制備新的取代n-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法

專利名稱：制備新的取代n-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法
在與美國專利順序號403，603相應的歐洲專利0，076，530中，介紹了N-(3-羥基-4-哌啶基)苯甲酰胺衍生物，這類化合物可用作胃腸道系統能動性刺激劑。
本發明化合物與上述化合物的不同之處在于哌啶基部分均由雜環基烷基或雜環基羰基烷基取代基取代，它們具有優越的胃腸道能動性刺激作用，尤其是具有加速胃倒空的能力。
本發明涉及新的哌啶基苯甲酰胺類化合物，及其N-氧化物，藥物上可以接受的酸加成鹽和可能的立體化學導構體，該類化合物的結構可由下式表示
式中R1是氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，氨基C1-6烷基，或者是單-和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基;
R2是氫或C1-6烷基;
R3，R4，R5各自分別是氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，羥基，氰基，硝基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳基羰基氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巰基，三氟甲基，芳基C1-6烷氧基或芳基氧基;
Alk是C1-6亞烷基殘基;
X是O，S，NR6，＞C(＝O)或＞C(＝S);所說R6是氫或C1-6烷基;
Het是含有1至4個雜原子的5元或6元雜環，所說雜原子選自氧，硫，氮，其前提是不能有多于2個氧或硫原子存在，所說5元或6元環任意地與某個6元碳環稠合，并且當所說Het是雙環系統時，它可以任意地由多至6個取代基取代，而所說Het是單環系統時，它可以由多至3個取代基取代，所說取代基選自鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，單-和二(C1-6烷基氨基)，芳基C1-6烷基氨基，氨基羰基，單-和二(C1-6烷基氨基)羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基羰基，兩價殘基＝O和＝S;其前提是(ⅰ)Het以碳原子與X相連，(ⅱ)Het不是由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基;
其中芳基是由1，2，或3個取代基任意取代的苯基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，C1-6烷基和C1-6烷氧基。
顯而易見的是，該Het可以是不飽和的，或部分不飽和，或完全飽和的。如果式(Ⅰ)化合物中的Het是由羥基，巰基或氨基取代的雜環的話，那么在它們的結構中就含有其酮-烯醇互變異構系統或插烯物系物，結果這些化合物就可能以其酮式及其烯醇式存在。
用于前文限定中的術語“鹵素”泛指氟，氯，溴或碘。術語“C1-6烷基”意指含有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烷烴殘基，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1，1-二甲基乙基，丙基，四個丁基異構體，戊基和己基的各種異構體。術語“C1-6亞烷基”意指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。
所說式(Ⅰ)化合物的N-氧化物意指式中有一個或幾個氮原子被氧化成所謂N-氧化物的那些式(Ⅰ)化合物，尤其是那些在哌啶-氮上進行N-氧化的N-氧化物。
前文所提到的酸加成鹽意指式(Ⅰ)化合物可以形成的，具有治療作用的非毒性酸加成鹽。用適宜的酸處理前文所述的堿，可以方便地得到這些鹽。所說適宜的酸包括無機酸，例如，氫鹵酸(如鹽酸，氫溴酸等)，硫酸，硝酸，磷酸等;或者是有機酸，例如，乙酸，丙酸，羥基乙酸，2-羥基丙酸，2-氧丙酸，乙二酸，丙二酸，丁二酸，(Z)-2-丁烯二酸，(E)-2-丁烯二酸，2-尊基丁二酸，2，3-二羥基丁二酸，2-羥基-1，2，3-丙三羧酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，4-甲基苯磺酸環己基氨基磺酸，2-羥基苯甲酸，4-氨基-2-羥基苯甲酸等。
反之，用堿處理也可以將鹽轉化為游離堿。
術語酸加成鹽包括可以形成的式(Ⅰ)化合物的水合物和溶劑化物。這樣的例子有水合物，醇化物等。
式(Ⅰ)化合物在它們的結構中至少有兩個不對稱碳原子(即在哌啶環的3-和4-位)，因此，在上述哌啶環3-和4-位的取代基既有反式也有順式構型。
采用慣用的分離方法，可以從混合物中分離去純凈的式(Ⅰ)化合物的異構體。如果想得到專一性立體異構體，最好采用立體選擇性制備法合成所說化合物。這些方法最好采用對映異構純的起始原料。
更詳細地講，Het是下列情形之一(ⅰ)含有1，2或3個氮原子的任意取代5-或6-元雜環，或者(ⅱ)含有1或2個氮原子的任意取代5-或6-元雜環，該雜環與任意取代的6元碳環稠合，或者(ⅲ)含有1個氮原子和1個硫或氧原子的任意取代的5-或6元雜環，或者(ⅳ)含有1個氮原子和1個硫或氧原子的任意取代的5-或6元雜環，該雜環與任意取代的6元碳環稠合;
當Het是雙環系統(ⅱ)或(ⅳ)時，其中所說Het可以任意地由多至4個取代基取代;而當Het是單環系統(ⅰ)或(ⅲ)時，其中所說Het可以任意地由多至2個取代基取代，所說取代基與前述定義相同。
更詳細地說，Het選自由1個或2個取代基任意取代的吡啶基，所說取代基選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，三氟甲基，C1-6烷氧基，氨基羰基，單-和二(C1-6烷基)氨基羰基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基;由1或2個取代基任意取代的嘧啶基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基;由C1-6烷基或鹵素任意取代的噠嗪基;由1或2個取代基任意取代的吡嗪基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基;由C1-6烷基任意取代的吡咯基;由C1-6烷基任意取代的吡唑基;由C1-6烷基任意取代的咪唑基;由C1-6烷基任意取代的三唑基;由多至2個取代基任意取代的喹啉基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基和三氟甲基;由多至2個取代基任意取代的異喹啉基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基，三氟甲基;由多至2個取代基任意取代的喹喔啉基，所說取代基各自分別選自C1-6烷基，羥基，鹵素，氰基，C1-6烷氧基;由C1-6烷基任意取代的喹唑啉基;由C1-6烷基任意取代的苯并咪唑基;由C1-6烷基任意取代的吲哚基;由多至2個取代基任意取代的5，6，7，8-四氫喹啉基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基;氨基，單和二(C1-6烷基)氨基，三氟甲基;由多至2個取代基任意取代的5，6，7，8-四氫喹喔啉基，所說取代基各自分別選自C1-6烷基，羥基，鹵素，氰基，C1-6烷氧基;由C1-6烷基任意取代的噻唑基;由C1-6烷基任意取代的噁唑基;由C1-6烷基任意取代的苯并噁唑基;由C1-6烷基任意取代的苯并噻唑基。
在上述雜環系統的Het，優選者是任意取代的6元芳環的那些Het，而帶有任意取代的吡啶基者為最佳Het。
本發明式(Ⅰ)化合物的優選情況可根據式中取代基的定義范圍而分為六個擋次，后者的取代依賴于前者，而其優選情況則依次后者優于前者1)式中Het為前文所述的特定的Het。
2)式中R1是氫或C1-6烷基;和/或R2是氫;和/或R3，R4和R5各自分別為氫，鹵素，C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基;和/或X是NR6，O或S。
3)式中在哌啶環的3-和4-位上的取代基為順式構型。
4)式中R3是取代在間位的氯，溴，C1-6烷基氨基磺酰基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基;R4是取代在對位的氨基;R5是取代在鄰位的羥基或C1-4烷氧基。
5)式中X是NR6(其中R6是氫或C1-4烷基)，Het是由多至2個取代基任意取代的吡啶基，所說取代基選自C1-4烷基，氰基，鹵素，三氟甲基;由多至2個取代任意取代的嘧啶基，所說取代基選自羥基，氨基，單-和二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基;由氰基，鹵素，C1-4烷基羰基，C1-4烷基任意取代的吡嗪基;或者是由鹵素任意取代的噠嗪基。
6)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔(3-氰基-2-吡啶基)氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺及其藥物上可以接受的酸加成鹽。
由式(Ⅱ)哌啶將式(Ⅲ)中間體烷基化，可制得式(Ⅰ)化合物。
