組的平均應答數用統計學方法進行比較。
與對照組比較，本發明化合物引起鼠休克的次數至少為對照組的兩倍，對照組即為未給于焦慮劑的一組大鼠。
當本發明化合物用于治療焦慮病時，可用含式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽和藥物上可接受的載體或稀釋劑的藥物組合物形式。當用含有式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其酸加成鹽的藥物組合物時，其載體與活性成分的重量比一般為20∶1-1∶1，最好是10∶1-1∶1。但是，在任何給定的情況下，所選用的重量比均要根據活性成分的溶解度、欲給的劑量和精確的劑量范圍等因素而定。上述化合物給藥的優選途徑為口服給藥，適合的藥物載體包括惰性稀釋劑或填充劑，可制成諸如片劑、粉劑、膠囊劑等各種劑型。如有需要，這些藥物組合物還可含有諸如調味劑、粘合劑、賦形劑等輔助成分，例如采用含有各種賦形劑如檸檬酸鈉跟各種崩解劑如淀粉，藻朊酸和某些復雜的硅酸鹽及粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明膠和阿拉伯膠一起的片劑，此外，制片劑中也常用諸如硬脂酸鎂、十二烷基磺酸鈉，滑石等潤滑劑。相似種類的固體組合物也可用作為軟的或硬的填充料填充于明膠膠囊中，優選的物質還有乳糖或奶糖和高分子量的聚乙二醇。
當本發明化合物用于人患者時，每天用藥劑量要由診治醫生確定，一般說來，用藥劑量要根據各個患者的年齡、體重、對藥物的反應以及患者病情輕重而加以確定。但是，在多數情況下，式(Ⅰ)或式(Ⅱ)化合物或其藥物上可接受的酸加成鹽，能減輕焦慮的有效劑量為1-300mg/天，最好是5-100mg/天，可以單劑量或多劑量。當然，采用較小劑量時，使用活性較高的本發明化合物，而采用較大劑量時，使用活性較低的本發明化合物。
下面提供的實施例和制備例僅用于進一步說明本發明，所給出的部分核磁共振譜(NMR譜)，吸收率是來自四甲基硅烷低磁場，并以ppm表示。
實施例1-14式(Ⅰ)化合物的一般制備將適合的胺、1摩爾當量的4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸二鹽酸鹽、2當量的三乙胺和1.5當量的1-羥基苯并三唑的二氯甲烷溶液注入裝配有冷凝器、磁性攪拌器和溫度計的充氮氣氛的三頸園底燒瓶中，并在冰/鹽浴中冷卻至0℃，接著加入1.1當量的二環己基碳化二亞胺。所得混合物于0℃攪拌3小時，接著使其加熱至室溫，并在室溫下攪拌過夜。
濾除二環己脲(DCCU)，濾液用100ml水洗滌(3X)，再用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌兩次，以除去微量的1-羥基苯并三唑。合并水層并用二氯乙烷回洗，干燥過濾、蒸發合并的有機層得一半固體，將半固體溶于最小量的丙酮中，攪拌一小時，結晶除去剩余的微量DCCU，濾除不溶物，濾液冷凝成褐色油。
用乙酸乙酯使油直接結晶或通過在硅膠上進行閃柱色譜層析得純化產物。最后，產物接著再經乙酸乙酯重結晶，但其收率不夠佳。
所制得的化合物如下
實施例15-21式(Ⅱ)化合物的一般制備將1-(2-嘧啶基)哌嗪鹽酸鹽溶于水中，接著用10%NaoH將溶液制成強堿性溶液(pH12-14)，兩相混合物(產物為黃色油)，用甲基.異丁基酮(MIBK)萃取三次。
在裝配有磁性攪拌棒、迪安-斯達克水收集器、冷凝器和氮氣鼓泡器的單頸園底燒瓶中，注入含有1-(2-嘧啶基)哌嗪游離堿的合并的MIBK層，向其中加入1當量相應適合的3-氯丙基氨磺酰[Cl(CH2)3-SO2NR1，其中R1定義如上]，1.3當量的無水碳酸鈉和催化量的碘化鉀，反應在中等速率下回流過夜。
