專利名稱：苯酚類或苯甲酸類的四氫化萘酯的制備方法
技術領域：
本發明涉及一類具有維生素A樣作用的新穎化合物。更具體地說，本發明涉及包含苯酚酸和對苯二酸四氫化萘酯的化合物。含苯基殘基的酸官能團也可轉化為醇、醛或酮，或它們的衍生物，或者該基團可以是烷基或H。
在以下的文獻中討論了具有類似性質的化合物，其中A為-C(O)-N(H)-。這些文獻包括Am.AcademyofDermatology，Sporn，M.B.etal.，V.15，№4，P756(1986)上的論文;Kagechika，H.，etal在Chem.Pharm.Bull.，32，(10)4209(1984)上的報道;以及Shudo，K.etal在Chem.PharmBull.，33(1)404-407(1985)上的報道。
本發明包括下式Ⅰ的化合物 式中基團R各自為氫或低級烷基;A為-C(O)O-，-OC(O)-，-C(O)S-或-SC(O)-;n為0-5;Z為H，-COB，這里B為-CH或藥物上可接受的鹽，或者B為R1，這里R1為形成酯的基團，或者B為-N(R)2，這里R為氫或低級烷基烷基，或者Z為-OE，這里E為氫或形成醚的基團-COR2，這里R2為氫、低級烷基、苯基或低級烷基苯基，或者Z為-CHO或其乙縮醇衍生物，或者Z為-COR3，這里R3為-(CH2)mCH3，其中m為0-4，且n與m之和不超過4。
本發明的第二個方面涉及利用式Ⅰ化合物治療皮膚病，包括治療粉刺、達里埃氏病、牛皮癬、鱗癬、濕疹、特應性皮炎和上皮癌這些化合物還可用來治療關節炎和其它免疫性病癥(如紅斑狼瘡);用于促進傷口愈合和治療干眼綜合癥(dryeyesyndrome)，以及治療或使因受太陽照射引起的皮膚老化和損傷康復。
本發明還涉及藥物配方、尤其是具有抗牛皮癬作用的組合物。該配方包含式Ⅰ化合物和與之混合的藥物上可接受的賦形劑。
另一方面，本發明涉及式Ⅰ化合物的制備方法，該方法包括將其中X或Y為酸或酸衍生物的式Ⅱ或式Ⅲ或與相應的其中X或Y為-OH或-SH基團的式Ⅱ或Ⅲ反應。該反應最好在成酯催化劑存在下進行。上述酸或酸衍生物能夠形成酯。式Ⅱ和式Ⅲ為 式中R、n和Z的定義同上。
當欲合成的化合物式中n大于1，且相應式Ⅲ化合物不是市售品時，可以在其中Z為COOH的式Ⅲ的酸官能團中插入理想數量的亞甲基。然后，可將該允許反應產物-酸，還原，形成相應的醛或醇。接著，將這類化合物同相應的式Ⅱ化合物偶合，必要時對官能團Z進行保護。可在溫和條件下用適宜的堿處理式Ⅰ酸，將其轉化成相應的鹽。也可將式Ⅰ的酸轉化成酯。
這里所用的術語“酯”是指并包括經典有機化學中所定義的任何化合物。若Z為-COOH，則該術語包括用醇處理該官能團而得到的產物。具體實例包括C1至C6烷基酯(低級烷基)或C1至C6低級烷基苯基酯。若酯是從其中Z為-OH的化合物衍生的，則該術語包括式OC(O)R1的化合物，尤其是具有7至10個碳的化合物，其中R1為任何取代的或未取代的脂族，芳族或脂族-芳族基團。
優選的酯衍生于具有小于等于10個碳原子的飽和脂族醇或酸，或衍生于具有5至10個碳原子的環或飽和脂族環醇和酸。特別優選的脂族為衍生于低級烷基酸和醇的酯。這里，以及在其它場合下，低級烷基意味著具有1-6個碳原子。優選的酯還包括苯基或低級烷基苯基酯。
酰胺的定義與經典有機化學中所給出的定義一致。在本發明中，它包括未取代的酰胺和所有脂族和芳族單取代和雙取代的酰胺。優選的酰胺為衍生于具有小于等于10個碳原子的飽和脂族基團，或具有5至10個碳原子的環基或飽和脂族環基單取代和雙取代的酰胺，特別優選的酰胺為衍生于低級烷基胺的酰胺。同樣優選的酰胺為衍生于苯基或低級烷基苯基胺的單取代或雙取代的酰胺，未取代的酰胺也是理想的。
乙縮醇和酮縮醇包括其中K為(-OR1)2的式-CK的基團。這里R1為低級烷基。K也可以是-OR1O-，這里R1是具有2-5個碳原子的直鏈或支鏈低級烷基。
可將本發明的任何化合物制成藥物上可接受的鹽，其條件是所述化合物須具有能形成這類鹽的官能度，例如酸或胺官能度。藥物上可接受的鹽可以是任何具有如下性質的鹽，即這種鹽保留了母體化合物的活性，并且不對施用對象帶來有害的或不適宜的影響。
這類鹽可以取自任何有機或無機酸或堿，可以是一價或多價離子。就酸官能團而言，特別有價值的是無機離子，鈉，鉀，鈣及鎂。可利用胺(尤其是諸如單一，雙一和三烷基胺或乙醇胺的銨鹽)制備有機胺鹽。也可采用咖啡堿，tromethamine和類似的分子形成鹽。若所存在的氮的堿性足以形成酸成鹽，則可利用任何無機或有機酸或烷化劑(如甲基碘)形成這類鹽。優選的酸成鹽為無機酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。可利用具有一個、兩個或三個羧酸基團的任何若干普通有機酸制備酸成鹽。
本發明可利用按以下位置編號系統。
本發明的優選化合物為4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸乙酯，4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸芐酯，(1-乙基戊基)4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸酯，4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸正己酯，4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸正十四酯，4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)-3-甲基苯甲酸乙酯，4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酰胺，4-甲氧基甲基)苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯，4-叔丁基二甲基硅烷氧基甲基)苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯，4-甲酰基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯，4-二甲氧基甲基苯基)-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯，4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸乙酯，4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酰芐酯，4-甲氧基甲基苯基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯。
4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸，4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸乙酯，4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸芐酯，4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酰氧基)苯甲酸，(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)對苯二酸芐酯，(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)對苯二酸乙酯，以及(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)對苯二酸氫酸酯。
根據待治療病癥，治療具體部位的要求，藥物的施用量以及類似的情況，可系統或局部施用本發明化合物。
就治療皮膚病而言，一般以局部用藥較為理想，雖然在某些情況下(例如治療嚴重囊性痤時)，口服用藥也可能是有效的。
可采用任何常用的局部用藥配方，例如溶液、混懸液、凝膠、油膏或軟膏等。制備這類局部用藥配方的方法已在有關制劑文獻中作了充分的介紹，例如參見Remington′sPharmaceu-ticalScience，Edition17，MackPubli-shingCompany，Easton，Pennsylvania。就局部用藥而言，還可將這些化合物制成粉劑或噴霧劑、尤其是以氣霧劑形式施用。
可將其它藥劑加到這類局部用藥配方中，以便起輔助治療皮膚干燥，抗光照;還可加入其它用于治療皮膚病、預防感染、減少刺激、減輕炎癥等的藥劑。
若需要系統用藥，則可將藥制成粉劑、丸劑、片劑等，或制成糖漿劑或酏劑，供口服使用。就靜脈內或腹膜內用藥而言，可將化合物制成能通過注射施用的溶液或混懸液。在某些情況下，可將這些化合物制成栓劑或延遲釋放的劑型，以便使之沉積在皮下或供肌內注射使用。
