一種反式-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種反式-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方法，是通過對(duì)氟苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯反應(yīng)生成4-氟肉桂酸乙酯，4-氟肉桂酸乙酯再與N-甲胺基羰基乙酸乙酯反應(yīng)生成環(huán)合物哌啶二酮，環(huán)合物哌啶二酮最后與四氫呋喃、硼氫化鉀和三氟化硼乙醚反應(yīng)三氟化硼乙醚生成產(chǎn)品。本發(fā)明制備的反式-4-(4-氟苯基)-3-羥甲基-1-甲基哌啶質(zhì)量好，純度高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【專利說明】-種反式-4- (4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基脈啶的制備 方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體是一種反式-4-(4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基 哌啶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 反式-4-(4-氟苯基）-3_羥甲基-1-甲基哌啶，用作藥物帕羅西汀中間體。帕羅 西汀（Paroxetine)是一種選擇性血清素再吸收抑制劑（SSRI)型的抗抑郁藥，其藥物形態(tài) 為鹽酸帕羅西?。≒aroxetine hydrochloride),商品名為"賽樂特"（Seroxat)。在臨床上 常用于抑郁癥和強(qiáng)迫癥的治療。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種反式-4-(4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌 啶的制備方法，其成本低，收率高。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種反式-4-(4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方法，包括如下步驟： (1) 、首先將無水乙醇和氫氧化鉀加入到反應(yīng)容器中，然后在溫度20-25°C下滴加對(duì)氟 苯甲醛和磷酰基乙酸三乙酯混合液，滴加完畢保溫反應(yīng)13小時(shí)，反應(yīng)液壓濾除去固體物 質(zhì)，然后常壓蒸餾回收乙醇，殘液冷卻到室溫，加甲苯和水后攪拌靜置分水，甲苯層干燥、壓 濾、蒸餾得4-氟肉桂酸乙酯； (2) 、先將無水乙醇和N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反應(yīng)容器中，然后在-15 - 5°C滴 加乙醇鈉的乙醇溶液，然后繼續(xù)滴加4-氟肉桂酸乙酯和無水乙醇混合物，保溫13小時(shí)，調(diào) 節(jié)PH為5- 6,冷凍，粗品析出，離心得環(huán)合物哌啶二酮粗品； (3) 、先將四氫呋喃和硼氫化鉀加入到反應(yīng)容器中，然后在35°C滴加環(huán)合物哌啶二酮和 四氫呋喃/乙醇混合液，然后在15°C以下滴加三氟化硼乙醚/四氫呋喃混合液，滴畢于 28°C保溫反應(yīng)15h結(jié)束反應(yīng)，冷卻到-KTC，然后滴加到鹽酸中，攪拌3- 4小時(shí)，壓濾、濾液 蒸餾，殘余物加二甲苯和水于80°C溫?zé)岱謱?，二甲苯層萃取，調(diào)節(jié)PH=9,再經(jīng)攪拌、靜置、分 水，甲苯層干燥、壓濾，濾液蒸餾，用石油醚重結(jié)晶、離心、烘干得反式-4-(4-氟苯基）-3-羥 甲基-1-甲基哌啶。
[0006] 所述的步驟（1)中對(duì)氟苯甲醛和磷?；宜崛阴サ馁|(zhì)量比為I :1. 3 -1.4。
[0007] 所述的步驟（2)中4-氟肉桂酸乙酯和N-甲胺基羰基乙酸乙酯的質(zhì)量比為1 : 0. 85 -0. 9 〇
[0008] 所述的步驟（2)中環(huán)合物哌啶二酮粗品加入到丙酸甲酯溶解、冷卻、水洗、靜置分 出水層萃取，有機(jī)層干燥、壓濾，濾液蒸餾、抽真空，最后加入正丁醇過濾、冷卻、結(jié)晶、離心， 得到精品環(huán)合物哌啶二酮。