就(Ⅲ)和(Ⅱ)而言，所述擇的Het-Q2和Q2-應在烷基化反應期間形成Het-X-Alk-殘基。
例如，用式中Q1為式-X-Alk-W殘基，并由式(Ⅲ-a)代表的式(Ⅲ)試劑將式中Q2為氫，并由式(Ⅱ-a)代表的式(Ⅱ)哌啶N-烷基化，可以制得式(Ⅰ)化合物。
在(Ⅲ-a)和(Ⅱ-a)的反應以及在下列反應圖解中所采用的W是適宜的離去基團，例如，鹵素，(最好是氯，溴或碘)或者是磺酰氧基(如甲基磺酰氧基或4-甲基苯磺酰氧基)。
用由式(Ⅲ-b-1)代表的，式中Q1為適宜的離去基團W1的式(Ⅲ)試劑將由式(Ⅱ-b-1)代表的，式中Q2為H-X-Alk-的式(Ⅱ)哌啶烷基化，也可以制得由式(Ⅰ-a)代表的式中X是O，S或NR6(所說X由X1代表)的式(Ⅰ)化合物。
W1是適宜的離去基團，例如，鹵素，(如氯或溴)，磺酰氧基，或C1-6烷氧基或C1-6烷硫基。
另外，用式(Ⅱ-b-2)或(Ⅱ-b-3)哌啶將由式(Ⅲ-b-2)所代表的，式中Q1為-X1-H的式(Ⅲ)試劑烷基化，也可合成式(Ⅰ-a)化合物。
在(Ⅱ-b-3)中，R7代表任意取代的苯基，An-代表適宜的陰離子，例如，鹵酸根，四氟硼酸根，4-甲苯磺酸根，甲磺酸根，4-溴苯磺酸根，及其他陰離子。
(Ⅲ)與(Ⅱ)的烷基化反應可按公知方法進行，例如，在惰性有機溶劑中攪拌反應物。這些溶劑包括芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯等;低級烷醇，如甲醇，乙醇，正丁醇，等;酮，如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如1，4-二噁烷，1，1′-氧代二乙烷(乙醚)，四氫呋喃等;極性非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，硝基苯，1-甲基-2-吡咯烷酮等，或者是兩種或多種上述溶劑的混合物。可以加入適宜的堿以吸收在該反應期間釋放出的酸。適宜的堿包括堿或堿土金屬的碳酸鹽，碳酸氫鹽，氫氧化物，烷氧化物，氫化物，氨化物或氧化物，例如，碳酸鈉，碳酸氫鈉，碳酸鉀，氫氧化鈉，甲醇鈉，氫化鈉，氨基鈉，碳酸鈣，氫氧化鈣，氧化鈣等，或者是有機堿，例如，叔胺，如N，N-二乙基乙胺(三乙胺)，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，4-甲基嗎啉等。
在某些情況下，加入碘代鹽(例如，堿金屬碘化物)是合適的。升高溫度可提高反應速率，在某些情況下，該反應可在反應混合物的回流溫度下進行。
如果(Ⅲ-b-2)是醇或硫醇，按常規方法將(Ⅱ-b-2)轉化成其金屬鹽(最好是鈉鹽)可能有利于反應，例如，(Ⅲ-b-2)與金屬堿(如氫化鈉，氫氧化鈉等)反應，并且在其后與(Ⅱ-b-2)或(Ⅱ-b-3)的反應中使用該金屬鹽。
另外，在無溶劑存在下，加熱并攪拌反應混合物，也可以完成前文所述的(Ⅱ)與(Ⅲ)的烷基化反應。最好將所說的稠合反應用于由(Ⅲ-b-1)和(Ⅱ-b-1)合成(Ⅰ-a)。
通過式(Ⅳ)胺與式(Ⅴ)羧酸或其官能團衍生物(如酰囟，對稱或混合酸酐或活化酯)的酰胺化反應，也可制得式(Ⅰ)化合物，式(Ⅳ)和式(Ⅴ)分別為
所說官能團衍生物可以直接產生，或者按照需要，在其與式(Ⅳ)胺反應前將其分離并進一步純化。按公知方法可制得官能團衍生物，例如，由式(Ⅴ)羧酸和亞硫酰氯，三氯化磷，多磷酸，磷酰氯等反應，或者由式(Ⅴ)羧酸與酰囟(如乙酰氯，氯甲酸乙酯等)反應。或者可以在能形成酰胺的適宜試劑存在下將式(Ⅳ)和式(Ⅴ)中間體偶聯，所說試劑的例子有二環己基碳化亞胺，碘代2-氯-1-甲基吡啶鎓鹽或其他類似的試劑。
在適宜的反應惰性溶劑中攪拌所說反應物可以方便地進行該酰胺化反應，上述溶劑包括鹵代烴，例如，二氯甲烷，三氯甲烷(氯仿)等，芳香烴，例如，甲苯等，醚，例如，乙醚，四氫呋喃等或極性非質子傳遞溶劑，例如，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。最好加入適宜的堿，例如叔胺(如三乙胺)。最好通過下述公知的方法除去在反應過程中釋放出的水，醇或酸，例如，共沸蒸餾，形成配位化合物，成鹽等方法。稍升高溫度可提高反應速度。為了避免在反應過程發生不必要的副反應，有必要按常規方法保護R3，R4，R5氨基或羥基。適宜的保護基包括易脫除的基團，例如C1-6烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷基等。
由式(Ⅵ)7-氧雜-3-氮雜雙環〔4.1.0〕庚烷與式(Ⅶ)酰胺反應，也可制得式中R1為氫，在哌啶環3-和4-位的取代基為反式構型，并由式(Ⅰ-b-1)代表的式(Ⅰ)化合物。按照公知的方法可將式(Ⅰ-b-1)代表的式(Ⅰ)化合物。按照公知的方法可將式(Ⅰ-b-1)化合物進一步O-烷基化或O-酰化，由此可制得相應的，式中在哌啶環3-和4-位的取代基為反式構象，R1不是氫(該R1由R1-2代表)的式(Ⅰ-b-2)化合物。
在(Ⅰ-b-1)和(Ⅰ-b-2)中，符號“t”表示在哌啶環3-和4-位的取代基處于反式構型。
在適宜的反應惰性溶劑(例如醇，如甲醇，乙醇等)中，攪拌，并且如有必要加熱反應物，可以進行(Ⅵ)和(Ⅶ)的反應。
在惰性有機溶劑中可方便地進行O-烷基化或O-酰化反應，這些有機溶劑包括芳香烴，如苯，甲苯，二甲苯等;低級醇，如甲醇，乙醇，正丁醇等;酮，如丙酮，4-甲基-2-戊酮等;醚，如1，4-二噁烷，乙醚，四氫呋喃等;或者是極性非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，二甲亞砜，1-甲基-2-吡咯烷酮等。為吸收在反應過程中釋放出的酸，可加入適宜的堿，例如，堿金屬碳酸鹽，氫化鈉，或者是有機堿，例如，三乙胺或N-(1-甲基乙基)-2-丙胺。在某些情況下加入碘代鹽是有利的，最好是加碘代堿金屬鹽。稍升高反應溫度可提高反應速率。
通過式(Ⅸ)哌啶酮與式(Ⅶ)酰胺進行還原性N-烷基化反應，也可以制得式中在哌啶環3-和4-位的取代基為順式構象的式(Ⅰ)化合物，后者由式(Ⅰ-c)代表。
在(Ⅰ-c)中，符號“c”表示在哌啶環3-和4-位上的取代基處于順式構型。按照公知的催化氫化方法，在適宜的反應惰性有機溶劑中，將反應混合物催化氫化，可以方便地進行該還原性N-烷基化反應。為了提高反應速率，可以攪拌和/或加熱該反應物。適宜的溶劑包括水;醇如甲醇，乙醇，2-丙醇;環醚，如1，4-二噁烷;鹵代烴，如氯仿;極性非質子傳遞溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺，二甲亞砜;或者是這些溶劑的混合物。術語“公知的催化氫化方法”意指在氫氣氛下，在適宜的催化劑(如鈀-炭，鉑-炭等)存在下進行該反應。為了避免反應物和反應產物中某些官能團發生不希望的進一步的氫化，最好在反應混合物中加入適宜的催化毒物，如噻吩等。
由適宜的式L′＝O(X)酮或醛與式(Ⅱ-a)哌啶進行還原性N-烷基化反應，也可以制得式(Ⅰ-a)化合物，所說L′＝O是式中Alk中的兩個同位氫原子由＝O取代的式Het-X1-Alk-H化合物。
按照用于由(Ⅸ)和(Ⅶ)制備(Ⅰ-c)的前文所述公知催化氫化方法，在適宜的反應惰性有機溶劑中催化氫化反應物的混合物，可方便地進行所說還原性N-烷基化反應。另外，按公知還原法也可完成所說還原性N-烷基化反應，例如，用還原劑〔如氰基硼氫化鈉，硼氫化鈉，甲酸或其鹽(如銨鹽)〕處理攪拌著的，加熱(如有必要)的該反應混合物。
按照公知的官能團轉換法，也可將式(Ⅰ)化合物進行彼此轉換。這一方法的某些實施例將在下文引述。
在含氫介質中，在適宜量的適宜催化劑存在下，加入適當的溶劑，攪拌并加熱(如有必要)起始的硝基化合物，可以將帶有硝基取代基的式(Ⅰ)化合物轉化成相應的胺。適宜的催化劑包括鉑-炭，鈀-炭，阮尼鎳，等催化劑。適宜的溶劑有甲醇，乙醇等。
按照公知的方法，可以取代式(Ⅰ)化合物中氨基官能團上的氫原子，所說方法，例如，N-烷基化，N-酰化，還原性N-烷基化等方法。
1)在適宜的溶劑中，起始胺與適宜的羧酸或其衍生物(如酰氯，酸酐等)反應，可以在氮原子上引入烷基羰基，芳基羰基等類似基團。上面所說的適宜溶劑包括芳香烴(如苯)，偶極非質子傳遞溶劑(N，N-二甲基甲酰胺)，或者是這些溶劑的混合物。
2)在氫氣氛下，加入適宜的催化劑，在適宜的溶劑中，起始胺與烷基醛或烷酮反應，可以引入烷基。所說的催化劑包括鈀-炭，鉑-炭等催化劑，所說溶劑包括甲醇，乙醇等。為了防止反應物和反應產物中的某些官能團發生不希望的進一步氫化反應，在該反應混合物中加入適宜的催化毒物(如噻吩等)是有益的。
按照公知的用于制備NH基團的方法，可以將含有取代胺的式(Ⅰ)化合物轉化成相應的式中所說氮帶有1個氫的式(Ⅰ)化合物。例如，如果所說氮由C1-6烷基羰基取代，那么用能和有機溶劑任意混合的酸或堿溶液處理該起始原料即可。
按照已知方法，可以將含有羥基官能團的式(Ⅰ)化合物O-烷基化或O-酰化，所說方法，例如，用適宜的酰化劑(如酸酐)或適宜的烷基化劑與前者一起攪拌，如有必要，加入氫化鈉即可。
按照已知的催化氫化方法，可以含有芳基甲氧基取代基的式(Ⅰ)化合物轉化成相應的含羥基官能團的式(Ⅰ)化合物。
按照已知的用于將三價氮轉化成其N-氧化型的方法，也可以將式(Ⅰ)化合物轉化成相應的N-氧化型。一般由式(Ⅰ)起始原料與適宜的有機或無機過氧化物反應，即可進行所說的N-氧化反應。適宜的無機過氧化物包括過氧化氫，堿金屬或堿土金屬的過氧化物，例如，過氧化鈉，過氧化鉀，過氧化硼等;適宜的有機過氧化物可以包括過氧酸，例如，過氧苯甲酸或鹵素取代的過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸等，過氧烷酸，如過氧乙酸等，烷基化過氧氫，如叔丁基化過氧氫等。