通過施用有效劑量的一種本發明的化合物，可以治療皮膚病或其它任何已知的能用維生素A酸化合物治療的指征。治療濃度應保證有效地減輕所治療的病癥或阻滯其加重。在某些情況下，可將本發明化合物用作預防藥，防止病發作。具體治療濃度因具體病癥而異，在一定場合下，它隨著所治療疾病的輕重程度及病人對治療的敏感程度而變化。因此，最好通過常規實驗，根據具體情況確定特定的濃度。然而，可以預計的是，在治療痤瘡或其它這類皮膚病時，治療上有效的濃度為每毫升(局部用藥)配方含0.01至0.5毫克化合物。若需要系統用藥，則在大多數情況下，治療或預防劑量為每天每公斤體重用0.01至2mg化合物。
采用傳統的方法測定維生素A酸活性，即根據維生素A酸對鳥氨酸脫羧酶的影響，證實所述化合物是否具維生素A酸樣的活性。Verma和Boutwell作了有關維生素A酸與細胞增生減少兩者關系的最初研究工作，見CancerResearch1977，37，2196-2201。該文獻揭示，鳥氨酸脫羧酶(ODC)活性的增加先于聚胺生物合成。另外還證實，可以將聚胺合成的增加同細胞增生相聯系。因此，若能抑制ODC活性，那么就能控制細胞的過多增生。雖然ODC活性增加的原因還屬未知但已認識到，12-O-十四烷酰佛波醇-13-乙酸鹽(TPA)會誘發ODC活性。維生素A酸能夠抑制這種由TPA誘發的ODC活性。經(基本上)采用CancerRes1662-1670，1975中所述的方法測定證明，本發明的化合物同樣可抑制TPA誘發的ODC活性。
可通過多種不同的化學合成途徑制得本發明化合物。為說明本發明，現簡要敘述一系列步驟。已經證實，當實質上按這些步驟進行所述合成時，可產生式Ⅰ化合物。
其中A為-C(O)O-的式Ⅰ化合物的制備如下反應圖解1
當四氫化萘環上的2位是烷基(甲基)時，制備過程如下 這一反應流程圖說明了特定化合物，然而，通過改變起始原料或選擇適宜的中間體，上述反應圖解方法能推廣到本發明所公開的包括式中A是C(O)S或SC(O)的全部化合物。
其中A為-C(O)O-、四氫化萘環上的5位或8位是甲基(烷基)的式Ⅰ化合物的制備如反應圖解Ⅱ所示。
其中A為-OC(O)-的式Ⅰ化合物的制備如反應圖解Ⅲ所示。
下文一般地介紹以上圖解中所述化合物的制備方法。
通過用氯化氫氣體處理式1的2，5-二羥基-2，5-二甲基己烷，可將該式Ⅰ化合物轉化為其相應的式2二氯化物。該反應大約在室溫下進行。具體方法是將氯化氫氣體呈氣泡形式通入二羥基化合物的含水鹽酸混懸液中，直至獲得飽和溶液為止。在利用氯化氫氣體進行飽和的過程中，二氯化物從溶液中沉淀。收集結晶沉淀物，用水反復洗滌，然后(例如)真空干燥。
在弗瑞德-克萊福特條件下，將2，5-二氯-2，5-二甲基己烷化合物分別同苯和甲苯反應，制得化合物3的四甲基四氫化萘和化合物6(即五甲基四氫化萘)(見反應圖解ⅠA)。例如，將2，5-二氯原料溶解于苯(已冷卻到大約-10℃至10℃)。以2，5-二氯原料為基準，加入過量大約50%摩爾的無水氯化鋁。之后，在大約10℃至50℃、最好是室溫下，將混合物攪拌1至6小時，最好為3小時。然后將溶液回流約30分鐘至2小時，最好約1小時。將所得溶液酸化，通過提取和其它方式(例如分餾)收集產品。
在氯化鋁的存在下，用乙酰氯處理相應的四氫化萘，可得到圖解ⅠA中的式4或7的酮。在惰性氣氛及低溫(即-10℃至10℃)下，在極性惰性溶劑中制備氯化鋁混懸液。所用惰性氣體可以是氬氣或氮氣，最好為氬氣。最好于諸如二氯甲烷一類的溶劑中實施反應。借助于滴液漏斗或類似裝置，將四氫化萘和乙酰氯加到氯化鋁混懸液中。以四氫化萘原料為基準，使用大約過量5%摩爾的乙酰氯和過量10%摩爾的氯化鋁。攪拌下，于10℃至50℃使反應進行0.5至4小時。最好在室溫下、于大約2小時內實施反應。然后加入水和/或冰，使反應驟停，提取產品，并利用蒸餾或其它適宜手段進一步純化之。
用諸如次氯酸鹽的氧化劑或酸式重鉻酸鹽氧化劑將酮氧化，可制得羧酸官能團(式5和式8)。較理想的是，所用氧化劑為次氯酸鹽;利用與水混溶的有機溶劑(如醚)，在烯堿存在下進行反應。例如，將乙酰基取代的四氫化萘溶解于二噁烷，加入稀堿(例如2N NaOH)然后將大于等于四倍過量的次氯酸鈉水溶液與所得溶液混合。在大約室溫至100℃下，將該混合物加熱30分鐘至4小時，最好大約2小時。在這段時間內，以60℃至70℃的罐溫實施氧化。丟棄有機層后，加入還原劑，除去殘留氧化劑。然后用強酸(如硫酸)將溶液酸化，并用慣用手段除去四氫萘甲酸。
用適宜的苯酚或苯硫酚除去上述酸后，形成式Ⅰ化合物。采用酯化或硫酯化方法，大多數情況下均能得到所期望的式Ⅰ化合物。就此而言，用1，3-二環己基碳化二亞胺和4-二甲基氨基吡啶處理適當的酸和酚，實現酯化。
若基團Z是醇、醛或酮，那么可先對該基團進行保護，然后用于上述偶合反應。可采用已知方法，以醚或酯的形式保護醇，以乙縮醛或縮酮的形式保護醛和酮，參見McOmie，PlenumPublishingPress，1973和ProtectingGrou-ps，Ed.Greene，JohnWileyandSons，1981。
就合成過程的其它情況而言，可采用這些方法制備醚、乙縮醛和縮酮。
按反應圖解Ⅱ所示，起始原料1-溴-3-苯基丙烷可方便地從任何精細化學制品商店購得。采用鎂、干燥溶劑(例如干燥乙醚和丙酮)，通過格氏反應，將伯溴轉化成叔醇(式9)。在惰性氣氛(如氮)下，先將鎂加到含干燥溶劑的無水燒瓶中。然后，在惰性氣氛下，加入溴代化合物，同時加熱，呈短時回流5至45分鐘。然后，在干燥惰性氣氛下，加入適宜量的丙酮。之后，加熱回流大約10至60分鐘。接著，加入水(也可以是冰)，通過標準工藝提純化合物。
低溫(如-10℃至10℃)下，用酸，最好用硫酸之類的強酸處理叔醇，以進行閉環反應(式10)。經過短暫反應后，按專業上常用的提取工藝回收反應產物。接著，按反應圖解Ⅰ所示的步驟，將所得1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘轉化為兩種酸8，8-二烷基酸和5，5-二烷基酸。
反應圖解Ⅲ說明逆向相關〔即其中A為-OC(O)-〕的化合物的制備。在氯化鋁存在下，將苯酚或相應的2-烷基取代的苯酚同四氫呋喃反應(弗瑞德-克萊福特反應)。采用烷烴或相似類型的溶劑。反應首先在室溫下進行5小時左右，最好為約2.5小時，然后回流約相等的時間。之后，加入烯的酸溶液(如3NHCl溶液)，使反應驟停。最后，利用標準分離技術回收化合物。
反應圖解Ⅲ的酸，即對苯二酸，可方便從大多數化學制品供應商處購得。可將所述的酸酯化，并選擇性地水解成一元酸。就制備最終產物所采用的偶合反應而言，其反應順序和條件與反應圖解Ⅰ給出的一般反應順序和條件相同，或有顯著改變。
醇的制備方法如下利用亞硫酰氯將式Ⅰ的相應酸轉化為酰氯〔見J.March，“AdvancedOrganicChemistry”2ndEdition，McGraw-HillBookCompany)，然后用硼氫化鈉將酰氯還原〔March，Ibid，p.1124〕。另外，采用硼氫化鈉，可將式Ⅱ醛還原為醇。
利用適度的氧化劑〔例如以重鉻酸吡啶鎓為代表的氧化劑〕，于二氯甲烷中，由相應的伯醇制得式Ⅲ化合物的醛(見Corey，E.J.，Schmidt，G.，Tet.Lett.，399，1979)。在Williamson反應條件下(March，Ibid，p.357)，用適宜的烷基鹵將上述醇烷化，可得到相應的醚。
采用March，Ibid，P810中所述的方法，可以相應的醛制備乙縮醛。
實施例12，5-二氯-2，5-二甲基己烷將氧化氫氣體呈氣泡形式通入到含48g(0.33mol)2，5-己二醇(Aldrich)的600ml濃HCl混懸液中，直至將溶液飽和。過濾收集所形成的結晶產物，用水反復洗滌，真空干燥，得到呈白色結晶的標題化合物。PMR(CDCl3)W1.60(12H，s)，1.94(4H，S)。
實施例21，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘劇烈攪拌下，將100g(0.55mol)2，5-二氯-2，5-二甲基己烷的300ml苯溶液冷卻于冰浴中，并分批加入45g(0.34mol)無水氯化鋁進行處理。于室溫下將該混合物攪拌3小時，回流1小時，冷卻，倒在冰和HCl的混合物中。分離有機層，用醚提純水層。合并有機組分，依次用水、飽和的Na2CO3和NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。除去溶劑之后，將殘余物分餾(78℃，0.8mm)，得到無色液體的標題化合物。PMR(CDCl3)W1.3(12H，S)，1.7(4H，S)，7.1(2H，m)，7.5(2H，m)。
