一種依曲韋林的制備方法
【專利摘要】本發明公開了一種依曲韋林的制備方法。該方法以化合物II和化合物III為初始原料，在堿的作用下發生嘧啶環上的親核取代反應生成中間體IV；然后中間體IV在堿性條件下與對氰基苯胺發生親核取代生成關鍵中間體V；關鍵中間體V在微波反應器中進行氨化生成中間體VI；中間體VI再經過溴化生成目標產物依曲韋林I。本發明制備方法反應選擇性高，操作簡單，且相比于原來的合成方法大大地縮短了反應時間，減小了能源消耗，提高了反應產率，總收率高達38.5％，適合工業化大生產。
【專利說明】-種依曲韋林的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于藥物化學領域，具體涉及到一種依曲韋林的制備方法。
【背景技術】
[0002] 依曲韋林巧travirine, R-165335, TMC-125)，化學名為 4- [6-氨基-5 漠-2- (4-氯 酷氨）嚼巧-4-氧]-3, 5-二甲基予膳，是強生公司的下屬公司Tibotec公司開發的一種屬 于I型人類免疫缺陷病毒（HIV-1)的非核巧類逆轉錄酶（NNRTI)，通過與HIV-1逆轉錄酶的 特異性結合來破壞逆轉錄酶的催化部位進而阻斷RNA依賴性及DNA依賴性的DNA聚合酶活 性，從而發揮抗HIV病毒作用。臨床研究表明，在首次使用NNRTI類藥物的病人中，依曲韋 林顯示出很強的抗病毒活性，且HIV-1感染的患者在口服依曲韋林后有很好的藥物代謝分 布，耐受性良好。依曲韋林于2008年1月18日通過優先審批程序獲得FDA批準，聯用其他 抗HIV藥物治療已產生耐藥性的艾滋病感染者，為數W萬計的HIV感染者及艾滋病患者的 藥物治療提供了新的選擇。
[0003] 目前關于依曲韋林的合成方法主要分為W下兩種：
[0004] -、W團代嚼巧為起始原料的合成路線：
[0005] 該化合物首次公開于國際專利W00027825A1，是W 2, 4, 6- H氯-5-漠嚼巧為起始 原料制備的，其中合成路線為：
[0006]
【權利要求】
1. 一種依曲韋林I的制備方法，其特征在于， I
該方法以化合物II和化合物III為初始原料，在堿的作用下發生嘧啶環上的親核取代 反應生成中間體IV;
然后，中間體IV在堿性條件下與對氰基苯胺發生親核取代生成關鍵中間體V;
關鍵中間體V在微波反應器中進行氨化生成中間體VI;
最后，中間體VI經溴化生成目標產物依曲韋林I。
2. 按照權利要求1的制備方法，其特征在于，所述的制備中間體IV的步驟中，所述的堿 是N,N-二異丙基乙胺。
3. 按照權利要求1的制備方法，其特征在于，所述的制備中間體V的步驟中，所述的堿 性條件是叔丁醇鉀。
4. 按照權利要求1-3任一所述的制備方法，其特征在于，步驟如下： (1) 起始原料化合物II和化合物III溶解在非質子性溶劑中，在堿N，N-二異丙基乙 胺的作用下發生化合物Π的N-4位親核取代反應生成中間體IV;其中，化合物II:化合物 III:N，N-二異丙基乙胺三者的摩爾比為1.0:1.0-1.8:1.3-2. 2,反應溶劑為1，4-二氧六 環、N-甲基吡咯烷酮或N，N-二甲基甲酰胺，反應溫度為65-85°C; (2) 中間體IV和對氰基苯胺在堿叔丁醇鉀的作用下，與偶極溶劑中發生中間體IV的 N-I位親核取代反應生成中間體V;其中，化合物IV:對氰基苯胺：堿叔丁醇鉀的摩爾比為 1. 0:0. 9-1. 2:1. 5-2. 5,反應溶劑為N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜， 反應溫度為〇_1〇C; (3) 中間體V與氨水加入到偶極溶劑中，反應得到中間體VI;其中，反應溶劑為 N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或者二甲基亞砜，反應溫度100-150°C，反應壓力 100-135psi，反應時間 5-35min; (4) 中間體VI與溴素加入到非質子性溶劑中進行中間體的溴化得到最終產物依曲韋 林I;其中化合物VI與溴化劑的比例為1:1. 2-2,反應溶劑為二氯甲烷、四氫呋喃或者乙腈， 反應溫度為O-KTC。
5. 按照權利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（1)中所述的化合物II:化合物III: 堿N，N-二異丙基乙胺三者摩爾比為I. 0:1. 2-1. 4:1. 6-1. 8 ;反應溫度為70-80°C;反應溶劑 為1,4-二氧六環。
6. 按照權利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，化合物IV:對氰基苯胺：堿叔 丁醇鉀的摩爾比為1. 0:1. 0:2. 0 ;反應溫度為0-5°C;反應溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
7. 按照權利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（3)中，反應在微波反應器中進行； 其中所述的反應溶劑N-甲基吡咯烷酮；反應溫度為120-150°C;壓力為120-135psi;反應 時間為15_30min。
8. 按照權利要求4的制備方法，其特征在于，步驟（4)中，化合物VI與溴化劑的摩爾比 例為1:1.4-1.6 ;反應溶劑為二氯甲烷；反應溫度為0-5°C。
【文檔編號】C07D239/48GK104447573SQ201410699294
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月27日 優先權日:2014年11月27日
【發明者】劉新泳, 康東偉, 展鵬, 方增軍 申請人:山東大學