所說的N-氧化反應可以在適宜的溶劑中進行，這些溶劑包括水;低級烷醇，如甲醇，乙醇，丙醇，丁醇等;烷烴，如苯，甲苯，二甲苯等，酮類，如丙酮，2-丁酮等，鹵代烴類，如;二氯甲烷，三氯甲烷(氯仿)等，以及這些溶劑的混合物。為了提高反應速率，將該反應混合物加熱是有益的。
在所有的前文及下文的制備中，可以按照眾所周知的方法從反應混合物中分離反應產物，如有必可進一步純化之。
前述制備中的某些中間體和起始原料是已知化合物，而其他的則是新化合物。按照制備所說已知或類似已知化合物的公知方法，可以制得這些化合物。用于制備這些中間體的某些方法將在下文做更詳盡的描述。
由適宜取代的式(Ⅺ)哌啶可以制得式(Ⅱ-a)中間體。具體方法是按照前文所述由(Ⅳ)和(Ⅴ)制備式(Ⅰ)化合物的酰胺化方法，由式(Ⅴ)試劑或其官能團衍生物與前述式(Ⅺ)哌啶反應，繼之，按公知方法脫除由此所得中間體(Ⅻ)中的保護基P，已說方法，例如，根據P的性質，在酸性或堿性水介質中水解，或者催化氫化。
在(Ⅺ)與(Ⅴ)的反應中，以及在下列反應圖解中，P代表通過氫化或水解易于脫除的適宜的保護基。優選的保護基可以是可氫化基團，例如，苯基甲基等，和可水解基團，例如，C1-6烷氧基羰基等。
由試劑HX1-Alk-W，(ⅩⅢ)或其前體與哌啶(Ⅱ-a)反應，可以制得式(Ⅱ-b-1)中間體。
按照前述用于由(Ⅹ)和(Ⅱ-a)制備(Ⅰ-a)的方法，由適宜的保護胺(ⅩⅢ-a)將哌啶(Ⅱ-a)還原N-烷基化，繼之，在酸或堿性水介質中水解脫除所得中間體(ⅩⅣ)中的保護基P1。由此可以合成式中X1是NR6的式(Ⅱ-b-1)中間體，該中間體由式(Ⅱ-b-1-a)代表。
在上述反應圖解中的P1是可水解基團，例如，C1-6烷氧基羰基。
適宜的乙腈(ⅩⅢ-b)與哌啶(Ⅱ-a)反應，繼之還原在由此所得中間體(ⅩⅤ)中的氰基也可制得式(Ⅱ-b-1-a)中間體。
在(ⅩⅢ-a)，(ⅩⅢ-b)和(ⅩⅤ)中的Alk′與Alk定義相同，但少一個亞甲基。
在含氫介質中，在適量的適宜催化劑(如鉑-炭，阮尼鎳等催化劑)存在下，將起始氰化物攪拌，如有必要，加熱之，便可將式(ⅩⅤ)中間體中的氰基取代基還原。適宜溶劑的例子有甲醇，乙醇。
環氧乙烷(ⅩⅥ)與哌啶(Ⅱ-a)反應，可以制得式中X1是氧，Alk是亞乙基的式(Ⅱ-b-1)中間體，該中間體由(Ⅱ-b-1-b)表示。
該反應可以在適宜的溶劑中進行，這些溶劑包括酮(如2-丙酮，4-甲基-2-戊酮)，醚(如四氫呋喃，乙醚)，醇(如甲醇，乙醇，正丁醇)，極性非質子傳遞溶劑(如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等)。
將式(Ⅱ-b-1)中的官能團HX1-轉化成適宜的離去基團可以制得式(Ⅱ-b-2)和(Ⅱ-b-3)中間體。
式(Ⅱ-b-1-a)哌啶與式(ⅩⅦ)2-吡喃鎓鹽反應，可以制得所期望的式(Ⅱ-b-3)中間體。
在式(ⅩⅦ)吡喃鎓鹽中的An-和R7定義如前所述。在適宜的反應溶劑中，在堿存在下，可方便地進行該反應，這些溶劑包括鹵代烴，如二-或三氯甲烷;烴，如苯，甲苯，酮，如丙酮，4-甲基-2-戊酮;或者是這些溶劑的混合物，所說的堿包括三乙胺，N-(1-甲基乙基)-2-丙胺，吡啶等。
按照本領域公知的方法，將式(Ⅱ-b-1-b)中間體和它們的類似物轉化成含可離去基團化合物，可以得到所期望的式中W代表反應活性離去基團的式(Ⅱ-b-2)中間體。一般用適宜的鹵化劑將羥基官能團轉制得酰鹵，這些鹵化劑包括亞硫酰氯，磺酰氯正膦，磷酰氯等。當該離去基團為碘化物時，最好通過用碘置換鹵素，由相應的氯化物和溴化物制得該碘化物。醇和適宜的磺酰鹵反應，可得到其他離去基團，例如，甲磺酸酯，4-甲基苯磺酸酯，所說磺酰鹵分別為甲磺酰氯或4-甲基苯磺酰氯。
按照用于由(Ⅱ)和(Ⅲ)制備(Ⅰ)所述方法，用適宜的試劑將適宜取代的式(ⅩⅧ)哌啶烷基化，繼之，按前文所述公知方法除去所得中間體中的保護基P，由此可制得式(Ⅳ)中間體。
按照本文引為參考文獻的已出版的歐洲專，076，530(其相應的美國專利申請序號為403，603)和DrugopmentResearch8，225-232(1986)中所述類似的方法，一般可以制得用作起始原料的哌啶(Ⅺ)和(ⅩⅧ)。
在外向環氮上引入保護基P2，并選擇性地脫除哌啶(ⅩⅧ)橋環氮上的保護基P1，可以容易地將式(Ⅺ)中間體轉化成式(ⅩⅧ)中間體。
P1和P2代表前文限定的，容易引入并脫除的適宜保護基。適宜的保護基包括可氫化基團P2殘基(如苯基甲基等)，和可水解基團P1殘基(如C1-6烷氧基羰基等)。
本發明的式(Ⅰ)化合物和某些中間體在它們的結構中有1個或多個不對稱碳原子。該手性中心可以以R-和S-構型存在，該R-和S-符號符合J.Org.Chem.，35，2849-2867(1970)中所介紹的規則。
采用公知方法，可以得到純凈的式(Ⅰ)化合物的立體化學異構體。
采用物理分離法，例如，選擇性結晶，色譜技術(如逆流分配法，柱層析法或高效液相色譜法)，可以分離各非對映立體異構體;采用公知析分方法，例如將用旋光活性酸制得的非對映立體異構鹽進行選擇結晶，可以分離對映異構體。
從相應的適宜起始原料的純凈立體化學異構體也可以制得純凈的立體化學異構體，其前提是，該反應為立體有擇性反應。
顯而易見的是，采用本領域普通專業人員公知的方法，將順式和反式非對映外消旋體進一步拆分成它們的旋光異構體順式(+)，順式(-)，反式(+)，反式(-)。式(Ⅰ)化合物的立體化學異構體自然應包括在本發明的范圍之內。
式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物，藥物上可以接受的酸加成鹽和可能的立體化學異構體具有優越的胃腸道能動性刺激作用。詳細地講，它們呈現加速胃倒空作用。在下文所述“大鼠液體食物胃倒空試驗”中所得出的結果可以清楚地證實后一作用。通過按Journal of Pharmacology和Experimental Therapeutics，234，775-783(1985)中所介紹的“由豚鼠回腸反壁刺激作用引起的攣縮增幅”試驗可以進一步證實目的化合物對胃腸道系統動能性的刺激作用。對腸鼠回腸的類似實驗表明某些式(Ⅰ)化合物呈現對含血清素的5-羥色胺(5HT3)拮抗作用。
另外，式(Ⅰ)化合物及其N-氧化物，藥物上可以接受的酸加成鹽和可能的立體化學異構體具有優越的結合受體的構象，特別是它們對含血清素的-5HT2受體、-5HT1受體，α1-腺素能的和多巴胺能(DA)受體不呈現任何明顯的受體結合作用。
由于目的化合物具有提高胃腸道能動性的作用，因此可以將它們配制成適用于各種給藥方法的各種劑型。欲制備本發明的藥用組合物，可將作為活性成份的有效量具體化合物(以堿或酸加成鹽的形式)與藥物上可以接受的載體緊密混合，根據給藥所需的劑型，該載體的選擇范圍很廣。這些藥用組合物最好是采用適用于口服，直腸或胃腸道外注射給藥的單位劑量劑型。就制備口服劑型組合物而言，可以使用任何慣用的藥用介質。例如，就口服液體制劑(如混懸液，糖漿，酏劑，溶液)而言，可以采用水，丙二醇，油，醇類等做載體;或者就粉劑，丸劑，膠囊劑，片劑而言，可采用像淀粉，糖，高嶺土，潤滑劑，粘著劑，崩解劑這樣的固體載體。鑒于給藥方便，片劑和膠囊劑代表最佳口服單位劑量劑型，其中顯然要使用固體藥用載體。就胃腸道外給藥組合物而言，該載體一般應包括無菌水，至少大部分是無菌水，和其他成份，例如，助溶劑等。在制備注射用溶液時，其中所用載體包括鹽溶液，葡萄糖溶液或者是兩者的混合物。也可以制成注射用混懸液，其中可以使用適宜的液體載體，懸浮劑等等。就適用于經皮給藥的組合物而言，所用載體任意地包括滲透增強劑和/或適宜的濕潤劑，它們可以任意地與適宜的次要比例的任何天然添加劑混合，這些添加劑不應對皮膚造成任何明顯的損害作用。所說添加劑可以促進經皮給藥和/或有助于制備所期望的組合物。這些組合物可以以多種方式服用，例如;經皮給藥，貼劑，軟膏劑。由于(Ⅰ)的酸加成鹽之水溶解度高于相應的堿，顯然，前者更適用于制備含水組合物。
為了易于服用和劑量恒定，以單位劑量劑型配制前述藥用組合物是特別有利的。在本說明書和權利要求書中所采用的單位劑量劑型意指適用于單位劑量的物理分散態單體，每個單位含有經計量能產生所期療效的預先確定量的有效成份和所需要的藥用載體。這種單位劑量型的實例包括片劑(包括片芯和包衣片)，膠囊劑，丸劑，粉包劑，糯米紙劑，注射用溶液或混懸液，茶匙劑，湯匙劑等，以及它們的各自的多種劑量的劑型。
由于目的化合物具有刺激胃腸道系統能動性的能力，更具體地講具有促進胃倒空的能力，因此，它們可用來使胃和腸倒空作用正常化或得以改善。
由于本發明化合物的這一效用，本發明提供了一種治療方法，該方法用于治療溫血動物的胃腸道蠕動衰退，該方法包括給所說溫血動物系統性服用刺激胃腸道能動性有效量的式(Ⅰ)化合物，或其N-氧化物，藥物上可以接受的酸加成鹽或可能的立體化學異構體。
根據下文給出的試驗結果，熟悉治療胃腸道疾病的人員能夠很容易地確定刺激能動性的有效量。
一般推薦有效量應該是0.001mg/kg-10mg/kg體重，更好是0.01mg/kg-1mg/kg體重。
下列實施例旨在對本發明的各個方面作出說明而不是限制之。除另有說明，本文所用的份數均為重量比。
A.中間體的制備實施例1在攪拌著和回流的103份順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺(溶解在640份2-丙醇中)溶液，加入19.72-丙烯腈。將該混合物于回流溫度下攪拌過夜，然后于室溫下攪拌過周末。于回流下再向該混合物加入3份丙烯腈。于回流溫度下攪拌3小時后，將該反應混合物蒸發，得到121份(100%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-氰乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物(中間體1)。
