一種制備頭孢克肟的改進方法
【專利摘要】本發明提供一種制備頭孢克肟的改進方法，其特征在于，以2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸為原料在催化劑作用下，與DM縮合制得2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯酯；后與7-AVCA經酰胺化反應制得頭孢克肟甲酯，再以氫氧化鈉水解頭孢克肟甲酯得頭孢克肟三水合物，總收率83％，該改進方法以甲基為側鏈酸羧基保護基時，將產物萃至水相后，水相經乙酸丙酯萃取，可將副產物苯并噻唑硫醇、過量的活性酯除去，酰化反應完畢后及時處理水解處理，以水為溶劑，氫氧化鈉水解，反應僅需15～20min，且收率高。
【專利說明】一種制備頭孢克肟的改進方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種制備頭孢克肟的改進方法，屬于醫藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]頭孢克肟(cefixime)為口服第三代頭孢類抗生素，由日本藤澤公司開發，并由日本藤澤藥品工業株式會社于1987年首先在日本上市，商品名為Cefspan。頭孢克肟具有以下幾種特點:抗菌譜廣，對革蘭氏陽性菌和陰性菌均有光譜抗菌作用；半衰期長，每日服用I?2次即可，使用方便；交叉耐藥性較小，對各種細菌產生的β -內酰胺酶極其穩定，能有效抑制或殺滅臨床上對其他頭孢類抗生素耐藥的沙雷氏菌、腸桿菌、變形桿菌等；劑量少，體內分布廣，療效高，使用成本低，市場競爭力強；滲透性好，組織穿透性強，在多種體液、粘膜和系統中都存在，因此可以治療多種炎癥。
[0003]頭孢克圬的國內需求量較大，是我國急需開發的醫藥原料藥，但是目前國內生產工藝相對比較落后，無論在產品質量還是在產量上均無法滿足國內市場需求，因此，有必要對頭孢克肟合成工藝進行優化與改進。
【發明內容】
[0004]為了解決上述問題，本發明提供一種制備頭孢克肟的改進方法，實現本發明的技術方案如下所述:
[0005](I) 2- (2-氨基-4-噻唑)-2- [ [ (ζ)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸_2_苯并BH卩坐硫酷的制備
[0006]向反應瓶中加入原料2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(ζ)_(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸，加入有機溶劑攪拌溶解，冰浴降溫至O?5°C，并于此溫度下滴加三丁胺，滴畢，加入DM，攪拌30min，于O?5°C下加入亞磷酸三乙酯，并于此溫度下反應，反應完畢，于冰水浴中攪拌Ih過濾，洗滌濾餅，真空干燥得橙黃色結晶性粉末。
[0007](2)頭孢克肟甲酯的制備
[0008]在反應瓶中加入乙酸丙酯、水，攪拌下加入7-AVCA，攪拌下滴加三丁胺，并于此溫度下攪拌30min，加入甲基保護的頭孢克肟側鏈酸活性硫酯，于室溫下攪拌至反應完全，反應完畢后，萃取，加入活性炭和保險粉進行脫色lh，過濾，將濾液與洗液合并，升溫至30?350C，稀鹽酸調節pH，室溫攪拌，冰水浴降溫至O?5°C，并于此溫度下攪拌2h，過濾，洗滌濾餅，真空干燥得頭孢克肟甲酯。
[0009](3)頭孢克肟的制備
[0010]將頭孢克圬甲酯快流速加入預先冷凍的20%的氫氧化鈉溶液，于0°C下水解15min,快流速滴加4N的鹽酸調節pH值至5.5，加入活性炭和保險粉，室溫脫色lh，過濾50mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調節pH值至2.0?2.5，室溫攪拌，冰水浴降溫至O?5°C，慢速攪拌養晶2h，過濾，去離子水洗至中性，真空干燥的頭孢克肟三水合物。
[0011]本發明的優勢在于:本發明以甲基為側鏈酸羧基保護基時反應僅需3?4h，以甲基為側鏈酸羧基保護基時，將產物萃至水相后，水相經乙酸丙酯萃取，可將副產物苯并噻唑硫醇、過量的活性酯除去，酰化反應完畢后及時處理水解處理，水解反應以水為溶劑，用氫氧化鈉水解，反應僅需15?20min，且收率較高。
【具體實施方式】
[0012]以下應用實施例對其做進一步的說明，在本領域內的技術人員對本發明所做的簡單替換或改進等均屬于本發明所保護的技術方案之內。
[0013](I) 2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(ζ)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸_2_苯并BH卩坐硫酷的制備
