一種氨基多羧酸化合物乙二醇雙(2-氨基乙基醚)三乙酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種氨基多羧酸化合物乙二醇雙(2-氨基乙基醚)三乙酸的合成方法。采用的技術(shù)方案是：先將乙二醇雙(2-氨基乙基醚)四乙酸溶于適量的溫水中，加入稀土金屬氧化物，加熱攪拌回流3～4h，得H3eg3a-Re2O3復(fù)合物溶液，滴加有機(jī)胺調(diào)節(jié)溶液pH值到5.0～6.0時(shí)，將溶液濃縮，靜置，過(guò)濾取濾液，向?yàn)V液中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH到12.0～13.0，堿化破壞H3eg3a-Re2O3復(fù)合物。靜置，過(guò)濾，向?yàn)V液中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH到2.0～3.0，得到大量白色H3eg3a沉淀。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單新穎，成本低，且沒(méi)有副產(chǎn)物生成并不會(huì)造成環(huán)境污染。
【專利說(shuō)明】-種氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸 的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體地涉及一種不飽和不對(duì)稱的氨基多羧酸化合物乙 二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多年來(lái)氨基多羧酸化合物的合成與研發(fā)一直是許多化學(xué)工作者們較感興趣的研 究課題之一。氨基多羧酸化合物被廣泛應(yīng)用于生物醫(yī)學(xué)（制備靶向藥物等）、藥學(xué)（合成抗 腫瘤藥物和解毒藥物等）、農(nóng)業(yè)（應(yīng)用于化學(xué)與生物傳感器等）和環(huán)境檢測(cè)（熒光探針等） 等領(lǐng)域。因此研發(fā)合成氨基多羧酸化合物的新方法是相當(dāng)必要的。
[0003]目前，世界上研究飽和對(duì)稱的氨基多羧酸化合物的種類比較豐富，然而不飽和不 對(duì)稱的氨基多羧酸化合物的種類卻十分有限。在有機(jī)合成反應(yīng)中，飽和對(duì)稱的氨基多羧酸 化合物的合成方法有很多，為了提高產(chǎn)率，往往都會(huì)加入過(guò)量的溴代羧酸或氯代羧酸，通過(guò) 這個(gè)方式一定程度上可以提高飽和對(duì)稱氨基多酸化合物的產(chǎn)率。但是，對(duì)于不飽和不對(duì)稱 氨基多羧酸化合物的合成來(lái)說(shuō)，由于其基團(tuán)處于對(duì)稱的位置化學(xué)性質(zhì)相同，通常不對(duì)稱氨 基多羧酸化合物的合成步驟較為繁瑣而且還會(huì)產(chǎn)生大量副產(chǎn)物?，F(xiàn)階段若想要得到某種特 定的不飽和不對(duì)稱氨基多羧酸化合物難度很大，如乙二胺三乙酸，乙二胺二乙酸和乙二胺 一乙酸等，這也是市場(chǎng)上不飽和不對(duì)稱氨基多羧酸化合物價(jià)格極高，而且我們很難買到的 原因。因此研發(fā)新的不飽和不對(duì)稱氨基多羧酸化合物的合成方法是很有意義和前景的科研 方向。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004]為了解決合成不飽和不對(duì)稱氨基多羧酸化合物存在的難題，本發(fā)明提供一種簡(jiǎn)單 新穎，成本低，且沒(méi)有副產(chǎn)物生成并不會(huì)造成環(huán)境污染的不飽和不對(duì)稱氨基多羧酸化合物 的合成方法。
[0005] 本發(fā)明采用的技術(shù)方案是：一種氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三 乙酸（H3eg3a)的合成方法，方法如下：
[0006] 1)將乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)溶于適量的溫水中，加入稀土金 屬氧化物，混合物攪拌下加熱回流3?4h，冷卻，向溶液中滴加有機(jī)胺溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至 5. 0?6. 0,將溶液濃縮，得到濃縮液；
[0007] 2)將濃縮液靜置，過(guò)濾，取濾液，向?yàn)V液中滴加無(wú)機(jī)堿，調(diào)節(jié)溶液pH到12. 0? 13. 0,靜置，過(guò)濾，取濾液；再向?yàn)V液中滴加鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH到2. 0?3. 0,過(guò)濾取沉淀，沉 淀經(jīng)洗滌和干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
[0008] 上述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，乙二醇雙 (2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)與稀土金屬氧化物的摩爾比為2:1。
[0009]上述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，所述的稀 土金屬氧化物為Yb203、Eu203或Tb203。