實施例35，5，8，8-四甲基-2-乙酰基-5，6，7，8-四氫化萘充氬下，將3.45g(25.9mmol)氯化鋁的15ml二氯甲烷混懸液冷卻于冰鹽浴中，攪拌下，經滴液漏斗，于三十分鐘內加入4g(21.2mmol)1，1，4，4-四甲基-1，2，3，4-四氫化萘和1.94g(24.7mmol)乙酰氯的混合物處理之。移去冷卻浴，將混合物攪拌2小時，然后加冰，使反應驟停。分離有機層，用2×50ml二氯甲烷提取水層。合并有機提取液，用水和飽和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。真空除去溶劑，通過Kugelrohr法蒸餾殘余物(90℃，0.45mm)，得到無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)W1.32(6H，S)，1.33(6H，S)，1.72(4H，S)，2.60(3H，S)，7.41(1H，d，JN8.9Hz)，7.71(1H，dd，JN8.8，2.6Hz)7.96(1H，d，JN2.6Hz)。
實施例45，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸將3.8g(16.5mmol)5，5，88-四甲基-2-乙酰基-5，6，7，8-四氫化萘(取自上述實施例3)、70ml5.25%次氯酸鈉水溶液(49mmol)、25ml2N NaOH水溶液和30ml二噁烷的混合物于60-70℃加熱2小時。使混合物冷卻，除去含油有機層。然后用醚將水層洗滌兩次。用焦亞硫酸鈉溶液處理水層，直至溶液對碘化鉀/淀粉試驗呈陰性。過濾收集白色沉淀物，用水洗滌。用乙醇/水混合物重結晶，進一步提純該粗制產物，得到呈白色結晶固體的標題化合物PMR(CDCl3)W1.31(6H，S)，1.32(6H，S)，1.71(4H，S)，7.40(1H，d，JN8.8Hz)，7.85(1H，dd，JN8.8Hz，1.8Hz)，8.08(1H，d，JN1.8Hz)。
實施例54-取代酚酯的制備A.(1-乙基戊基)-4-羥基苯甲酸酯用備有迪安-斯達克收集器的裝置將2，6552g(19.2238mmol)4-羥基苯甲酸、1g(19.1864mmol)1-乙基己醇20ml苯和5滴濃H2SO4的混合物加熱回流24小時。除去溶劑，用醚提取殘余物。用水，飽和的NaHCO3溶液、飽和的NaCl溶液洗滌，然后干燥。將溶液過濾，真空濃縮。殘余物經閃層析純化(硅膠;15%乙酸乙酯/己烷)得到白色固體狀的標題化合物。PMR(CDCl3)6.84(2H，d，JN8.8Hz)，7.95(2H，d，JN8.8Hz)。
采用相同的一般方法(除了用正己醇取代外)，合成得到4-羥基苯甲酸正己酯(無色的粘性油)。PMR(CDCl3)W0.92(3H，m)，1.36(6H，m)，1.78(2H，m)，4.33(2H，q，JN6.7Hz)，6.97(2H，d，JN8.8Hz)，7，99(2H，d，JN8.8Hz)。
B.4-羥基苯甲酸正十四烷基酯將250mg甲基三辛基銨氯化物和4.67g(17mmol)溴代十四烷加到含2.76g(20mmol)4-羥基苯甲酸和800mg(200mmol)氫氧化鈉的12ml水溶液中。將混合物加熱回流4小時，然后用30ml水稀釋。用2×30ml醚提取混合物。合并醚提取液，用水和飽和NaCl溶液洗滌。真空除去溶劑，殘留物經閃層析提純(硅膠10%乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)W0.88(3H，m)，1.26(20H，寬帶S)，1.42(2H，m)，1.75(2H，m)，4.29(2H，t，JN6.6Hz)，6.90(2H，d，JN8.8Hz)，7.96(2H，d，JN8.8Hz)。
C.4-羥基苯甲酸叔丁酯將過量的異丁烯氣體在高壓試管中于-78℃下冷凝。所述試管中含13.8g(0.1mol)4-羥基苯甲酸、50ml二噁烷。將1ml濃H2SO4加到上述混合物中。然后將該管封閉，將混合物溫熱至室溫，攪拌2小時。然后將混合物冷卻到-78℃，打開該管，緩慢地將其內含物倒入過量的飽和NaHCO3溶液中。利用氮氣流除去過量異丁烯，并用醚提取混合物。用1N NaOH溶液提取醚液，丟棄醚層。用烯H2SO4將含水提取液酸化，接著用醚萃取。醚提取液用NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)。將溶液過濾，真空除去溶劑。殘余物經閃層析純化(硅膠;40%乙酸乙酯/己烷)得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)W1.59(9H，S)，6.90(2H，d，JN8.5Hz)，7.89(2H，d，JN8.5Hz)，8.0(1H，寬帶S)。
D.4-羥基-3-甲基苯甲酸乙酯將4-氨基-3-甲基苯甲酸乙酯(3.85g;21.5mmol)溶解于熱的35%H2SO4/水溶液中，然后將該混合物冷卻到5℃以下。接著，緩慢地將1.91g(22.5mmol)亞硝酸鈉的20ml水溶液(冰冷卻的溶液)加到上述混合物中，加料速度應使混合物溫度不超過5℃。將混合物于5℃下攪拌10分鐘，然后用1g尿素處理之，并再攪拌10分鐘。將含有50g(207mmol)亞硝酸銅三水合物的750ml水溶液加到反應物中，隨后向其中加入2.87g氧化亞銅。將混合物攪拌15分鐘，然后用3×300ml醚提取液，用水和飽和的NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將溶液過濾，減壓除去溶劑，殘余物經閃層析純化(硅膠;13%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷)，得到淺黃色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)W1.39(3H，t，JN7.1Hz)，2.28(3H，S)，4.37 H，q，JN7.1Hz)，6.87(1H，d，JN8.5Hz)，7.38(1H，S)，7.79(1H，dd，JN8.5Hz，2.0Hz)，7.85(1H，d，JH2.0Hz)。
E.4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸乙酯將500mg(3mmol)4-羥基-35-二甲基苯甲酸、20ml無水乙醇和催化量的無水HCl的混合物加熱回流2小時。然后將該混合物倒入過量冷卻水中，將形成的沉淀物過濾。用水洗滌沉淀物，真空干燥，得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)W1.38(3H，t，JN7.0Hz)，2.27(6H，S)，4.33(2H，9，JN7.0Hz)，5.30(1H，寬帶S)，7.70(2H，S)。
F.4-叔-丁基二甲基甲硅烷氧基甲基酚于室溫充氮下，將1.24g(0.01mol)4-羥基甲基酚、1.8g(0.012mol)叔丁基二甲基甲硅烷基氯、1.7g(0.025mol)咪唑和3ml二甲基甲酰胺的混合物攪拌12小時。將該反應混合物倒入水中，用醚提取三次。合并醚提取液，相繼用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)。減壓濃縮醚溶液，所得粗制產物經閃層析提純(硅膠;10%乙酸乙酯/己烷)，得到標題化合物(無色油)。PMR(CDCl3)W0.09(6H，S)，0.93(9H，S)，4.66(2H，S)，5.69(1H，寬帶S)，6.74(2H，d，JN6.9Hz)，7.16(2H，d，JN6.9Hz)。
G.4-二甲氧基甲基酚將4.88g(40mmol)4-羥基苯甲醛、6.6g(206mmol)甲醇、5.1g(48mmol)三甲基原甲酸酯和28mg對甲苯磺酸的混合物于室溫下攪拌12小時。然后加入過量NaHCO3，并將混合物攪拌60小時。接著將混合物過濾，減壓除去溶劑，殘余物經閃層析提純(硅膠20%乙酸乙酯/己烷)，得到粘性油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)W3.26(6H，S)，5.38(1H，S)，6.82(2H，d，JN8.5Hz)，7.31(2H，d，JN8.5Hz)，7.36(1H，寬帶S)。
實施例64-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯將116mg(0.5mmol)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸、58mg(0.5mmol)4-羥基苯甲酸乙酯、117mg(0.56mmol)1，3-二環己基碳化二亞胺和30mg(0.25mmol)4-二甲基氨基吡啶的15ml二氯甲烷溶液于室溫下攪拌12小時。然后過濾，減壓濃縮濾液。殘余物經閃層析提純(硅膠5%乙酸乙酯/己烷)，得到白色結晶狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，S)，1.36(6H，S)，1.42(3H，t，JN7.0Hz)，1.73(4H，S)，4.40(2H，q JN7.0Hz)，7.28(2H，d，JN8.1Hz)，7.45(1H，d，JN8.8Hz)，7.93(1H，dd，JN8.8Hz，1.8Hz)，8.13(2H，d，JN8.1Hz)，8.14(1H，S)。
