氫化可的松中間體的合成方法
【專利摘要】本發明公開了一種氫化可的松中間體的合成方法，以化合物Ⅰ為起始原料，經過氰醇化、消除、醚化、重排、置換反應，制得氫化可的松中間體。本發明的原料易得，所采用的合成工藝技術路線經濟、生產成本低廉、操作簡便，且收率高，綠色環保，適用于大生產。
【專利說明】氫化可的松中間體的合成方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種醫藥中間體的合成方法，具體涉及一種氫化可的松中間體的合成 方法。
【背景技術】
[0002] 氫化可的松是一類高活性且具有影響糖代謝、抗炎、抗毒、抗休克及抗過敏等作用 腎上腺素類皮質激素藥物，廣泛應用于腎上腺皮質功能不足、活動性風濕病、類風濕病、紅 斑狼瘡、嚴重的支氣管哮喘、嚴重的皮炎等過敏性疾病的治療，亦可用于某些細菌感染所致 高熱性疾病的治療。
【發明內容】
[0003] 本發明所要解決的技術問題是提供一種氫化可的松中間體的合成方法，它可以減 少反應步驟，降低生產成本。
[0004] 為解決上述技術問題，本發明氫化可的松中間體的合成方法的技術解決方案為： 以化合物I為起始原料，經過氰醇化、消除、醚化、重排、置換反應，制得氫化可的松中 間體，反應路線如下：
【權利要求】
1. 一種氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：以化合物I為起始原料，經過氰 醇化、消除、醚化、重排、置換反應，制得氫化可的松中間體，反應路線如下：
2. 根據權利要求1所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述氰醇化反 應的步驟為：以化合物I為底物，甲醇和水為溶劑，在堿性催化劑所形成的弱堿性條件下， 加入丙酮氰醇作為氰基加成試劑，保溫反應，得到化合物II ; 所述消除反應的步驟為：以化合物II為底物，二氯甲烷或者氯仿為有機溶劑，加入三氟 化硼乙酸液，保溫反應，得到化合物III ; 所述醚化反應的步驟為：以化合物III為底物，以二氯甲烷為溶劑，在堿性催化劑所形成 的弱堿性條件下，加入二甲基氯硅烷進行反應，得到化合物IV ; 所述重排反應的步驟為：以化合物IV為底物，以四氫呋喃或者二甲基呋喃為溶劑，加入 二異丙基氨基鋰進行重排反應；反應完成后加入鹽酸形成酸性條件進行轉位，用氯仿或者 二氯甲烷作為提取溶媒進行提取，得到化合物V ; 所述置換反應的步驟為：以化合物V為底物，加入丙酮或者DMF為溶劑進行溶解，在酸 性催化劑所形成的弱酸性條件下加入醋酸鉀，進行置換反應，得到化合物VI。
3. 根據權利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述氰醇化反 應中，溶劑與化合物I的質量比為1?10 :1 ; 丙酮氰醇與化合物I的質量比為1?2 :1 ; 堿性催化劑為碳酸鉀或者碳酸鈉溶液，堿性催化劑的用量為催化量，堿性催化劑與化 合物I的質量比不超過5% ; 保溫反應時間為18?24小時；保溫反應溫度為35?40°C。
4. 根據權利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述消除反應 中，有機溶劑與化合物II的質量比為10?20 :1 ; 三氟化硼乙酸液與化合物II的質量比為0. 5?1. 5 :1 ; 保溫反應時間為5?8小時；保溫反應溫度為35?45°C。
5. 根據權利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述醚化反應 中，溶劑與化合物III的質量比為5?10 :1 ; 堿性催化劑為三乙胺或者乙二胺；堿性催化劑所形成的PH值范圍為8?11 ; 二甲基氯硅烷與化合物III的質量比為0. 5?1. 5 :1 ; 反應溫度為-5?10 °C。
6. 根據權利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述重排反應 中，溶劑為四氫呋喃；溶劑與化合物IV的質量比為3?8 :1 ; 反應時間為5?8小時；反應溫度為-30?-60°C ; 所形成酸性條件的PH值范圍為1?2 ; 提取溶媒為氯仿。
7. 根據權利要求2所述的氫化可的松中間體的合成方法，其特征在于：所述置換反應 中，溶劑為丙酮；溶劑與化合物V的質量比為15?22 :1 ; 醋酸鉀與化合物V的質量比為0. 8?1. 5 :1 ; 酸性催化劑為醋酸；酸性催化劑的用量為催化量，酸性催化劑與化合物V的質量比不 超過5% ; 反應時間為4?6小時；反應溫度為45?60°C。
【文檔編號】C07J5/00GK104497089SQ201410747239
【公開日】2015年4月8日 申請日期:2014年12月10日 優先權日:2014年12月10日
【發明者】徐潤星, 王勇, 張學忠, 簡雙喜, 汪德喜 申請人:浙江圃瑞藥業有限公司