一種光學純度阿瑞匹坦原料藥中間體制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種光學純度阿瑞匹坦原料藥中間體的制備方法:由化合物II反應生成化合物III,然后再與氯化劑反應制得化合物IV,將化合物IV還原制得化合物V,再在酸性條件下通過加熱制得化合物VI,經環合得到半縮醛化合物VII,再與1R-1-溴-1-[3,5-二(三氟甲基)苯基]乙烷合成化合物VIII,與雙對氟苯基銅鋰反應得化合物IX,最后經還原合成I。本發明使用原料及試劑簡單易得,避免了昂貴試劑選用,反應條件溫和,每步反應產率均較高,路線穩定,環境友好,有利于工業化生產。
【專利說明】一種光學純度阿瑞匹坦原料藥中間體制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種光學純度阿瑞匹坦原料藥中間體制備方法,屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 阿瑞匹坦是全球第一個"高度選擇性的NKl受體拮抗劑",經過與中樞神經系統 NKl受體緊密結合,通過中樞機制強效預防因化療而引起的惡心與嘔吐,有助于提高癌癥患 者的生存質量。
[0003] 阿瑞匹坦是人P物質神經激肽I (NKl)受體的選擇性高親合力拮抗劑。對其他現 有治療化療引起惡心嘔吐(CINV)和術后惡心嘔吐(PONV)的藥物的作用靶點5-羥色胺受 體3 (5-HT3)、多巴胺受體和糖皮質激素受體的親和力低或無親和力。
[0004] 臨床前研宄表明,NKl受體拮抗劑可抑制細胞毒化療藥物如順鉑,引起的嘔吐。阿 瑞匹坦的臨床前和人體正電子發射斷面成像(PET)研宄顯示,阿瑞匹坦可透過血腦屏障, 占領腦內NKl受體。阿瑞匹坦可抑制順鉑引起的急性期和延遲期嘔吐,并增強5-HT3受體拮 抗劑昂丹司瓊和糖皮質激素地塞米松對順鉑引起的嘔吐的止吐活性。結構式見下式(A):
[0005]
【權利要求】
1. 一種光學純度阿瑞匹坦原料藥中間體的制備方法,其特征在于其包括如下步驟: 將化合物II通過Hell-Volhard-Zelinski反應生成化合物III,然后再與氯化劑反應 制得化合物IV,將化合物IV通過Rosenmund還原制得化合物V,將化合物V在酸性條 件下通過加熱制得化合物VI,化合物VI經環合得到半縮醛化合物VII,化合物VII與 1R-1-溴-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙烷合成化合物VIII,化合物VIII采用Corey-House 合成法與雙對氟苯基銅鋰反應得化合物 IX, 最后經氫氣還原合成原料藥阿瑞匹坦具 有光學活性中間體I,其反應路線為:
其中R選自氫、甲基、甲氧基或鹵素。
2. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應a中,所用的反應試劑包括Br2和催 化量的磷或三溴化磷,其反應溫度為20?60°C ;反應溶劑選自乙腈、二氧六環、異丙醚、四 氫呋喃、乙酸乙酯或乙酸丁酯。
3. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應b中,所述氯化劑選自亞硫酰氯、三 氯化磷或五氯化磷,優選亞硫酰氯;反應溫度為80?100°C,反應溶劑選自亞硫酰氯、甲苯、 二甲苯或正己烷。
4. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應c中,反應催化劑為Pb/BaS04,反應 溶劑為甲苯或二甲苯,反應溫度為140?160°C。
5. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應d中,化合物V與過量的氫鹵酸共熱 生成醇,所述氫鹵酸為氫溴酸或氫氯酸,其反應溫度為70?100°C。
6. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應e中,化合物VI在酸的作用下經環 合得到半縮醛化合物VII,所述酸為氫氯酸或對甲苯磺酸,反應溫度為40?100°C,反應溶 劑為甲苯、二甲苯或環己烷。
7. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應f中,化合物VII與 1R-1-溴-1-[3, 5-二(三氟甲基)苯基]乙烷在堿性條件下醚化合成化合物VIII,所采用 的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、甲醇鈉或乙醇鈉,反應溫度為40?100°C,反應溶劑為DMF、 DMSO、四氫呋喃或二氧六環。
8. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應g中,反應溫度為-10?KTC,反應 溶劑為乙醚、丙醚、異丙醚或二氧六環。
9. 根據權利要求1所述的方法,其特征在于在反應h中,反應催化劑為Pb/C,反應溶劑 為甲醇或乙醇。
【文檔編號】C07D265/32GK104496930SQ201410848847
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月30日 優先權日:2014年12月30日
【發明者】王艷, 石利平, 龔仕榮, 徐春濤, 張領, 萬新強, 王清, 劉思琪, 顏薇薇 申請人:江蘇阿爾法藥業有限公司