采用相同的通用步驟和原料，但用適宜的酚代替4-羥基苯甲酸乙酯，合成得到以下化合物A.4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯利用4-羥基苯甲酸芐酯，合成得到白色結晶固體標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.35(6H，s)，1.72(4H，s)，5.38(2H，s，)，7.24-7.48(8H，m)，7.92(1H，dd，JN8.8Hz，1.8Hz)，8.12-8.20(3H，m)。
B.(1-乙基戊基)4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸酯利用(1-乙基戊基)4-羥基苯甲酸酯，合成得到標題化合物(無色油)。PMR(CDCl3)w1.33(6H，s)，1.36(6H，s)，1.73(4H，s)，7.30(2H，d，JN8.7Hz)，7.46(1H，d，JN8.3Hz)，7.96(1H，dd，JN8.3Hz，1.8Hz)，8.15(2H，d，JN8.7Hz)，8.18(1H，d，JN1.8Hz)。
C.4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-萘甲酰氧基)苯甲酸正己酯利用4-羥基苯甲酸正己酯，合成得到標題化合物(無色油)。PMR(CDCl3)w0.92(3H，m)，1.33(6H，s)，1.35(6H，s)，1.42(6H，m)，1.74(4H，s)，1.77(2H，m)，4.34(2H，t，JN6.7Hz)，7.30(2H，d，JN8.8Hz)，7.46(1H，d，JH8.3Hz)，7.95(1H，dd，JN8.3Hz，1.9Hz)，8.14(2H，d，JN8.8Hz)，8.17(1H，d，JN1.9Hz)。
D.4-(5，5，8，8，-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸正十四烷酯采用4-羥基苯甲酸正十四烷酯，合成得到無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)簑0.83-0.94(3H，m)，1.15-1.50(34H，m)1.70-1.85(6H，m)，4.34(2H，t，JN6.7Hz)，7.29(2H，d，JN8.7Hz)，7.46(1H，d，JN8.4Hz)，7.95(1H，dd，JN8.4Hz，1.8Hz)，8.14(2H，d，JN8.7Hz)，8.16(1H，d，JN1.8Hz)。
E.4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸叔丁酯利用4-羥基苯甲酸叔丁酯，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.33(6H，s)，1.35(6H，s)，1.62(9H，s)，1.73(4H，s)，7.25(2H，d，JN8.7Hz)，7.45(1H，d，JN8.4Hz)，7.93(1H，dd，JN8.4Hz，1.8Hz)，8.07(2Hd，JN8.7Hz)，8.15(1H，d，JN1.8Hz)。
F.4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-3-甲基苯甲酸乙酯利用4-羥基-3-甲基苯甲酸乙酯，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.34(6H，s)，1.36(6H，s)，1.41(3H，t，JN7.2Hz)，1.74(4H，s)，2.30(3H，s)，4.39(2H，t，JN7.2Hz)，7.22(1H，d，JN8.4Hz)，7.47(1H，d，JN8.3Hz)，7.94-8.04(3H，m)，8.19(1H，d，JN1.7Hz)。
G.4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-3，5-二甲基苯甲酸甲酯利用4-羥基-3，5-二甲基苯甲酸乙酯，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.37(6H，s)，1.39(6H，s)1.44(3H，t，JN7.0Hz)，1.77(4H，s)，2.27(6H，s)，4.41(2H，q，JN7.0Hz)，7.50(1H，d，IN8.4Hz)，7.86(2H，s)，8.03(1H，dd，JN8.4Hz 2.0Hz)，8.23(1H，d，JN2.0Hz)。
H.4-(5，5，8，8)-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘-酰氧基)苯甲酰胺利用4-羥基苯甲酰胺，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.35(6H，s)，1.37(6H，s)，1.76(4H，s)，7.32(2H，d，JN8.6Hz)，7.48(1H，d，JN8.4Hz)，7.89-7.98(3H，m)，8.17(1H，d，JN1.9Hz)。
I.4-甲氧基甲基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用4-甲氧基甲基苯酚，合成得到標題化合物(無色油)。PMR(CDCl3)w1.36(6H，s)，1.38(6H，s)，1.76(4H，s)，3.44(3H，s)，4.52(2H，s)，7.22(2H，d，JN8.4Hz)，7.43(2H，d，JN8.4Hz)，7.48(1H，d，JN8.4Hz)，7.97(1H，dd，JN8.4Hz，1.5Hz)，8.19(1H，d，JN1.5Hz)。
J.4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用4-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基苯酚，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w0.14(6H，s)，0.98(9H，s)，1.34(6H，s)，1.37(6H，s)，1.75(4H，s)，4.79(2H，s)，7.18(2H，d，JN9.0Hz)，7.40(2H，d，JN9.0Hz)，7.46(1H，d，JN8.4Hz)，7.88(1H，dd，JN8.4Hz，1.7Hz)，8.18(1H，d，JN1.7Hz)。
K.4-甲酰基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-苯甲酸酯利用4-羥基苯甲醛，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)1.34(6H，s)，1.73(4H，s)，7.39(2H，d，JN9.0Hz)，7.45(1H，d，JN8.4Hz)，7.92-7.98(3H，m)，8.16(1H，d，JN1.8Hz)，9.99(1H，s)。
L.4-乙酰基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用4-乙酰苯酚，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.36(6H，s)，1.38(6H，s)，1.76(4H，s)，2.64(3H，s)，7.34(2H，d，JN8.4Hz)，7.48(1H，d，JN8.4Hz)，7.98(1H，dd，JN8.4Hz，2.4Hz)，8.07(2H，d，JN8.4Hz)，8.19(1H，d，JN2.4Hz)。
M.4-二甲氧基甲基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用4-二甲氧基甲基苯酚，合成得到無色油狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.34(6H，s)，1.72(4H，s)，3.34(6H，s)，5.44(1H，s)，7.21(2H，d，JN8.4Hz)，7.44(1H，d，JN8.4Hz)，7.52(2H，d，JN8.4Hz)，7.94(1H，dd，JN8.4Hz，1.8Hz)，8.16(1H，d，JN1.8Hz)。
N.4-乙氧基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用4-乙氧基苯酚，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.34(6H，s)，1.42(3H，t，JN7.0Hz)，1.72(4H，s)，4.04(2H，q，JN7.0Hz)，6.92(2H，d，JN9.0Hz)，7.10(2H d，JN9.0Hz)，7.43(1H，d，JN8.3Hz)，7.93(1H，dd，JN8.3Hz，1.9Hz)，8.15(1H，d，JN1.9Hz)。