實施例2于攪拌著的12.55份順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺(溶于180份二甲基甲酰胺中)溶液中，加入5.05份三乙胺和3.4份2-氯乙腈。將整個反應物于50℃攪拌18小時，蒸發溶劑，殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(95∶5v/v)洗脫。收集純凈的部份，蒸發洗脫劑，在乙醚中研磨殘留物，濾出產物，干燥，得到12.21份(86.5%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(氰甲基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;m.p.130.4℃(中間體2)。
實施例3于20℃，常壓下，用2份阮尼鎳催化劑氫化由用氨飽和過的3份順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-氰乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺和200份甲醇組成的混合物。在吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，蒸發濾液，將殘留物溶解在三氯甲烷中，該溶液用水洗滌，干燥，過濾，蒸發。殘留物在乙腈中結晶。濾出產物，于60℃真空干燥，得到0.4份(13%)順-4-氯基-N-〔1-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.174.8℃(中間體3)。
以類似的方法還制得了
順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.157.2℃(中間體4);
順-4-氨基-N-〔1-(4-氨基丁基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.140.0℃(中間體5)。
實施例4a)于攪拌著的44.3份4-(甲基氨基)丁醇(溶于750份氯仿中)溶液中滴加溶于375份氯仿中的109份二(1，1′-二甲基乙基)二碳酸酯溶液，加料完成后，將反應混合物蒸發，在26.60帕(Pa)蒸餾殘留物，得到50份(57.2%)(4-羥基丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯;mp.120-128℃(中間體6)。
b)于攪拌著的，冷卻的(＜10℃)150份重鉻酸吡啶鎓(溶于1300份二氯甲烷中)溶液，滴加溶于91份二氯甲烷中的50份(4-羥基丁基)甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯溶液。加料完畢后，在112份4A分子篩存在下，于室溫連續攪拌3小時。反應混合物經硫酸鎂過濾，用乙醚洗滌，蒸發濾液，殘留物經硅膠柱層析純化，用二氯甲烷洗脫。收集純凈的部份，蒸發洗脫液。將殘留物溶于甲苯中，再將其蒸發，得到3.5份(6.9%)甲基(4-氧丁基)氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯殘留物(中間體7)。
c)于常壓，室溫下，用5份5%的鉑-炭催化劑氫化由下列成份組成的混合物33份順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，30份甲基(4-氧丁基)氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯，3份4%的噻吩甲醇溶液，400份甲醇。當吸收到計算量的氫后，濾去催化劑，蒸發濾液，得到45.1份(100%)順-〔4-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丁基〕甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯(中間體8)。
d)將順-〔4-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丁基〕甲基氨基甲酸(1，1-二甲基乙基)酯和250份由鹽酸飽和過的2-丙醇的混合物攪拌回流15分鐘。將該反應混合物蒸發，并將殘留物溶于氯仿中。用水洗滌有機層，用氫氧化銨飽和，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氨飽和的氯仿/甲醇(95∶5v/v)洗脫。收集純凈的部份，蒸發洗脫液。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到33份(78.7%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-(甲基氨基)丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.129.3℃(中間體9)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(甲基氨基)丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺殘留物(中間體10)。
實施例5于攪拌著的43份順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基)-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺懸浮液(懸浮于78份二氯甲烷中)中加入5.36份三乙胺。加入溶于52份二氯甲烷中的45份四氟硼酸2，4，6-三苯基吡喃鎓溶液。將整個反應物攪拌3小時，然后加入1.14份乙酸。攪拌過夜后，將該反應混合物傾入于1400份乙醚中。并將油狀物攪拌固化。濾出產物，用水洗滌，在乙醚中研磨，過濾后得到81份(96.6%)四氟硼酸順-1-〔2-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基-2，4，6-三苯基吡啶鎓鹽(中間體11)。
以類似的方法還制得了四氟硼酸順-1-(3-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丙基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓鹽(中間體12);
四氟硼酸1-〔4-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基〕氨基〕-3-甲氨基-1-哌啶基〕丁基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓鹽(中間體13)。
實施例6a)將12.55份順式-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基〕苯甲酰胺溶于60份乙醇和75份水中，于室溫攪拌下不斷地向該溶液通入環氧乙烷氣泡，通氣時間為4小時，直到TLC(薄層色譜法)不再能測出起始原料為止。將該反應混合物濃縮，并將濃縮液溶于氯仿中，該溶液用水洗滌，干燥，過濾，蒸發。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到9.81份(68.55%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.152.8℃(中間體14)。
b)于攪拌著的5.01份順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-羥基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺溶液(溶解在112.5份氯仿中)中加入1.33份吡啶和2份亞硫酰氯，將整個反應物在50℃加熱攪拌7小時，繼之在室溫下攪拌過夜。用氫氧化鈉溶液和水洗滌該反應混合物，用氯仿提取產物，干燥提取液，過濾，蒸發，得到9份順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-氯乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物殘留物(中間體15)。
實施例7a)于攪拌著的，加熱的(±70℃)的14.44份反-4-〔(苯基甲基)氨基〕-3-哌啶醇(溶于189份N，N-二甲基甲酰胺中)，溶液中加入5.81份氯乙腈。加入9.7份三乙胺后，在70℃連續攪拌過夜。經蒸發后，將殘留物溶于二氯甲烷中，用碳酸鈉水溶液洗滌有機層，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純，用氯仿/甲醇(90∶10v.v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，將殘留物懸浮于丙醚中，濾出產物，干燥，過濾，得到13.1份(76.2%)反-3-羥基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶乙腈;mp.113.2℃(中間體16)。