自反應中濾除冷反應混合物中的無機固體，濾液蒸發成油，在多數情況下，該粗油于硅膠上進行色譜層析、后用乙酸乙酯洗脫。有時將粗油溶于乙酸乙酯再結晶出產物。在任何情況下，均可用乙酸乙酯或異丁基醇結晶純化產物，得純結晶產物。
制備例14-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸乙酯將1.2當量的1-(2-嘧啶基)哌嗪鹽酸鹽溶于水，用10%NaoH把溶液制成強堿溶液(pH12-14)。兩相混合物(產物是黃色油)用甲基·異丁基酮(MIBK)萃取三次。所得到的MIBK溶液注入裝配有磁性攪拌器、冷凝器和迪安-斯達克榻分水器的并充氮氣氛的單頸園底燒瓶，向其中加入1當量4-溴丁酸乙酯、1.1當量碳酸鈉和催化量的碘化鉀，所生成的混合物接著回流4小時，后冷卻至室溫。濾除無機固體，濾液冷凝得黃色油狀的標題化合物，收率75%。
制備例24-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁酸鹽酸鹽制備例1的酯和6N鹽酸注入裝配有磁性攪拌器和冷凝器并充氮氣氛的園底燒瓶中，回流2小時。冷卻混合物，真空除水得淺黃色固體標題酸(收率70%)。該固體無須再純化即可使用。
MP＝254-255℃.M/e250，191，177，163，122，108(100%)，80.
NMR(DMSO)，ppm8.44(2H，d)，6.80(1H，t)，4.62(2H，d)，3.52(2H，d)，3.38-3.50(2H，變寬t)，3.00-3.20(4H，m)，2.32(2H，t)，1.70-2.0(2H，m).
制備例33-氯丙基氨磺酰[Cl(CH2)3-SO2-R1]的一般制法含有1當量適合胺R1H(定義如上)和1當量三乙胺的二氯甲烷溶液于冰浴中冷卻至0°-5℃，混合物冷卻后，滴加1當量3-氯丙烷磺酰氯，溫度維持0°-10℃，反應混合物在冰浴中再攪拌10分鐘，然后加熱至室溫。
反應混合物倒入水中，有機層用水萃取三次，然后合并水相，用二氯甲烷萃取兩次，合并有機層，用鹽水洗滌、干燥、蒸發，得粗產品(3-氯丙基氨磺酰[Cl(CH2)3-SO-R1]，其中R1定義如上，該產物無須再純化即可用于實施例10-14中。
權利要求
1.一種制備具有式(Ⅰ)化合物的方法，
其中R為
該方法包括，在反應惰性溶劑中，用式RNH(其中R定義如上)同4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪丁酸進行脫水偶合。
2.根據權利要求1的方法，其中R是(c)基團。
3.根據權利要求1的方法，其中R是(h)基團。
4.根據權利要求1的方法，其中R是(k)基團。
5.根據權利要求1的方法，其中R是(l)基團。
6.一種制備具有式(Ⅱ)化合物的方法，
其中R為
該方法包括，1-(2-嘧啶基)哌嗪同式Cl(CH2)3-SO2-R1的3-氯丙基氨磺酰反應。
7.根據權利要求6的方法，其中R1是(a)基團。
8.根據權利要求6的方法，其中R1是(e)基團。
9.根據權利要求6的方法，其中R1是(f)基團。
全文摘要
本發明涉及抗焦慮劑，即1-(雜環羰基)-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷和1-(雜環磺酰基)-3-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丙烷及其制備方法和用途。
文檔編號C07D401/12GK1042148SQ8810738
公開日1990年5月16日 申請日期1988年10月24日 優先權日1987年10月26日
發明者小韋拉德·麥科溫·韋爾奇 申請人:美國輝瑞有限公司