專利名稱：2′-脫氧-5-氟尿苷衍生物及其制備方法和應用的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的(特別是治療癌癥的)2′-脫氧-5-氟尿苷衍生物及其鹽，以及制備該衍生物和其鹽的方法和其應用。
1986年5月14日公開的公開號為0180897的歐洲專利申請、1987年12月2日公開的公開號為247381的歐洲專利申請和1988年1月27日公開的公開號為2192880的英國專利申請披露了某些2′-脫氧-5-氟尿苷化合物。這些化合物有極好的抗癌活性。然而，這些化合物就其在水中溶解度、吸收性、有效期、穩定性、毒性等一種或多種性質來說并不總是令人滿意的。
為了改善2′-脫氧-5-氟尿苷的抗腫瘤活性和使其減少毒性，我們進行了大量的研究工作，成功地合成了一類新的2′-脫氧-5-氟尿苷，其中3′-與5′-氫之一、被任意具有某些取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基-低級烷基取代，3′-與5′-氫中的另一個被具有特定取代基的羰基取代。我們發現這些新化合物的抗癌活性、水中溶解度、吸收性、長效性、穩定性和治療指數、和低毒性方面都是很突出的從而作為抗腫瘤劑是很有用的。
本發明提供了下式的2′-脫氧-5-氟尿苷衍生物或其鹽
其中R1與R2之一是在呋喃或噻吩環上任意具有1到3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基;和R1和R2的另一個是(Ⅰ)有1或2個取代基的低級鏈烷酰基，所說的取代基選自-NR3R4基(其中R3和R4各自代表氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基)、羧基、低級烷硫基、在苯環上具有一個羥基或苯基-低級烷氧基作為取代基的苯基和苯基-低級烷氧基羰基，或(Ⅱ)可以任意地具有低級烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。
本發明還提供了含有有效量上述式(1)化合物的抗癌組合物和其藥物上可接受的載體。
本發明還進一步提供了治療患者癌癥的方法，包含給所說患者施以有效量的式(1)化合物。
整個說明書及權利要求(特別是指通式和反應圖解)中的基團的典型例子如下。
鹵原子的例子包括氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。
低級烷基的例子是具有1到6個碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
在呋喃或噻吩環上可以任意具有1到3個取代基的呋喃基低級烷基或噻吩基-低級烷基(所說的取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基)的例子包括在呋喃或噻吩環上可以任意具有1到3個取代基的呋喃基-C1-C6烷基或噻吩基-C1-C6烷基(所說取代基選自羧基、鹵原子和C1-C6烷基)，例如2-呋喃基甲基，3-呋喃基甲基，2-(2-呋喃基)乙基，2-(3-呋喃基)乙基，3-(2-呋喃基)丙基，1-甲基-2-(2-呋喃基)乙基，4-(2-呋喃基)丁基，5-(2-呋喃基)戊基，6-(2-呋喃基)己基，2-噻吩基甲基，3-噻吩基甲基，2-(2-噻吩基)乙基，3-(2-噻吩基)丙基，1-甲基-2-(2-噻吩基)丙基，4-(2-噻吩基)丁基，1，1-二甲基-2-(2-噻吩基)乙基，5-(2-噻吩基)戊基，6-(2-噻吩基)己基，3-(3-噻吩基)丙基，6-(3-噻吩基)己基，(5-氯-2-呋喃基)甲基，(4-氯-2-呋喃基)甲基，(3-氯-2-呋喃基)甲基，(4，5-二氯-2-呋喃基)甲基，(3，5-二氯-2-呋喃基)甲基，(3，4，5-三氯-2-呋喃基)甲基，(5-溴-2-呋喃基)甲基，(4-溴-2-呋喃基)甲基，(3-溴-2-呋喃基)甲基，(4，5-二溴-2-呋喃基)甲基，(2，5-二溴-3-呋喃基)甲基，(3，4，5-三溴-2-呋喃基)甲基，(5-氟-2-呋喃基)甲基，(3-氟-2-呋喃基)甲基，4，5-二氟-2-呋喃基)甲基，(4-碘-2-呋喃基)甲基，(5-碘-3-呋喃基)甲基，(3，4，5-三碘-2-呋喃基)甲基，2-(4-氯-2-呋喃基)乙基，3-(3-溴-2-呋喃基)丙基，1-甲基-2-(5-氟-2-呋喃基)丙基，5-(4，5-二氯-2-呋喃基)戊基，6-(5-氯-3-呋喃基)己基，(5-甲基-2-呋喃基)甲基，(4-乙基-2-呋喃基)甲基，(3-丙基-2-呋喃基)甲基，(2-丁基-3-呋喃基)甲基，(5-叔丁基-2-呋喃基)甲基，(4-戊基-2-呋喃基)甲基，(5-己基-3-呋喃基)甲基，(3，5-二甲基-2-呋喃基)甲基，(3，4，5-三甲基-2-呋喃基)甲基，2-(5-甲基-2-呋喃基)乙基，3-(3-乙基-2-呋喃基)丙基，1，1-二甲基-2-(4，5-二甲基-2-呋喃基)乙基，4-(4-乙基-2-呋喃基)丁基，5-(5-丙基-2-呋喃基)戊基，6-(5-甲基-3-呋喃基)己基，(5-羧基-2-呋喃基)甲基，(5-羧基-3-呋喃基)甲基，(5-氯-2-噻吩基)甲基，(4-氯-2-噻吩基)甲基，(3-氯-2-噻吩基)甲基，(4，5-二氯-2-噻吩基)甲基，(3，4-二氯-2-噻吩基)甲基，(3，4，5-三氯-2-噻吩基)甲基，(5-溴-2-噻吩基)甲基，(4-溴-2-噻吩基)甲基，(3-溴-2-噻吩基)甲基，(3，5-二溴-2-噻吩基)甲基，(4，5-二溴-2-噻吩基)甲基，(3，4，5-三溴-2-噻吩基)甲基，(5-氟-3-噻吩基)甲基，(4-氟-2-噻吩基)甲基，(3，5-二氟-2-噻吩基)甲基，(5-碘-3-噻吩基)甲基，(3-碘-3-噻吩基)甲基，2-(4，5-二碘-2-噻吩基)乙基，3-(3-溴-2-噻吩基)丙基，1，1-二甲基-2-(4-氯-2-噻吩基)乙基，4-(5-氯-3-噻吩基)丁基，5-(4，5-二溴-2-噻吩基)戊基，6-(5-溴-2-噻吩基)己基，(5-甲基-2-噻吩基)甲基，(4-乙基-2-噻吩基)甲基，(5-丙基-2-噻吩基)甲基，(3-丁基-2-噻吩基)甲基，(5-叔丁基-2-噻吩基)甲基，(4-戊基-2-噻吩基)甲基，(5-己基-3-噻吩基)甲基，(3，5-二甲基-2-噻吩基)甲基，(4，5-二乙基-2-噻吩基)甲基，(3，4，5-三甲基-2-噻吩基)甲基，2-(5-乙基-2-噻吩基)乙基，3-(3-甲基-2-噻吩基)丙基，1，1-二甲基-2-(5-乙基-2-噻吩基)乙基，4-(3，5-二甲基-2-噻吩基)丁基，5-(5-乙基-2-噻吩基)戊基，6-(5-甲基-3-噻吩基)己基，(5-羧基-2-噻吩基)甲基，(5-羧基-3-噻吩基)甲基，等等。
低級烷氧基羰基的例子是其中烷氧基部分有1-6個碳原子的烷氧基羰基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧基羰基，正丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，己氧基羰基等等。
苯基-低級烷氧基羰基的例子是其中烷氧基部分有1至6個碳原子的苯基烷氧基羰基，例如芐氧基羰基，2-苯基乙氧基羰基，3-苯基丙氧基羰基，1，1-二甲基-2-苯基乙氧基羰基，4-苯基丁氧基羰基，2-苯基戊氧基羰基，6-苯基己氧基羰基等等。
低級烷硫基的例子是C1-C6的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、己硫基等等。
在苯環上具有羥基或苯基-低級烷氧基作為取代基的苯基的例子是在苯環上具有羥基或苯基C1-C6烷氧基作為取代基的苯基，例如2-羥基苯基，3-羥基苯基，4-羥基苯基，2-芐氧基苯基，3-芐氧基苯基，4-芐氧基苯基，2-(2-苯基乙氧基)苯基，3-(3-苯基丙氧基)苯基，4-(1，1-二甲基-2-苯基乙氧基)苯基，2-(4-苯基丁氧基)苯基，3-(5-苯基戊氧基)苯基，4-(6-苯基己氧基)苯基，4-(2-甲基-3-苯基丁氧基)苯基等等。
低級鏈烷酰基的例子是C1-C6的鏈烷酰基例如甲酰基、乙酰基、丙酰基，丁酰基，2-甲基丙酰基，戊酰基，3-甲基戊酰基，己酰基等等。
可以任意具有低級烷氧基羰基的吡咯烷基羰基的例子是可以任意具有(C1-C6烷氧基)羰基的吡咯烷基羰基，例如1-吡咯烷基羰基，2-吡咯烷基羰基，3-吡咯烷基羰基，(1-甲氧基羰基-2-吡咯烷基)羰基，(1-乙氧基羰基-3-吡咯烷基)羰基，(1-異丙氧基羰基-2-吡咯烷基)羰基，(2-正丁氧基羰基-3-吡咯烷基)羰基，(1-叔丁氧基羰基-2-吡咯烷基)羰基，(3-戊氧基羰基-2-吡咯烷基)羰基，(1-己氧基羰基-2-吡咯烷基)羰基，(3-甲氧基羰基-1-吡咯烷基)羰基等等。
低級亞烷基的例子是C1-C6亞烷基，例如亞甲基，1，2-亞乙基，1，3-亞丙基，1-甲基亞乙基，四亞甲基，2-甲基亞丙基，五亞甲基，六甲亞甲基等等。
優選的一組化合物是式(1)的那些化合物，式中R1和R2之一，特別是R1，是在噻吩環上可以任意具有1到3個取代基的噻吩基-低級烷基，所說的取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基，特別是在噻吩環上有1至3個鹵原子的噻吩基-低級烷基。在這種情況下，優選的是R2或是(a)有1或2個式-NR3R4(式中R3和R4各自表示氫原子或低級烷基)的低級鏈烷酰基或吡咯烷基羰基，尤其是有一個-NH2基的低級鏈烷酰基，或是(b)有1或2個羧基的低級鏈烷酰基。
另一類優選的化合物是式(1)的那些化合物，式中R1是在呋喃環上可以有1到3個取代基的呋喃基-低級烷基，所說的取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基，特別是在呋喃環上有1至3個鹵原子的呋喃基-低級烷基。在這種情況下，優選的是R2有一個-NH2基的低級鏈烷酰基。
根據本發明的式(1)化合物可以用下面反應圖解1或2所示的方法制備。