[0009] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明制備的反式-4-(4-氟苯基）-3-輕甲基-1-甲基哌陡質(zhì)量好，純度1?，制備方法 簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 一種反式-4-(4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方法，包括如下步驟： (1) 、首先將28g無水乙醇和3. 5g氫氧化鉀加入到反應(yīng)容器中，然后在溫度20-25°C 下滴加6. 4g對(duì)氟苯甲醛和8. 5g磷?；宜崛阴セ旌弦海渭油戤叡胤磻?yīng)13小時(shí)，瓶 內(nèi)有固體鹽產(chǎn)生，反應(yīng)液壓濾除去固體物質(zhì)，常壓蒸餾回收乙醇，殘液冷卻到室溫，加甲苯 15ml，水30ml攪拌靜置分水，甲苯層加入2g無水硫酸鈉干燥，再壓濾到甲苯蒸餾瓶中蒸餾 得4-氟肉桂酸乙酯；
【權(quán)利要求】
1. 一種反式-4-(4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方法，其特征在于：包括 如下步驟： (1) 、首先將無水乙醇和氫氧化鉀加入到反應(yīng)容器中，然后在溫度20-25°C下滴加對(duì)氟 苯甲醛和磷?；宜崛阴セ旌弦?，滴加完畢保溫反應(yīng)13小時(shí)，反應(yīng)液壓濾除去固體物 質(zhì)，然后常壓蒸餾回收乙醇，殘液冷卻到室溫，加甲苯和水后攪拌靜置分水，甲苯層干燥、壓 濾、蒸餾得4-氟肉桂酸乙酯； (2) 、先將無水乙醇和N-甲胺基羰基乙酸乙酯加入到反應(yīng)容器中，然后在-15 - 5°C滴 加乙醇鈉的乙醇溶液，然后繼續(xù)滴加4-氟肉桂酸乙酯和無水乙醇混合物，保溫13小時(shí)，調(diào) 節(jié)PH為5- 6,冷凍，粗品析出，離心得環(huán)合物哌啶二酮粗品； (3) 、先將四氫呋喃和硼氫化鉀加入到反應(yīng)容器中，然后在35°C滴加環(huán)合物哌啶二酮和 四氫呋喃/乙醇混合液，然后在15°C以下滴加三氟化硼乙醚/四氫呋喃混合液，滴畢于 28°C保溫反應(yīng)15h結(jié)束反應(yīng)，冷卻到-10°C，然后滴加到鹽酸中，攪拌3- 4小時(shí)，壓濾、濾液 蒸饋，殘余物加二甲苯和水于80°C溫?zé)岱謱?，二甲苯層萃取，調(diào)節(jié)PH=9,再經(jīng)攪拌、靜置、分 水，甲苯層干燥、壓濾，濾液蒸餾，用石油醚重結(jié)晶、離心、烘干得反式-4-(4-氟苯基）-3-羥 甲基-1-甲基哌啶。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種反式-4- (4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方 法，其特征在于：所述的步驟（1)中對(duì)氟苯甲醛和磷?；宜崛阴サ馁|(zhì)量比為1 :1. 3- 1. 4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種反式-4- (4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備方 法，其特征在于：所述的步驟（2)中4-氟肉桂酸乙酯和N-甲胺基羰基乙酸乙酯的質(zhì)量比為 1:0.85 -0.9。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種反式-4-(4-氟苯基）-3-羥甲基-1-甲基哌啶的制備 方法，其特征在于：所述的步驟（2)中環(huán)合物哌啶二酮粗品加入到丙酸甲酯溶解、冷卻、水 洗、靜置分出水層萃取，有機(jī)層干燥、壓濾，濾液蒸餾、抽真空，最后加入正丁醇過濾、冷卻、 結(jié)晶、離心，得到精品環(huán)合物哌啶二酮。
【文檔編號(hào)】C07D211/22GK104402800SQ201410713716
【公開日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月2日
【發(fā)明者】楊會(huì)來, 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司