一種依匹斯汀的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種依匹斯汀的制備方法，以6-氨甲基-6,11-二氫-5H-二苯并[b,e]氮雜卓富馬酸鹽為原料,和氫氧化鈉反應(yīng)得6-(氨甲基)-6,11-二氫二苯并氮雜卓,然后和溴化腈反應(yīng)，反應(yīng)物再和N-甲基芐胺反應(yīng)制得依匹斯汀。本發(fā)明制備的依匹斯汀質(zhì)量好，收率高，制備方法簡單，能耗少，成本低。
【專利說明】-種依匹斯汀的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥品原料的制備方法，具體是一種依匹斯汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[000引依匹斯汀，中文別名：3-氨基-9, 13-二氨-1H-二苯并[C，鬥咪哇并[1，5-a]氮 雜卓，分子式；C16化5N3。鹽酸依匹斯汀（C16H15N3?肥1)由德國勃林格殷格翰公司開發(fā)成 功的一種口服有效的抗組胺藥，與日本H共制藥合作進(jìn)一步共同開發(fā)市場，1994年在日本 首次上市，商品名為"Alesion"。鹽酸依匹斯汀用于治療支氣管哮喘、過敏性皮炎、専麻疹、 濕疹、皮炎和普通銀屑病(牛皮癖)，對于由組胺和舒緩激膚引起的支氣管收縮具有很強(qiáng)的 抑制作用，而對由其他化學(xué)介質(zhì)引起的支氣管收縮則沒有抑制作用，是最有效作用于周圍 神經(jīng)的無鎮(zhèn)靜作用的組胺H1受體枯抗劑之一。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種依匹斯汀的制備方法，其合成方法簡單，收 率高。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種依匹斯汀的制備方法，包括如下步驟： (1) 、首先將水、氨氧化軸和6-氨甲基-6, 11-二氨-5H-二苯并比，e]氮雜卓富馬酸鹽 按順序依次投入到反應(yīng)容器中，然后再加入二氯甲焼，在22-23C下攬拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后靜置分液，分離有機(jī)層，然后有機(jī)層干燥，得到6-(氨甲基）-6, 11-二氨二苯并氮雜 卓的二氯甲焼溶液； (2) 、將漠化膳的二氯甲焼溶液加入到反應(yīng)瓶中然后冷卻至-5°CW下，保持內(nèi)溫-8- -7°C，緩慢滴加步驟（1)得到的6-(氨甲基）-6, 11-二氨二苯并氮雜卓的二氯甲焼溶液，保 持該溫度反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢后，保持內(nèi)溫在25C W下，滴加N-甲基予胺，完畢后保持 38-42°C回流45分鐘，常壓濃縮，然后在體系中加入甲苯、水、氨氧化軸配成的氨氧化軸溶 液，保持60-7(TC攬拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液在3-4C下冷卻，析出晶體，過濾、洗 涂，得到濕品； (3) 、將步驟（2)得到的濕品加入到氯仿中溶解，分出有機(jī)層，再加氯仿洗涂，合并有機(jī) 層，有機(jī)層在7(TC減壓濃縮，得到的殘留物加甲苯，保持7(TCW下減壓濃縮至干，再加甲 苯，在63-67C加熱，約1. 5小時(shí)溶解熟成，保持3. 5C下冷卻析晶，過濾得到濕品，最后經(jīng)正 庚焼洗涂、減壓干燥得依匹斯汀產(chǎn)品。
[0006] 所述的步驟（1)中的水、氨氧化軸和6-氨甲基-6, 11-二氨-5H-二苯并比，e]氮 雜卓富馬酸鹽的質(zhì)量比為6-6. 1: 0. 35-0. 36 ;1 ;所述的步驟（1)中分離有機(jī)層的具體步驟 為在靜置分液后的水層中繼續(xù)加入二氯甲焼，攬拌15分鐘后，靜置45分鐘，分出有機(jī)層，合 并兩次的有機(jī)層，合并的有機(jī)層加水和氨氧化軸洗涂，靜置分層，分出的有機(jī)層繼續(xù)加水、 氯化軸洗涂，分出有機(jī)層；所述的步驟（1)中干燥采用采用無水硫酸鎮(zhèn)干燥。
[0007] 所述的步驟（2)中漠化膳的二氯甲焼溶液選用質(zhì)量百分比為6. 7%漠化膳的二氯 甲焼溶液；所述的步驟（2)中6. 7%漠化膳的二氯甲焼溶液、N-甲基予胺、氨氧化軸溶液和 6-(氨甲基）-6, 11-二氨二苯并氮雜卓的二氯甲焼溶液的質(zhì)量比為7. 4-7. 5 :0. 28-0. 32 : 9. 6-9. 7 :1 ;所述的步驟（2)中甲苯、水、氨氧化軸配成的氨氧化軸溶液中甲苯、水、氨氧化 軸的質(zhì)量比為13-13.5 ;9. 9-10 :1。
