專利名稱：3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法
技術領域：
本發明涉及3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新合成方法。更準確地說，本發明涉及一種由價廉易得的反應物在基本上無危險的條件下制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新方法。
化合物3-氨基-2-甲基三氟甲苯在制備治療劑中是一種很有用的中間體。例如美國專利3，337，750號公開的苯胺基煙酸是一種具有抗炎/止痛特性的有用治療劑。美國專利3，390，172號公開的N-(2-甲基-3-三氟甲基苯基)鄰氨基苯甲酸是一種很有用的抗炎劑。在制備上兩例的最終治療劑中，3-氨基-2-甲基三氟甲苯是重要的中間體。
美國專利3，390，170號制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法為在不銹鋼高壓氣體貯罐中，在溫度高于100℃和高壓下，用四氟化硫處理2-甲基-3-硝基苯甲酸15小時便生成3-硝基-甲基-三氟甲苯。后者的硝基化合物用化學方法還原為3-氨基-2-甲基三氟甲苯。該方法存在危及安全的問題，因為在高壓條件下能導致反應容器破裂，并由此釋放腐蝕性反應混合物。
美國專利4，209，464號公開的3-氨基-2-甲基三氟甲苯的制備方法包括(a)在活性劑存在下，以二甲亞砜與3-氨基-4-X-三氟甲苯起縮合反應;
(b)于約85℃～約200℃，加熱N-(2-X-5-三氟甲基苯基)-S，S-二甲基硫酰亞胺;和(c)用化學方法還原所形成的3-氨基-2-甲基硫代甲基三氟甲苯，其中X是氫，氯，溴，碘或烷硫基。
現在我們發現一種制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，該方法是利用價廉易得的起始原料并得到收率良好的所需產物。
更準確地說，本發明制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法包括(a)硝化三氟甲苯以制備3-硝基三氟甲苯;(b)后者的化合物與鹵化三甲基硫氧鎓反應得到3-硝基-2-甲基三氟甲苯;(c)還原硝基取代的化合物為3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
上述方法可用下列反應式表示
硝化步驟(a)可用各種硝化劑來進行，所說硝化劑如濃硝-硫酸，硝酸鉀-硫酸和硝酸-乙酸。優選的硝化劑是濃硝-硫酸。將發煙硝酸慢慢加入于濃硫酸中的三氟甲苯的混合物來進行反應，反應溫度保持在0℃～40℃，最好是20℃～30℃。加料完成后，在室溫下讓反應繼續1～2小時，最好是1小時。用慣用方法將3-硝基三氟甲苯從反應混合物中分離出來。
3-硝基三氟甲苯的甲基化是在適宜的非質子傳遞溶劑(如二甲亞砜，四氫呋喃或它們的混合物等)中，以甲基化二甲基氧锍與所說化合物進行反應。甲基化二甲基氧锍衍生自鹵化三甲基硫氧鎓(如氯化物或碘化物)，適宜的堿如氫化鈉，氫氧化鈉或氫氧化鉀。甲基化反應是在惰性氣氛(如氮、氬等)中進行的。反應是在30℃以下進行的，最好是在約20℃。用慣用方法分離所需要的化合物。
然后，用本技術領域技術人員所熟知的慣用方法將3-硝基-2-甲基三氟甲苯的硝基還原為氨基。優選的方法是用催化氫化法還原硝基。適宜的催化劑包括鈀-炭，或其他鉑金屬等。這些方法是本技術領域的人員所熟知的，并且在下列文獻中均有說明，這些文獻為G.W.Roberts，“CatalysisinOrganicSynthsis”AcademicPress，N.Y.1976;P.H.EmmettandM.C.Yao，J.A.C.S.，81，4125(1959);N.KornblumandA.Fishbein，J.A.C.S.，77，6266(1955)和英國專利832，153號。氫化作用是將硝基化合物溶解于適宜的非質子傳遞溶劑(如甲醇，乙跡轂嫉齲┲校謔椅孿攏詼櫳云眨ㄈ緄㈦駁齲┲薪小Ｔ諼露任 0～50℃，最好是40～45℃將氫氣通入溶液中。氫化過程中應用的壓力并不嚴格，不過在大氣壓下可方便地進行反應。用薄層色譜可測知反應已完成。用過濾，蒸餾等慣用方法可將最終產物分離。
以下的實例用以說明本發明的方法。對于本技術領域的人員是顯而易見的，在不違反本發明公開的實質的情況下可以對于本發明的方法進行改進。