b)于常壓，室溫下，用3份阮尼鎳催化劑氫化由氨飽和過的由12份反-3-羥基-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-哌啶乙腈和320份甲醇組成的混合物。在吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，將濾液蒸發至干，得到11.2份(91.6%)反-1-(2-氨基乙基-4-〔(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇殘留物(中間體17)。
c)于攪拌著的11.2份反-1-(2-氨基乙基)-4-〔(苯甲基)氨基〕-3-哌啶醇(溶于135份乙醇中)溶液中，加入5.7份2-氯嘧啶。在加入8.4份碳酸氫鈉后，于回流溫度下連續攪拌過夜。經蒸發后，將殘留物溶于二氯甲烷和水的混合物中，用水洗滌分離出的有機層，干燥，過濾，蒸發。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到11.84份(80.3%)反-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-〔2-(2-嘧啶基氨基)乙基〕-3-哌啶醇;mp.126.9℃(中間體18)。
d)用2份鈀-炭催化劑(10%)于常壓，室溫下，氫化由10.6份反-4-〔(苯甲基)氨基〕-1-〔2-(2-嘧啶基氨基)乙基〕-3-哌啶醇和200份甲醇組成的混合物。在吸收到計算量的氫后，濾出催化劑，將濾液蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氨飽和的氯仿/甲醇(90∶10v/v)洗脫。收集并蒸發第二部份洗脫液，得到6.6份(86.9%)反-4-氨基-1-〔2-〔2-嘧啶基氨基)乙基〕-3-哌啶醇殘留物(中間體19)。
B.最終化合物的制備實施例8將由下列成份組成的混合物攪拌加熱48小時。所說混合物成分為3.47份4-氯-1-(3-吡啶基)-1-丁酮，4.5份順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-哌啶基)苯甲酰胺，1.94份三乙胺，0.1份碘化鉀，67.5份N，N-二甲基甲酰胺。將該反應混合物蒸發，用碳酸鈉水溶液洗滌殘留物，并經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(90∶10v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.36份(20%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-氧-4-(3-吡啶基)丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.166.2℃(化合物1)。
實施例9將4.8份順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-(甲基氨基)丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺和1.7份2，3-二氯吡嗪(見C.A.89;109367p)的混合物在100℃熔化30分鐘。冷卻后，將該反應混合物溶于二氯甲烷，水，氫氧化銨的混合物中。用水洗滌分離出的有機層，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層純化，用氯仿/甲醇(97.3v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液。將殘留物懸浮于丙醚中，濾出產物，干燥，得到4.66份(75.9%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔(3-氰基-2-吡嗪基)甲基氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;mp.120.0℃(化合物2)。
以類似的方法還制得了
實施例10將8.56份2-溴-3-甲基吡嗪和0.1份碘化鉀的混合物磨成粉末，加入2份順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺。將整個反應物在120℃攪拌3小時。將該反應混合物溶于二氯甲烷和水中，用氫氧化銨堿化，分離有機層，用水洗滌，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集并蒸發第一部份洗脫液。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.95份(36%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔(3-甲基-2-吡嗪基)氨基〕乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.169.5℃(化合物27)。
實施例11將干燥的，由1.8份2-氯-1H-苯并咪唑，4.28份順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，0.1份碘化鉀組成的混合物研磨成粉末，加入幾滴N，N-二甲基乙酰胺，將整個反應物于120℃攪拌4小時。將該反應混合物溶解在水和二氯甲烷的混合物中。用氫氧化銨處理該溶液。分離有機層，并用水洗滌，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(90∶10v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈和丙醚的混合物中結晶。濾出產物，干燥，得到1.06份(18.6%)順-4-氨基-N-〔1-〔2-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.205.8℃(化合物28)。
實施例12將由4.6份順-4-氨基-N-〔1-(4-氨基丁基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.4份2-氯嘧啶和幾滴N，N-二甲基乙酰胺組成的混合物于80℃攪拌過夜。將該反應混合物溶于二氯甲烷，水，鹽酸的混合物中。用碳酸鈉處理分離后的水層，用二氯甲烷提取產物，干燥提取液，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇/氨飽和甲醇(96∶3∶1v/v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.34份(24.1%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-(2-嘧啶基氨基)丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.114.8℃(化合物29)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔〔5-氯-3-(三氟甲基)-2-吡啶基〕氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物;mp.115.9℃(化合物30);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔〔3-氯-5-(三氟甲基)-2-吡啶基〕氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物;mp.99.7-125.2℃(化合物31)。
實施例13將由1.66份2-氯-3-吡啶基腈，4.28份順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.3份碳酸鈉，22.5份N，N-二甲基乙酰胺組成的混合物在70℃攪拌20小時。將該反應混合物溶于二氯甲烷中，用水洗滌有機層，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.19份(21.6%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔(3-氰基-2-吡啶基)氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.134.0℃(化合物32)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔(3-氯-2-吡啶基)氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.155.8℃(化合物33);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔(6-氯-3-噠嗪基)氨基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.228.8℃(化合物34);
順-4-氨基-N-〔1-〔3-(1H-苯并咪唑-2-基氨基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺2-丙醇(2∶1);mp.228.8℃(化合物35);
