溴代去甲斑蝥素單酸乙酯及其制備方法和應用的制作方法
【專利摘要】本發明公開了一種溴代去甲斑蝥素單酸乙酯，即5,6-二溴去甲斑蝥素單酸乙酯，結構式為式I。本發明提供的一種溴代去甲斑蝥素單酸乙酯，即開環的5,6-二溴去甲斑蝥素單酸乙酯，經活性測試證明其具有很好的抗肝癌效果，可作為一種高效低毒的斑蝥素抗腫瘤藥物。本發明的制備工藝選擇性好，原料易得，成本低廉，合成路線簡單，便于操作實施，并且合成所得產物毒性小，安全，得率高，純度高。因而該工藝具有高效、便捷、低成本的特點。
【專利說明】溴代去甲斑蝥素單酸乙酯及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及溴代去甲斑蝥素單酸乙酯及其制備方法和應用，屬于斑蝥素衍生物領 域。
【背景技術】
[0002] 斑蝥是一種昆蟲體，是我國一種民間傳統的中藥。在斑蝥體內提取出的一種叫做 斑蝥素（cantharidin，C ltlH12O4)的物質對一些癌癥有非常特別的抑制作用，針對腹水肝癌或 者是原發性肝癌有特殊的抑制作用，具很高的藥用價值。
[0003] 斑蝥素還可以經過結構的修飾，從而合成得到很多的斑蝥素衍生物，使其毒副作 用大大降低，并且還能更好地抑制癌癥。比如說去甲基斑蝥素或者羥基斑蝥亞安等具有和 斑蝥素類似的抗擊癌癥的活性，甚至斑蝥素的活性相較而言更低。在科技發展的今天，斑蝥 素被廣泛認識應用，優化后的斑蝥素類的衍生物不但保持了斑蝥素的抗癌活性而且使其毒 性大大降低，開始被科學界所重視并研宄，并且進一步成為重要的抗癌藥物之一。
[0004] 因為斑蝥素的毒性比較大，會對臨床治療有一定的副作用。因此當前許多的科學 研宄都采用去除1，2位甲基的方法合成去甲斑蝥素。又因為去甲斑鰲素是抗癌效果較好的 中藥，因此可以用于肝癌內注射。并且去甲斑蝥素是我國較早以前就合成的藥物之一。
[0005] 李太華（李太華，《兩種去甲基斑蝥素衍生物的合成、125I標記及其動物體內分布》， 同位素，1998, 11 (2)，95-99)第一次通過溴加成方法將溴原子引入去甲斑蝥素并進行酰化 衍生。所得衍生物以體外試管法，用MTT法篩選模型檢測上述多種衍生物對口腔上皮癌細 胞（KB)、結腸直腸細胞（HCT)、肝癌細胞（Bel)三種癌細胞的抑制率和IC50值，結果發現該 化合物對癌細胞均有一定的抑制作用，同時在小白鼠的心、肝、肺、腎和脾中均有較高的濃 集。
[0006] 考慮到目前已經用于臨床治療的斑蝥素藥物中（如斑蝥素鈉，去甲斑蝥素鈉 等），均以開環的方式存在，從化學結構上看，開環的化合物其相應的溶解度較大，其體內 生物利用度也高。因此對斑蝥素的結構進行修飾，尋找高效低毒的斑蝥素抗腫瘤藥物， 具有重要的工業應用價值和廣泛的市場前景。ZL201410163619. 4、ZL201410163711. 0、 ZL201410163705. 5等公開了制備去甲基斑蝥素酸鹽的方法，現有技術還公開了通過溴加成 反應合成5, 6-二溴去甲斑蝥素的方法，但尚未有報道合成開環的5, 6-二溴去甲斑蝥單酯。
【發明內容】
[0007] 為解決現有技術的不足，本發明的目的在于提供一種溴代去甲斑蝥素單酸乙酯及 其制備方法和應用，所得到的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯具有很好的抗肝癌效果。
[0008] 為了實現上述目標，本發明采用如下的技術方案：
[0009] 溴代去甲斑蝥素單酸乙酯，即5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸乙酯，結構式為式I :
[0010]
【權利要求】
1. 溴代去甲斑蝥素單酸乙酯，即5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸乙酯，其特征在于：結構式 為式I:
2. 如權利要求1所述的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯的制備方法，其特征在于：按照如下 合成路線進行：以呋喃為原料，與順丁烯二酸酐在有機溶劑中反應得到5, 6-二氫去甲斑蝥 素，5, 6-二氫去甲斑蝥素在三氯甲烷中與液溴反應得到5, 6-二溴去甲斑蝥素，5, 6-二溴去 甲斑蝥素與乙醇反應得到5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸乙酯I，
3. 根據權利要求2所述的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯的制備方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 取順丁烯二酸酐，研細，加入有機溶劑溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35°C? 45°C反應24h，抽濾，得白色固體產物5, 6-二氫去甲斑蝥素，干燥備用； (2) 室溫下，取步驟（1)中的白色固體產物，加入三氯甲烷攪拌成懸浮狀，隨后邊攪拌 邊滴入三氯甲烷與液溴的混合液，再緩慢加入三氯甲烷潤洗液，攪拌反應，反應結束后抽 濾，用四氯化碳洗滌，得白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素，干燥備用； (3) 取5, 6-二溴去甲斑蝥素，先加入部分95%乙醇，攪拌升溫至78°C時開始回流，再逐 滴滴加95%乙醇，直至溶液澄清，趁熱抽濾得濾液，將濾液密封，冷凍結晶，過夜，抽濾，即得 白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸乙酯。
4. 根據權利要求2所述的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯的制備方法，其特征在于：包括以 下步驟： (1) 取順丁烯二酸酐，研細，加入有機溶劑溶解，待完全溶解后滴加呋喃，于35°C? 45°C反應24h，抽濾，得白色固體產物5, 6-二氫去甲斑蝥素，干燥備用； (2) 室溫下，取步驟（1)中的白色固體產物，加入三氯甲烷攪拌成懸浮狀，隨后邊攪拌 邊滴入三氯甲烷與液溴的混合液，再緩慢加入三氯甲烷潤洗液，攪拌反應，反應結束后抽 濾，用四氯化碳洗滌，得白色固體5, 6-二溴去甲斑蝥素，干燥備用； (3)取5, 6-二溴去甲斑蝥素，加入無水乙醇、有機堿和有機溶劑，加熱回流反應，TLC監 測反應完成后，冷卻至室溫，減壓除去溶劑，剩余物經柱層析得5, 6-二溴去甲斑蝥素單酸 乙醋。
5. 根據權利要求2、3或4所述的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯的制備方法，其特征在于： 所述有機溶劑為N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二氯甲烷、氯仿、乙腈、四氫呋喃或乙醚。
6. 根據權利要求4所述的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯的制備方法，其特征在于：所述步 驟⑶中的有機堿為三乙胺或吡啶。
7. 如權利要求1所述的溴代去甲斑蝥素單酸乙酯在制備抗肝癌藥物中的應用。
【文檔編號】C07D493/08GK104478892SQ201410851794
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月30日 優先權日:2014年12月30日
【發明者】張云輝, 趙長闊, 張沛, 李曉飛 申請人:貴州柏強制藥有限公司