三環化合物及其藥物組合物和應用的制作方法
【專利摘要】本發明涉及式(I)和式(II)的三環化合物及其藥學上可接受的鹽，這類化合物可用于抑制表皮生長因子受體激酶EGFR的突變體，例如EGFR(L858R)，EGFR(delE746-A750)，EGFR(T790M)等突變體，也可用于治療EGFR突變體引起的癌癥，例如非小細胞肺癌。本發明還涉及含有這類化合物的藥物組合物，制備這類化合物的方法以及這類化合物或藥物組合物在制備用于治療由EGFR突變體引起的癌癥的藥物中的應用。
【專利說明】H環化合物及其藥物組合物和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一類H環化合物及其藥學上可接受的鹽或前藥分子，含有該類化合物 的藥物組合物和該些化合物或組合物在制備藥物中的應用。
【背景技術】
[000引表皮生長因子受體巧GFR，Erb-Bl)是一種受體酪氨酸蛋白激酶，在正常細胞與 癌細胞的增值，存活，與分化中起了調節的作用。EGH?在多種腫瘤細胞中過度活化或持續 活化，例如肺癌，乳腺癌，前列腺癌等。在非小細胞肺癌（NSCLC)病人中，EGFR不僅有過度 表達，而且還有在EGFR的酪氨酸激酶結構區域有激活性突變。最通常的激活性突變體為 L858R和de化746-A750。第一代EGFR小分子抑制劑，吉非替尼（gefitinib)和厄洛替尼 (erlotinib)，已經被批準用于治療晚期非小細胞肺癌患者（Pao et al.r^Jat. Rev. Cancer 2010, 10, 760-774 ;Maemondo et al. N.化gl. J. Med. 2010, 362, 2380-2388)。臨床研究證實， EGFR激活性突變陽性的非小細胞肺癌患者對吉非替尼和厄洛替尼的響應率顯著高于EGFR 野生型的非小細胞肺癌患者，無進展生存（PFS))期和總生存（0巧期也顯著延長。但盡管 如此，大部分EGFR突變陽性患者的PFS不超過12?14個月，原因是對該些藥產生了耐藥 性。
[0003] 耐藥性來自于二級的突變體T790M，在大部分臨床耐藥病人中檢測到了 T790M突 變體化Obayashi et al. N.化gl. J. Med. 2005, 352, 786-792)。T790M 突變體能使吉非替尼 和厄洛替尼的激酶活性無效。
[0004] 第二代的非可逆共價鍵EGFR抑制劑如阿法替尼（a化tinib)能抑制T790M突 變體，但表現出了劑量限制性毒性，其原因是同時也抑制野生型EGFR值'Arcangelo et al. Biologies :Targetand Ilierapy, 2014, 8, 183-192)。目前的第一代和第二代 EGFR 抑制 劑的共同毒性是皮疹和腹瀉，是由抑制野生型EGFR引起的。因此，有必要繼續開發新類型 的EGFR抑制劑，新的抑制劑既能有效抑制EGFR突變體，又對EGFR野生型有選擇性，從而解 決副作用的問題。
【發明內容】
[0005] 本發明提供式（I)和式（II)的化合物：
[0006]
【權利要求】
1. 一種式⑴和式（π)化合物： 或其藥學上可接受的鹽或前藥，其中，
A是五元至七元環的環烷基，五元至七元環的雜環烷基，芳基，或雜芳基。 R1，R2,和R3各選自：H，1?素，氛基，胺基，燒基，稀基，塊基，環燒基，輕燒基，1?素燒基， 氛基燒基，環燒基燒基，含雜原子的燒基，含雜原子的環燒基，含雜原子的環燒基燒基，芳 基，雜芳基，磷酰基，酰基，酰胺基，砜基，亞砜基或羧基。 X任選自：單環或多環的芳基，單環或多環的雜芳基，單環或多環的雜環烷基。其中所 說的單環或多環的芳基，單環或多環的雜芳基，單環或多環的雜環烷基可以被1-4個基團 取代，這些基團各選自：齒素，氛基，輕基，氣基，燒基，環垸基，雜垸基，雜環垸基，環燒基燒 基，鹵素烷基，羥基烷基，胺基烷基，氰基烷基，雜環烷基烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基燒基，醜基，橫醜基，諷基，亞諷基，憐醜基。 Y任選自：
環W1任選自：環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基。 環W2任選自：含有一個氮原子和0-1個雜原子的四元至七元環的雜環烷基。 R4任選自：
R5任選自：H，燒基，雜燒基，齒素燒基，氛基燒基，環燒基，雜環燒基，芳基，或雜芳基。 R6任選自：H，齒素，輕基，氣基，氛基，燒基，稀基，塊基，齒素燒基，環燒基，雜燒基，雜環 烷基，芳基，或雜芳基。其中，兩個R6可以跟它或它們連接的原子形成一個含有0-3個雜原 子的3-7元環的環。 R7任選自：H，齒素，燒基，雜燒基，環燒基，雜環燒基，環燒基燒基，雜環燒基燒基，齒素 燒基J氛基燒基。 R8任選自：H，燒基，雜燒基，環燒基，雜環燒基，芳基，雜芳基，齒素燒基，氛基燒基，環燒 基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，酰基，磺酰基。 Z任選自：H，燒基，稀基，稀基燒基，塊基，塊基燒基，環燒基，雜燒基，雜環燒基，芳基， 雜芳基，環烷基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基。其中所說的烷基，烯基，烯基烷 基，塊基，塊基燒基，環燒基，雜燒基，雜環燒基，芳基，雜芳基，環燒基燒基，雜環燒基燒基， 芳基烷基，雜芳基烷基可以被1-3個羥基，齒素，氨基，氰基，酰基，磺酰基，磷酰基，烷氧基， 烷氨基，酰胺基，砜基，亞砜基或羧基取代。 上述雜原子為〇，N，P或S。 m為 0-4。
2.根據權利要求1所述的化合物或其藥用鹽或前藥，其特征在于，所述化合物具有式 (IA)和式（IIA)的結構： 其甲，
R1任選自：H，齒素，氛基，胺基，燒基，稀基，塊基，環燒基，輕燒基，齒素燒基，氛基燒基， 環燒基燒基，含雜原子的燒基，含雜原子的環燒基，含雜原子的環燒基燒基，芳基，雜芳基， 磷酰基，酰基，酰胺基，砜基，亞砜基或羧基。 X任選自：單環或多環的芳基，單環或多環的雜芳基，單環或多環的雜環烷基。其中所 說的單環或多環的芳基，單環或多環的雜芳基，單環或多環的雜環烷基可以被1-4個基團 取代，這些基團各選自：齒素，氛基，輕基，氣基，燒基，環垸基，雜垸基，雜環垸基，環燒基燒 基，鹵素烷基，羥基烷基，胺基烷基，氰基烷基，雜環烷基烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基燒基，醜基，橫醜基，諷基，亞諷基，憐醜基。 Y任選自：
環W1任選自：環烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基。 環W2任選自：含有一個氮原子和0-1個雜原子的四元至七元環的雜環烷基。 R4任選自：
