一種改進的頭孢丙烯中間體gpre的制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發明涉及一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝，其特征在于：將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯烷酸對甲氧基芐酯(GCLE)、碘化鈉、三苯基膦、二氯甲烷加入攪拌釜，攪拌數小時形成磷鎓鹽，繼續往攪拌釜中加入乙醛經Witing反應，在22～25℃下攪拌數小時，減壓蒸餾除去二氯甲烷，采用甲醇/水體系對產品進行析晶、洗滌，得到GPRE。本發明通過改進析晶、洗滌過程所用的有機溶劑/水體系的種類及比例來提高GPRE的收率和純度，從而達到提高GPRE生產效率和簡化后續頭孢丙烯的生產工藝的目的。
【專利說明】-種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝
【技術領域】
[0001] 本發明屬于醫藥【技術領域】，具體涉及一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工 藝。
【背景技術】
[0002] 頭孢丙烯是第二代廣譜頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，對化膿性肺炎和無乳 鏈球菌、對甲氧西林敏感的金葡菌作用強，對流感嗜血菌也有抑制作用。7-苯乙酰胺 基-3-(丙-1-烯基）-4-頭孢烷酸對甲氧基芐酯（GPRE)是由GCLE制備頭孢丙烯的重要中 間體，根據文獻報道，頭孢環3位形成烯鍵主要有丙二烯法、3-三氟甲磺酰氧法以及Witing 反應三種方法，因前兩種合成方法需要使用特殊試劑，條件苛刻、收率較低，而采用Witing 反應合成時試劑易得、條件溫和、收率較高，故目前Witing反應合成GPRE使用較為廣泛。該 法以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯烷酸對甲氧基芐酯（GCLE)為起始原料，與碘化 鈉和三苯基膦反應生成中間體磷鎗鹽，磷鎗鹽與乙醛進行Witing反應，經過析晶、洗滌得 到 GPRE。
【權利要求】
1. 一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝，其特征在于包括以下步驟： 1) 形成磷鎗鹽 將7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯烷酸對甲氧基芐酯（GCLE)、碘化鈉、三苯基膦、 有機溶劑加入攪拌釜，攪拌數小時至高效液相色譜檢測GCLE含量低于1 %，形成磷鎗鹽； 2. Witing反應 繼續往攪拌釜中加入乙醛，與磷鎗鹽經Witing反應，在22?25°C下攪拌數小時至高效 液相色譜檢測原料含量低于1%，得到GPRE; 3) 后續處理 減壓蒸餾除去步驟1)中加入的有機溶劑，采用有機溶劑/水體系對反應產物進行析 晶、洗滌，最后獲得產品
2. 根據權利要求1所述的一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝，其特征在于： 所述步驟1)中加入的有機溶劑為二氯甲烷。
3. 根據權利要求1所述的一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝，其特征在于： 所述步驟3)中采用的有機溶劑/水體系為甲醛/水體系。
4. 根據權利要求1所述的一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝，其特征在于： 所述步驟3)中析晶過程采用的有機溶劑/水比例為2. 0?3. 0,優選為2. 5。
5. 根據權利要求1所述的一種改進的頭孢丙烯中間體GPRE的制備工藝，其特征在于： 所述步驟3)中洗滌過程采用的有機溶劑/水比例為1. 0?5. 0,優選為3. 0。
【文檔編號】C07D501/04GK104402906SQ201410726969
【公開日】2015年3月11日 申請日期:2014年12月3日 優先權日:2014年12月3日
【發明者】趙君彥, 芮慶云, 孟繁靜, 王凡 申請人:天津醫藥集團津康制藥有限公司