O.4-芐氧基苯基5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用4-芐氧基苯酚，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.34(6H，s)，1.72(4H，s)，5.07(2H，s)，7.00(2H，d，JN9.3Hz)，7.11(2H，d，JN9.3Hz)，7.31-7.47(6H，m)，7.92(1H，dd，JN8.4Hz，1.9Hz)，8.14(1H，d，JN1.9Hz)。
P.對甲苯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯利用對甲酚，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.34(6H，s)，1.36，(6H，s)，1.74(4H，s)，2.39(3H，s)，7.09(2H，d，JN8.4Hz)，7.23(2H，d，JN8.4Hz)，7.45(1H，d，JN8.3Hz)，7.95(1H，dd，JN8.3Hz，1.9Hz)，8.17(1H，d，JN1.9Hz)。
Q.5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸苯酯利用苯酚，合成得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCL3)w1.35(6H，s)，1.38(6H，s)，1.76(4H，s)，7.21-7.32(3H，m)，7.41-7.50(3H，m)，7.99(1H，dd，JN8.5Hz，1.8Hz)，8.21(1H，d，JN1.8Hz)。
實施例74-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸在室溫、氫氣氛下，將150mg(0.3394mmol)4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯和50mg10%鈀-炭在5ml乙酸乙酯中的混合物攪拌4小時。然后將反應混合物過濾，減壓濃縮濾液。將殘余物溶解于醚中，用NaOH水溶液萃取。然后用冰醋酸將含水提取液酸化，用醚萃取。用飽和NaCl溶液洗滌醚提取液，然后減壓濃縮。用乙酸乙酯對所得殘余物重結晶，得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl2)w1.34(6H，s)，1.36(6H，s)，1.76(4H，s)，7.33(2H，d，JN8.6Hz)，7.46(1H，d，JN7.8Hz)，7.94(1H，dd，JN7.8Hz，1.8Hz)，8.16(1H，d，JN1.8Hz)，8.21(2H，d，JN8.6Hz)。
實施例81，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氫化萘攪拌下，將26.6g(0.2mol)無水氯化鋁分次加到40g(0.4341mol)甲苯和25g(0.195mol)2，2，5，5-四甲基四氫呋喃的冷卻(0℃)混合物中。移去冷卻浴，室溫下將混合物攪拌20小時，然后加熱回流2小時。使混合物冷卻至室溫，然后將其倒入冰和100ml3N HCl的混合物中，使反應驟停。分離有機層，用3×75ml醚萃取水層。合并有機提取液，依次用3N HCl、飽和的NaHCO3溶液、飽和的NaCl溶液洗滌，用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，分餾殘余物，得到呈無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)1.30(6H，s)，1.32(6H，s)，1.70(4H，s)，2.33(3H，s)，6.98(1H，d，JN7Hz)7.14(1H，s)，7.23(1H，d，JN7Hz)。
實施例92-乙酰基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘將13.72g(102.9mmol)氯化鋁的40ml二氯乙烷混懸液在充氮下冷卻于冰丙酮浴中，攪拌下，于1小時內，將含有17.11g(84.56mmol)1，1，4，4，6-五甲基-1，2，3，4-四氫化萘的10ml二氯乙烷溶液加到上述混合物中。移去冷卻浴，室溫下，將混合物攪拌3小時，然后倒在冰上。分離有機層，水層用3×75ml二氯甲烷萃取。合并有機層，依次用水、飽和NaHCO3溶液、飽和NaCl溶液洗滌若干次，然后干燥(MgSO4)。減壓除去溶劑，殘余物經kugelrohr蒸餾(70℃，0.15mm)，得到低熔點的黃色固體，即標題化合物。PMR(CDCl3)w1.30(6H，s)，1.32(6H，s)，1.70(4H，s)，2.51(3H，s)，2.59(3H，s)，7.16(1H，s)，7.69(1H，s)。
實施例103，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四 2-萘甲酸室溫下，將8.2g(0.0336mol)2-乙酰基-3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫化萘、90ml1.19M(0.107mol)次氯酸鈉水溶液和10ml二噁烷的混合物攪拌0.5小時，之后于60℃下攪拌2小時。然后再將70ml1.19M(0.0833mol)次氯酸鈉水溶液加到反應混合物中，并于70℃下攪拌混合物1小時。接著，將反應混合物冷卻，用亞硫酸氫鈉水溶液進行處理，直至該混合物對淀粉/碘紙呈陰性反應。用醚洗滌混合物，然后用H2SO4酸化。用醚分三批萃取混合物，然后合并醚提取液，依次用水、飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。濃縮醚液，用冷卻醚重結晶得到標題化合物(無色結晶體)。PMR(CDCl3)w1.29(6H，s)，1.30(6H，s)，1.69(4H，s)，2.60(3H，s)，1.17(1H，s)，7.26(1H，s)。
實施例114-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯將399.2mg(1.6204mmol)3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸、271.8mg(1.6355mmol)4-羥基苯甲酸乙酯、336.6mg(1.6339mmol)1，3-二環己基碳化二亞胺和44.5mg(0.3642mmol)4-二甲基氨基吡啶的混合物溶解于20ml二氯甲烷，室溫下，將所得混合物攪拌23小時。將反應混合物過濾，殘余物用25ml二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液，所得粗制產物經閃層析純化(硅膠10%乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.34(6H，s)，1.36(6H，s)，1.43(3H，t，JN7.2Hz)，1.74(4H，S)，2.66(3H，s)，4.42(2H，q，JN7.2Hz)，7.26(1H，s)，7.31(2H，d，JN8.7Hz)，8.16(2H，d，JN8.7Hz)，8.17(1H，s)。
采用同樣的通用方法，并用4-羥基苯甲酸芐酯取代，合成得到呈無色油狀的4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.35(6H，s)，1.72(4H，s)，2.63(3H，s)，5.39(2H，s)，7.24(1H，s)，7.29(2H，d，JN8.4Hz)，7.34-7.49(5H，m)，8.14(1H，s)，8.18(2H，d，JN8.4Hz)。
采用相同的一般方法，但用4-甲氧基甲基苯酚取代，合成得到呈無色油狀的4-甲氧基甲基苯基3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯。PMR(CDCl3)w1.34(6H，s)，1.37(6H，s)，1.74(4H，s)，2.66(3H，s)，3.43(3H，s)，4.52(2H，s)，7.21(1H，s)，7.22(2H，d，JN8.3Hz)，7.26(1H，s)，7.43(2h，d，JN8.3Hz)，8.17(1H，s)。