實施例13-氨基-2-甲基三氟甲苯A.3-硝基三氟甲苯以30分鐘時間，將發煙硝酸(95%(重/重);29.3毫升，44.0克，1.2當量)加到三氟甲苯(80.0克，0.55摩爾)和濃硫酸(200毫升)攪拌著的混合物，用外部冷卻的方法將攪拌著的反應混合物的溫度保持在20°和30°之間。加料完成后，在室溫下再繼續攪拌1小時，然后將反應混合物傾入冰(1公斤)和水(100毫升)的混合物中。生成的混合物用二氯甲烷(2×250毫升)提取，合并的提取液用水(2×100毫升)洗滌。然后將有機溶液干燥(用MgSO4)，并在30°減壓蒸發，得淺黃色油狀的3-硝基三氟甲苯(GLC分析得102克，94.0%;91%收率)。
B.2-甲基-3-硝基三氟甲苯在干燥氮氣氣氛下，將氫化鈉(在石油中的60%(重/重)分散體;22.0克，0.55摩爾，1.1當量)與石油醚一起攪拌5～10分鐘，然后棄去石油醚。重復上述操作至所有微量的石油都除去。然后加入二甲亞砜(300毫升)，并在70°，在攪拌下將混合物加熱30～60分鐘，直至所有固體溶解。生成的溶液冷卻至20°，然后用冷卻的方法將攪拌著的混合物保持于30°以下，以30分鐘時間分批加入碘化三甲基硫氧鎓(121.0克，0.55摩爾)加料完成后，在室溫下再繼續攪拌30分鐘，然后用冷卻的方法將反應混合物保持在30°以下，在氮氣氛下，以1.5～2小時的時間將生成的混合物加入于3-硝基三氟甲苯(95.0克，0.5摩爾)的二甲亞砜(50毫升)溶液中。加料完成后，在室溫下再繼續攪拌2小時。然后用水(1.5升)將反應混合物稀釋，并用二異丙醚(2×250毫升)提取產物。合并的提取液用水(100毫升)和飽和的氯化鈉溶液(100毫升)洗滌，然后干燥(用MgSO4)，并蒸發，得深褐色油狀粗產物(50%(重/重)2-甲基-3-硝基三氟甲苯，36.7%(重/重)間硝基三氟甲苯)。在減壓下用蒸餾法提純，得淺黃色油狀的2-甲基-3-硝基三氟甲基(32.5克，32%收率)。
C.3-氨基-2-甲基三氟甲苯在室溫和干燥氮氣氛下，攪拌在甲醇(100毫升)中的2-甲基-3-硝基三氟甲苯溶液，并加入鈀-炭催化劑。然后在大氣壓下，以薄層色譜法監測，將氫氣通入溶液中直至還原作用結束(4～5小時)。溶液冷卻至室溫，濾去催化劑。在大氣壓下，蒸餾溶劑后，接著汽餾粗產物，得慢慢結晶的淺褐色油狀的3-氨基-2-甲基三氟甲苯(32.2克，92%收率)。
權利要求
1.一種制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，該方法包括以下步驟(a)用硝化劑與三氟甲苯反應，生成3-硝基三氟甲苯；(b)用甲基化二甲基氧锍與3-硝基三氟甲苯反應，生成2-甲基-3-硝基三氟甲苯；(c)還原步驟(b)的化合物的硝基，生成3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
2.按照權利要求1的方法，其中硝化劑是濃硝酸和濃硫酸。
3.按照權利要求1的方法，其中甲基化二甲基氧锍是衍生自碘化三甲基硫氧鎓或氯化三甲基硫氧鎓。
4.按照權利要求1的方法，其中步驟(b)是在二甲亞砜，四氫呋喃或它們的混合物中進行的。
5.按照權利要求1的方法，其中步驟(c)的還原作用是以催化氫化進行的。
6.按照權利要求5的方法，其中催化氫化是以鈀-炭催化劑進行的。
7.一種制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的方法，該方法包括(a)用甲基化二甲基氧锍與3-硝基三氟甲苯反應，生成2-甲基-3-硝基-三氟甲苯;(b)還原步驟(a)的化合物的硝基，生成3-氨基-2-甲基三氟甲苯。
8.按照權利要求7的方法，其中甲基化二甲基氧锍是衍生自碘化三甲基硫氧鎓或氯化三甲基锍。
9.按照權利要求7的方法，其中步驟(a)是在二甲亞砜，四氫呋喃或它們的混合物中進行。
10.按照權利要求7的方法，其中步驟(b)的還原作用是以催化氫化進行的。
全文摘要
本發明涉及一種由三氟甲苯制備3-氨基-2-甲基三氟甲苯的新方法。該方法包括硝化三氟甲苯生成3-硝基三氟甲苯，此化合物與鹵化三甲基锍反應生成3-硝基-2-甲基三氟甲苯，并將硝基還原為氨基。
文檔編號C07C209/36GK1030073SQ8810373
公開日1989年1月4日 申請日期1988年6月16日 優先權日1987年6月19日
發明者約瑟夫·F·拉門多拉, 迪魯·瓦西, 羅伯特·G·泰森 申請人:先靈公司