〔反應圖解1〕
在上面的化學式中，R1和R2的定義同上，R1a和R2a之一是氫原子而另一個是在呋喃或噻吩環上可以任意具有1到3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基-低級烷基，所說的取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基。
根據上述反應，本發明的式(1)化合物(下文稱作“化合物(1)”)可以通過酰化式(2)化合物(下文稱作“化合物(2)”)的自由羥基來制備。通過上述酰化作用引入的酰基包括(Ⅰ)有1到2個取代基的低級鏈烷酰基，所說的取代基選自-NR3R4基(R3和R4分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基)、羧基、低級烷硫基、在苯環上有羥基或苯基-低級烷氧基作為取代基的苯基和苯基-低級烷氧基羰基，或(Ⅱ)可任意具有低級烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。酰化反應可以用任何常用的酰化方法完成，例如酸酐法，混合酸酐法，N，N′-二環己基碳化二亞胺法(DCC方法)，酰基鹵法，等等。
(A)酸酐法是通過使化合物(2)與酸酐在適當溶劑中的反應來實施的。這個方法使用對應于將要引入的酰基的酸的酐作為酸酐。當酰基是具有羧基的低級鏈烷酰基時，優先使用下式表示的內酸酐
其中B是低級亞烷基。
每摩爾化合物(2)至少用約1摩爾的酸酐，優選使用約1摩爾到約4摩爾。所用的溶劑是，例如，惰性溶劑，包括鹵代烴象二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等等，醚象二噁烷、四氫呋喃、二乙醚等等，酮象丙酮、甲基乙基酮等等，乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、吡啶，等等。這些溶劑最好是無水的。反應通常在約0℃到100℃，較好在約室溫到約60℃的溫度下進行，且在約20分鐘到約3小時內完成。所說的反應最好在堿性化合物存在下進行。所用的堿性化合物的例子是有機堿化合物例如吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺以及類似的叔胺等和無機堿化合物例如碳酸鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鉀等。
(B)混合酸酐法，除了反應溫度一般是在約-30℃到60℃，優選的是-15℃到0℃外，可以在與上述酸酐法相同的反應條件下進行。可作混合酸酐使用的化合物通過對應于將要引入的酰基的羧酸化合物與其它酰基鹵化物反應來制備，優選的酰基鹵化物是異丁氧基羰基鹵化物，乙氧基羰基鹵化物或類似的低級烷氧基羰基鹵化物，2，4，6-三異丙基苯磺酰基鹵化物等等。
(C)DCC方法是通過在有脫水劑的存在下在適當溶劑中用對應于將要引入的酰基的酸化合物與化合物(2)反應來實施的。每摩爾化合物(2)使用至少約1摩爾，優選約1至4摩爾，酸化合物。所用溶劑的例子是惰性溶劑，包括鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等，醚例如二噁烷、四氫呋喃、二乙醚等，酮例如丙酮、甲基乙基酮等，乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺，二甲基亞砜等，且這些溶劑優選的是無水的。反應在約0℃到室溫下進行，在約20分鐘到約30小時內完成。反應中所用的脫水劑的例子是二環己基碳化二亞胺，1-乙基-3-(3-二甲氨基-丙基)碳化二亞胺，1-環己基-3-(2-嗎啉代乙基)碳化二亞胺，等等。
(D)酰基鹵方法是在有酸清除劑存在下在適當溶劑中通過用有將要引入的酰基的酰基鹵與化合物(2)反應來完成。酰基鹵中鹵原子的例子有氟、氯、溴、碘等。每摩爾化合物(2)使用約1摩爾的酰基鹵。可用的溶劑與上述酸酐法中所用的惰性溶劑相同。反應通常在約-10℃到100℃，較好約0℃至室溫，下進行，在約2分鐘到約3小時內完成。所用的酸清除劑包括例如在酸酐法中所用的相同的堿化合物。
當在上述反應圖解1的方法中將要引入的酰基是具有能參加反應的氮原子(例如氨基(-NH2)或亞氨基(＞NH))，羥基或羧基的基團時，用具有這樣的用合適的保護基保護了的氮原子、羥基或羧基的化合物完成酰化反應是所期望的，然后從這樣得到的化合物中通過反應除去保護基。氮原子保護基的例子是低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基。苯基-低級烷基可用作羥基或羧基的保護基。苯基-低級烷基的例子是烷基部分有1至6個碳原子的苯基-烷基，例如芐基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-甲基-3-苯基丁基、4-苯基丁基、5-苯基戊基、6-苯基己基，等。
除去保護基的反應用在這種反應中常用的合適方法完成，例如，一般在溶劑中使用適量的酸。所用酸的例子是無機酸例如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硫酸、高氯酸等，有機酸包括低級鏈烷酸例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、氯乙酸、丙酸等，苯甲酸，有機磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸等。所用溶劑的例子是一般的惰性溶劑包括水;低級醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等;酮例如丙酮、甲基乙基酮等;醚例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等;酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;芳烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等;低級鏈烷酸例如乙酸、丙酸等;二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺等;它們的混合物;等。反應溫度并沒有特別限定，但可以在很寬的范圍內合適地確定。通常在約0℃到100℃，優選在室溫到約80℃。反應在約3分鐘到約20小時時間內完成。所用酸的量通常為2當量到過量，最好是過量。
當保護基是芐氧基羰基或芐基時，保護基也可以用催化還原方法除去。這個方法可以在有催化劑情況下在適當溶劑中通過氫化完成，所說的催化劑有鈀-碳、鈀-黑、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇、氧化鉑、阮內鎳等等。對催化劑的量并沒有特別限定但通常是初始化合物的約1%到約10%(重量)。所用溶劑的例子是醚例如四氫呋喃、二噁烷等;醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等;酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;水;乙酸;二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺等;它們的混合物;等等。
當反應溶液含有無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、高氯酸等或有機酸例如乙酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、甲磺酸、對-甲苯磺酸等時，可以得到化合物(1)的相應的鹽。
除去低級烷氧羰基的反應(除去保護基反應)也可以根據在已知出版物(化學學會志，化學通訊495(1979))中描述的方法進行，即使碘代三甲基硅烷在適當溶劑中反應。所用溶劑的實例是惰性溶劑例如氯仿、二氯甲烷和類似的鹵代烴，二噁烷、四氫呋喃和類似的醚，苯、甲苯和類似的芳烴，二甲基甲酰胺，乙腈等。反應通常在約-20℃到約50℃，最好是在約0℃到室溫，溫度下進行，且在5分鐘到約10小時的時間內完成。每摩爾被護反應劑通常使用約1.0摩爾，最好是使用約1.0到1.2摩爾，碘代三甲基硅烷。
〔反應圖解-2〕
在上述化學式中，X是鹵原子，R是呋喃或噻吩環上可以有1到3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基，鹵原子和低級烷基，R1b和R2b中的一個是氫原子而另一個是(Ⅰ)有1到2個取代基的低級鏈烷酰基，所說取代基選自-NR3R4基(R3和R4分別表示氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基)、羧基、低級烷硫基、在苯環上有一個羥基或苯基-低級烷氧基作為取代基的苯基和苯基-低級烷氧基羰基，或(Ⅱ)可以任意含有低級烷氧基羰基的吡咯烷基羰基，并且R1和R2定義同上。
在上述反應中，在式(3)化合物(下文稱為“化合物(3)”)和式(4)化合物(下文稱為“化合物(4)”)之間的反應，即將R基引入的反應，可以在一般脫鹵化氫反應的條件下完成。通常的脫鹵化氫反應劑可以是任何一般用于此類反應的堿化合物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、鈉、鉀和類似的堿金屬、氫化鈉、氫化鉀和類似的堿金屬氫化物，等等。
上述反應可以在有溶劑或沒有溶劑的情況下進行。使用的溶劑可以是任何常用的惰性溶劑。在這些溶劑中，最好是使用四氫呋喃，二噁烷和類似的醚，苯、甲苯、二甲苯、氯苯和類似的芳烴，丙酮、甲基乙基酮和類似的酮，乙腈、丙腈和類似的腈，二甲基亞砜，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，等等。