實施例124-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸室溫、氫氣氛下，將430mg(0.94mmol)4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-苯甲酸芐酯、60mg10%鈀-炭和6ml乙酸乙酯的混合物攪拌3小時。另外將6ml乙酸乙酯加到反應混合物中并于50℃將所得混合物加熱3小時，然后冷卻，硅藻土濾過，殘余物用5ml熱乙酸乙酯洗滌，減壓濃縮濾液，所得殘余物用乙酸乙酯和己烷混合物重結晶，得到白色結晶固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.34(6H，s)，1.72(4H，s)，2.62(3H，s)，7.24(1H，s)，7.32(2H，d，JN8.2Hz)，8.13(1H，s)，8.20(2H，d，JN8.2Hz)。
實施例132-甲基-5-苯基-2-戊醇將8.8g(0.37mol)鎂屑和150ml無水醚的混合物置于3頸燒瓶中。所述燒瓶備有氮氣進管，回流冷凝器和添加漏斗，并含有73.7g(0.37mol)1-溴-3-苯基丙烷。將少量溴代化合物加到反應混合物中，并將混合物升溫，以引發反應。用150ml無水醚處理混合物，然后加入溴代化合物，其添加速率應保證輕度回流。將反應混合物再次加熱回流15分鐘，然后用21.5g(0.37mol)丙酮慢慢處理。將混合物再加熱回流30分鐘，冷卻，然后緩慢倒入300g碎冰中。加入20%H2SO4，使所得白色沉淀物溶解。分離有機層，水層用醚萃取。合并有機萃取液，用水和飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將溶液過濾，減壓除去溶劑。將殘余物蒸餾(120℃;6mm)，得到標題化合物(無色油)。PMR(CDCl3)w1.18(6H，s)，1.44-1.53(2H，m)，1.62-1.72(2H，m)，2.61(2H，t，JN7.6Hz)，7.6-7.30(5H，m)。
實施例141，1-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘在10分鐘內，將17.8g(0.1mol)2-甲基-5-苯基-2-戊醇加到18ml冰冷卻的濃H2SO4中。將混合物于0℃下攪拌15分鐘，室溫下攪拌15分鐘。用50ml水處理混合物，然后用醚萃取。合并醚萃取液，用水、飽和NaHCO3溶液洗滌，用MgSO4干燥。將溶液過濾，減壓除去溶劑。殘余物經蒸餾(93℃;10mm)提純，得到呈無色油狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.19(6H，s)，1.45-1.53(2H，m)，1.62-1.73(2H，m)，2.62(2H，t，JN6.1Hz)，7.14-7.30(4H，m)。
實施例152-(1羥乙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘和2-(1-羥乙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘將4.0g(25mmol)1，1-二甲基-1，2，3，4-四氫化萘和2.35g(30mmol)乙酰氯的5ml二氯甲烷溶液慢慢地加到0℃下的4.27g(32mmol)無水氯化鋁的15ml二氯甲烷攪拌混懸液中。大約加到一半后，移去冷卻浴，在室溫下完成加料。然后將反應混合物攪拌1小時，倒入70ml冰-水混合物中。分離有機層，相繼用稀HCl，水，飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將溶液過濾，減壓除去溶劑，殘余物經蒸餾(100℃;0.1mm)，得到酮，即為2-乙酰基-8.8-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘和2-乙酰基-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘的大約2∶1的混合物(無色油)。
將上述制備的4.0g(19.8mmol)酮混合物溶于10ml無水醚中。攪拌下，慢慢地將250mg(6.7mmol)氫化鋁鋰和30ml無水醚的混合物加到上述溶液中。將反應混合物加熱回流0.5小時，冷卻，細心地加入乙酸乙酯，破壞過量的氫化鋁鋰。將水加到混合物中，繼之加入足量稀HCl，使沉淀溶解。分離有機層，相繼用水飽和NaCl溶液洗滌，然后用MgSO4干燥。將溶液過濾，減壓除去溶劑。經蒸餾(115℃;1mm)，繼之以高壓液相層析純化(Whatman M20 Partisil柱;10%乙酸乙酯-己烷;9.9ml/min)，得到純凈的標題化合物(無色粘性油)。
2-(1-羥乙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘的PMR(CDCl3)w1.28(3H，s)，1.29(3H，s)，1.47(3H，d，JN6.6Hz)，1.61-1.70(2H，m)，1.72-1.83(2H，m)，2.75(2H，t，JN6.3Hz)，4.82(1H，q，JN6.6Hz)，7.02(1H，d，JN7.8Hz)，7.08(1H，dd，JN7.8Hz，1.8Hz)，7.32(1H，d，JN1.8Hz)。
2-(1-羥乙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘的PMR(CDCl3)w1.28(6H，s)，1.47(3H，d，JN6.6Hz)，1.60-1.68(2H，m)1.72-1.83(2H，m)，2.74(2H，t，JN6.4Hz)，4.78(1H，q，JN6.6Hz)，7.03(1H，d，JN1.8Hz)，7.11(1H，dd，JN8.1Hz，1.8Hz)，7.29(1H，d，JN8.1Hz)。
實施例162-乙酰基-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘將2.44g(11.96mmol)2-(1-羥乙基)-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-萘溶于35ml二氯甲烷，攪拌下，將6.75(17.9mmol)重鉻酸吡啶鎓和330mg(1.68mmol)三氟乙酸吡啶鎓加到上述溶液中。室溫下，將混合物攪拌24小時，然后用35ml低沸點的石油醚稀釋。使混合物濾過較短的柱(無水MgSO4和硅)，然后減壓濃縮濾液，得到無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)w1.30(6H，s)，1.60-1.70(2H，m)，1.72-1.84(2H，m)，2.56(3H，s)，2.78(2H，t，JN6.1Hz)，7.08(1H，d，JN7.8Hz)，7.61(1H，dd，JN7.8Hz，1.9Hz)，7.93(1H，d，JN1.9Hz)。
采用相同的一般方法，但用2-(1-羥乙基)-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-萘代替，合成得到呈無色油狀的2-乙酰基-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘。PMR(CDCl3)w1.29(6H，s)，1.64-1.70(2H，m)，1.76-1.87(2H，m)，2.55(3H，s)，2.81(2H，t，JN6.1Hz)，7.40(1H，d，JN8.4Hz)，7.64(1H，d，JN1.8Hz)，7.71(1H，dd，JN8.4Hz，1.8Hz)。
實施例178，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸將1.0g(4.95mmol)2-乙酰基-8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘、1.8g氫氧化鈉、62ml10%次氯酸鈉溶液、10ml水和15ml二惡烷的混合物于65℃下加熱，直至薄層色譜分析(硅膠;10%乙酸乙酯/己烷)顯示不存在原料酮。將混合物冷卻至室溫，加入焦亞硫酸鈉，直至溶液對淀粉-碘紙呈陰性。然后用稀H2SO4將混合物酸化(PH＝4)，將沉淀物過濾，用水洗滌，真空干燥，得到白色固體狀標題化合物。
PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.64-1.72(2H，m)，1.78-1.88(2H，m)，2.82(2H，t，JN6.1Hz)，7.14(1H，d，JN8.4Hz)，7.80(1H，dd，JN8.4Hz，1.8Hz)，8.10(1H，d，JN1.8Hz)。
采用相同的通用方法，但用2-乙酰基-5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫化萘取代，合成得到白色固體的5，5-甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸。