[0010] 上述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，所述的有 機(jī)胺是甲胺或或乙二胺。
[0011] 上述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，所述的無(wú) 機(jī)堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
[0012] 本發(fā)明中，首先由乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)與稀土金屬氧化物 (Re203:Eu203,Tb203和Yb203)通過(guò)加熱回流進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)液通過(guò)調(diào)節(jié)pH到5. 0?6. 0,將 反應(yīng)的H3eg3a-Re203復(fù)合物與未轉(zhuǎn)化的H4egta-Re203復(fù)合物分開(kāi)。當(dāng)pH為5. 0?6. 0時(shí)， 未轉(zhuǎn)化的H4egta-Re203復(fù)合物以沉淀形式濾除，從而得到溶液中的H3eg3a_Re203復(fù)合物。將 上述的溶液通過(guò)調(diào)節(jié)溶液pH到12. 0?13. 0,堿化破壞H3eg3a-Re203復(fù)合物。通過(guò)靜置，過(guò) 濾，除去稀土金屬氧化物得到Na3eg3a溶液。再通過(guò)調(diào)節(jié)溶液pH到2. 0?3. 0,得到大量白 色H3eg3a沉淀。
[0013] 本發(fā)明的有益效果是：本發(fā)明，只通過(guò)簡(jiǎn)單的攪拌加熱回流與調(diào)節(jié)溶液pH的方 法就可以使乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸（H4egta)脫掉一個(gè)羧酸，得到了想要的產(chǎn) 物-乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸（H3eg3a)，并且不會(huì)伴隨產(chǎn)生副產(chǎn)物，回收的反應(yīng)物 稀土金屬氧化物（Re203)可進(jìn)行重復(fù)利用。本發(fā)明中所采用的方法與傳統(tǒng)的脫羧反應(yīng)或不 飽和不對(duì)稱的氨基多羧酸化合物的合成方法相比，具有簡(jiǎn)單，快速，環(huán)保等特點(diǎn)。
[0014] 本發(fā)明合成的氨基多羧酸化合物H3eg3a，具有不飽和不對(duì)稱結(jié)構(gòu)，氨基多羧酸化 合物H3eg3a含有未被取代的氫原子，而這些氫原子可以被一些官能團(tuán)取代或生物分子修 飾，根據(jù)這一特殊性質(zhì)可以應(yīng)用于許多領(lǐng)域。例如，（1)人體在Pb2+中毒后，通常用EDTA作 為解毒劑，但從藥物動(dòng)力學(xué)性質(zhì)來(lái)看作為EDTA分子水溶性太大，不易跨越細(xì)胞膜，而Pb2+主 要存在于細(xì)胞內(nèi)，要想有效的除去體內(nèi)有毒的重金屬離子，應(yīng)要求解毒劑能夠進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)。 因此只有引入具有脂溶性基團(tuán)增大解毒劑的脂溶性，解毒劑才有跨越細(xì)胞膜的能力才可以 有效解毒，本發(fā)明合成的成叫3 &中有一個(gè)未被取代的氫原子，可以引入長(zhǎng)鏈的氯代脂肪烷 烴增加其脂溶性，使其透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行解毒。同時(shí)，也可以通過(guò)這種方法提高其 對(duì)各種金屬離子的識(shí)別，選擇和結(jié)合能力。（2)本發(fā)明合成的不飽和不對(duì)稱的氨基多羧酸化 合物H3eg3a可以在其未被取代的氫上接一種抗腫瘤的藥物，因此可以成為攜帶這些具有診 斷和治療作用的抗腫瘤藥物進(jìn)入人體的最佳載體。與此同時(shí)接上抗腫瘤藥物的氨基多酸配 體再與具有診斷和治療功能的稀土放射性金屬結(jié)合，使其以配合物的形式穩(wěn)定地進(jìn)入人體 再安全地排出，運(yùn)用此方法就會(huì)得到具有監(jiān)測(cè)與治療腫瘤細(xì)胞雙重功效的抗腫瘤藥物。（3) 本發(fā)明合成的不飽和不對(duì)稱的氨基多羧酸可以與適當(dāng)?shù)木哂卸ㄏ蚬δ艿纳锓肿酉嘟?，?成定向的藥物輸送系統(tǒng)從而達(dá)到預(yù)期的診斷和治療目的，從而形成具有特殊診斷治療作用 的靶向藥物，使其在合成靶向藥物的過(guò)程中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。（4)本發(fā)明合成的不飽和 不對(duì)稱的氨基多羧酸可以在其上面接上含有熒光特性的苯環(huán)雜環(huán)的基團(tuán)來(lái)改變其本身的 熒光活性，可應(yīng)用于制備熒光探針和生物傳感器等。綜上所述，本發(fā)明合成的不飽和不對(duì)稱 氨基多羧酸化合物在上述領(lǐng)域中都有廣泛的應(yīng)用。
【專利附圖】
【附圖說(shuō)明】
[0015] 圖1.H3eg3a合成反應(yīng)的流程圖。
[0016]圖2?稀土金屬氧化物（Eu203，Tb203和Yb203)存在的條件下的H4egta脫羧說(shuō)明圖。 [0017]圖3?稀土金屬氧化物（Eu203，Tb203，Yb203)存在的條件下H4egta脫羧反應(yīng)機(jī)理圖。 [0018]圖4.H3eg3a的分子結(jié)構(gòu)圖（由單晶-x衍射數(shù)據(jù)得到）。