實施例14將由1.17份2-氯嘧啶，5.56份順-4-氨基-N-〔1-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，2.7份N，N-二甲基乙酰胺組成的混合物在90℃攪拌6.5小時。經冷卻后，加入碳酸鈉溶液。用二氯甲烷提取產物。將提取液干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在2-丙醇和丙醚的混合物中結晶。濾出產物，干燥，得到2.4份(35%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(2-嘧啶基氨基)丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.158.5℃(化合物36)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔(3-氰基-2-吡啶基)氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基半水合物;mp.125.7℃(化合物37);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔(3-氯-2-吡啶基)氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺乙二酸鹽(1∶1)半水合物;mp.216.6℃(化合物38);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔(6-氯-3-噠嗪基)氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.176.8℃，(化合物39);
實施例15將由3.78份順-4-氨基-N-〔1-(4-氨基丁基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.66份2-氯-3-吡啶腈，1.58份碳酸鈉和90份N，N-二甲基甲酰胺組成的混合物在70℃攪拌24小時。將該反應混合物蒸發。將殘留物溶于水中，用二氯甲烷提取產物兩次，合并的提取液，用水洗滌，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集并蒸發第一部份洗脫液，殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.12份(23%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔(3-氰基-2-吡啶基)氨基〕丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物;mp.103.4℃(化合物40)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔(3-氰基-2-吡啶基)甲基氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物;
mp.118.2℃(化合物41)。
實施例16將由1.56份2-(甲基硫基)-4-嘧啶醇，3.7份順4-氨基-N-〔1-(3-氨基丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，64份乙腈組成的混合物在回流溫度下攪拌40小時。再另外加入0.7份2-(甲基硫基)-4-嘧啶醇，并于回流溫度下，連續攪拌過周末。將該反應混合物蒸發，將殘留物溶于氯仿中。用以氫氧化銨飽和過的水洗滌該氯仿溶液，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫。收集純凈的部份，蒸發洗脫液。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.82份(39.5%)順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔(4-羥基-2-嘧啶基)氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物;mp.134.2℃(化合物42)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔〔4-(二甲基氨基)-2-嘧啶基〕氨基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.212.7℃(化合物43)。
實施例17將2份2-溴噻唑和4.28份順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺的混合物在60℃攪拌1小時。該混合物固化，將其懸浮于10份吡啶中，于回流溫度下連續攪拌過夜。蒸發該反應混合物，將殘留物溶于飽和碳酸鈉溶液中，用氯仿提取產物，將提取液干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(93∶7v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液。在2-丙醇中將殘留物轉化成鹽酸鹽，濾出該鹽，按慣用方法再將其轉化成游離堿，用氯仿提取，干燥提取液，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈和丙醚的混合物中結晶，濾出產物，干燥，得到0.6份(11%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(2-噻唑基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.140.9℃(化合物44)。
實施例18將由1.9份2-氯苯并噻唑，3.7份順-4-氨基-N-〔1-〔3-氨基丙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，22.5份甲苯組成的混合物攪拌回流過夜。加入1.6份碳酸鈉，并在回流溫度下將整個反應物攪拌4小時。用水洗滌甲苯層，放置，濾出在反應期間形成的沉淀產物，并將其溶于氯仿中。用水洗滌該溶液，合并的有機層(氯仿和甲苯層)干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到2.06份(41.2%)順-4-氨基-N-〔1-〔3-(2-苯并噻唑基氨基)丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.161.5℃(化合物45)。
實施例19將溶于75份氯仿中的1.5份2-氯嘧啶溶液加到攪拌著的由4.28份順-4-氨基-N-〔1-(2-氨基乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺，1.21份三乙胺和150份氯仿組成的混合物中。將整個反應物攪拌回流80小時。經冷卻后，將該反應混合物傾入于飽和碳酸鈉溶液中。用氯仿提取產物。用水洗滌提取液，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析分離，用氯仿/甲醇(95∶5v/v)洗脫。收集純凈的部份，蒸發洗脫液。殘留物在乙腈中結晶。濾出產物，干燥，得到1.52份(29.2%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(2-嘧啶基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.123.5℃(化合物46)。
實施例20在30℃以下，將0.77份50%的氫化鈉溶液加到攪拌著的溶于135份N，N-二甲基甲酰胺中的1.43份3-吡啶醇溶液。先于室溫下將整個反應物攪拌1.5小時，然后在60℃攪拌10分鐘。用冰水冷卻后，在17-20℃之間滴加溶于135份N，N-二甲基甲酰胺中的5.64份順-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-氯乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺溶液。滴加完畢，先在室溫下連續攪拌過夜，然后在50℃攪拌3小時。再另外加入5.64份順式-4-氨基-5-氯-N-〔1-(2-氯乙基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺，將該混合物于50℃攪拌1小時。加入碎冰后，將該反應混合物濃縮。用氯仿提取水相。干燥合并后的有機層，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在丙醚中經刮磨(scratching)固化，濾出產物，干燥，得到1.38份(20%)順4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(3-吡啶基氧基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.90.2℃。(化合物47)。
