一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法，將原料蘆丁、環(huán)氧乙烷、溶劑甲醇和催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度70-90℃，電壓調(diào)為100V，設(shè)定轉(zhuǎn)速1000r/min，攪拌升溫至設(shè)定溫度反應3-6h；反應結(jié)束后，停止攪拌，并用冷水迅速降溫，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液，將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6，抽濾，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置待析晶，過濾得到產(chǎn)品曲克蘆丁。本發(fā)明一次性把反應原料加入到自吸式攪拌高壓釜中，簡化了加料步驟，使用的催化劑為天然弱堿性高分子化合物殼聚糖，原料來源廣泛，天然，無毒，呈弱堿性，避免了因強堿催化引起的水解、氧化等副反應。
【專利說明】一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于曲克蘆丁的合成領(lǐng)域，具體涉及一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法。
【背景技術(shù)】
[0002]曲克蘆丁，化學名稱3’，4’，7-三[0-2-羥乙基]蘆丁，是蘆丁經(jīng)過羥乙基化得到的水溶性產(chǎn)品，是一類抗凝血藥及溶栓藥。曲克蘆丁具有活血化瘀作用，能抑制血小板的凝集，有防止血栓形成作用，同時能對抗5-羥色胺、緩激肽引起的血管損傷，增加毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，可防止因血管通透性升高引起的水腫，對急性缺血性腦損傷有顯著的保護作用。曲克蘆丁還可以用來治療靜脈曲張，腦梗塞及中風后遺癥等多種病癥，有抗放射性損傷、抗炎癥、抗過敏、抗?jié)兊茸饔茫哂信R床療效確切，安全性好，價格低等特點。在曲克蘆丁的制備方法中，環(huán)氧乙烷法反應簡便，收率高，故應用最為廣泛。環(huán)氧乙烷法是以蘆丁和環(huán)氧乙烷為原料，在反應介質(zhì)和催化劑存在下發(fā)生Williamson醚化親核取代反應。原料蘆丁結(jié)構(gòu)中含有4個羥基，所以反應所得產(chǎn)物中含有一羥、二羥、三羥和四羥乙基蘆丁，其中有效成分是三羥乙基蘆丁(曲克蘆丁)。而且除四羥乙基蘆丁外，一羥、二羥、三羥乙基蘆丁都有異構(gòu)體，故反應復雜。心腦血管疾病正嚴重地危害著中老年人的健康，腦血栓和腦栓塞是心腦血管疾病的重要危害因素之一，抗凝血藥和溶栓藥能夠降低這些疾病的發(fā)生率和死亡率。曲克蘆丁對于腦血栓和腦栓塞所致的偏癱、失語、動脈硬化、血栓性靜脈炎等具有很好的療效。自上市以來，因其價格低廉、藥效好，受到廣大心腦血管疾病患者的喜愛，國內(nèi)年銷量達到84043.3萬粒，并且我國制備的曲克蘆丁原料藥廣銷世界各地。因此，研究提高曲克蘆丁的純度和產(chǎn)率，是一項意義重大且任重道遠的任務(wù)。
[0003]曲克蘆丁最早由瑞士齊瑪藥廠進口，經(jīng)過加氧化乙烯反應制成。梁克軍等用氯乙醇-醇介質(zhì)法首先制得(醫(yī)藥工業(yè)，1977，8-9: 68)。1979年12月，通過藥品鑒定并投料生產(chǎn)。王厚全等通過去掉蘆丁分子中C3’和C4’位上羥基的結(jié)晶水，避免了結(jié)晶水在合成過程中的屏蔽作用，并通過控制反應中堿的用量、準確地控制反應速率和反應終點沉淀雜質(zhì)pH值，使產(chǎn)品中三羥乙基蘆丁的含量達到70%(CN 1056850C)。2013年，劉玉發(fā)等報道了將環(huán)氧乙烷和氫氧化鈉加到蘆丁的水溶液里，75°C條件下攪拌的方法(Chinese ChemicalLetters, 2013，24: 223-226)，但強堿作催化劑，反應后期易引起水解、氧化等副反應，增加了純化三羥乙基蘆丁的難度。章思規(guī)等人利用環(huán)氧乙烷和蘆丁在甲醇中反應，吡啶為催化劑，收率62%，含量不詳(精細化學品及中間體手冊，化學工業(yè)出版社，2004: 1790)。吳振剛等人用環(huán)氧乙烷分階段對蘆丁上的酚羥基進行羥乙基化，反應在水或水醇混合溶劑中進行，較有效地減少了四羥乙基蘆丁的生成(CN 103113437A)，但是程序復雜，操作不便，而且需要加入硼砂作為配位催化劑，增加了物耗能耗。
[0004]殼聚糖，其化學名是(1，4)-2-氨基-2-脫氧-β-D-葡萄糖，結(jié)構(gòu)類似于纖維素，是自然界中唯一的堿性多糖。殼聚糖，是甲殼素脫乙?；蟮漠a(chǎn)物，而甲殼素是一種廣泛存在于昆蟲、海洋無脊椎動物的外殼以及真菌細胞中的天然高分子化合物。殼聚糖原料來源廣泛易得，天然無毒，呈弱堿性。
[0005]2013年6月，國家藥典委員會發(fā)布了關(guān)于曲克蘆丁質(zhì)量的征求意見書，該意見書顯示:口服級曲克蘆丁藥品含量由之前的60%提高到80%，注射級含量由80%提高到88%。由此，原有的生產(chǎn)工藝制備的產(chǎn)品需要多次純化才能達到新的標準，不僅增加了生產(chǎn)成本，而且減少了產(chǎn)品的收率。本發(fā)明的目的在于提供一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法來改進曲克蘆丁合成工藝。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0006]本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法，使用該方法合成曲克蘆丁，不僅降低了傳統(tǒng)工藝因多次純化而增加的生產(chǎn)成本，而且保證了產(chǎn)品較高的收率。
[0007]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法，其特征在于包含如下步驟:
(1)將原料蘆丁、環(huán)氧乙烷、溶劑甲醇和催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度70_90°C，電壓調(diào)為100V，設(shè)定轉(zhuǎn)速1000r/min,攪拌升溫至設(shè)定溫度反應3_6h ；
(2)反應結(jié)束后，停止攪拌，并用冷水迅速降溫，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液，將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6,抽濾，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置待析晶，過濾得到產(chǎn)品曲克蘆丁。
[0008]進一步優(yōu)選，所述的原料蘆丁、環(huán)氧乙烷和催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖添加量的摩爾比為:1:5-7:0.005-0.3。
[0009]本發(fā)明采用的自吸式高壓釜攪拌棒的軸是中空的，并且上面帶有與外界相連的小孔。隨著攪拌，催化劑顆粒被均勻地分散在反應液中，利于物料充分接觸，能大大縮短反應時間。此外，自吸式攪拌高壓釜的使用，使反應液與外界空氣產(chǎn)生理想隔絕作用，可以杜絕反應液被氧化的現(xiàn)象，又可防止反應過程中環(huán)氧乙烷的泄露，經(jīng)濟環(huán)保。
[0010]本發(fā)明與現(xiàn)有生產(chǎn)工藝相比具有以下明顯優(yōu)點:
1、本發(fā)明是一次性把反應原料加入到自吸式攪拌高壓釜中，簡化了加料步驟；
2、本發(fā)明使用自吸式攪拌高壓釜作為反應裝置，能夠使氣體物料與固體、液體物料充分接觸，提高反應效率，同時，自吸式攪拌高壓釜是一個密閉容器，既減少了因氣體物料外漏增加的生產(chǎn)成本，又避免了對環(huán)境污染；
3、本發(fā)明使用甲醇作為溶劑，避免了因水解產(chǎn)生的副產(chǎn)物，提高了產(chǎn)品的純度和收率；
4、本發(fā)明使用的催化劑為天然弱堿性高分子化合物殼聚糖，原料來源廣泛，天然，無毒，呈弱堿性，避免了因強堿催化引起的水解、氧化等副反應。
【具體實施方式】
[0011]以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
[0012]實施例1