化合物(3)和化合物(4)的使用量并沒有特別限制，可以在很寬的范圍內合適地確定。每摩爾化合物(3)通常至少使用約1摩爾，優選約1到約5摩爾，化合物(4)。反應溫度也沒有特別限制，可以選自很寬的范圍。一般約為0℃到100℃，優選是在室溫到約80℃。反應通常在約30分鐘到64小時，優選在約1小時到約5小時內完成。
當在反應圖解-2方法中由R1b和R2b表示的基是能參與反應的氮原子、羥基或羧基時，最好是使用具有被護的氮原子、羥基或羧基的化合物進行脫鹵化氫反應，所說的保護基與反應圖解-1中定義的保護基一樣，隨后再進行除去保護基的反應。
用上述反應圖解-1所述的相同方法進行除去保護基的反應。
在反應圖解-1或-2中得到的本發明的化合物(1)中，具有能參與反應的氮原子，羥基或羧基的化合物可以轉化為具有用保護基保護了的基團的本發明的化合物，例如，可以用將在下文中描述的引入保護基的一般反應來完成。
在反應圖解-1或-2中用作起始化合物的化合物(2)或(3)是新的且可以，例如，用將要在下面反應圖解-3或-4中說明的方法制備。
〔反應圖解-3〕
在上面的化學式中，R1a、R2a和X的定義同上，R1c和R2c之一是氫原子而另一個是羥基的保護基或氫原子，Ra是在呋喃或噻吩環上可以任意含有1到3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩-低級烷基，所說取代基選自低級烷氧基羰基、鹵原子和低級烷基。
在糖部分的3′-或5′-位上保護羥基的保護基包括如下基團(A)用下式表示的三芳基取代的甲基
其中Ar是芳基。式(A)的基的例子是用三個芳基取代的甲基，例如可以任意含有鹵原子、硝基、低級烷基或低級烷氧基作為取代基的苯基。
(B)下式表示的環醚殘基
其中R1是氫原子或低級烷基且n是2或3。這個基的例子是2-四氫呋喃基，2-四氫吡喃基，等。
(C)三-低級烷基甲硅烷基例如三甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，等。
(D)芐基。
具有上面舉例說明的任何保護基的式(5)的化合物(下文稱為“化合物(5)”)，例如可以通過R1c和R2c都是氫原子的相應化合物與引入保護基的合適反應劑反應來制備。
可用作引入保護基的反應劑是可產生式(A)保護基的三芳基-取代的甲基鹵化物;可產生式(B′)保護基的不飽和環醚，(B′)用下式表示
其中R1和n的定義同式(B);可產生(D)條下保護基的三低級烷基甲硅烷基鹵化物和芐基鹵化物。
使用任何上述鹵化物引入保護基的反應可用上面反應圖解-2中所示的相同的脫鹵化氫反應的方法來完成。所用的鹵化物的量是每摩爾初始化合物用約1到約2摩爾，優先選用1到約1.5摩爾。反應在約-30℃到約80℃下完成。
使用式(B′)的不飽和環醚引入保護基的反應可以，例如，在有酸催化劑的情況下，在對質子惰性的溶劑(例如四氫呋喃、二噁烷、乙腈等)中實施。使用的酸催化劑的例子是氫溴酸、氫氯酸和類似的氫鹵酸、氯化鋁、氟化硼、氯化鋅和類似的路易斯酸，等等。反應是這樣完成的每摩爾初始物質使用約1到約1.5摩爾的反應劑，溫度為約-30℃到約60℃，時間約2小時到約5小時。
在反應圖解-3中，本發明的初始化合物(2)可以使化合物(5)與鹵化物(4a)反應引入Ra基來制備，如果需要的話，隨后通過反應除去3′-或5′-位置上的保護基。
引入Ra基的反應在與反應圖解-2所述相同條件下進行。
當上述反應得到的化合物在3′-或5′-位上有保護基時，通過隨后的除去保護基的反應得到期望的化合物(2)。除去保護基的反應通常使用適量常規酸解催化劑在溶劑中完成。適當催化劑例子是無機酸例如鹽酸、硫酸、高氯酸等，低鏈烷酸例如甲酸、乙酸、丙酸等;有機酸例如苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸及類似的有機磺酸，等等。所用溶劑的例子是常用的惰性溶劑包括水;低級醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等;酮例如丙酮、甲基乙基酮等;醚例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等;芳烴例如苯、甲苯、二甲苯、氯苯等;低級鏈烷酸例如乙酸、丙酸等;二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺等;它們的混合物;等等。反應溫度并沒有特別限制，可以在很寬的范圍內合適地確定，通常約0℃到約100℃，優先選用約室溫到約80℃。反應在約3分鐘到約20小時內完成。所用酸的量是催化量到過量，最好是過量。當保護基是芐基時，芐基也可以用通常的催化還原方法除去。所用的催化劑包括例如，氧化鉑、鈀-碳、鈀-黑、鈀-硫酸鋇、鈀-碳酸鋇、阮內鎳;等等。催化還原方法可以在這樣的催化劑存在下通過氫化來實施。所用催化劑的量并沒有特別限制，但通常是約5%到約15%(基于初始化合物的重量)。使用的溶劑是例如常用的惰性溶劑，包括低級醇例如甲醇、乙醇、異丙醇等;醚例如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷等;酯例如乙酸甲酯、乙酸乙酯等;低級鏈烷酸例如乙酸、丙酸等;二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等;它們的混合物;等等。
當反應是在反應圖解-3中的脫酯化條件下實施時，Ra基中具有低級烷氧基羰基的基通過酯基的脫酯化可以轉化成相應的羧基。
在化合物(2)中，Ra基含有低級烷氧基羰基的化合物可以用有效的脫酯化轉化成具有相應羧基的化合物。
上述脫酯化反應是在這樣的條件下完成的，即在適當溶劑中有水解催化劑的情況下，溫度為室溫到100℃且時間為30分鐘到6小時，所說的溶劑有二噁烷、四氫呋喃或類似的醚、甲醇、乙醇或類似的低級醇，水等等。用作水解催化劑的例子是堿化合物例如氫氧化鈉、氫氧化鉀和類似的金屬氫氧化物、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉和類似的堿金屬碳酸鹽。
〔反應圖解-4〕
在上式中，R1b、R2b、R1c和R2c定義同上。
在反應圖解-4中式(5)的化合物(下文稱為“化合物(5)”)的酰化反應可以用反應圖解-1中化合物(2)的酰化反應的相同方法進行。化合物(5)的酰化反應最好是在如下條件下實施，即每摩爾化合物(5)使用將要引入的酰基的相應的酸酐約1摩爾到約1.5摩爾;使用在反應圖解-1中的相同惰性溶劑;且在約-30℃到約80℃的溫度范圍內;反應時間為約1到6小時。
當將要引入的酰基具有能參加反應的氮原子、羥基或羧基時，期望在酰化前用上面反應圖解-1中詳述的相同方法保護氮原子、羥基或羧基。
當這樣得到的化合物在3′-或5′-位上有羥基的保護基時，可以用一般方法進行除保護基的反應制備期望的化合物(3)。除去羥基-保護基的反應可以選擇地完成或使用前面除去氮保護基的反應中使用的弱酸性催化劑，或使用氫化方法。
在式(1)的2′-脫氧-5-氟尿苷衍生物中，具有堿性基的化合物通過使藥物上可接受的酸與該化合物反應可以容易地轉化成酸加成鹽。所用的酸的例子有無機酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、氫溴酸、硝酸等和有機酸例如草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、4-甲苯苯磺酸、甲磺酸等。
在式(1)的2′-脫氧-5-氟尿苷衍生物中，具有酸性基的化合物可以通過用藥物上可接受的堿化合物與該化合物作用容易地轉化為該化合物的鹽。堿化合物的例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、碳酸鈉、碳酸氫鉀等等。
在每一步驟中制備的最終化合物和這樣得到的本發明化合物可以用通常的方法從反應產物中分離，隨后進行提純。使用的分離方法和提純方法包括用溶劑萃取、再沉淀方法、重結晶方法、柱色譜法、制薄層色譜法、離子交換柱色譜法、凝膠色譜法、親合色譜法等。
本發明的化合物包括所有可能存在的旋光異構體和立體異構體。
這樣得到的本發明的所有化合物及其鹽具有顯著的抗癌效果和低毒性。例如，并沒有觀察到減少體重的副作用。因而，本發明的化合物是治療人類和動物腫瘤的非常有用的抗腫瘤劑。尤其，本發明化合物具有優良的特性，包括(1)在水中的高的溶解度，(2)良好的吸收性，(3)長效性，(4)高穩定性，(5)大大降低的胃腸的毒性，因此免除腹瀉、嘔吐和胃腸出血，和(6)在產生期望的抗腫瘤效果的有效劑量和產生副作用(例如由于毒性引起的副作用)的劑量之間有很大的差別，從而使本發明的化合物有良好的治療指數，安全性，等等。由此本發明的化合物可以以注射溶液、口服給藥制劑、栓劑等劑量形式給患者投藥從而獲得極好的藥理效果。
本發明的期望產物可以用一般藥物上可接受的組合物的形式使用，所說的組合物可以使用稀釋劑或賦形劑例如填料、填充物、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、表面活性劑、潤滑劑等來制備。本發明的這些藥物組合物的給藥單位形式是可以變化和選擇的，以滿足各種治療目的。該藥物組合物的具體形式包括片劑、丸劑、粉劑、液體、懸浮液、乳劑、粒劑、膠囊劑、栓劑、注射液(液體、懸浮液等等)、軟膏劑等等。
