氫溴酸沃替西汀β晶型的制備新方法
【專利摘要】本發明公開了一種氫溴酸沃替西汀β晶型的制備新方法，該方法先取2-氯苯硫酚和2，4-二甲基苯酚合成2-(2，4-二甲基苯基硫烷基)氯苯，然后將雙(二亞芐基丙酮)鈀、1，1′-聯萘-2，2′-雙二苯膦、叔丁醇鈉及甲苯加入到反應瓶中混合，再加入其他物質制備沃替西汀，然后將制得的沃替西汀用14～16倍的乙酸乙酯溶解，得氫溴酸沃替西汀粗品，最后將粗品純化得氫溴酸沃替西汀精制品。本發明制備方法原料易得、工藝反應條件溫和，產品收率高，純度高，易于工業化生產。所制備的氫溴酸沃替西汀為白色結晶性粉末，純度大于99.5％。
【專利說明】氨漠酸沃替西汀p晶型的制備新方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物合成領域，具體涉及一種氨漠酸沃替西汀e晶型的制備新方法。
【背景技術】
[0002] 沃替西汀是由丹麥靈北制藥公司和日本武田藥品公司研發的一種新型抗抑郁藥 物，于2013年9月被美國食品藥品管理局（FDA)批準用于成人重癥抑郁癥的治療，沃替西 汀的結構式如下：
[0003]
【權利要求】
1. 一種氫溴酸沃替西汀β晶型的制備新方法，其特征是：該方法包括以下步驟： 步驟一，合成2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）氯苯，具體為： 準備反應瓶，向瓶中通入氮氣，取2-氯苯硫酚（式I)和2,4-二甲基苯酚（式II)按 摩爾比1 : 1的的量加入到反應瓶中，加入一定量的乙酸乙酯、鎳納米粉、異丙醇鈉和無水 硫酸鈉；室溫下攪拌10?30min，升溫至40?60°C，攪拌反應6?10h，TLC監測反應進程， 待反應結束后，停止加熱，待反應液降至室溫后進行過濾，濾液水洗2?4次，取有機相，力口 無水硫酸鈉干燥過夜，過濾，濾液用旋轉蒸發儀以真空度〇. 06?lMPa、40?60°C蒸除溶劑， 得2-(2,4-二甲基苯基硫烷基）氯苯（式III);反應式如下：
步驟二，制備沃替西汀，具體為： 取反應瓶，通入氮氣，按摩爾比為1 : 2 : 390 : 1400?1420的量分別將雙（二亞芐 基丙酮）鈀、1，1'_聯萘_2,2'_雙二苯膦、叔丁醇鈉及甲苯加入到反應瓶中混合攪拌0.5? I. 5h，加入步驟1所制備的2-(2,4_二甲基苯基硫烷基）氯苯，并按與2-(2,4_二甲基苯 基硫烷基）氯苯摩爾比3 : 1的量加入乙二胺加熱至回流，反應2?4h，停止加熱，冷卻至 室溫，加入娃藻土攪拌15?25min，過濾，濾液轉至反應瓶中，向瓶中通入氫氣，按與2-(2, 4-二甲基苯基硫烷基）氯苯摩爾比I: 10的量加入鎳納米粉，升溫至40?60°C攪拌反應 8?12h，TLC監測反應進程，反應結束后，停止加熱，降至室溫，過濾，反應液用水洗2?4 次，再用30%氯化鈉水溶液清洗，取有機相，加無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液用旋轉蒸發儀以 真空度0. 06?lMPa、40?60°C蒸除溶劑，得沃替西汀（式V):反應式如下：
步驟三，制備氫溴酸沃替西汀，具體為： 將制得的沃替西汀用14?16倍的乙酸乙酯溶解，降溫至18?25°C，通入氮氣，緩慢滴 加氫溴酸，滴加完畢后，繼續攪拌析晶過夜、過濾，濾餅用〇?1°C乙酸乙酯沖洗1?3次，室 溫下干燥4?6h，得氫溴酸沃替西汀粗品； 步驟四，純化，具體為： 將步驟三中得到的氫溴酸沃替西汀粗品加入到反應瓶中，加入14?16倍的無水乙醇， 加熱至全部溶解，加入濃度為6?9%活性炭回流20?40min，熱過濾，濾液中加入晶種，自 然冷卻至室溫，過濾，固體室溫下干燥4?7h，得氫溴酸沃替西汀精制品，制備工藝完畢。
2. 根據權利要求1所述的氫溴酸沃替西汀β晶型的制備新方法，其特征是：所述步驟 一中加入的乙酸乙酯、鎳納米粉、異丙醇鈉和無水硫酸鈉重量比為：190?195 : 1 : 40? 45 : 10 ?15。
【文檔編號】C07D295/096GK104447622SQ201410729639
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月28日 優先權日:2014年11月28日
【發明者】李沁沁, 王艷僑, 婁麗麗, 朱贊梅, 陳朋衛 申請人:鄭州大明藥物科技有限公司