R5任選自：H，燒基，雜燒基，齒素燒基，氛基燒基，環燒基，雜環燒基，芳基，或雜芳基。 R6任選自：H，齒素，輕基，氣基，氛基，燒基，稀基，塊基，齒素燒基，環燒基，雜燒基，雜環 烷基，芳基，或雜芳基。其中，兩個R6可以跟它或它們連接的原子形成一個含有0-3個雜原 子的3-7元環的環。 R7任選自：H，齒素，燒基，雜燒基，環燒基，雜環燒基，環燒基燒基，雜環燒基燒基，齒素 燒基J氛基燒基。 R8任選自：H，燒基，雜燒基，環燒基，雜環燒基，芳基，雜芳基，齒素燒基，氛基燒基，環燒 基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基，酰基，磺酰基。 Z任選自：H，燒基，稀基燒基，塊基燒基，環燒基，雜燒基，雜環燒基，芳基，雜芳基，環燒 基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基。其中所說的烷基，烯基烷基，炔基烷基，環烷 基，雜烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基可 以被1-3個羥基，齒素，氨基，氰基，酰基，磺酰基，磷酰基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，砜基，亞 諷基或竣基取代。 上述雜原子為〇，N，P或S。 m為 0-4。
3. 根據權利要求1和2所述的化合物或其藥用鹽或前藥，其特征在于，所述化合物具有 式（IB)和式（IIB)的結構：
其中， X任選自：單環或多環的芳基，單環或多環的雜芳基，單環或多環的雜環烷基。其中所 說的單環或多環的芳基，單環或多環的雜芳基，單環或多環的雜環烷基可以被1-4個基團 取代，這些基團各選自：齒素，氛基，輕基，氣基，燒基，環垸基，雜垸基，雜環垸基，環燒基燒 基，鹵素烷基，羥基烷基，胺基烷基，氰基烷基，雜環烷基烷基，芳基，雜芳基，芳基烷基，雜芳 基燒基，醜基，橫醜基，諷基，亞諷基，憐醜基。 Z任選自：H，燒基，稀基燒基，塊基燒基，環燒基，雜燒基，雜環燒基，芳基，雜芳基，環燒 基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基。其中所說的烷基，烯基烷基，炔基烷基，環烷 基，雜烷基，雜環烷基，芳基，雜芳基，環烷基烷基，雜環烷基烷基，芳基烷基，雜芳基烷基可 以被1-3個羥基，齒素，氨基，氰基，酰基，磺酰基，磷酰基，烷氧基，烷氨基，酰胺基，砜基，亞 諷基或竣基取代。 R7任選自：H，齒素，燒基，雜燒基，環燒基，雜環燒基，環燒基燒基，雜環燒基燒基，齒素 烷基，氰基烷基。 上述雜原子為〇，N，P或S。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥，其特征在于，其中所 述化合物選自： (R)-N-(1-(1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-異丙基-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲 唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(l-(l-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-異丙基-1，6-二氫咪唑[4,5-e]吲 唑-2-基）異煙酰胺 (R) -N- (I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- (2-羥基-2-甲基丙基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- (2-羥基-2-甲基丙基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- (2-羥基-2-甲基丙基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-((R) -2-羥基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-((R) -2-羥基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 N- (I- ((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- ((R) -2-羥基丙基）-1，6-二氫咪唑 [4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- ((S) -2-羥基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(I- ((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- ((S) -2-羥基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 N- (I- ((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- ((S) -2-羥基丙基）-1，6-二氫咪唑 [4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N- (I- ((R) -I- ((E) -4-(二甲氨基）丁 -2-烯酰基）氮雜環庚烷-3-基）-6- ((R) -2-羥 基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-((R) -2-甲氧基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(I-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-((S) -2-甲氧基丙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-3-氟苯酰胺 (R) -N- (I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-4-氟苯酰胺 (R) -N- (I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-(三氟甲基）異煙酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）異煙酰胺 