一種別嘌醇的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種別嘌醇的制備方法，以氰乙酰胺為原料,和原甲酸三乙酯、嗎啉縮合得縮合物,然后加水合肼得中間體3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽,最后在甲酰胺中制得別嘌醇。本發(fā)明制備的別嘌醇質(zhì)量好，收率高達(dá)65%，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【專利說明】一種別嘌醇的制備方法
[0001]
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及一種藥品原料的制備方法，具體是一種別嘌醇的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0003] 別嘌醇，別名別嘌呤醇，其M.P. 350°C;水溶性0? 35g/L(25°C);含量：彡99% ;質(zhì) 量指標(biāo)：EP97/BP2001/USP25。別嘌醇及其代謝產(chǎn)物，可抑制黃嘌呤氧化酶，進(jìn)而使尿酸合 成減少，降低血中尿酸濃度，減少尿酸鹽在骨，關(guān)節(jié)及腎臟的沉著。本品可抑制肝藥酶活性。 口服由胃腸道吸收，經(jīng)肝代謝，約有70%代謝為有活性的別黃嘌呤（tl/212?30小時(shí))，別 嘌醇tl/2為1?3小時(shí)。臨床用于痛風(fēng)、痛風(fēng)性腎病。
[0004] 現(xiàn)有的別嘌醇的制備采用兩種方式，一種是以氰乙酸乙酯為起始原料，和原甲酸 三乙酯在醋酐中縮合得，加水合肼環(huán)合生成3-氨基-4-吡唑甲酸乙酯，最后在甲酰胺中 制得別嘌醇，總收率41%;另一種以丙二腈為起始原料，和原甲酸三乙酯在醋酐縮合得， 加水合肼得3-氨基-4-腈基吡唑，硫酸水解合成中間體3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸 鹽，最后在甲酰胺中制得別嘌醇。方法一收率低，成本高，已逐漸淘汰，方法二原料丙二 腈價(jià)格高，總收率低。
【發(fā)明內(nèi)容】
[0005] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種別嘌醇的制備方法，其成本低，收率高。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種別嘌醇的制備方法，包括如下步驟： (1) 、將原甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙酰胺按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，蒸汽加 熱至回流，回流反應(yīng)4h，最初的回流溫度會(huì)為117°C，最后回流溫度為82°C，將回流結(jié)束后 得到的混合物冷卻至25_35°C，然后依次進(jìn)行洗滌和真空干燥，獲得縮合物； (2) 、把純化水、步驟（1)得到的縮合物、水合肼按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，迅速 加熱到90-100°C，并使溫度保持在90°C以上20分鐘，然后將混合物冷卻至60°C，然后加入 稀硫酸和冰進(jìn)行水解酸化反應(yīng)；酸化反應(yīng)至5°C后收集結(jié)晶水化物，最后結(jié)晶水化物經(jīng)洗 滌和真空干燥，獲得3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽； (3) 、將3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽加入到甲酰胺中攪拌加熱至140-150°C，保 溫反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物降溫至25-35°C，經(jīng)洗滌獲得別嘌醇粗品； (4) 、別嘌醇粗品、活性炭加入到濃鹽酸中進(jìn)行脫色，脫色后的產(chǎn)物加入到25°C氫氧化 鈉溶液中重結(jié)晶，最后經(jīng)洗滌和真空干燥，獲得別嘌醇產(chǎn)品。
[0007] 所述的甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙酰胺的質(zhì)量比為2. 1-2.2:1.3-1.4: 0. 4~0, 5：1〇
[0008] 所述的水合肼選用體積百分比為85 %的水合肼，所述的純化水、步驟（1)得到的 縮合物、水合肼的質(zhì)量比為1 : 0.2-0. 3 : 0.08-0. 09。
[0009] 所述的3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽和甲酰胺的質(zhì)量比為1:3-3. 5。
[0010] 所述的濃鹽酸的PH值為5,所述的別嘌醇粗品和活性炭的質(zhì)量比為1 : 0.1-0. 2。 [0011] 所述的步驟（1)中的回流反應(yīng)后的產(chǎn)物選用乙醇進(jìn)行洗滌。
