拉帕替尼及其中間體的合成方法
【專利摘要】本發明提供了一種拉帕替尼的合成方法，包括：（ a ）化合物（ 6 ）與化合物（ 7 ）在有機溶劑中，在堿存在的條件下反應得到化合物（ 8 ）；（ b ）化合物（ 8 ）與化合物（ 9 ）在有機溶劑中在堿存在的條件下反應結束后，加入還原劑發生還原胺化反應得到化合物（ 10 ）；（ c ）化合物（ 10 ）與 BOC 酸酐在有機溶劑中在堿存在的條件下發生反應得到化合物（ 11 ）；（ d ）化合物（ 11 ）與 N,N- 二甲基甲酰胺二甲基縮醛在有機溶劑中在回流下反應完全后，加入化合物（ 4 ）并在回流下反應得到化合物（ 12 ）；及（ e ）化合物（ 12 ）在有機溶劑中發生脫保護反應得到拉帕替尼。本發明還提供了兩個新的關鍵中間體。本發明的方法步驟少，收率高，適于工業化生產。
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【專利說明】拉帕替尼及其中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明設及小分子化學藥物制備領域，更特別設及一種拉帕替巧的合成方法。
【背景技術】
[0002] 拉帕替巧（Lapatinib)是葛蘭素史克公司（GlaxoSmithKline)開發研制的酪氨酸 激酶抑制劑，是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑，2007年3月經FDA批 準上市用于治療晚期乳腺癌。主要用于聯合卡培他濱（Capecitabine)治療化bB-2過度表 達，既往接受過包括慈環類，紫杉醇，曲妥珠單抗（赫賽汀）治療晚期或轉移性乳腺癌。拉 帕替巧，它可W有效地截斷酪氨酸激酶對其下游信號傳遞，進而終止癌細胞的快速增長，從 而有效減緩癌癥的進展。拉帕替巧與卡培他賓合用治療乳腺癌，效果較好，且對慈環類抗生 素、紫杉燒類及曲妥單抗耐藥的患者有效，毒副作用輕微，對于晚期或轉移性乳腺癌患者又 多了一個治療藥物。拉帕替巧英文名稱為；Lapatinib ditosylate monohy化ate,中文化學 名稱為；N- {(3-氯-4- [ (3-氣苯基）甲氧基]苯基）} -6- [5- ({巧-(甲橫酷基）己基]氨 基}甲基）-2-快喃基]-4-嗟挫咐胺雙（4-甲基苯橫酸鹽）一水化合物。
[0003] 目前文獻報道的拉帕替巧的合成方法有W下幾種：
[0004] 1、W 2-氯4-硝基苯酪為起始原料，經偶聯反應生成離、催化氨化、偶聯反應生成 胺、Suzuki偶聯、縮合、加氨還原等反應制備得到拉帕替巧（W00202552,2002 ;W00256912， 2002 ;W02008024439, 2008 ;US2011053964, 2011 ; ;W02010017387, 2010)。該路線反應步驟 長，關鍵中間體6-艦-4-氯嗟挫咐不穩定，另外藥物中間體需進行柱層析分離純化，導致后 處理復雜。
[0005] 該方法的反應路線如下；
[0006]
【權利要求】
1. 一種拉帕替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步驟： (a) 化合物（6)與化合物（7)在有機溶劑中，在堿存在和鈀催化劑催化的條件下，在 20?120°C下反應得到化合物（8); (b) 步驟（a)中得到的化合物（8)與化合物（9)在有機溶劑中，在堿存在的條件下在 0?50°C下反應至反應完全，然后加入還原劑在0?50°C下發生還原胺化反應，得到化合物 (10); (c) 步驟（b)中得到的化合物（10)與BOC酸酐在有機溶劑中，在堿存在的條件下在0? 50°C下發生反應，得到化合物（11); (d) 步驟（c)中得到的化合物（11)與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛在有機溶劑中，在 回流下反應完全后，加入化合物（4)并在回流下反應，得到化合物（12);及 (e) 步驟（d)中得到的化合物（12)在有機溶劑中，在0?50°C下發生脫保護反應，得 到拉帕替尼；
2. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述堿 選自碳酸鈉、碳酸銫、碳酸鉀、醋酸鉀、醋酸鈉或磷酸鉀，所述鈀催化劑選自Pd(dppf)Cl 2、 Pd (dba)2、Pd2dba3、Pd (OAc) 2、Pd (PPh3) 4、Pd (C3H5) Cl2、PdCl2 (CH3CN) 2、Pd (P(O-Tol)3) 2或 PdCl2(PPh3)20
3. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（a)中，所述有機 溶劑選自二氧六環、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜和N-甲基吡咯烷酮中的一種 或幾種。
4. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（b)中，所述堿選 自N，N-二異丙基乙胺、三乙胺或1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯，所述還原劑選自硼氫化 鈉、醋酸硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉或三乙酰氧基硼氫化鈉。
5. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（b)中，所述有機 溶劑選自二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氫呋喃和甲基叔丁基醚中的一種或幾種。
6. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（c)中，所述堿選 自N，N-二異丙基乙胺、三乙胺、1，8-二氮雜二環十一碳-7-烯或吡啶；所述有機溶劑選自 二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃、甲基叔丁基醚和乙醚中的一種或幾種。
7. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（d)中，所述有機 溶劑選自甲苯、二甲苯、乙苯和氯苯中的一種或幾種。
8. 根據權利要求1所述的拉帕替尼的合成方法，其特征在于：在步驟（e)中，所述脫保 護反應所使用的脫保護試劑為鹽酸二氧六環、HCl-甲醇溶液或三氟乙酸-二氯甲烷溶液。
9. 一種具有如下化學式的化合物（11): '
〇
10. -種具有如下化學式的化合物（12):
【文檔編號】C07D405/04GK104513231SQ201510012408
【公開日】2015年4月15日 申請日期:2015年1月9日 優先權日:2015年1月9日
【發明者】洪健, 劉國斌, 武進 申請人:安潤醫藥科技（蘇州）有限公司