N-(I-((R)-1-丙烯酰基氮雜環庚燒-3-基）-6-(2-((S)-3-氟批咯燒-1-基）乙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(I-((R)-1-丙烯酰基氮雜環庚燒-3-基）-6-(2-((R)-3-氟批咯燒-1-基）乙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(l-(l-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6-(2-嗎啉基乙基）-1，6-二氫咪唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(I- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-6- (2-(二甲基胺基）乙基）-1，6-二氫咪 唑[4, 5-e]吲唑-2-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(7-(l-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1-異丙基-1，7-二氫咪唑[4,5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-3-氟苯酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1-(四氫-2H-吡喃-4-基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-(三氟甲基）異煙酰胺 N-(7-((R)-I-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1-((S)-2-羥基丙基）-1，7-二氫咪唑 [4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(7- ((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-I-((R) -2-羥基丙基）-1，7-二氫咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1- (2-羥基-2-甲基丙基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1- (2-羥基-2-甲基丙基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-3-氟苯酰胺 (R) -N- (7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1- (2-羥基-2-甲基丙基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-4-氟苯酰胺 N-(7-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-I-((S) -2-甲氧基丙基）-1，7-二氫咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(7-((R) -1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-I-((R) -2-甲氧基丙基）-1，7-二氫咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1- (2-(哌啶-1-基）乙基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮雜環庚燒-3-基）-1- (2-(二甲基胺基）乙基）-1，7-二氫咪 唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(7- (1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1- (2-(吡咯烷-1-基）乙基）-1，7-二氫 咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 N-(7-((R)-1-丙烯酰基氮雜環庚燒-3-基）-I-(2-((S)-3-氟批咯燒-1-基）乙基）-1，7-二氫咪唑[4, 5-f]吲唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺 (R)-N-(5-(1-丙烯酰基氮雜環庚烷-3-基）-1-異丙基）-1，5-二氫咪唑[4, 5-f]吲 唑-6-基）-2-甲基異煙酰胺。
5. -種藥用組合物，由權利要求1-4任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥與至少一 種藥用載體或賦形劑組成。
6. 根據權利要求1-4任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥或根據權利要求5所述的 藥用組合物在制備用于調節EGFR突變體激酶活性的藥物中的應用。
7. 根據權利要求1-4任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥或根據權利要求5所述的 藥用組合物在制備用于治療由EGFR突變體引起的癌癥的藥物中的應用。
8. 根據權利要求7所述的應用，其中所述的癌癥是乳癌、肺癌（包括小細胞肺癌、非 小細胞肺癌、支氣管肺泡癌）、前列腺癌、膽小管癌、骨癌、膀胱癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、胃腸 組織癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子宮癌、子宮頸和陰道癌、白血 病、多發性骨髓瘤和淋巴瘤。
9. 根據權利要求8所述的應用，其中所述的癌癥是非小細胞肺癌。
10. 根據權利要求1-4任一項所述的化合物或其藥用鹽或前藥或根據權利要求5所述 的藥用組合物與其它抗癌藥物的聯合使用。聯合使用的抗癌藥物可以是小分子藥物，單體 克隆藥物，融合蛋白藥物和抗感DNA藥物。
【文檔編號】C07D487/04GK104447765SQ201410849240
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月31日 優先權日:2014年12月31日
【發明者】黃立曄, 劉運, 李濤, 黃 俊, 朱星星 申請人:深圳鉑立健醫藥有限公司