PMR(CDCl3)w1.30(6H，s)，1.64-1.71(2H，m)，1.75-1.84(2H，m)，2.81(2H，t，JN6.1Hz)，7.40(1H，d，JN8.3Hz)，7.81(1H，d，JN1.8Hz)，7.85(1H，dd，JN8.3Hz，1.8Hz)。
實施例184-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-苯甲酸乙酯將220.7mg(1.0804mmol)8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸、180.6mg(1.0868mmol)4-羥基苯甲酸乙酯、227.3mg(1.1034mmol)1，3-二環己基碳化二亞胺和22.9mg(0.1874mmol)4-二甲基氨基吡啶溶于15ml二氯甲烷中，于室溫下，將所得溶液攪拌18小時。將反應混合物過濾，殘余物用10ml二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液，所得粗制產物經閃層析提純(硅膠5%乙酸乙酯/己烷)，得到呈無色油狀的標題化合物。PMR(CDCl3)w1.35(6H，s)，1.42(3H，t，JN7.2Hz)，1.68-1.76(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.85(2H，t，JN6.1Hz)，4.40(2H，q，JN7.2Hz)，7.18(1H，d，JN8.0Hz)，7.31(2H，d，JN8.7Hz)，7.89(1H，dd，JN8.0Hz，1.6Hz)，8.11-8.22(3H，m)。
采用相同的通用步驟，但用4-羥基苯甲酸芐酯取代，合成得到4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯(無色油)。
PMR(CDCl3)w1.36(6H，s)，1.68-1.77(2H，m)，1.80-1.92(2H，m)，2.86(2H，t，JN6.3Hz)，5.40(2H，s)，7.19(1H，d，JN8.0Hz)，7.29-7.51(7H，m)7.90(1H，d，JN8.0Hz)，8.15-8.23(3H，m)。
采用相同的通用步驟，但用5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸和4-羥基苯甲酸乙酯，合成得到4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯(無色油)。
PMR(CDCl3)w1.33(6H，s)，1.41(3H，t，JN7.2Hz)，1.68-1，76(2H，m)，1.80-1.90(2H，m)，2.85(2H，t，JN6.3Hz)，4.39(2H，q，JN7.2Hz)，7.28(2H，d，JN8.7Hz)，7.47(1H，d，JN8.4Hz)，7.90(1H，s)，7.94(1H，d，JN8.4Hz)，8.13(2H，d，JN8.7Hz)。
采用相同的通用步驟，但用5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸和4-羥基苯甲酸芐酯，合成得到白色固體化合物4-(5，5-甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯。
PMR(CDCl3)w1.37(6H，s)，1.71-1.78(2H，m)，1.82-1.92(2H，m)，2.88(2H，t，JN6.3Hz)，5.42(2H，s)，7.33(2H，d，JN8.7Hz)，7.37-7.53(5H，m)，7.95(1H，s)，7.99(1H，d，JN8.4Hz)，8.20(2H，d，JN8.7Hz)。
實施例194-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-苯甲酸在室溫、氫氣氛下，將120mg(0.29mmol)4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯、50mg10%鈀-活性炭和3ml乙酸乙酯的混合物攪拌2小時。然后將混合物離心，潷析上清液。減壓除去溶劑，殘余物用乙酸乙酯重結晶，得到白色結晶標題化合物。
PMR(CDCl3)w1.34(6H，s)，1.67-1.75(2H，m)，1.78-1.90(2H，m)，2.85(2H，t，JN6.0Hz)，7.18(1H，d，JN8.1Hz)，7.34(2H，d，JN8.7Hz)，7.88(1H，dd，JN8.1Hz，1.8Hz)，8.16(1H，d，JN1.8Hz)，8.20(2H，d，JN8.7Hz)。
采用相同的通用步驟，但用4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-苯甲酸芐酯，合成得到白色結晶狀4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸。PMR(CDCl3)w1.33(6H，s)，1.67-1.74(2H，m)，1.78-1.89(2H，m)，2.86(2H，t，JN6.3Hz)，7.33(2H，d，JN8.8Hz)，7.47(1H，d，JN8.1Hz)，7.90(1H，d，JN1.8Hz)，7.95(1H，dd，JN8.1Hz，1.8Hz)，8.20(2H，d，JN8.8Hz)。
實施例205，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚將13.2g(0.1403mol)苯酚和12.8g(0.0998mol)2，2，5，5-四甲基四氫呋喃溶于50ml庚烷中，分小批將13.1g(0.0982mol)氯化鋁加到上述溶液中。添加完畢后，將混合物于室溫下攪拌2.5小時，回流下攪拌2小時，然后室溫下再攪拌16小時。之后，用100ml3N HCl處理反應混合物，并攪拌0.5小時。將混合物過濾，用水洗滌殘余物，真空干燥，得到粗制產物。從濾液分離有機層，用3×75ml醚萃取水層。合并有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到另外的粗制產物。用己烷對粗制產物重結晶，得到淺棕色晶體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.26(6H，s)，1.28(6H，s)，1.67(4H，s)，5.08(1H，寬帶s)，6.68(1H，dd，JN8.7Hz，2.7Hz)，6.82(1H，d，JN2.7Hz)，7.16(1H，d，JN8.7Hz)。
實施例21對苯二酸二乙酯將鹽酸氣體呈氣泡狀通入100ml無水乙醇，直至乙醇的量增至大約5g。然后將對苯二酸16.6g(0.1mol)加到酸化乙醇中，并將混合物加熱回流31小時。將反應混合物冷卻，然后過濾，殘余物用乙醇洗滌。減壓濃縮濾波，然后倒入水和100ml醚的混合物中。萃取之后，分離醚層，相繼用水飽和NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將醚液過濾，減壓下除去溶劑，得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.42(6H，t，JN7.0Hz)，4.40(4H，q，JN7.0Hz)，8.10(4H，s)。
實施例22對苯二酸單乙酯將無水氫氧化鋇(3.83g，0.022mol)置于索格利特萃取器中，用熱乙醇連續10小時提入10g(0.04mol)對苯二酸二乙酯和100ml無水乙醇的回流混合物中。將沉淀物懸浮于100ml醚中，用過量稀HCl處理。提取后，分離醚層，相繼用水和飽和的NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將醚液過濾，真空除去溶劑。所得殘余物用乙腈重結晶，得到白色固體狀標題化合物。PMR(CDCl3)w1.40(3H，t，JN7.0Hz)，4.40(2H，q，JN7.0Hz)，8.10(4H，s)，9.1(1H，寬帶s)。
實施例23對苯二甲酸二芐酯在500ml的三頸圓底燒瓶中制備48.5g(0.25mol)對苯二酸二甲酯、108g(1.0mol)芐醇和0.5g叔丁醇鉀的混合物。所述燒瓶具備磁性攪拌棒、溫度計、氮氣進管和空氣冷凝器。攪拌下，于140℃，將混合物加熱15小時，同時，使氮流迅速通過混合物表面。然后，通過分餾，從混合物中除去大部分過量的芐醇。將殘余物溶解于醚和二氯甲烷的混合物中，然后向溶液中加入二氧化硅。將溶液過濾，減壓除去溶劑。用己烷和叔丁甲醚的混合物對殘余的粗制產物重結晶，得到無色結晶狀標題化合物。PMR(CDCl3)w5.38(4H，s)，7.35-7.50(10H，m)，8.13(4H，s)。