[0019]圖5.H4egta的分子結(jié)構(gòu)圖（由單晶-x衍射數(shù)據(jù)得到）。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 實(shí)施例1通過(guò)合成H3eg3a_Eu203復(fù)合物得到H3eg3a
[0021]H3eg3a_Eu203 復(fù)合物的合成：將稱取好的H4egta(l. 9017g，5.OOmmol)加入到 100mL的溫水中，然后向其加入Eu203粉末（0. 8798g，2. 50mmol)，將上述混合溶液在磁力攪 拌器中加熱回流3?4h，直到溶液變得澄清透明，冷卻。向溶液中滴加乙二胺溶液，調(diào)節(jié)pH 值到6. 0。將溶液濃縮至25.OOmL，靜置，此時(shí)未轉(zhuǎn)化的H4egta-Eu203復(fù)合物以沉淀形式存 在，過(guò)濾，除去未轉(zhuǎn)化的H4egta-Eu203復(fù)合物，取濾液，濾液中主要為H3eg3a_Eu203復(fù)合物。
[0022] H3eg3a的合成：向?yàn)V液中滴加氫氧化鈉溶液，調(diào)節(jié)pH到12. 0?13. 0,堿化破壞 H3eg3a-Eu203復(fù)合物。靜置，過(guò)濾取濾液，得到Na3eg3a溶液，再向溶液中滴加濃鹽酸調(diào)節(jié)pH 到2. 0?3. 0,得到大量白色H3eg3a沉淀。最后經(jīng)過(guò)濾，洗滌，干燥，得到白色產(chǎn)*H3eg3a。 產(chǎn)率為83%。
[0023] 對(duì)所得產(chǎn)物（H3eg3a)培養(yǎng)單晶，經(jīng)過(guò)紅外（IR)光譜和x-射線單晶衍射測(cè)定，得 出白色產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)如圖4所示。紅外（IR)光譜數(shù)據(jù)：v(C-N) = 1134CHT1，v(C= 0) =1744CHT1，va(0C0) = 1640CHT1，vas(0C0) = 1403CHT1，v(〇-H) = 3422CHT1 和v(N-H) =2952CHT1。鍵長(zhǎng)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。
[0024] 作為對(duì)照，同樣對(duì)反應(yīng)物（H4egta)培養(yǎng)單晶，經(jīng)過(guò)紅外（IR)光譜和x-射線單晶 衍射測(cè)定，得出分子結(jié)構(gòu)如圖5所示。紅外（IR)數(shù)據(jù)：v(C-N) = 1133CHT1，v(C= 0)= 1738CHT1，va(0C0) = 1593CHT1，vas(0C0) =MllcnT1 和v(〇-H) = 3491CHT1。鍵長(zhǎng)數(shù)據(jù)見(jiàn) 表2。
[0025] 表lH3eg3a鍵長(zhǎng)數(shù)據(jù)
【權(quán)利要求】
1. 一種氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成方法，其特征在于 方法如下： 1) 將乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸溶于適量的溫水中，加入稀土金屬氧化物，混合 物攪拌下加熱回流3?4h，冷卻，向溶液中滴加有機(jī)胺溶液調(diào)節(jié)溶液pH值至5. 0?6. 0,將 溶液濃縮，得到濃縮液； 2) 將濃縮液靜置，過(guò)濾，取濾液，向?yàn)V液中滴加無(wú)機(jī)堿，調(diào)節(jié)溶液pH到12. 0?13. 0,靜 置，過(guò)濾，取濾液；再向?yàn)V液中滴加鹽酸調(diào)節(jié)溶液pH到2. 0?3. 0,過(guò)濾取沉淀，沉淀經(jīng)洗漆 和干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。
2. 按照權(quán)利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：乙二醇雙（2-氨基乙基醚）四乙酸與稀土金屬氧化物的摩爾比為2:1。
3. 按照權(quán)利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：所述的稀土金屬氧化物為Yb203、Eu20 3或Tb203。
4. 按照權(quán)利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：所述的有機(jī)胺是甲胺或乙二胺。
5. 按照權(quán)利要求1所述的氨基多羧酸化合物乙二醇雙（2-氨基乙基醚）三乙酸的合成 方法，其特征在于：所述的無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉或氫氧化鉀。
【文檔編號(hào)】C07C227/16GK104356015SQ201410691669
【公開(kāi)日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2014年11月25日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月25日
【發(fā)明者】王君, 李冰, 張朝紅, 姜曉慶, 秦翠, 孔德勇 申請(qǐng)人:遼寧大學(xué)