[000引本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明制備的一種依匹斯汀質(zhì)量好，收率高，制備方法簡單，能耗少，成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0009] -種依匹斯汀的制備方法，包括如下步驟： (1) 、首先將906 g水、53. 1 g氨氧化軸和150 g 6-氨甲基-6, 11-二氨-5H-二苯并 比，e]氮雜卓富馬酸鹽DAF按順序依次投入到反應(yīng)容器中，然后再加入802 g二氯甲焼，在 22-23C下攬拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后靜置分液，靜置分液后的水層中繼續(xù)加入135g二氯 甲焼，攬拌15分鐘后，靜置45分鐘，分出有機(jī)層，合并兩次的有機(jī)層，合并的有機(jī)層加147g 水和6. Ig氨氧化軸洗涂，靜置分層，分出的有機(jī)層繼續(xù)加137g水、15. Ig氯化軸洗涂，分出 有機(jī)層，然后有機(jī)層用無水硫酸鎮(zhèn)干燥，得到6-(氨甲基）-6, 11-二氨二苯并氮雜卓的二氯 甲焼溶液；
【權(quán)利要求】
1. 一種依匹斯汀的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 、首先將水、氫氧化鈉和6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓富馬酸鹽 按順序依次投入到反應(yīng)容器中，然后再加入二氯甲烷，在22-23°C下攪拌反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng) 結(jié)束后靜置分液，分離有機(jī)層，然后有機(jī)層干燥，得到6-(氨甲基）-6, 11-二氫二苯并氮雜 卓的二氯甲烷溶液； (2) 、將溴化腈的二氯甲烷溶液加入到反應(yīng)瓶中然后冷卻至-5°C以下，保持內(nèi)溫-8- _7°C，緩慢滴加步驟（1)得到的6-(氨甲基）-6, 11-二氫二苯并氮雜卓的二氯甲烷溶液，保 持該溫度反應(yīng)8小時(shí)，反應(yīng)完畢后，保持內(nèi)溫在25°C以下，滴加 N-甲基芐胺，完畢后保持 38-42°C回流45分鐘，常壓濃縮，然后在體系中加入甲苯、水、氫氧化鈉配成的氫氧化鈉溶 液，保持60_70°C攪拌反應(yīng)1. 5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液在3-4°C下冷卻，析出晶體，過濾、洗 滌，得到濕品； (3) 、將步驟（2)得到的濕品加入到氯仿中溶解，分出有機(jī)層，再加氯仿洗滌，合并有機(jī) 層，有機(jī)層在70°C減壓濃縮，得到的殘留物加甲苯，保持70°C以下減壓濃縮至干，再加甲 苯，在63-67°C加熱，約1. 5小時(shí)溶解熟成，保持3. 5°C下冷卻析晶，過濾得到濕品，最后經(jīng)正 庚烷洗滌、減壓干燥得依匹斯汀產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依匹斯汀的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中 的水、氫氧化鈉和6-氨甲基-6, 11-二氫-5H-二苯并[b，e]氮雜卓富馬酸鹽的質(zhì)量比為 6-6. 1: 0. 35-0. 36 :1 ;所述的步驟（1)中分離有機(jī)層的具體步驟為在靜置分液后的水層中 繼續(xù)加入二氯甲烷，攪拌15分鐘后，靜置45分鐘，分出有機(jī)層，合并兩次的有機(jī)層，合并的 有機(jī)層加水和氫氧化鈉洗滌，靜置分層，分出的有機(jī)層繼續(xù)加水、氯化鈉洗滌，分出有機(jī)層； 所述的步驟（1)中干燥采用采用無水硫酸鎂干燥。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種依匹斯汀的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2)中 溴化腈的二氯甲烷溶液選用質(zhì)量百分比為6. 7%溴化腈的二氯甲烷溶液；所述的步驟（2) 中6. 7%溴化腈的二氯甲烷溶液、N-甲基芐胺、氫氧化鈉溶液和6-(氨甲基）-6, 11-二氫 二苯并氮雜卓的二氯甲烷溶液的質(zhì)量比為7. 4-7. 5 :0. 28-0. 32 :9. 6-9. 7 :1 ;所述的步驟 (2)中甲苯、水、氫氧化鈉配成的氫氧化鈉溶液中甲苯、水、氫氧化鈉的質(zhì)量比為13-13. 5 : 9.9-10 :1。
【文檔編號】C07D487/04GK104447760SQ201410689522
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】楊會來, 毛杰, 孫學(xué)喜 申請人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司