實施例21將由2.16份1H-1，2，4-三唑-5-硫醇，1.03份50%的氫化鈉懸浮劑，18份甲苯組成的混合物在室溫下攪拌3小時。加入溶于9份甲苯中的6.3份四氟硼酸順-1-〔2-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓鹽，先在回流溫度下連續攪拌4小時，然后于室溫下攪拌過周末。整個反應液用1N的鹽酸溶液提取5次，合并的酸性水相，用氫氧化鉀處，并用二氯甲烷提取。將提取液干燥，過濾蒸發。殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.24份(33%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(1H-1，2，4-三唑-5-基硫基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物mp.161.8℃(化合物48)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(2-吡啶基硫基)丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.107.4℃(化合物49);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(2-吡啶基硫基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.121.5℃(化合物50);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔(1-甲基-1H-咪唑-2-基)硫基〕乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.117.4℃(化合物51);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔(4，6-二甲基-2-嘧啶基)硫基〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺二水合物;mp.105.8℃(化合物52);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(4-吡啶硫基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.121.8℃(化合物53);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-(2-嘧啶基硫基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.176.7℃(化合物54);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(1H-1，2，4-三唑-5-基硫基)丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp130.4℃(化合物55);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔3-〔(4，6-二甲基-2-嘧啶基)硫基〕丙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺半水合物;mp.98.0℃(化合物56);
順-4-氨基-N-〔1-〔2-〔(1H-苯并咪唑-2-基)硫基)乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺;mp.220.6℃(化合物57);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-〔(2-嘧啶基)硫基)丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單元水合物;mp.102.4℃(化合物58)。
實施例22將由2.8份4-吡啶硫醇，1.2份50%的氫化鈉分散體，45份苯酚組成的混合物于室溫下攪拌4小時。然后在該混合物中加入7.5份四氟硼酸順-1-〔3-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕丙基〕-2，4，6-三苯基吡喃鎓鹽和30份苯酚。于回流下連續攪拌4小時。該反應混合物用100份1N鹽酸溶液提取5次。用氫氧化鉀處理合并的酸性水相，并用二氯甲烷提取之。干燥提取液，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，進一步用硅膠柱層析(HPLC)純化殘留物，用二氯甲烷/甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到0.88份(19%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-(4-哌啶硫基)丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物mp.114.3℃(化合物59)。
實施例23將由2.36份4-吡啶醇，1.2份50%氫化鈉分散體，18份甲苯組成的混合物在室溫下攪拌2小時。加入溶于9份甲苯中的7.1份四氟硼酸順-1-〔2-〔4-〔(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基〕-3-甲氧基-1-哌啶基〕乙基〕-2，4，6-三苯基吡啶鎓鹽溶液，先在回流溫度下攪拌4小時，然后于室溫下攪拌過夜。整個反應液用100份1N的鹽酸提取5次。用氫氧化鉀處理合并后的酸性水相，并用二氯甲烷提取之。將提取液干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，先用氯仿/氨飽和甲醇(90∶10v/v)，然后再用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫。收集純凈的部份，蒸發洗脫液，殘留物在乙腈中結晶，濾出產物，干燥，得到1.23份(28.3%)順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔4-吡啶基氧基)乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.212.2℃，(化合物60)。
以類似的方法還制得了順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔2-〔(6-甲基-3-吡啶基)氧基〕乙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺;mp.131.1℃(化合物61);
順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔2-〔(5-氯-3-吡啶基)氧〕乙基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺單水合物;mp.178.8℃(化合物62);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔3-〔(6-甲基-3-吡啶基)氧基〕丙基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.86.7℃(化合物63);
順-4-氨基-5-氯-2-甲氧基-N-〔3-甲氧基-1-〔4-(3-吡啶基氧基)丁基〕-4-哌啶基〕苯甲酰胺單水合物;mp.101.0℃(化合物64)。
實施例24將2.08份3-(三氟甲基)苯甲酰氯加到攪拌著的溶于120份氯仿中的2.37份反-4-氨基-1-〔2-(2-嘧啶基氨基)乙基〕-3-哌啶醇溶液中。在冰浴中，將整個反應物攪拌15分鐘。在加入1.26份三乙胺后，連續攪拌18小時，并使反應溫度達到室溫，用碳酸鈉溶液和水洗滌該反應混合物，干燥，過濾，蒸發。殘留物經硅膠柱層析純化，用氯仿/氨飽和甲醇(95∶5v/v)洗脫，收集純凈的部份，蒸發洗脫液，將殘留物懸浮于丙醚中，濾出產物，干燥，得到2.07份(50.5%)反-N-〔3-羥基-1-〔2-(2-嘧啶基氨基)乙基〕-4-哌啶基〕-3-(三氟甲基)苯甲酰胺;mp.148.3℃(化合物65)。
C.藥理學實施例下列試驗可以證實式(Ⅰ)化合物具有使胃加速倒空的作用。
實施例25在大鼠身上倒空胃中液體食物的試驗按照改進的原來由Reynell和Spray(J.physiol.131∶452-456)設計的方法，在大鼠身上測定胃倒空作用。使大鼠禁食24小時，并分籠隔離。在試驗開始時撤掉水。
按0.63mg/kg皮下給式(Ⅰ)化合物或鹽水后半小時，通過口插管給受試食物(0.4ml/只)，該食物是在40ml蒸餾水中含200mg酚紅的溫熱混懸液。進食后半小時，用頸脫位法將大鼠處死，然后切腹使胃暴露，并迅速地結扎幽門和賁門，并將胃摘除。將胃切開，用100ml0.1N的氫氧化鈉提取其內容物，用分光光度計，在558nm，比色測量提取液中的酚紅含量。表1列出了各以消光單位表示的試驗注射液或對照注射液的試驗結果。
表1在大鼠身上倒空胃中液體食物的實驗
D.組合物實施例按照本發明，下列配方舉例說明了適用于對動物或人體系統組藥的經典單位劑量劑型組合物。貫穿這些實施例所使用的“活性成份”(A.I.)涉及式(Ⅰ)化合物或其藥物上可以接受的酸加成鹽。
實施例26口服滴劑在60～80℃，將500gA.I.溶解在0.5升2-羥基丙酸和1.5升聚乙二醇中。冷卻至30～40℃后，加入35升聚乙二醇，將該混合物充分攪拌，然后加入浣于2.5升純水中的1750g糖精鈉，攪拌下加入2.5升可可香劑，并加適量的聚乙二醇使總體積達50升，由此制得每ml含10mgA.I.的口服滴劑溶液，將所得溶液裝入適當的容器中。
實施例27口服溶液將9g4-羥基苯甲酸甲酯和1g4-羥基苯甲酸丙酯溶解在4升煮沸純水中。依次將10g2，3-二羥基丁二酸，20gA.I.溶于3升上述溶液中，將后一溶液與前一溶液的剩余部分合并，加入12升1，2，3-丙三醇(甘油)和3升70%的山梨糖醇溶液。將40克糖精鈉溶解在0.5升水中，加入2ml山莓香料和2毫升鵝莓香料，將后一溶液與前一溶液合并，并加水使總體積達20升，由此制得每茶匙劑(5ml)含20mg活性成份的口服溶液。將所得溶液裝在適當的容器中。