在制成片劑形狀時，可以廣泛地應用在本領域中熟知的那些載體，例如，可以例舉賦形劑如乳糖、精制糖、氯化鈉、葡萄糖、脲、淀粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、硅酸等等;粘合劑如水、乙醇、丙醇、普通糖漿、葡萄糖溶液、淀粉溶液、凝膠溶液、羧甲基纖維素、紫膠片、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯烷酮等等;崩解劑如干淀粉、藻酸鈉、粉狀瓊脂、昆布多糖粉、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸單酸甘油酯、淀粉、乳糖等等;崩解抑制劑例如精制糖、硬脂精、可可脂、氫化油等等;吸收劑例如季銨堿、十二烷基硫酸鈉等等;濕潤劑例如甘油、淀粉等等;吸附劑例如淀粉、乳糖、高嶺土、皂粘土、膠體硅酸等等;和潤滑劑例如精制滑石粉、硬脂酸鹽、硼酸粉、聚乙二醇等等。如果需要的話，片劑可以用常用包衣包復，例如包糖片劑、包明膠膜片劑、包有腸溶衣的片劑、包膜片劑、或雙層片劑、多層片劑等等。為了制成丸劑形狀，可以廣泛地應用在本領域中熟知的那些載體，例如，賦形劑如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石粉等等;粘合劑如粉狀阿拉伯樹膠、粉狀黃蓍膠、明膠、乙醇等等;崩解劑例如昆布多糖粉(Laminarin)，瓊脂等等。為了制成栓劑形狀，可以廣泛地應用在本領域中熟知的那些載體，例如，聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇的酯、明膠、半合成的甘油酯等等。用常用的方法將本發明化合物與上述各種載體混合，且將混合物包在硬明膠膠囊、軟明膠膠囊等等中制備膠囊。在制備注射液的情況下，將制備的溶液，乳液和懸浮液進行滅菌，并且它們最好對血液是等滲的。為了制成溶液、乳液和懸浮液的形式，可以廣泛地應用在本領域中熟知的那些稀釋劑，例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、乙氧基異十八烷醇、聚氧基化的異十八烷醇、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯等等。在制備等滲溶液的情況中，可以將足夠量的氯化鈉、葡萄糖或甘油加入以制成對血液等滲的溶液。注射制劑的藥物組合物如果需要的話可以進一步地含有常用的加溶劑、緩沖溶液、緩和劑等等。為了制成糊劑形式，可以使用乳油和凝膠、稀釋劑例如白凡士林、石蠟、甘油、纖維素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、膨潤土等等。
本發明的藥物組合物也可以含有著色劑、保存劑、香料、調味劑、甜味劑等等，如果需要的話，還可以含有其它的藥物。
根據本發明，在藥物組合物中作為活性組分的化合物的含量并沒有特別限制，并且可以在很寬的范圍內選擇，一般可以使用1～70%(重量)。
上述藥物組合物的給藥方法并沒有特別限定，可以根據各自的給藥形式通過適當方法給藥，取決于年令、性別、其它條件和患者的癥狀等等。例如，片劑、丸劑、液體、懸浮液、乳劑、粒劑和膠囊可用于口服給藥;注射液可單獨地或與一般的可注射輸液(例如葡萄糖溶液和氨基酸溶液)配成混合物進行靜脈內注射給藥;如果需要的話，注射液可以單獨地肌內、皮內、皮下或腹膜內注射給藥;可以通過直腸進行栓劑給藥。
本發明期望的產品的劑量根據給藥方法、年令、性別和其它條件，患者癥狀的情況可以適當的選擇，一般地，本發明的藥物組合物的給藥量是約0.5到20毫克/千克體重/天，以本發明化合物(活性組分)計算，用作一次劑量或2到4次均分劑量。
下面的參照例、實施例、藥理學試驗和制備例將對本發明作更詳細地說明。
關于參照例和實施例中的核磁共振波譜數據，在符號“C”或“N”的右邊腳注的數字表示化合物中的位置。例如，術語“C6-H”表示鍵連在6-位碳原子上的氫，同樣，術語C3′，4′，5′-H表示鍵連在3′、4′、5′-位碳原子上的氫。
參照例12′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷的制備向1.00克2′-脫氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在30毫升二噁烷中的溶液添加0.35克細粉狀的氫氧化鉀和0.29克的糠基氯，混合物在80℃下攪拌2小時。蒸發掉溶劑，殘余物溶于30毫升的乙酸乙酯，溶液用水洗滌、干燥并濃縮。殘余物溶于15毫升80%的乙酸，溶液在80℃靜置2小時，蒸去溶劑，殘余物溶于30毫升乙酸乙酯，該溶液用水洗滌、干燥并濃縮。殘余物用氯仿處理，過濾不溶物并用乙醇重結晶，由此得到0.37克2′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷。
產率55%
熔點186-188℃NMR(DMSO-d6)δ11.82(1H，bs，NH)，8.19(1H，d，J＝6Hz，C6-H)，7.65-7.63(1H，m，呋喃環的C5-H)，6.60-6.40(2H，m，呋喃環的C3，4-H)，6.09(1H，t，J＝7Hz，C1′-H)，5.22(1H，bs，C5′-OH)4.49(2H，S，
)4.21-4.12(1H，m，C3′-H)，4.01-3.92(1H，m，C4′-H)，3.64-3.55(2H，m，C5′-H)，2.25-2.11(2H，m，C2′-H)參照例2-13用適當的起始原料，按照參照例1的一般方法制備具有下面結構式并列于下面表ⅠA的化合物。
下面的表ⅠA列出了這樣獲得的產物的結構、產率以及熔點或其形態，下面的表ⅠB列出了它們的核磁共振波譜數據。
實施例15′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷和3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物的制備向11.70克N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙酸在200毫升乙腈中的溶液加入8.27克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌3小時。
反應混合物在減壓下濃縮，將這樣形成的酐溶于200毫升吡啶，并向其中加入6.28克3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷，然后在室溫下反應三天。蒸出溶劑，殘余物在乙酸乙酯和水之間分配，有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥并濃縮。將殘余物置于硅膠柱上，用氯仿洗脫提純，得到7.24克5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙酰基〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷。
C21H25CIFN3O8S·H2O的元素分析計算值C，45.70%;H，4.93%;N，7.61%實測值C，46.01%;H，5.13%;N，7.68%NMR(DMSO-d6)δ11.85(1H，bs，N3-H)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.20(1H，t，J＝6Hz，CONH)，6.99(2H，bs，
)，6.18-6.03(1H，m，C1′-H)，4.66(2H，S，
)，4.24-4.14(4H，m，C3′，4′，5′-H)，
3.71(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.34-2.22(2H，m，C2′-H)，1.34(9H，S，CH3×3)然后，將如此得到的產物溶于20毫升4N鹽酸-二噁烷中，該溶液在室溫下攪拌1小時。
將反應混合物減壓濃縮，殘余物置于硅膠柱上，用8%甲醇-氯仿洗脫提純，得到3.77克3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物。
產率48%形式吸濕粉末C16H17ClFN3O6S·HCl·5/2H2O的元素分析計算值C，37.29%;H，4.50%;N，8.15%實測值C，37.37%;H，4.68%;N，8.06%NMR(DMSO-d6)δ9.27(3H，bs，NH2，HCl)，8.01(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.00(2H，S，
)，6.18-6.04(1H，m，C1′-H)，4.68(2H，S，
)，4.38-4.05(4H，m，C3′，4′，5′-H)3.81(2H，S，CH2CO)，2.47-2.26(2H，m，C2′-H)實施例2用適當的起始原料，按照實施例1的一般方法，制備具有下面結構式并列于下面表2的化合物。
表2列出了所得產物的結構、產率、形態和核磁共振波譜數據。
實施例35′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟-3′-O-(2-噻吩甲基)尿苷和2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基-3′-O-(2-噻吩甲基)尿苷氫氯化物的制備用適當的起始原料，按照實施例1的一般步驟，得到1.04克5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟-3′-O-(2-噻吩甲基)尿苷。
C21H26FN3O8S·1/2H2O的元素分析計算值C，49.60%;H，5.35%;N，8.26%實測值C，49.67%;H，5.66%;N，8.16%NMR(DMSO-d6)δ11.84(1H，bs，N3-H)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.55-7.48(1H，m，
)，
7.28-6.96(3H，m，NH，
)，6.20-6.03(1H，m，C1′-H)，4.72(2H，S，
)，4.23-4.14(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.71(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.34-2.21(2H，m，C2′-H)，1.37(9H，S，CH3×3)將上述產物溶于50毫升無水乙腈，將其置于氮氣氣氛的反應系統中，在冰冷卻下加入0.65毫升碘代三甲基硅烷并反應10分鐘。