實施例24對苯二酸單芐酯將9.1g(26mmol)對苯二酸二芐酯、90ml丙酮和30ml水的混合物加熱，然后向其中滴加入由1.05g(25mmol)氫氧化鋰單水合物，10ml水和10ml丙酮組成的混合物。強烈攪拌下，將所得反應混合物加熱回流30分鐘，然后使之冷卻，用2×10ml醚萃取該水溶液。之后，用冰醋酸將水層酸化，所得白色沉淀物用3×25ml醚萃取。合并醚萃取液，相繼用水，飽和NaCl溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)。將醚液過濾，減壓除去溶劑。所得殘余物用丙酮和水的混合物重結晶，得到無色結晶狀標題化合物。PMR(CDCl3)w5.40(2H，s)，7.36-7.49(5H，m)，8.18(4H，s)。
實施例25(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)對苯二酸乙酯將598.8mg(2.9308mmol)5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘酚、542mg(2.7912mmol)對苯二酸單乙酯、608mg(2.9515mmol)1，3-二環己基碳化二亞胺和127mg(1.0395mmol)4-二甲基氨基吡啶溶于30ml二氯甲烷，室溫下將該溶液攪拌22小時。將反應混合物過濾，殘余物用10ml二氯甲烷洗滌。減壓減縮濾液，所得粗制產物經閃層析提純(二氧化硅;6%乙酸乙酯/己烷)，得到白色固體狀標題化合物。
PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.33(6H，s)，1.46(3H，t，JN7.2Hz)，1.73(4H，s)，4.46(2H，q，JN7.2Hz)，7.02(1H，dd，JN8.5Hz，2.5Hz)，7.14(1H，d，JN2.5Hz)，7.38(1H，d，JN8.5Hz)，8.19(2H，d，JN8.1Hz)，8.29(2H，d，JN8.1Hz)。
采用相同的通用方法，但用對苯二酸單乙酯，合成得到呈白色固體狀(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-對苯二酸芐酯。
PMR(CDCl3)w1.32(6H，s)，1.33(6H，s)，1.74(4H，s)，5.44(2H，s)，7.03(1H，dd，JN8.7Hz，2.4Hz)，7.16(1H，d，JN2.4Hz)，7.37-7.54(6H，m)，8.23(2H，d，JN8.7Hz)，8.30(2H，d，JN8.7Hz)。
實施例26(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)對苯二酸單酯在室溫、氫氣氛下，將400mg(0.9mmol)(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-對苯二酸芐酯、60mg10%鈀-炭和5ml乙酸乙酯的混合物攪拌3小時。將該反應混合物過濾，將該濾液減壓蒸干，得到白色固體狀標題化合物。
PMR(CDCl3)w1.30(12H，s)，1.71(4H，s)，7.05(1H，dd，JN9.0Hz，2.7Hz)，7.12(1H，d，JN2.7Hz)，7.36(1H，d，JN9.0Hz)，8.25(2H，d，JN8.4Hz)，8.31(2H，d，JN8.4Hz)。
實施例27較為理想的是，利用各種處方，以局部用藥方式施用上述化合物。這里給出處方兩例。
成份重量/百分比溶液維生素A酸0.1BHT0.1醇(USP)58.0聚乙二醇400NF41.8凝膠維生素A酸0.1BHT0.1醇(USP)97.8羥丙基纖維素2.0
權利要求
1.一種制備式Ⅰ化合物的方法，該方法包括，最好在成酯催化劑存在下，由式Ⅱ或式Ⅲ中X或Y是酸或是該酸可成酯衍生物的化合物與相應的式Ⅱ或式Ⅲ中X或Y為-OH或-SH基團的化合物反應，或將式I的酸轉化為藥物上可接受的鹽，或將式I的酸轉化為酯，或將酯轉化為酸，或將醇轉化為醚，或將醚轉化為醇，或將醛轉化為乙縮醛，或將乙縮醛轉化為醛；式Ⅰ為 式中基團R各自為氫或低級烷基；A為-C(O)O，-OC(O)，-C(O)S-，或-SC(O)-；n為0-5；Z為H，-COB，這里B為-OH或藥物上可接受的鹽，或者B為R1，這里R1為形成酯的基團，或者B為-N(R)2，這里R為氫或低級烷基烷基，或者Z為-OE，這里E為氫或形成醚的基團或-COR2，這里R2為氫、低級烷基、苯基或低級烷基苯基，或者Z為-CHO或其乙縮醇衍生物，或者Z為-COR3，這里R3為-(CH2)mCH3，其中m為0-4，且n與m之和不超過；式Ⅱ和式Ⅲ為 式中R，n和Z的定義同前。
2.按權利要求1的方法，其中n為0，
3.按權利要求1的方法，其中n為1。
4.按權利要求1的方法，其中n為2。
5.按權利要求2至4之任一項的方法，其中X為-COOH，Y為-OH，Z為-COB，式中B為-CH，或B為OR1，式中R1為C1至C6烷基，或B為-N(R)2，式中R為C1至C6烷基，或者Z為-OH的酯或醚衍生物，或者Z為-CHO或其乙縮醛衍生物。
6.按權利要求5的方法，制得了4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯，或4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸或其藥物上可接受的鹽。
7.按權利要求5的方法，制得了4-甲氧基甲苯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯，或4-二甲氧基甲苯基-5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯。
8.按權利要求5的方法，制得了4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酰胺。
9.按權利要求5的方法，制得了4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸或其藥物上可接受的鹽，4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯，或4-(8，8-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯。
10.按權利要求5的方法，制得了4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸或其藥物上可接受的鹽，4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯，或4-(5，5-二甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯。
11.按權利要求2至4之任一項的方法，其中X為-COOH，Y為-OH，式Ⅱ中3位上的基團R為低級烷基;Z為-COB，式中B為-OH，或B為-OR1，式中R1為C1至C6烷基，或者B為-N(R)2，式中R為C1至C6烷基，或者Z為-OH的酯或醚衍生物，或者Z為-CHO或其乙縮醛衍生物。
12.按權利要求11的方法，制得了4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)-苯甲酸或其藥物上可接受的鹽，4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酰氧基)苯甲酸乙酯或4-(3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-萘甲酰氧基)苯甲酸芐酯。
13.按權利要求11的方法，制得了4-甲氧基甲苯基3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘甲酸酯或4-甲酰苯基3，5，5，8，8-五甲基-5，6，7，8-四氫-萘甲酸酯。
14.按權利要求2至4之任一項的方法，其中X為-CH，Y為-COOH;Z為-COB，式中B為-OR1，其中R1為C1至C6烷基，或者Z為-CH或其酯或醚，或者Z為-CHO或其乙縮醛。
15.按權利要求14的方法，制得了4-(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)-對苯二酸乙酯或(5，5，8，8-四甲基-5，6，7，8-四氫-2-萘基)對苯二酸單酯。
16.一種含有上述權利要求1至15所定義的化合物的藥用組合物的制備方法，該方法包括將所述化合物與藥物上可接受的載體結合。
全文摘要
本發明公開了下式所表示的化合物
文檔編號C07K1/12GK1038282SQ8810339
公開日1989年12月27日 申請日期1988年6月1日 優先權日1988年6月1日
發明者洛香塔·A·S·錢德拉拉納, 羅伯特·J·溫卡姆 申請人:阿勒根公司