實施例28膠囊劑將20gA.I.6g十二烷基硫酸鈉，56g淀粉，56g乳糖，0.8g膠質二氧化硅，1.2g硬脂酸鎂的混合物在一起猛烈攪拌。繼之將所得混合物裝入1000粒適宜的硬質膠囊中，每粒含20mg活性成份。
實施例29包衣片劑片芯的制備將100gA.I.，570g乳糖，200g淀粉的混合物充分混合，然后用溶于約200ml水中的5g十二烷基硫酸鈉和10g聚乙烯吡咯烷酮(kollidonK90 )的溶液將上述混合物潤濕。將該濕粉混合物過篩，干燥，再過篩。然后加入100g微晶纖維素(Avicel )和15g氫化植物油(Sterotex )。將整個混合物充分混合，壓制成片，制得10，000片，每片含10mg活性成份。
包衣將溶于150ml二氯甲烷中的5g乙基纖維素(Ethocel 22cps )溶液加到溶于75ml改性酒精中的10g甲基纖維素(Methocel 60HG )溶液中。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml甘油。將10g聚乙二醇熔化，并溶解在75ml二氯甲烷中。將后一溶液加到前一溶液中，然后加入2.5g硬脂酸鎂，5g聚乙烯吡咯烷酮和30ml濃縮著色混懸液(Opaspray K-1-2109 )，將整個溶液均相化，在包衣裝置中用由此所得混合物給片芯包衣。
實施例30注射溶液將1.8g4-羥基苯甲酸甲酯，0.2g4-羥基苯甲酸丙酯溶解在約0.5升煮沸注射用水中。冷至約50℃后，攪拌下加入4g乳酸，0.05g聚乙二醇，和4gA.I.。將該溶液冷至室溫，補加注射用水至總體積為1升，由此得到每ml含4mg活性成份的溶液。將該溶液過濾(U.S.P.ⅩⅦP.811)消毒，并裝入無菌容器中。
實施例31栓劑將3g A.I.溶解在溶于25ml聚乙二醇400中的3g 2，3-二羥基丁二酸的溶液中。將12g表面活性劑(SPAN )和適量的甘油三酯(Witepsol 555 )(使總量達300g)一起熔化，將后一混合物與前一溶液充分混合，將由此得到的混合物傾入于37～38℃的模具中，形成100粒栓劑，每粒含30mg活性成份。
權利要求
1.制備式(I)化合物及其N-氧化物，藥物上可以接受的酸加成鹽或可能的立體異構體的方法，式(I)為
其中R1是氫，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷基羰基，氨基C1-6烷基或者單和二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基；R2是氫或C1-6烷基；R3，R4和R5各自分別是氫，C1-6烷基，C1-6烷氧基，鹵素，羥基，氰基，硝基，氨基，單-和二(C1-6烷基)氨基，氨基羰基，芳基羰基氨基，C1-6烷基羰基氨基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰基氧基，氨基磺酰基，C1-6烷基氨基磺酰基，C1-6烷基亞磺酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷硫基，巰基，三氟甲基，芳基C1-6烷氧基或芳基氧基；Alk是C1-6亞烷基殘基；X是O，S，NR6，＞C(=O)或＞C(=S)；所說R6是氫或C1-6烷基；Het是含有1至4個雜原子的5元或6元雜環，所說雜原子選自氧，硫，氮，其前提是不能有多于2個氧或硫存在，所說5元或6元環任意地與某個6個碳環稠合，并且當所說Het是雙環系統時，它可以任意地由多至6個取代基取代，而所說Het是單環系統時，它可以由多至3個取代基取代，所說取代基選自鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，單-和二(C1-6烷基氨基)，芳基C1-6烷基氨基，氨基羰基，單-和二(C1-6烷基氨基)羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基羰基，兩價殘基=O和=S；其前提是(i)Het以碳原子與X連接，(ii)Het不是由鹵素或C1-6烷基任意取代的噻吩基；其中芳基是由1，2或3個取代基任意取代的苯基，其中每一個取代基各自分別選自鹵素，羥基，C1-6烷基和C1-6烷氧基；該方法的特征在于；a)按照需要，式(Ⅲ)中間體與下式所示哌啶在反應惰性溶劑中和/或在堿存在下和/或在碘化鹽的存在下反應，式(Ⅲ)為所說哌啶結構式為
式中i)Q1是式-X-Alk-W殘基，其中W代表反應活性離去基團，并且Q2是氫；或者ii)Q2是反應活性離去基團-W1和Q2是式HX1-Alk-殘基，其中X1代表O，S或NR6，由此制得式(I-a)化合物
iii)Q1是式-X1H殘基，Q2是式W-Alk-殘基，其中W代表反應活性離去基團或下式殘基
其中R7代表任意取代的苯基殘基，An-代表適宜的陰離子，由此制得式(I-a)化合物；b)在反應惰性介質中，如有必要，可在能夠形式酰胺的試劑存在下，由式(Ⅳ)哌啶與式(V)羧酸或其官能團衍生物反應，式(Ⅳ)和式(V)分別為
c)在反應惰性介質中，由式(Ⅵ)7-氧雜-3-氮雜雙環[4.1.0]庚烷與式(Ⅶ)苯甲酰胺反應，由此制得式(I-b-1)化合物，式(Ⅵ)為
式(Ⅶ)為
式(I-b-1)為
其中，在該哌啶環3-和4-位的取代基為反式構型，并且，如有必要，可用式中W代表反應活性離去基團的試劑R1-aW(Ⅷ)進行O-烷基化或O-酰化，由此制得式(I-b-2)化合物
式中R1-a的定義與R1相同，其前提是它不能是氫，d)式(Ⅸ)哌啶與式(Ⅶ)酰胺反應，由此制得式(I-c)化合物，式(Ⅸ)為
式(I-c)為
式中在該哌啶環3-和4-位的取代基為順式構型，e)用式L′=O(X)酮或醛將式(Ⅱ-a)進行還原性N-烷基化，由此制得式(I-a)化合物，所說L′=O是式Het-X-Alk-H化合物，所說L′=O是式Het-X1-Alk-H化合物，式中在該Alk中的兩個同位氫原子由=O置換；或者按已知基團轉化方法任意地將式(I)所示的各化合物彼此轉化，并且，如有必要，可通過用適宜的酸處理，將式(I)化合物轉化成具有治療作用的非毒性酸加成鹽，或者相反，用堿處理，將該酸加成鹽轉化成游離堿；和/或制備它們的立體化學異構體。
2.按照權利要求1所述方法，其中反應物的Het是(ⅰ)含有1，2或3個氮原子的任意取代的5元或6元雜環，或者(ⅱ)含有1或2個氮原子的任意取代的5元或6元雜環，該雜環與任意取代的6元碳環稠合，或者(ⅲ)含有1個氮原子和1個硫或氧原子的任意取代的5元或6元雜環，或者(ⅳ)含有一個氮原子和1個硫或氧原子的任意取代的5元或6元雜環，該雜環與任意取代的6元碳環稠合;其中，如果所說Het是雙環系(ⅱ)或(ⅳ)時，該Het可任意地由多至4個取代基取代;如果所說Het是單環系(ⅰ)或(ⅲ)時，該Het可任意地由多至2個取代基取代，所說取代基選自鹵素，羥基，硝基，氰基，三氟甲基，C1-6烷基，芳基C1-6烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷硫基，巰基，氨基，單-和二(C1-6烷基氨基)，芳基C1-6烷基氨基，氨基羰基，單-和二(C1-6烷基氨基)羰基，哌啶烷基羰基，吡咯烷基羰基，C1-6烷氧基羰基，芳基C1-6烷氧基羰基，兩價殘基＝O和＝S;其中芳基是由1，2或3個取代基任意取代的苯基，所說取代基各自分別選自鹵素，羥基，C1-6烷基和C1-6烷氧基。
3.按照權利要求2所述方法，其中反應物中的R2是氫或C1-6烷基;R2是氫;R3，R4和R5各自分別為氫，鹵素，C1-6烷氧基，氨基，單-或二(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基羰基氨基，硝基，氨基磺酰基，C1-6烷基磺酰基或C1-6烷基氨基磺酰基，X是NR6，O或S。
4.按照權利要求3所述方法，其中反應物中的哌啶環3-和4-位上的取代基為順式構型。
5.按照權利要求4所述方法，其中反應物中的R3是取代在間位上的氯，溴，C1-6烷基氨基磺酰基，氨基磺酰基或C1-6烷基磺酰基;R4是取代在對位上的氨基;R5是取代在鄰位上的羥基或C1-4烷氧基。
6.按照權利要求5所述方法，其中反應物中的X是NR6(其中R6是氫或C1-4烷基)，Het是由多至2個取代基任意取代的吡啶基，所說取代基選自C1-4烷基，氰基，鹵素和三氟甲基;由多至2個取代基任意取代的嘧啶基，所說取代基選自羥基，氨基，單和二(C1-4烷基)氨基，C1-4烷基;由氰基，鹵素，C1-4烷氧基羰基，C1-4烷基任意取代的吡嗪基;或者是由鹵素任意取代的噠嗪基。
7.按照權利要求1所述方法，其中所使用的起始原料是順-4-氨基-N-〔1-(4-氨基丁基)-3-甲氧基-4-哌啶基〕-5-氯-2-甲氧基苯甲胺氨，2-氯-3-吡啶腈，碳酸鈉和N′，N-二甲基甲酰胺，所制得的化合物是順-4-氨基-5-氯-N-〔1-〔4-〔(3-氰基-2-吡啶基)氨基〕-丁基〕-3-甲氧基-4-哌啶基〕-2-甲氧基苯甲酰胺。
全文摘要
具有刺激胃腸道能動性作用的N-(3-羥基-4-哌啶基)取代的苯甲酰胺，它們的N-氧化物和藥物上可以接受的酸加成鹽的制備方法，含有上述化合物的組合物，治療患有胃腸道蠕動衰退之溫血動物的方法。
文檔編號C07D211/58GK1030753SQ8810444
公開日1989年2月1日 申請日期1988年7月16日 優先權日1987年7月17日
發明者喬治·亨利·保羅·范代爾, 弗雷迪·弗朗索瓦藍明克, 卡雷爾·喬安妮斯·范隆 申請人:詹森藥業有限公司