然后加入0.34毫升甲醇，混合物靜置1小時，再添加2.08毫升1N鹽酸。
反應混合物減壓濃縮，殘余物置于硅膠柱上，用8%甲醇-氯仿洗脫提純，得到0.21克2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基-3′-O-(2-噻吩甲基)尿苷氫氯化物。
產率23%形態吸濕粉末C16H18FN3O6S·HCl·H2O的元素分析計算值C，42.34%;H，4.66%;N，9.26%實測值C，42.04%;H，5.01%;N，9.43%NMR(DMSO-d6)δ11.50(1H，bs，NH)，8.30(3H，bs，NH2，HCl)，7.97(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.52(1H，dd，J＝1Hz，J＝5Hz，
)，7.09-6.97(2H，m，
)，6.25-6.07(1H，m，C1′-H)，4.74(2H，S，
)，4.39-4.11(4H，m，C3′，4′，5′-H)，
3.84(2H，S，CH2CO)，2.39-2.26(2H，m，C2′-H)實施例43′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟尿苷和3′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物的制備在1.00克3′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷在30毫升吡啶的溶液中加入0.62克N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酸和1.44克三異丙基苯磺酰氯，將該混合物在室溫下攪拌48小時。
將反應混合物減壓濃縮，殘余物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，有機層用1N鹽酸和氯化鈉飽和溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并濃縮。殘余物置于硅膠柱上，用1%甲醇-氯仿洗脫提純，得到1.33克3′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟尿苷。
C21H25BrFN3O8S的元素分析計算值C，43.61%;H，4.36%;N，7.26%實測值C，43.37%;H，4.72%;N，7.06%NMR(DMSO-d6)δ11.85(1H，bd，N3-H)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.27-7.09(2H，m，CONH，
)，6.94(1H，d，J＝4Hz，
)，6.11(1H，t，J＝6Hz，C1′-H)，4.67(2H，S，
)，
4.33-4.14(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.71(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.34-2.22(2H，m，C2′-H)，1.37(9H，S，CH3×3)然后，向如此制得的產物中加入5毫升4N鹽酸-二噁烷，混合物在室溫下靜置15分鐘。濃縮反應混合物，并向所得殘余物中加入50毫升乙醚。過濾所得沉淀并將其置于硅膠柱上，用4%-7%甲醇-氯仿洗脫提純，得到0.73克3′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物。
產率58%形態吸濕粉末C16H17BrFN3O6S·HCl·3/2H2O的元素分析計算值C，35.47%;H，3.91%;N，7.76%實測值C，35.64%;H，4.06%;N，7.66%NMR(DMSO-d6)δ11.70(1H，bs，NH)，9.15(3H，bs，NH2，HCl)，8.01(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.12(1H，d，J＝4Hz，
)，6.90(1H，d，J＝4Hz，
)，6.11(1H，t，J＝6Hz，C1′-H)，4.70(2H，S，
)，4.39-4.06(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.81(2H，S，CH2CO)，2.49-2.26(2H，m，C2′-H)
實施例55′-O-(3-羧基丙酰基)-2′-脫氧-5-氟-3′-O-(2-噻吩甲基)-尿苷的制備向1.24克2′-脫氧-5-氟-3′-O-(2-噻吩甲基)尿苷在30毫升吡啶中的溶液添加1.06克琥珀酸酐，混合物在80℃攪拌過夜。
將反應混合物減壓濃縮，殘余物在氯仿和水之間分配。有機層用無水硫酸鎂干燥，并再一次減壓濃縮。將殘余物置于硅膠柱上，用2%甲醇-氯仿洗脫純化，得到1.44克5′-O-(3-羧基丙酰基)-2′-脫氧-5-氟-3′-O-(2-噻吩甲基)尿苷。
產率90%形態粉末C18H19FN2O8S·1/2H2O的元素分析計算值C，47.89%;H，4.47%;N，6.21%實測值C，47.89%;H，4.69%;N，5.96%NMR(DMSO-d6)δ12.16(1H，bs，COOH)，11.86(1H，bs，NH)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.51(1H，dd，J＝2Hz，J＝5Hz，
)7.11-6.96(2H，m，
)，6.17-6.02(1H，m，C1′-H)，4.72(2H，S，
)，4.20(4H，bs，C3′，4′，5′-H)，2.52(4H，S，-COCH2CH2CO-)，2.35-2.23(2H，m，C2′-H)
實施例6使用合適的起始原料，按照實施例5的一般方法，得到具有下面結構式并列于下面表3的化合物。
下表3列出了所得化合物的結構、產率、形態和核磁共振波譜數據。
實施例75′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酰〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷的制備向2.01克N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酸在50毫升乙腈中的溶液添加1.31克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌2小時。
將反應混合物過濾并濃縮，向殘余物中加入50毫升吡啶和1.00克3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷，混合物在室溫下反應過夜。蒸出溶劑，殘余物溶于30毫升乙酸乙酯，溶液用水洗滌、干燥并濃縮。將殘余物置于硅膠柱上，用氯仿洗脫提純，從而得到0.85克所需的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酰〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷。
產率59%形態吸濕粉末C22H27ClFN3O8S·H2O的元素分析計算值C，46.69%;H，5.16%;N，7.42%實測值C，46.69%;H，5.28%;N，7.60%NMR(DMSO-d6)δ11.83(1H，bs，N3-H)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.03-6.94(2H，m，
)，6.79(1H，bs，NH)，6.20-6.01(1H，m，C1′-H)，4.66(2H，S，
)，4.19(4H，bs，C3′，4′，5′-H)，3.28-3.06(2H，m，NHCH2)，
2.57-2.24(m，與DMSO締合，C2′-H和COCH2)，1.36(9H，S，CH3×3)實施例83′-O-(N-芐氧基羰基氨基乙酰基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-糠基尿苷的制備向2.56克N-芐氧基羰基氨基乙酸在50毫升乙腈中的溶液加入1.52克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌2小時。
過濾并濃縮反應混合物，向殘余物中添加50毫升吡啶和1.00克2′-脫氧-5-氟-5′-O-糠基尿苷，該混合物在室溫下反應1天。蒸出溶劑，殘余物溶于30毫升乙酸乙酯，該溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液洗滌、干燥并濃縮，將生成的殘余物置于硅膠柱上，用1%甲醇-氯仿洗脫提純，從而得到1.20克3′-O-(N-芐氧基羰基氨基乙酰基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-糠基尿苷。
產率76%形態粉末C24H24FN3O9的元素分析計算值C，55.71%;H，4.68%;N，8.12%實測值C，55.83%;H，4.97%;N，8.35%實施例93′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟-5′-O-(2-噻吩甲基)尿苷的制備向2.05克N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酸在50毫升乙腈中的溶液加入1.45克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌3小時。
