一種甲磺酸卡莫司他的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，以二甲胺和氯乙酰氯反應(yīng)得3-吡咯烷酮鹽酸鹽,然后3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品加對(duì)羥基苯乙酸、三乙胺反應(yīng)得甲磺酸卡莫司他，甲磺酸卡莫司他精制得甲磺酸卡莫司他產(chǎn)品。本發(fā)明制備的甲磺酸卡莫司他質(zhì)量好，收率高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【專利說(shuō)明】一種甲磺酸卡莫司他的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥品原料的制備方法，具體是一種甲磺酸卡莫司他的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 甲磺酸卡莫司他，化學(xué)名稱為4-(4-胍基苯酰氧基）苯乙酸-N，N-二甲基氨基甲 酰甲酯甲磺酸鹽，是日本小野藥品株式會(huì)社開(kāi)發(fā)的非肽類蛋白酶抑制劑，1985年1月首先 在日本以商品名Foipan上市。藥理實(shí)驗(yàn)表明：甲磺酸卡莫司他對(duì)胰蛋白酶、激肽釋放酶、 纖維蛋白溶酶、凝血酶、補(bǔ)體第一成分酯酶有很強(qiáng)的抑制作用，口服后迅速作用于機(jī)體的 激肽生成系統(tǒng)、纖維蛋白溶解系統(tǒng)、凝血系統(tǒng)及補(bǔ)體系統(tǒng)，抑制這些體系的酶活性的異常亢 進(jìn)，從而控制慢性胰腺炎的癥狀，緩解疼痛，降低淀粉酶值，臨床用于慢性胰腺炎急性癥狀 的緩解。此外，本品還用于治療彌漫性血管凝血癥。藥理實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，甲磺酸卡莫司他還具 有抗癌、抗病毒等功效，并能有效降低蛋白尿，起到初步調(diào)理的作用，進(jìn)一步的研究尚在進(jìn) 行中。目前本品尚未在中國(guó)上市，亦無(wú)研制成功的報(bào)道。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，其成本低，收 率高。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，包括如下步驟： (1)、將二氯甲烷加入到反應(yīng)容器中攪拌、冷卻，冷卻到0--KTC時(shí)開(kāi)始滴加二甲胺 水溶液，同時(shí)滴加氯乙酰氯；滴加過(guò)程控制溫度5 - -ICTC，體系pH控制在4一7,滴完后 在5--KTC下反應(yīng)lh，反應(yīng)過(guò)程pH控制在5- 7,反應(yīng)結(jié)束后靜置20min，分液，有機(jī)層 減壓濃縮，得到3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品，3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品在130°C以內(nèi)進(jìn)行減壓蒸 餾，得到3-吡咯烷酮鹽酸鹽蒸餾品；其中，二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩爾比為 1:0. 4~0, 5:3~3, 5 〇
[0006] (2)、把步驟（1)得到的3-吡咯烷酮鹽酸鹽、部分三乙胺、第一部分亞硫酸氫鈉和 對(duì)羥基苯乙酸對(duì)羥基苯乙酸按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行低速攪拌，然后再滴加剩余的三乙 胺，滴加溫度40-95°C，滴完后保持80-95°C反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，添加第二部分亞硫酸氫 鈉，加入開(kāi)始溫度70°C以上，加入終了溫度48°C以上，加完后，冷卻降溫，40°C時(shí)加入晶種， 保持冷卻溫度〇_5°C、析晶2h，析晶后過(guò)濾，濾餅洗滌、抽干后得到甲磺酸卡莫司他粗品；把 甲磺酸卡莫司他粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亞硫酸氫鈉中加熱溶解，溶解完后，降溫析 晶，保持析晶溫度〇_5°C、析晶時(shí)間lh，析晶后抽濾，濾餅經(jīng)洗滌、抽干后再減壓干燥，得甲 磺酸卡莫司他精干品；所述的3-吡咯烷酮鹽酸鹽、三乙胺、亞硫酸氫鈉和對(duì)羥基苯乙酸對(duì) 羥基苯乙酸的質(zhì)量比為I :0.5-0. 9 :0.015-0. 025 :1.3-1.5;;所述的兩部分三乙胺的質(zhì) 量比為1:1.8-2 ;所述的三部分亞硫酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0. 125:0.5 ;所述的甲磺酸卡莫司 他粗品和乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:0. 6-0. 8 ; (3)、把步驟（2)得到的甲磺酸卡莫司他精干品加入到乙腈中加熱溶解，溶解結(jié)束后，冷 卻溫度到〇_5°C、析晶lh，析晶結(jié)束后，抽濾，濾餅洗滌、抽干、減壓干燥，得到甲磺酸卡莫司 他產(chǎn)品。
[0007] 所述的步驟（1)中的二甲胺水溶液選用質(zhì)量百分比為50%的二甲胺水溶液。
[0008] 所述步驟（2)中的第二部分亞硫酸氫鈉和第三部分亞硫酸氫鈉均選用亞硫酸氫鈉 水溶液，第二部分亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量百分比為〇. 05-0. 06%，第三部分亞硫酸氫鈉水 溶液的質(zhì)量百分比為〇. 9-1%。