[0012] 所述的步驟（2)中的稀硫酸的PH值為1.5,所述的步驟（2)中結(jié)晶水化物選用水 和丙酮進(jìn)行洗滌，所述的步驟（3)中反應(yīng)后的反應(yīng)物經(jīng)水和丙酮進(jìn)行洗滌，所述的步驟（4) 中的洗滌步驟采用冷水和丙酮進(jìn)行洗滌。
[0013] 所述的步驟（4)中的氫氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為1. 5-2. 5%。
[0014] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明制備的別嘌醇質(zhì)量好，收率高達(dá)65%，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【具體實(shí)施方式】
[0015] 一種別嘌醇的制備方法，包括如下步驟： (1 )、將134g原甲酸三乙酯、82. 5g嗎啉、37. 5ml乙腈、63g氰乙酰胺按順序投入反應(yīng)容 器中進(jìn)行攪拌，蒸汽加熱至回流，回流反應(yīng)4h，最初的回流溫度會(huì)為117°C，最后回流溫度 為82°C，將回流結(jié)束后得到的混合物冷卻至25-35°C，然后依次進(jìn)行乙醇洗滌和30°C真空 干燥，獲得縮合物；
【權(quán)利要求】
1. 一種別嘌醇的制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 、將原甲酸三乙酯、嗎啉、乙腈、氰乙酰胺按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，蒸汽加 熱至回流，回流反應(yīng)4h，最初的回流溫度會(huì)為117°C，最后回流溫度為82°C，將回流結(jié)束后 得到的混合物冷卻至25-35°C，然后依次進(jìn)行洗滌和真空干燥，獲得縮合物； (2) 、把純化水、步驟（1)得到的縮合物、水合肼按順序投入反應(yīng)容器中進(jìn)行攪拌，迅速 加熱到90-100°C，并使溫度保持在90°C以上20分鐘，然后將混合物冷卻至60°C，然后加入 稀硫酸和冰進(jìn)行水解酸化反應(yīng)；酸化反應(yīng)至5°C后收集結(jié)晶水化物，最后結(jié)晶水化物經(jīng)洗 滌和真空干燥，獲得3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽； (3) 、將3-氨基-4-吡唑甲酰胺的半硫酸鹽加入到甲酰胺中攪拌加熱至140-150°C，保 溫反應(yīng)5小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)物降溫至25-35°C，經(jīng)洗滌獲得別嘌醇粗品； (4) 、別嘌醇粗品、活性炭加入到濃鹽酸中進(jìn)行脫色，脫色后的產(chǎn)物加入到25°C氫氧化 鈉溶液中重結(jié)晶，最后經(jīng)洗滌和真空干燥，獲得別嘌醇產(chǎn)品。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的甲酸三乙酯、嗎 琳、乙臆、氛乙醜胺的質(zhì)量比為2. 1-2. 2 : 1.3-1. 4 :0.4-0. 5 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的水合肼選用體 積百分比為85 %的水合肼，所述的純化水、步驟（1)得到的縮合物、水合肼的質(zhì)量比為1 : 0? 2_0. 3 : 0? 08_0. 09。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的3-氨基-4-吡 唑甲酰胺的半硫酸鹽和甲酰胺的質(zhì)量比為1:3-3. 5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的濃鹽酸的PH值 為5,所述的別嘌醇粗品和活性炭的質(zhì)量比為1 : 0.1-0. 2。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的步驟（1)中的回 流反應(yīng)后的產(chǎn)物選用乙醇進(jìn)行洗滌。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的步驟（2)中的稀 硫酸的PH值為1. 5,所述的步驟（2)中結(jié)晶水化物選用水和丙酮進(jìn)行洗滌，所述的步驟（3) 中反應(yīng)后的反應(yīng)物經(jīng)水和丙酮進(jìn)行洗滌，所述的步驟（4)中的洗滌步驟采用冷水和丙酮進(jìn) 行洗洚。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種別嘌醇的制備方法，其特征在于：所述的步驟（4)中的氫 氧化鈉溶液的質(zhì)量百分比濃度為1. 5-2. 5%。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104387394SQ201410689405
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2014年11月26日 優(yōu)先權(quán)日:2014年11月26日
【發(fā)明者】楊會(huì)來, 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司