過濾并濃縮反應混合物，向殘余物中添加50毫升吡啶和1.00克2′-脫氧-5-氟-5′-O-(2-噻吩甲基)尿苷，混合物在室溫下反應1天。蒸出溶劑，殘余物溶于30ml乙酸乙酯溶液，用水洗滌、干燥并濃縮。將生成的殘余物置于硅膠柱上，用1%甲醇-氯仿洗脫提純，從而得到1.17克3′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟-5′-O-(2-噻吩甲基)尿苷。
產率80%形態吸濕粉末C21H26FN3O8S·H2O的元素分析計算值C，48.74%;H，5.45%;N，8.12%實測值C，48.85%;H，5.21%;N，7.93%實施例10-18按照實施例7的一般方法，使用合適的起始物料，制備具有下列結構式并列于下表4中的化合物。
實施例195′-O-β-丙氨酰-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷氫氯化物的制備將10毫升4N鹽酸-二噁烷加入到0.82克實施例7得到的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-β-丙氨酰〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷中，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。
減壓濃縮反應混合物，用熱乙酸乙酯洗滌殘余物，得到0.69g所需的5′-O-β-丙氨酰-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷氫氯化物。
產率95%形態吸濕粉末C17H19ClFN3O6S·HCl·2.5H2O的元素分析計算值C，38.57%;H，4.76%;N，7.94%實測值C，38.56%;H，5.12%;N，7.61%NMR(DMSO-d6)δ11.85(1H，bs，N3-H)，8.24-7.88(4H，m，C6-H，NH2，HCl)，7.05-6.95(2H，m，
)，6.17-6.03(1H，m，C1′-H)，4.67(2H，S，
)，4.35-4.20(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.18-2.97(2H，m，CH2NH2)，2.75(2H，t，J＝6Hz，COCH2)，2.37-2.25(2H，m，C2′-H)
實施例20-23使用適當的起始原料，按照實施例19的一般方法，制備具有下面結構式并列于下面表5的化合物。
實施例242′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基-5′-O-L-酪氨酰尿苷的制備向1.10克實施例14制備的5′-O-(O-芐基-N-芐氧基羰基-L-酪氨酰)-2′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷在50毫升甲醇中的溶液加入0.11克5%鈀-碳，在環境溫度和壓力條件下，將混合物在氫氣流中攪拌2小時，濾出催化劑并減壓蒸出溶劑。殘余物置于硅膠柱上，用5%甲醇-氯仿洗脫提純，從而得到0.13克2′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基-5′-O-L-酪氨酰尿苷。
產率17%形態吸濕粉末C23H24FN3O8·1.5H2O的元素分析計算值C，53.49%;H，5.27%;N，8.14%實測值C，53.86%;H，5.58%;N，7.78%NMR(DMSO-d6)δ7.91(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.65-7.62(1H，m，
)，6.96(2H，d，J＝9Hz，
)，6.64(2H，d，J＝9Hz，
)，6.47-6.39(2H，m，
)，6.16-5.98(1H，m，C1′-H)，5.03(1H，bs，OH)，4.45(2H，S，
)，4.13-3.94(5H，m，C3′，4′，5′-H，COCH)，3.61-3.41(2H，m，NH2)，2.72(2H，d，J＝7Hz，CHCH2)，2.23-2.10(2H，m，C2′-H)實施例25按照實施例24的一般步驟，使用合適的起始原料，制備具有下列結構式，并列于下表6的化合物。
實施例263′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5′-O-〔3-(二乙氨基)丙酰基〕-5-氟尿苷2，4，6-三異丙基苯磺酸酯的制備向1.00克3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷在50毫升吡啶中的溶液加入0.72克N，N-二乙基-β-丙氨酸氫氯化物和1.61克三異丙基苯磺酰氯，將該混合物在室溫下攪拌1天。減壓濃縮反應混合物，殘余物置于硅膠柱上，用2%甲醇-氯仿洗脫提純，從而得到0.97克3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5′-O-〔3-(二乙氨基)丙酰基〕-5-氟尿苷2，4，6-三異丙基苯磺酸酯。
產率46%形態吸濕粉末C21H27ClFN3O6S·C15H23SO3H·H2O的元素分析計算值C，53.62%;H，6.62%;N，5.21%實測值C，53.43%;H，6.51%;N，4.93%NMR(DMSO-d6)δ11.92(1H，d，NH)，8.92(1H，bs，SO3H)，7.95(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.05-6.59(4H，m，
，(CH3)2
)，
6.20-6.02(1H，m，C1′-H)，4.72-4.42(4H，m，
，
2.35-2.21(2H，m，C2′-H)，1.27-1.07(24H，m，CH3×8)實施例275′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷的制備向2.29克N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酸在50毫升乙腈中的溶液加入1.31克1，3-二環己基碳化二亞胺，將該混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時。
過濾并濃縮反應混合物，向殘余物中添加50毫升吡啶和1.00克3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷，混合物在室溫下反應17小時。蒸去溶劑，殘余物溶于30毫升乙酸乙酯，該溶液用水洗滌、干燥并濃縮。將殘余物置于硅膠柱上，用氯仿洗脫提純，從而得到1.21克所需的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-L-脯氨酰基〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷。
產率80%形態吸濕粉末C24H29ClFN3O8S·2H2O的元素分析計算值C，47.25%;H，5.45%;N，6.89%實測值C，46.81%;H，5.06%;N，6.55%IRKBr νC＝0(Cm-1)1750，1718，1665實施例283′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-L-脯氨酰基尿苷氫氯化物的制備在1.21克實施例27中制備的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-L-腈氨酰基〕-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷中添加20毫升4N的鹽酸-二噁烷，該混合物在室溫下攪拌30分鐘。
減壓濃縮反應混合物，用熱乙酸乙酯洗滌殘余物，得到0.88克所需的3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-L-脯氨酰基尿苷氫氯化物。
產率82%形態吸濕粉末C19H21ClFN3O6S·HCl·1.5H2O的元素分析計算值C，42.47%;H，4.69%;N，7.82%實測值C，42.17%;H，5.05%;N，7.64%
NMR(DMSO-d6)δ11.86(1H，bs，N3-H)，9.79(2H，bs，NH，HCl)，7.99(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.05-6.97(2H，m，
)，6.20-6.02(1H，m，C1′-H)，4.69(2H，S，
)，4.46-4.13(5H，m，C3′，4′，5′-H，COCH)，3.26(2H，t，J＝7Hz，CH2NH)，2.37-1.79(6H，m，C2′-H，NHCH2CH2CH2)實施例295′-O-(N-芐氧基羰基氨基乙酰基)-2′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷的制備向1.00克2′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷在50毫升吡啶中的溶液加入1.39克N-芐氧基羰基氨基乙酰氯，該混合物在室溫下反應過夜。
蒸出溶劑，殘余物溶于30毫升乙酸乙酯，該溶液用水洗滌、干燥并濃縮，將殘余物置于硅膠柱上，用1%甲醇-氯仿洗脫提純，得到0.32克(20%)所需的5′-O-(N-芐氧基羰基氨基乙酰基)-2′-脫氧-5-氟-3′-O-糠基尿苷。
形態粉末C24H24FN3O9的元素分析計算值C，55.71%;H，4.68%;N，8.12%實測值C，55.34%;H，5.01%;N，7.98%
NMR(DMSO-d6)δ11.84(1H，bd，N3-H)，7.90(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.72-7.63(2H，m，NH，
)，7.34(5H，S，
)，6.44-6.34(2H，m，