[0009] 所述的步驟（3)中的甲磺酸卡莫司他精干品和乙腈的質(zhì)量比為1:0. 5-0. 6。
[0010] 所述的步驟（2)和步驟（3)中的減壓干燥的溫度為60±3°C，時(shí)間為2h。
[0011] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明制備的甲磺酸卡莫司他質(zhì)量好，收率高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0012] 一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，包括如下步驟： (1) 、將160g二氯甲烷DCM加入到反應(yīng)容器中攪拌、冷卻，冷卻到0--KTC時(shí)開(kāi)始滴 加51g 50%二甲胺水溶液，同時(shí)滴加30g氯乙酰氯；滴加過(guò)程控制溫度5--10°C，體系 pH控制在4一7,滴完后在5--ICTC下反應(yīng)Ih,反應(yīng)過(guò)程pH控制在5 -7,反應(yīng)結(jié)束后靜 置20min，分液，水層以54g二氯甲烷萃取，有機(jī)層在80°C以下減壓濃縮，得到3-吡咯烷酮 鹽酸鹽粗品，3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品在130°C以內(nèi)進(jìn)行減壓蒸餾，得到3-吡咯烷酮鹽酸鹽 蒸饋品；廣量為31g ;
【權(quán)利要求】
1. 一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 、將二氯甲烷加入到反應(yīng)容器中攪拌、冷卻，冷卻到0--10°c時(shí)開(kāi)始滴加二甲胺 水溶液，同時(shí)滴加氯乙酰氯；滴加過(guò)程控制溫度5 - -10°C，體系pH控制在4一7,滴完后 在5--l〇°C下反應(yīng)lh，反應(yīng)過(guò)程pH控制在5- 7,反應(yīng)結(jié)束后靜置20min，分液，有機(jī)層 減壓濃縮，得到3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品，3-吡咯烷酮鹽酸鹽粗品在130°C以內(nèi)進(jìn)行減壓蒸 餾，得到3-吡咯烷酮鹽酸鹽蒸餾品；其中，二甲胺水溶液、氯乙酰氯和二氯甲烷的摩爾比為 1:0. 4~0, 5:3~3, 5 ； (2) 、把步驟（1)得到的3-吡咯烷酮鹽酸鹽、部分三乙胺、第一部分亞硫酸氫鈉和對(duì)羥 基苯乙酸對(duì)羥基苯乙酸按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行低速攪拌，然后再滴加剩余的三乙胺， 滴加溫度40-95 °C，滴完后保持80-95 °C反應(yīng)3h，反應(yīng)結(jié)束后，添加第二部分亞硫酸氫鈉，力口 入開(kāi)始溫度70°C以上，加入終了溫度48°C以上，加完后，冷卻降溫，40°C時(shí)加入晶種，保持 冷卻溫度〇_5°C、析晶2h，析晶后過(guò)濾，濾餅洗滌、抽干后得到甲磺酸卡莫司他粗品；把甲磺 酸卡莫司他粗品、乙酸乙酯加入到第三部分亞硫酸氫鈉中加熱溶解，溶解完后，降溫析晶， 保持析晶溫度〇_5°C、析晶時(shí)間lh，析晶后抽濾，濾餅經(jīng)洗滌、抽干后再減壓干燥，得甲磺酸 卡莫司他精干品；所述的3-吡咯烷酮鹽酸鹽、三乙胺、亞硫酸氫鈉和對(duì)羥基苯乙酸對(duì)羥基 苯乙酸的質(zhì)量比為1 :0.5-0. 9 :0.015-0. 025 :1. 3-1.5 ;;所述的兩部分三乙胺的質(zhì)量比 為1:1. 8-2 ;所述的三部分亞硫酸氫鈉的質(zhì)量比為1:0. 125:0. 5 ;所述的甲磺酸卡莫司他粗 品和乙酸乙酯的質(zhì)量比為1:0. 6-0. 8 ; (3) 、把步驟（2)得到的甲磺酸卡莫司他精干品加入到乙腈中加熱溶解，溶解結(jié)束后，冷 卻溫度到〇_5°C、析晶lh，析晶結(jié)束后，抽濾，濾餅洗滌、抽干、減壓干燥，得到甲磺酸卡莫司 他產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，其特征在于：所述的步驟 (1) 中的二甲胺水溶液選用質(zhì)量百分比為50%的二甲胺水溶液。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，其特征在于：所述步驟（2) 中的第二部分亞硫酸氫鈉和第三部分亞硫酸氫鈉均選用亞硫酸氫鈉水溶液，第二部分亞硫 酸氫鈉水溶液的質(zhì)量百分比為〇. 05-0. 06%,第三部分亞硫酸氫鈉水溶液的質(zhì)量百分比為 0?9-1%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，其特征在于：所述的步驟 (3)中的甲磺酸卡莫司他精干品和乙腈的質(zhì)量比為1:0. 5-0. 6。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲磺酸卡莫司他的制備方法，其特征在于：所述的步驟 (2) 和步驟（3)中的減壓干燥的溫度為60±3°C，時(shí)間為2h。
【文檔編號(hào)】C07C277/08GK104402770SQ201410689691
【公開(kāi)日】2015年3月11日 申請(qǐng)日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】楊會(huì)來(lái), 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司