一種碘海醇雜質的制備方法
【專利摘要】本發明涉及一種式(1)碘海醇雜質成分5-[N-(2,3-二羥丙基)乙酰胺基]-N,N’-雙(2,3-二羥丙基)-2,4-二碘-1,3-苯二甲酰胺的制備方法。通過對碘海醇雜質的制備，為碘海醇雜質的定性及定量分析提供對照品，從而提高碘海醇的質量標準，為碘海醇的安全用藥提供重要的指導意義。
【專利說明】一種碘海醇雜質的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，更具體地說涉及一種碘海醇制備過程中的雜質成分 5- [N- (2, 3-二羥丙基）乙酰胺基]-N，Ν' -雙（2, 3-二羥丙基）-2, 4-二碘-1，3-苯二甲酰 胺的制備方法。
【背景技術】
[0002] 碘海醇（Iohexol)，屬于第二代非離子型單體造影劑，商品名為"歐乃派 克"(0mnipaque)，由挪威Nycomed公司于上世紀80年代初開發上市。1982年，歐乃派克首 先在挪威、瑞典上市，1985年獲美國FDA批準在美國上市。隨著世界影像診斷儀器設備的迅 速發展，以碘造影劑為主的X-CT造影劑獲得前所未有的發展，碘海醇憑借安全性大、對比 度高、滲透壓低和人體毒性小等諸多優點，一舉成為國際市場上最暢銷的造影劑，并成為醫 學界評估各種X線造影劑所依據的"金標準"。
[0003] 然而，嚴重的不良反應仍時有發生，不良反應的產生除了與碘海醇本身的藥理活 性有關外，與碘海醇中存在的雜質也有很大關系。所以規范地進行雜質的研究，并將其控制 在一個安全、合理的限度范圍之內，將直接關系到碘海醇的質量及安全性。對于碘海醇雜質 的合成意義重大，它可以用于碘海醇生產中雜質的定性及定量分析，從而可以提高碘海醇 的質量標準，為人民群眾安全用藥提供重要的指導意義。
[0004] 歐洲藥典有關碘海醇的質量標準中列出17項雜質，其中的雜質H(式1化合物） 市場上沒有銷售，也沒有公開資料報道過（式1)化合物的合成方法。對碘海醇進行質量分 析必須要有合格的（式1)化合物作為對照品。通過對雜質H(式1化合物）的研究，可以 進一步提高碘海醇的產品質量和用藥安全。
[0005]
【權利要求】
1. 一種碘海醇雜質的制備方法，所述碘海醇雜質為式（1)所示的化合物，其制備方法 包括以下步驟：
以碘海醇為起始原料，通過加入硼氫化鈉或硼氫化鉀作為還原劑還原得到碘海醇雜質 成分，式1化合物粗品，再經樹脂柱分離純化得到碘海醇雜質成分式1化合物。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 第一步，式1化合物粗品的制備：將碘海醇在室溫下加水攪拌溶解澄清，在15-35°C下 滴加硼氫化鈉或硼氫化鉀溶液，滴加完畢后在15_35°C下反應，直至HPLC檢測顯示原料碘 海醇小于0. 1 %后結束反應，用鹽酸調pH至5-7,水浴減壓濃縮得式1化合物粗品； 第二步，粗品提純：將上述粗品加水溶清，將反應液倒入20倍以上體積量的分離樹脂 柱中，吸附0. 5-2. 0小時，然后用純化水洗脫，洗脫液用HPLC檢測，截取含量大于99. 5%的 餾份，減壓蒸餾得到目標產物式1化合物。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步中，硼氫化鈉或硼氫化鉀溶液： 碘海醇=10-60 :3(V/W)。
4. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第一步中，硼氫化鈉或硼氫化鉀溶液： 碘海醇=30-50:3(V/W)。
5. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第二步中，分離樹脂是指大孔吸附樹 脂。
6. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，第二步中，分離樹脂是指LX-18大孔吸 附樹脂。
7. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 在反應瓶中加入碘海醇30g，室溫加水攪拌溶解澄清，15-35°C滴加0. 8%的硼氫化鈉 溶液500ml，滴完畢后15-35°C下反應直至HPLC檢測顯示原料碘海醇小于0. 1%后結束反 應，用鹽酸調pH至5-7,水浴減壓濃縮至干，加水溶清，將反應液倒入20倍體積量的分離樹 脂柱中，吸附〇. 5-2. 0小時，然后用純化水洗脫，洗脫液用HPLC檢測，截取含量大于99. 5% 的餾份，減壓蒸餾，得到目標產物式（1)化合物。
8. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 在反應瓶中加入碘海醇30g，室溫加水攪拌溶解澄清，15-35°C滴加0. 8%的硼氫化鉀 溶液300ml，滴完畢后15-35°C下反應直至HPLC檢測顯示原料碘海醇小于0. 1%后結束反 應，用鹽酸調pH至5-7,水浴減壓濃縮至干，加水溶清，將反應液倒入20倍體積量的LX-18 分離樹脂柱中，吸附〇. 5-2. 0小時，然后用純化水洗脫，洗脫液用HPLC檢測，截取含量大于 99. 5%的餾份，減壓蒸餾，得到目標產物式（1)化合物。
【文檔編號】C07C237/42GK104402758SQ201410789212
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月17日 優先權日:2014年12月17日
【發明者】方欽虎, 李奇彪, 沈偉藝, 王愷, 沈鑫龍, 王金鳳, 吳金韋 申請人:浙江司太立制藥股份有限公司