)，6.10-5.95(1H，m，C1′-H)，5.04(2H，S，
)，4.48(2H，S，
)4.27-4.10(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.82(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.30-2.17(2H，m，C2′-H)實施例303′-O-(5-羧基糠基)-2′-脫氧-5-氟尿苷和5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-3′-O-(5-羧基糠基)-2′-脫氧-5-氟尿苷的制備向5.00克2′-脫氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在100毫升二噁烷中的溶液添加5.74克氫氧化鉀細粉和2.67克5-甲氧羰基糠基氯，在80℃下攪拌該混合物2.5小時。濃縮反應混合物，殘余物溶于100毫升水，用1當量鹽酸將反應混合物PH值調至4，然后用乙酸乙酯萃取，將有機層干燥并濃縮。殘余物中加入100毫升80%乙酸，混合物在80℃靜置1小時，蒸出溶劑，用乙酸乙酯和甲醇洗滌殘余物，得到2.53克(67%)3′-O-(5-羧基糠基)-2′-脫氧-5-氟尿苷。
形態吸濕粉末C15H15FN2O8·H2O的元素分析
計算值C，46.40%;H，4.41%;N，7.21%實測值C，46.32%;H，4.56%;N，7.13%NMR(DMSO-d6)δ12.68(1H，bs，COOH)，11.76(1H，bd，NH)，8.18(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.17(1H，d，J＝4Hz，
)，6.62(1H，d，J＝4Hz，
)，6.12-5.98(1H，m，C1′-H)，4.77(1H，bs，C5′-OH)，4.56(2H，S，
)，4.19-4.12(1H，m，C3′-H)，3.99-3.88(1H，m，C4′-H)，3.60(2H，bs，C5′-H)，2.29-2.06(2H，m，C2′-H)接著，向1.19克N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酸在30毫升乙腈中的溶液加入0.84克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌1小時。
過濾并濃縮反應混合物，向殘余物加入30毫升吡啶和0.63克3′-O-(5-羧基糠基)-2′-脫氧-5-氟尿苷，該混合物在室溫下反應2小時，蒸出溶劑，殘余物置于硅膠柱上，用5%甲醇-氯仿洗脫提純，得到0.59克所需的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)-氨基乙酰基〕-3′-O-(5-羧基糠基)-2′-脫氧-5-氟尿苷。
產率66%形態吸濕粉末C22H26FN3O11·H2O的元素分析計算值C，48.44%;H，5.17%;N，7.70%
實測值C，48.03%;H，5.35%;N，7.68%NMR(DMSO-d6)δ11.83(1H，bs，N3-H)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.24-7.14(2H，m，NH，
)，6.62(1H，d，J＝4Hz，
)，6.15-5.98(1H，m，C1′-H)，4.57(2H，S，
)，4.28-4.14(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.72(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.28-2.17(2H，m，C2′-H)，1.37(9H，S，CH3×3)實施例312′-脫氧-5-氟-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷和5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷的制備向5.00克2′-脫氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在100毫升二噁烷中的溶液加入5.74克氫氧化鉀細粉和5.65克2，3，4-三溴-5-氯甲基噻吩，混合物在80℃攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘余物溶于100毫升乙酸乙酯，該溶液用乙酸水溶液洗滌、干燥并濃縮。向殘余物添加100毫升80%乙酸，混合物在80℃下靜置1小時，蒸出溶劑，殘余物置于硅膠柱上，用2%甲醇-氯仿洗脫提純，得到1.07克(18%)所需的2′-脫氧-5-氟-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷。
形態粉末C14H12FN2O5S的元素分析計算值C，29.04%;H，2.09%;N，4.84%實測值C，29.00%;H，2.25%;N，4.38%NMR(DMSO-d6)δ11.81(1H，d，J＝5Hz，NH)，8.18(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，6.16-6.01(1H，m，C1′-H)，5.21(1H，bs，C5′-OH)，4.71(2H，S，
)，4.29-4.24(1H，m，C3′-H)，4.03-4.01(1H，m，C4′-H)，3.62(2H，bs，C5′-H)，2.35-2.25(2H，m，C2′-H)然后，向1.21克N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酸在50毫升乙腈中的溶液加入0.86克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌1小時。過濾并濃縮反應混合物，向殘余物添加50毫升吡啶和1.00克2′-脫氧-5-氟-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷，該混合物在室溫下反應2小時，蒸出溶劑，殘余物溶于50毫升乙酸乙酯，該溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥并蒸出溶劑，生成的殘余物置于硅膠柱上，用1%甲醇-氯仿洗脫提純，得到1.00克(79%)所需的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-5-氟-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷。
形態粉末C21H23Br3FN3O8S的元素分析
計算值C，34.26%;H，3.15%;N，5.71%實測值C，34.41%;H，3.22%;N，5.56%NMR(DMSO-d6)δ11.86(1H，d，J＝5Hz，N3-H)，7.93(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.20(1H，bt，NH)，6.18-6.02(1H，m，C1′-H)，4.72(2H，S，
)，4.27-4.15(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.72(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.40-2.27(2H，m，C2′-H)，1.37(9H，S，CH3×3)上述產物按照與實施例1的同樣的方法在4N鹽酸-二噁烷混合物中進行處理，得到2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷氫氯化物。
形態吸濕粉末產率96%C16H15Br3FN3O6S·HCl·H2O的元素分析計算值C，27.83%;H，2.63%;N，6.08%實測值C，27.51%;H，2.82%;N，5.94%NMR(DMSO-d6)δ11.86(1H，bs，N3-H)，8.41(3H，bs，NH2，HCl)，7.99(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，6.21-6.07(1H，m，C1′-H)，4.73(2H，S，
)，4.42-4.15(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.84(2H，bs，COCH2)，2.54-2.37(m，C2′-H，與DMSO締合)實施例322′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟尿苷、5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟尿苷和2′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物的制備向5.00克2′-脫氧-5-氟-5′-O-三苯甲基尿苷在100毫升二噁烷中的溶液加入2.50克氫氧化鉀細粉和2.50克2，3-二氯-5-氯甲基噻吩，該混合物在80℃下攪拌2小時。濃縮反應混合物，殘余物溶于100毫升乙酸乙酯，該溶液用乙酸水溶液洗滌、干燥并濃縮。向殘余物中添加100毫升80%乙酸，該混合物在80℃靜置1小時，蒸出溶劑。殘余物置于硅膠柱上，用2%甲醇-氯仿洗脫提純，得到3.12克(74%)所需的2′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟尿苷。
熔點147-149℃NMR(DMSO-d6)δ11.81(1H，bd，NH)，8.18(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.12(1H，S，