[0014]向反應瓶中加入無水乙腈207mL，攪拌下加入2_ (2_氨基_4_噻唑)_2_ [ [ (ζ)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸25.9g(0.1moL)，冰浴降溫至O?5°C，并于此溫度下滴加三丁胺22g(0.12mol)，滴畢，加入DM 40g(0.12mol)，攪拌30min，于O?5°C下加入亞磷酸三乙酯31.4g(0.12mol)，并于此溫度下反應1.5h (TLC跟蹤監測)，反應完畢，于冰水浴中攪拌Ih過濾，甲苯和乙醇洗滌濾餅，真空干燥得橙黃色結晶性粉末33.Sg，收率85.8%，含量98.6% (HPLC 面積歸一法)。
[0015](2)頭孢克肟甲酯的制備
[0016]在反應瓶中加入乙酸丙酯400mL、水24mL，攪拌下加入7-AVCA 22.6g(200mmol),攪拌下滴加三丁胺37g(200mmol)，并于此溫度下攪拌30min，加入甲基保護的頭孢克肟側鏈酸活性硫酯45g(120mmOl于室溫下，攪拌至反應完全(TLC跟蹤監測)，反應完畢后，向反應瓶中加水400mL，稀鹽酸調節pH值至7.0，靜置分相，水相用乙酸丙酯(10mL)萃取兩次，加入活性炭4g，保險粉2g，室溫脫色lh，過濾，20mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調節pH值至2.0?2.5，室溫攪拌lh，冰水浴降溫至O?5°C，并于此溫度下攪拌2h，過濾，水(20mLX2)洗滌濾餅，真空干燥得頭孢克肟甲酯41.4g，收率85.4%，純度99.7% (HPLC面積歸一法)。
[0017](3)頭孢克肟的制備
[0018]將頭孢克圬甲酯快流速加入預先冷凍的20%的氫氧化鈉溶液lOOmL，于0°C下水解15min,快流速滴加4N的鹽酸調節pH值至5.5,加入活性炭4g,保險粉2g,室溫脫色Ih,過濾50mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調節pH值至2.0?
2.5，室溫攪拌lh，冰水浴降溫至O?5°C，慢速攪拌養晶2h，過濾，去離子水洗至中性，真空干燥的頭孢克肟三水合物45.1g,收率83%，純度99.6% (HPLC面積歸一法)。
【權利要求】
1.一種制備頭孢克肟的改進方法，其特征在于，以2- (2-氨基-4-噻唑)-2- [ [ (Z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸為原料在催化劑作用下，與DM縮合制得2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酯酯；后與7-AVCA經酰胺化反應制得頭孢克肟甲酯，再以氫氧化鈉水解頭孢克肟甲酯得頭孢克肟三水合物。
2.根據權利要求1所述的一種制備頭孢克肟的改進方法，其特征在于，其具體的方案為: (1)2-(2-氨基-4-噻唑)-2-[[(2)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸-2-苯并噻唑硫酷的制備 向反應瓶中加入原料2- (2-氨基-4-噻唑)-2- [ [ (z)-(甲氧基羰基)甲氧]亞氨]-乙酸，加入有機溶劑攪拌溶解，冰浴降溫至0?5°C，并于此溫度下滴加三丁胺，滴畢，加入DM,攪拌30min，于0?5°C下加入亞磷酸三乙酯，并于此溫度下反應，反應完畢，于冰水浴中攪拌lh過濾，洗滌濾餅，真空干燥得橙黃色結晶性粉末； (2)頭孢克肟甲酯的制備 在反應瓶中加入乙酸丙酯、水，攪拌下加入7-AVCA，攪拌下滴加三丁胺，并于此溫度下攪拌30min，加入甲基保護的頭孢克肟側鏈酸活性硫酯，于室溫下攪拌至反應完全，反應完畢后，萃取，加入活性炭和保險粉進行脫色lh，過濾，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調節PH，室溫攪拌，冰水浴降溫至0?5°C，并于此溫度下攪拌2h，過濾，洗滌濾餅，真空干燥得頭孢克肟甲酯； (3)頭孢克肟的制備 將頭孢克圬甲酯快流速加入預先冷凍的20%的氫氧化鈉溶液，于0°C下水解15min，快流速滴加4N的鹽酸調節pH值至5.5，加入活性炭和保險粉，室溫脫色lh，過濾50mL水洗滌濾餅，將濾液與洗液合并，升溫至30?35°C，稀鹽酸調節pH值至2.0?2.5，室溫攪拌，冰水浴降溫至0?5°C，慢速攪拌養晶2h，過濾，去離子水洗至中性，真空干燥的頭孢克肟三水合物。
3.根據權利要求2所述的一種制備頭孢克肟的改進方法，其特征在于，步驟(1)中所述有機溶劑為無水乙腈。
【文檔編號】C07D501/22GK104447796SQ201410763832
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年12月11日 優先權日:2014年12月11日
【發明者】芮慶云, 黃薇, 趙君彥, 王凡 申請人:天津醫藥集團津康制藥有限公司