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、0.04g (0.25mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和11.0g (0.25mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為70°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至70°C，保溫反應6h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液，將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體
33.79g,收率91%,外標含量為88.3%。
[0013]實施例2
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、2.42g (15mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和11.0g (0.25mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為75°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至75°C，保溫反應4h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液，將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體35.28g,收率95%,外標含量為89.7%。
[0014]實施例3
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、0.04g (0.25mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和15.4g (0.35mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為70°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至70°C，保溫反應5h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液。將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5.6，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體
34.16g,收率92%，外標含量為88.5%。
[0015]實施例4
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、2.42g (15mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和15.4g (0.35mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為75°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至75°C，保溫反應3h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液。將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體
35.65g,收率96%,外標含量為90.1%。
[0016]實施例5
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、0.04g(0.25mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和13.2g (0.30mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為90°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至90°C，保溫反應3h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液。將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體
34.0lg,收率92%,外標含量為88.5%。
[0017]實施例6
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、2.42g (15mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和13.2g (0.30mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為75°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至75°C，保溫反應3h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液。將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為6，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體
35.50g,收率96%,外標含量為89.9%。
[0018]實施例7
稱量30.53g (0.05mol)蘆丁、0.81g (5mmol)催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖、100ml溶劑甲醇和13.2g (0.30mol)環(huán)氧乙烷加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度為80°C，轉(zhuǎn)速為1000r/min，攪拌升溫至80°C，保溫反應6h。反應結(jié)束后，冷水迅速降溫，并停止攪拌，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液。將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5，并抽濾催化劑，在抽濾后的反應液中加入晶種靜置析晶，得到的晶體
34.94g,收率94%，外標含量為88.6%。
[0019]以上實施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)思想，不能以此限定本發(fā)明的保護范圍，凡是按照本發(fā)明提出的技術(shù)思想，在技術(shù)方案基礎(chǔ)上所做的任何改動，均落入本發(fā)明保護范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.一種采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法，其特征在于包含如下步驟: (1)將原料蘆丁、環(huán)氧乙烷、溶劑甲醇和催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖加入到自吸式攪拌高壓釜中，打開數(shù)字控制儀，設(shè)定溫度70-90°C，電壓調(diào)為100V，設(shè)定轉(zhuǎn)速1000r/min,攪拌升溫至設(shè)定溫度反應3_6h ； (2)反應結(jié)束后，停止攪拌，并用冷水迅速降溫，關(guān)閉數(shù)字控制儀，打開反應釜，倒出反應液，將倒出的反應液用鹽酸調(diào)節(jié)pH為5-6,抽濾,在抽濾后的反應液中加入晶種靜置待析晶，過濾得到產(chǎn)品曲克蘆丁。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的采用自吸式攪拌高壓釜制備曲克蘆丁的方法，其特征在于:所述的原料蘆丁、環(huán)氧乙烷和催化劑天然弱堿性高分子化合物殼聚糖添加量的摩爾比為:1:5-7:0.005-0.3。
【文檔編號】C07H17/07GK104478972SQ201410766698
【公開日】2015年4月1日 申請日期:2014年12月15日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月15日
【發(fā)明者】姜玉欽, 何興, 齊慶華, 趙亞茹, 張丹, 張瑋瑋, 董文佩, 毛龍飛, 徐桂清, 李偉 申請人:河南師范大學