)，6.18-6.04(1H，m，C1′-H)，5.20(1H，bs，C5′-H)，4.70(2H，S，
)，4.22(1H，bs，C3′-H)，4.01(1H，bs，C4′-H)，3.61(2H，bs，C5′-H)，2.29-2.16(2H，m，C2′-H)
接著，向0.66克N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酸在30毫升乙腈中的溶液加入0.47克1，3-二環己基碳化二亞胺，該混合物在冰冷卻下攪拌2小時，過濾并濃縮反應混合物，向殘余物添加30毫升吡啶和0.36克2′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟尿苷，該混合物在室溫下反應12小時，蒸出溶劑，將殘余物溶于30毫升乙酸乙酯，溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌、用無水硫酸鎂干燥并蒸出溶劑，將生成的殘余物置于硅膠柱上，用1%甲醇-氯仿洗脫提純，得到0.36克(72%)所需的5′-O-〔N-(叔丁氧基羰基)氨基乙酰基〕-2′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟尿苷。
形態粉末NMR(DMSO-d6)δ11.86(1H，bd，N3-H)，7.92(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.29-7.12(2H，m，NH，
)，6.21-6.07(1H，m，C1′-H)，4.67(2H，S，
)，4.31-4.12(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.72(2H，d，J＝6Hz，COCH2)，2.36-2.24(2H，m，C2′-H)，1.37(9H，S，CH3×3)然后，上述產物按照與實施例19同樣的方式在4N鹽酸-二噁烷混合物中進行處理，得到0.28克(96%)所需的2′-脫氧-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物。
形態吸濕粉末NMR(DMSO-d6)δ11.86(1H，bs，N3-H)，8.73(3H，bs，NH2，HCl)，8.03(1H，d，J＝7Hz，C6-H)，7.17(1H，S，
)，6.21-6.08(1H，m，C1′-H)，4.71(2H，S，
)，4.41-4.16(4H，m，C3′，4′，5′-H)，3.83(2H，bs，COCH2)，2.42-2.32(2H，m，C2′-H)藥理學試驗1用生理鹽水稀釋在ICR小鼠腹水中培養的肉瘤-180，再以每只小鼠2×107個細胞的量移植到老鼠背部，移植后24小時，將溶于無菌生理鹽水的試驗化合物施用于小鼠的尾靜脈，每日一次，連續7天。
在移植后的第10天將實心腫瘤從鼠背皮下割下來測量腫瘤重量，測定試驗化合物組的腫瘤重量(T)與對照組的腫瘤重量(C)的比值(T/C)。T/C值為0.5時的50%腫瘤抑制劑量(半數有效量ED50值)可由劑量和比值(T/C)的劑量響應曲線確定。
表7列出了結果。
試驗化合物13′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物試驗化合物23′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物試驗化合物35′-O-D-丙氨酰基-3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟尿苷氫氯化物試驗化合物45′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-3′-O-氨基乙酰基尿苷氫氯化物表7試驗化合物 ED50(毫克/公斤)15253747制備例1實施例1的最終化合物50毫克乳糖97毫克晶體纖維素50毫克硬脂酸鎂3毫克制備具有上述組合物的膠囊(每個200毫克)
制備例2實施例4的最終化合物10毫克乳糖184毫克晶體纖維素100毫克硬脂酸鎂6毫克制備具有以上組合物的膠囊(每個300毫克)。
制備例3實施例6的化合物10毫克乳糖240毫克谷類淀粉340毫克羥基丙基纖維素10毫克制備具有以上組合物的顆粒(每個包裝600毫克)。
制備例4實施例2的化合物10毫克聚乙二醇(Macrogol)300500毫克注射用蒸餾水(適量)制備具有上述組合物的注射溶液(每安瓿5毫升)。
權利要求
1.一種下式的2′-脫氧-5-氟尿苷衍生物或其鹽
其中R1與R2之一是在呋喃或噻吩環上可任意具有1至3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基-低級烷基，所說的取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基；R1與R2中另一個是(I)具有1或2個取代基的低級鏈烷酰基，所說取代基選自-NR3R4(其中R3和R4各代表一個氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基)、羧基、低級烷硫基、在苯環上具有一個羥基或苯基-低級烷氧基作為取代基的苯基、以及苯基-低級烷氧基羰基，或(Ⅱ)可任意具有低級烷氧基羰基的吡咯烷基羰基。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1和R2之一是在噻吩環上可任意具有1至3個取代基的噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基。
3.按照權利要求1的化合物，其中R1是在呋喃環上可任意具有1至3個取代基的呋喃基-低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基。
4.按照權利要求2的化合物，其中R1是在噻吩環上可任意具有1至3個取代基的噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基。
5.按照權利要求2的化合物，其中R2是在噻吩環上可任意具有1至3個取代基的噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基。
6.按照權利要求4的化合物，其中R1是在噻吩環上具有1至3個鹵原子作為取代基的噻吩基-低級烷基。
7.按照權利要求4的化合物，其中R1是在噻吩環上可任意具有1至3個取代基的噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基和低級烷基。
8.按照權利要求6的化合物，其中R2是(Ⅰ)具有1或2個式-NR3R4基(其中R3和R4各代表一個氫原子或低級烷基)的低級鏈烷酰基或(Ⅱ)吡咯烷基羰基。
9.按照權利要求6的化合物，其中R2是具有1至2個羧基的低級鏈烷酰基。
10.按照權利要求8的化合物，其中R2是具有一個-NH2基的低級鏈烷酰基。
11.按照權利要求7的化合物，其中R2是具有一個-NH2基的低級鏈烷酰基。
12.按照權利要求3的化合物，其中R1是在呋喃環上具有1至3個鹵原子作為取代基的呋喃基-低級烷基。
13.按照權利要求12的化合物，其中R2是具有一個-NH2基的低級鏈烷酰基。
14.按照權利要求3的化合物，其中R1是在呋喃環上可任意具有1至3個取代基的呋喃基-低級烷基，所說取代基選自羧基和低級烷基。
15.按照權利要求14的化合物，其中R2是具有一個-NH2基的低級鏈烷酰基。
16.按照權利要求2的化合物，它是3′-O-(5-氯-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰尿苷氫氯化物。
17.按照權利要求2的化合物，它是3′-O-(5-溴-2-噻吩甲基)-2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰尿苷氫氯化物。
18.按照權利要求2的化合物，它是2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰-3′-O-(4，5-二氯-2-噻吩甲基)尿苷氫氯化物。
19.按照權利要求2的化合物，它是2′-脫氧-5-氟-5′-O-氨基乙酰-3′-O-(3，4，5-三溴-2-噻吩甲基)尿苷氫氯化物。
20.一種制備下式化合物或其鹽的方法
其中R1和R2的定義如權利要求1，包括或者(a)酰化下式化合物
其中R1a和R2a之一是氫原子，同時另一個是在呋喃或噻吩環上可任意具有1至3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基，或者(b)
其中R1b和R2b之一是氫原子，而另一個是(Ⅰ)具有1至2個取代基的低級鏈烷酰基，所說取代基選自-NR3R4基(R3和R4各代表一個氫原子、低級烷基、低級烷氧基羰基或苯基-低級烷氧基羰基)、羧基、低級烷硫基、在苯環上具有一個羥基或苯基-低級烷氧基作為取代基的苯基以及苯基-低級烷氧基羰基，或(Ⅱ)可以任意具有一個低級烷氧基羰基的吡咯烷基羰基與式(4)化合物反應，R-X(4)其中X是鹵原子，R是在呋喃或噻吩環上可具有1至3個取代基的呋喃基-低級烷基或噻吩基-低級烷基，所說取代基選自羧基、鹵原子和低級烷基，若需要，將所得的具有堿性基團的式(1)化合物與酸反應，或將所得的具有酸性基團的式(1)化合物與堿反應。
21.一種治療癌癥的藥物組合物包括有效量的權利要求1化合物及其藥理上可接受的載體。
22.治療患者癌癥的方法包括將有效量的權利要求1化合物用于所說的患者。
全文摘要
本發明公開了一種上式抗癌化合物或其鹽。
文檔編號C07H19/06GK1031536SQ8810669
公開日1989年3月8日 申請日期1988年8月12日 優先權日1987年8月12日
發明者藤井節郎, 小島裕, 山本榮仁, 廣橋滿 申請人:大塜制藥株式會社